معلومة

كيف تصمم دواء ليتم إيصاله إلى الجهاز العصبي المركزي؟

كيف تصمم دواء ليتم إيصاله إلى الجهاز العصبي المركزي؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لقد بدأت للتو في قراءة الأساليب القائمة على الهيكل لتصميم الأدوية (هذا ليس مجال عملي تمامًا ، لذا أعتذر عن الأسئلة الغبية التي ستأتي!)

من الواضح أن بعض الأدوية مصممة لاستهداف الجهاز العصبي المركزي. ومع ذلك ، أفهم أن السائل خارج الخلية للجهاز العصبي المركزي يتم فصله عن الدم بواسطة "الحاجز الدموي الدماغي" الذي يقيد مرور الجزيئات الكبيرة بين النظامين.

سؤالي هو: كيف تصمم عقارًا ليتم توصيله إلى الجهاز العصبي المركزي؟


باختصار: من أجل المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​، يجب أن تحاكي المادة خصائص المواد التي يُسمح لها بالمرور.

هناك أنواع مختلفة من "الناقلات" - بروتينات متكاملة تمر عبر أغشية الخلايا وتمثل النقل النشط للمواد التي يمكن أن ترتبط بها بشكل فعال. يمكن لجزيئات الأدوية الأصغر أن تستخدم الناقل الحامل المذاب (SLC) ، في حين أن الجزيئات الأكبر (القلة والبوليمرات) ستستخدم الناقل بوساطة المستقبل (RMT).

هناك مقال لطيف حول هذا الموضوع نشرته ScienceDaily.

هنا الاقتباس:

تتضمن إحدى التقنيات التي تتيح النقل النشط للأدوية الجزيئية الصغيرة عبر BBB استهداف ناقلات المغذيات الذاتية. هذه الناقلات هي أعضاء في عائلة ناقلة المواد المذابة (SLC). يُعرف نقل الجزيئات الصغيرة عبر BBB بواسطة هذه البروتينات الغشائية باسم النقل بوساطة الناقل (CMT).

من أجل تصميم الأدوية التي تستخدم CMT لعبور BBB ، يقوم الباحثون بتعديل هياكلهم الكيميائية بحيث تشبه العناصر الغذائية التي يتم نقلها عبر BBB بواسطة SLCs محددة. الدواء النموذجي الذي يستخدم هذه الاستراتيجية (التي تم تطويرها قبل وقت طويل من معرفة آليات CMT) هو L-DOPA ، الدواء الحالي الرئيسي لمرض باركنسون. يستخدم L-DOPA ليحل محل الدوبامين المفقود بسبب تنكس الخلايا العصبية الدوبامينية في المادة السوداء للدماغ.

نظام رئيسي آخر يستخدم في فسيولوجيا الثدييات الطبيعية لتمكين الجزيئات اللازمة من عبور BBB هو النقل بوساطة المستقبل (RMT). يستخدم الدماغ RMT لنقل البروتينات والببتيدات والبروتينات الدهنية اللازمة لوظيفة الدماغ عبر BBB. تتضمن أمثلة الجزيئات الحيوية التي يتم نقلها إلى الدماغ عبر RMT الأنسولين وعامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGF) واللبتين والترانسفرين والبروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL).

في RMT ، قد ترتبط الجزيئات الموجودة في الدورة الدموية بمستقبلات محددة على السطح اللمعي لشعيرات الدماغ (أي السطح الذي يتداخل مع مجرى الدم). عند الارتباط ، يتم استيعاب مركب مستقبلات ليجند في الخلية البطانية من خلال عملية تسمى الالتقام الخلوي بوساطة المستقبلات. يمكن بعد ذلك نقل اللجند عبر الغشاء البطاني للخلية البطانية (أي الغشاء الذي يتداخل مع أنسجة المخ) إلى الدماغ. وتسمى هذه العملية برمتها ترانس الخلايا بوساطة المستقبلات.


يتكون الحاجز الدموي الدماغي من وصلات ضيقة خاصة بين الخلايا البطانية التي تبطن الأوعية الدموية في الدماغ. تحتوي الأوعية الدموية لجميع الأنسجة على هذه الطبقة الأحادية من الخلايا البطانية ، ولكن الخلايا البطانية للدماغ فقط لها وصلات ضيقة تمنع الانتشار السلبي لمعظم المواد في أنسجة المخ. [1] تم تحديد هيكل هذه التقاطعات الضيقة لأول مرة في الستينيات من قبل توم ريس وموريس كرانوفسكي وميلتون برايتمان. علاوة على ذلك ، فإن "القدم الطرفية" النجمية ، وهي المناطق الطرفية لعمليات الخلايا النجمية ، تحيط بالخلايا البطانية الشعيرية للدماغ. الخلايا البطانية للدماغ. [1]

تتمثل الوظيفة الرئيسية للحاجز الدموي الدماغي في حماية الدماغ وإبقائه معزولاً عن السموم الضارة التي يحتمل أن تكون في مجرى الدم. إنه يحقق ذلك بسبب بنيته ، كما هو معتاد في الجسم ، تحدد هذه البنية وظيفتها. تمنع التقاطعات الضيقة بين الخلايا البطانية الجزيئات الكبيرة وكذلك العديد من الأيونات من المرور بين مسافات الوصل. يؤدي هذا إلى إجبار الجزيئات على المرور عبر الخلايا البطانية للدخول إلى أنسجة المخ ، مما يعني أنها يجب أن تمر عبر أغشية الخلايا في الخلايا البطانية. [2] ولهذا السبب ، فإن الجزيئات الوحيدة القادرة بسهولة على عبور الحاجز الدموي الدماغي هي الجزيئات شديدة الذوبان في الدهون. هذه ليست الجزيئات الوحيدة التي يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي ، الجلوكوز والأكسجين وثاني أكسيد الكربون ليست قابلة للذوبان في الدهون ولكن يتم نقلها بنشاط عبر الحاجز ، لدعم الوظيفة الخلوية الطبيعية للدماغ. [3] حقيقة أن الجزيئات يجب أن تعبر الخلايا البطانية بشكل كامل يجعلها حاجزًا مثاليًا أمام جزيئات غير محددة من دخول الدماغ ، وتعمل على حماية الدماغ بأي ثمن. أيضًا ، نظرًا لأن معظم الجزيئات يتم نقلها عبر الحاجز ، فإنها تقوم بعمل فعال للغاية في الحفاظ على التوازن في العضو الأكثر حيوية في جسم الإنسان. [1]

بسبب صعوبة مرور الأدوية عبر الحاجز الدموي الدماغي ، أجريت دراسة لتحديد العوامل التي تؤثر على قدرة المركب على عبور الحاجز الدموي الدماغي. في هذه الدراسة ، قاموا بفحص عدة عوامل مختلفة للتحقيق في الانتشار عبر الحاجز الدموي الدماغي. لقد استخدموا محبة الدهون ، و Gibbs Adsorption Isotherm ، و Co CMC Plot ، ومساحة سطح الدواء في الماء والهواء. بدأوا بفحص المركبات التي كانت نفاذية الدم في الدماغ معروفة لها ووصفوها إما CNS + أو CNS- للمركبات التي تعبر بسهولة الحاجز وتلك التي لم تكن كذلك. [4] ثم شرعوا في تحليل العوامل المذكورة أعلاه لتحديد ما هو ضروري لاجتياز الحاجز الدموي الدماغي. ما وجدوه كان مفاجئًا قليلًا أن محبة الدهون ليست السمة الرئيسية لدواء يمر عبر الحاجز. هذا مثير للدهشة لأن المرء قد يعتقد أن الطريقة الأكثر فاعلية لجعل الدواء يتحرك من خلال حاجز محب للدهون هو زيادة قابليته للدهون ، واتضح أنه وظيفة معقدة لكل هذه الخصائص التي تجعل الدواء قادرًا على المرور عبر حاجز الدم في الدماغ. وجدت الدراسة أن سماحية الحاجز "تعتمد على قياس نشاط السطح وعلى هذا النحو تأخذ في الاعتبار الخصائص الجزيئية لكل من المخلفات الكارهة للماء والمخلفات المشحونة للجزيء المعني". [4] وجدوا أنه لا توجد إجابة بسيطة لما تعبر به المركبات التي تعبر الحاجز الدموي الدماغي وما لا تعبر عنه. بدلاً من ذلك ، فهو يعتمد على التحليل المعقد للنشاط السطحي للجزيء وكذلك الحجم النسبي.

تستمر المشاكل الأخرى إلى جانب مجرد عبور الحاجز الدموي الدماغي. الأول هو أنه في كثير من الأحيان ، حتى لو تجاوز المركب الحاجز ، فإنه لا يفعل ذلك بطريقة يكون فيها الدواء في تركيز ذي صلة علاجيًا. [5] هذا يمكن أن يكون له أسباب عديدة ، أبسطها أن الطريقة التي تم بها إنتاج الدواء تسمح فقط لمقدار صغير بالمرور عبر الحاجز. سبب آخر لهذا هو الارتباط ببروتينات أخرى في الجسم مما يجعل الدواء غير فعال إما ليكون فعالًا علاجيًا أو قادرًا على المرور عبر الحاجز بالبروتين الملتصق. [6] هناك مشكلة أخرى يجب أخذها في الاعتبار وهي وجود الإنزيمات في أنسجة المخ والتي يمكن أن تجعل الدواء غير فعال. قد يكون الدواء قادرًا على المرور عبر الغشاء بشكل جيد ، ولكن سيتم تفكيكه بمجرد دخوله إلى أنسجة المخ مما يجعله عديم الفائدة. كل هذه مشاكل يجب معالجتها وأخذها في الحسبان عند محاولة تقديم حلول دوائية فعالة لأنسجة المخ. [5]

Exosomes لتقديم العلاجات عبر الحاجز الدموي الدماغي

تزعم مجموعة من جامعة أكسفورد بقيادة البروفيسور ماثيو وود أن الإكسوسومات يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي وتوصيل siRNAs وأوليغنوكليوتيدات مضادة للحساسية وعوامل العلاج الكيميائي والبروتينات على وجه التحديد إلى الخلايا العصبية بعد حقنها بشكل نظامي (في الدم). نظرًا لأن هذه الإكسوسومات قادرة على عبور الحاجز الدموي الدماغي ، يمكن لهذا البروتوكول أن يحل مشكلة سوء توصيل الأدوية إلى الجهاز العصبي المركزي وعلاج مرض الزهايمر ومرض باركنسون وسرطان الدماغ ، من بين أمراض أخرى. تم منح المختبر مؤخرًا مشروعًا رئيسيًا جديدًا بقيمة 30 مليون يورو لخبراء رواد من 14 مؤسسة أكاديمية ، وشركتين في مجال التكنولوجيا الحيوية وسبع شركات أدوية لترجمة المفهوم إلى العيادة. [7] [8] [9] [10]

تحرير المخدرات

هذه هي عملية إخفاء الجزيئات النشطة طبيًا بجزيئات محبة للدهون تسمح لها بالتسلل بشكل أفضل عبر الحاجز الدموي الدماغي. يمكن إخفاء الأدوية باستخدام المزيد من العناصر أو الهياكل المحبة للدهون. سيكون هذا الشكل من الدواء غير نشط بسبب الجزيئات المحبة للدهون ولكن بعد ذلك سيتم تنشيطه ، إما عن طريق تحلل الإنزيم أو عن طريق آلية أخرى لإزالة التنكر المحبة للدهون لإطلاق الدواء في شكله النشط. لا تزال هناك بعض العوائق الرئيسية لهذه الأدوية المؤيدة. الأول هو أن الدواء المؤيد قد يكون قادرًا على المرور عبر الحاجز ومن ثم أيضًا إعادة المرور عبر الحاجز دون إطلاق الدواء في شكله النشط. والثاني هو أن الحجم الهائل لهذه الأنواع من الجزيئات يجعل من الصعب المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي. [11]

تحرير اخفاء الببتيد

على غرار فكرة الأدوية المؤيدة ، هناك طريقة أخرى لإخفاء التركيب الكيميائي للعقاقير وهي إخفاء خصائص الببتيد من خلال الدمج مع المجموعات الجزيئية الأخرى التي من المرجح أن تمر عبر الحاجز الدموي الدماغي. مثال على ذلك هو استخدام جزيء الكوليسترول بدلاً من الكوليسترول الذي يعمل على إخفاء خصائص الدواء القابلة للذوبان في الماء. هذا النوع من الإخفاء بالإضافة إلى المساعدة في عبور الحاجز الدموي الدماغي. يمكن أن يعمل أيضًا على إخفاء الببتيد الدوائي من الإنزيمات المهينة للببتيد في الدماغ [7] كما يمكن ربط جزيء "مستهدف" بالدواء الذي يساعده على المرور عبر الحاجز ثم مرة واحدة داخل الدماغ ، يتحلل في مثل هذا طريقة لا يمكن للدواء أن يمر عبر الدماغ. بمجرد أن لا يتمكن الدواء من المرور عبر الحاجز ، يمكن تركيز الدواء وجعله فعالًا للاستخدام العلاجي. [7] ومع ذلك توجد عيوب في ذلك أيضًا. بمجرد أن يكون الدواء في الدماغ ، هناك نقطة يحتاج فيها إلى التدهور لمنع جرعة زائدة من أنسجة المخ. أيضًا إذا لم يتمكن الدواء من المرور مرة أخرى عبر الحاجز الدموي الدماغي ، فإنه يضاعف من مسائل الجرعة وسيتطلب الأمر مراقبة مكثفة. لكي يكون هذا فعالاً ، يجب أن تكون هناك آلية لإزالة الشكل النشط للدواء من أنسجة المخ. [7]

تحرير المواد المنفذة بوساطة المستقبلات

هذه مركبات دوائية تزيد من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي. [12] من خلال تقليل تقييد الحاجز ، يكون من الأسهل بكثير تمرير الجزيء عبره. تزيد هذه الأدوية من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي مؤقتًا عن طريق زيادة الضغط الاسموزي في الدم مما يؤدي إلى إرخاء الوصلات الضيقة بين الخلايا البطانية. عن طريق تخفيف الوصلات الضيقة ، يمكن أن يحدث الحقن الطبيعي للأدوية من خلال [IV] ويكون فعالًا للدخول إلى الدماغ. [8] يجب أن يتم ذلك في بيئة محكومة للغاية بسبب المخاطر المرتبطة بهذه الأدوية. أولاً ، يمكن أن يغمر الدماغ بالجزيئات التي تطفو عبر مجرى الدم التي عادةً ما يتم حظرها بواسطة الحاجز. ثانيًا ، عندما تتراخى التقاطعات الضيقة ، يمكن أيضًا التخلص من توازن الدماغ مما قد يؤدي إلى حدوث نوبات واختلال وظيفة الدماغ. [8]

تحرير الجسيمات النانوية

إن أكثر أنظمة توصيل الأدوية الواعدة هو استخدام أنظمة توصيل الجسيمات النانوية ، وهي أنظمة يرتبط فيها الدواء بجسيم نانوي قادر على عبور الحاجز الدموي الدماغي. المركب الواعد للجسيمات النانوية هو Human Serum Albumin (HSA). وتتمثل الفوائد الرئيسية لهذا في أن الجزيئات المصنوعة من HSA يمكن تحملها جيدًا دون آثار جانبية خطيرة ، كما يمكن استخدام مجموعات الألبومين الوظيفية لتعديل السطح الذي يسمح بامتصاص خلية معينة. [5] وقد ثبت أن هذه الجسيمات النانوية تعبر الحاجز الدموي الدماغي وتحمل الأدوية المضيفة. لتعزيز فعالية الجسيمات النانوية ، يحاول العلماء طلاء الجسيمات النانوية لجعلها أكثر فاعلية في عبور الحاجز الدموي الدماغي. أظهرت الدراسات أن "الطلاء الزائد [للجسيمات النانوية] مع بولي سوربات 80 أسفر عن تركيزات دوكسوروبيسين في الدماغ تصل إلى 6 ميكروغرام / غرام بعد الحقن الوريدي بمقدار 5 ميلي غرام لكل كيلوغرام" بالمقارنة مع عدم وجود زيادة يمكن اكتشافها في حقنة الدواء وحده أو الجسيمات النانوية غير المطلية. [13] هذا علم وتكنولوجيا جديدان جدًا ، لذا لم يتم فهم الفعالية الحقيقية لهذه العملية بشكل كامل. مهما كان البحث حديثًا ، فإن النتائج واعدة تشير إلى تقنية النانو كطريق للمضي قدمًا في علاج مجموعة متنوعة من أمراض الدماغ.

تحميل الموجات فوق الصوتية المركزة المحسنة microbubble

الفقاعات الدقيقة عبارة عن "فقاعات" صغيرة من الدهون الأحادية القادرة على المرور عبر الحاجز الدموي الدماغي. أنها تشكل فقاعة محبة للدهون يمكن أن تتحرك بسهولة عبر الحاجز. [14] ومع ذلك ، فإن أحد العوائق التي تحول دون ذلك هو أن هذه الفقاعات الدقيقة كبيرة نوعًا ما ، مما يمنع انتشارها في الدماغ. يتم التصدي لهذا من خلال الموجات فوق الصوتية المركزة. تزيد الموجات فوق الصوتية من نفاذية الحاجز الدموي الدماغي من خلال التسبب في تداخل في التقاطعات الضيقة في المناطق الموضعية. يسمح هذا جنبًا إلى جنب مع الفقاعات الدقيقة بمنطقة انتشار محددة جدًا للفقاعات الدقيقة ، لأنها لا يمكن أن تنتشر إلا في الأماكن التي تعمل فيها الموجات فوق الصوتية على تعطيل الحاجز. [10] وتتمثل الفرضية والفائدة في إمكانية تحميل فقاعات مجهرية بعقار فعال لتنتشر عبر الحاجز وتستهدف منطقة معينة. [10] هناك العديد من العوامل المهمة لجعل هذا حلاً عمليًا لتوصيل الدواء. الأول هو أن الفقاعة الدقيقة المحملة يجب ألا تكون أكبر بكثير من الفقاعة غير المحملة. هذا يضمن أن يكون الانتشار متشابهًا وأن اضطراب الموجات فوق الصوتية سيكون كافيًا للحث على الانتشار. العامل الثاني الذي يجب تحديده هو استقرار الفقاعة الصغيرة المحملة. هذا يعني أن الدواء محتفظ به بالكامل في الفقاعة أو أن هناك تسربًا. أخيرًا ، يجب تحديد كيفية إطلاق الدواء من الفقاعات الدقيقة بمجرد مروره عبر الحاجز الدموي الدماغي. أظهرت الدراسات فعالية هذه الطريقة في إيصال الأدوية إلى مواقع محددة في الدماغ في نماذج حيوانية. [10]


وظيفة الجهاز العصبي المركزي

التنسيق والحركة

الوظيفة الأساسية للجهاز العصبي المركزي هي التكامل والتنسيق. يتلقى الجهاز العصبي المركزي مدخلات من مجموعة متنوعة من المصادر المختلفة ، ويقوم بتنفيذ استجابة مناسبة للمنبهات بطريقة متماسكة. على سبيل المثال ، من أجل المشي ، يحتاج الجهاز العصبي المركزي إلى إشارات بصرية وتغطية - نسيج السطح ، وميله ، ووجود العوائق ، وما إلى ذلك.

بناءً على هذه المحفزات ، يغير الجهاز العصبي المركزي تقلص العضلات الهيكلية. بمجرد أن يتعلم الأطفال المشي ، يحدث هذا بشكل لا إرادي ، ولا يحتاج إلى التفكير أو التركيز الواعي. هناك حاجة إلى عملية مماثلة لتلقي المنبهات المعقدة وتوليد استجابة منسقة لأنشطة متنوعة إلى حد كبير - سواء كانت موازنة دراجة أو الحفاظ على محادثة أو تصعيد استجابة مناعية.

الفكر والمعالجة

يؤثر الجهاز العصبي المركزي بشكل مباشر أو غير مباشر على كل جهاز عضو داخلي تقريبًا ، سواء كان مرتبطًا بالتنفس أو الهضم أو الإخراج أو الدورة الدموية أو التكاثر.


ربط المصعد: اقتراب حصان طروادة

ماذا عن الجزيئات الكبيرة و [مدش] مثل البيولوجيا التي تشكل عددًا متزايدًا من علاجات اليوم و rsquos؟ هل يمكنهم عبور الجدار & lsquobrick & rsquo؟ تقول البنوك إن العديد من الببتيدات والجزيئات الطبيعية مثل الأنسولين والترانسفيرين والبروتينات الدهنية تمر عبر آليات الدخول المنظمة و [مدش] الجانب الثاني من وظيفة BBB & rsquos. تستخدم آليات الدخول المنظمة بروتينات نقل التدفق في الحاجز. يتم بعد ذلك نقل الجزيئات الكبيرة عبر الخلايا بعدة طرق ، بما في ذلك التحويل الخلوي ، حيث يتم نقل الجزيئات في حويصلات.

الاستفادة من هذه الآليات هو حجر الزاوية في نهج حصان طروادة. من خلال ربط جزيء علاجي بشيء يتم نقله عبر BBB ، يمكن تهريب شحنة المخدرات عبرها. ومع ذلك ، فإنه لم يكن دائمًا ناجحًا ، كما يقول بانكس. كانت إحدى المحاولات الأولى هي استخدام نظام نقل الجلوكوز. & ldquo كان الناس يضعون جزيئات كبيرة جدًا على [الجلوكوز] ولم ينجح الأمر. & rdquo يمزح: & ldquo كان الأمر أشبه بسحب سيارة فولكس فاجن مكوك الفضاء. & rdquo

غالبًا ما تستخدم الأساليب المتبعة حاليًا سلاسل قصيرة من الأحماض الأمينية تسمى الببتيدات مثل أحصنة طروادة. في عام 2007 ، ثبت أن الببتيد الأول ينقل الأدوية إلى الدماغ. تم اشتقاق الببتيد RVG29 المكون من 29 حمضًا أمينيًا من البروتين السكري لفيروس داء الكلب (RVG) وكان قادرًا على توصيل جزيء RNA لإسكات الجينات (siRNA) إلى الدماغ [3]
. قدم الحقن في الوريد سيرنا المضاد للفيروسات إلى الخلايا العصبية في الفئران ، وبمجرد دخوله ، وفرت الحمولة الحماية ضد التهاب الدماغ الفيروسي القاتل.

في السنوات الخمس الماضية ، تم تحديد أكثر من 30 بروتين BBB و lsquoshuttle & rsquo وتتزايد كفاءتها وتعدد استخداماتها. وضع الكيميائي العضوي إرنست جيرالت ، في معهد برشلونة ورسكووس للبحوث في الطب الحيوي ، تدورًا مثيرًا للاهتمام حول هذا النهج. لقد أدرك أن بعض سموم الحيوانات قادرة على اختراق الجهاز العصبي المركزي ونظر إلى سم النحل الببتيد ، أبامين. من خلال إزالة المجموعات الكيميائية التي تسد قنوات البوتاسيوم ، ابتكر فريقه ببتيدًا غير سام ، Mini-Ap4 ، والذي كان قادرًا على نقل الأدوية المرتبطة عبر BBB [4]
.

تمتلك شركة Vect-Horus للتكنولوجيا الحيوية ومقرها مرسيليا براءات اختراع على العديد من أحصنة طروادة الببتيدية ، والتي تسميها ناقلات ، وتعمل على تحسين قدرتها على توصيل الأدوية. بدأت الشركة باختيار مستقبلات مستهدفة في BBB وفحصت الببتيدات للعثور على أفضل التطابقات ، كما يوضح جمال التمسماني ، مدير تطوير الأدوية في Vect-Horus. تم إثبات مبدأ نظامه لنقل مجموعة من الجزيئات في نماذج حيوانية. من بينها مادة نيوروتنسين الببتيدية ، والتي يمكن أن تحفز انخفاض حرارة الجسم العلاجي للإنعاش بعد السكتة القلبية أو نقص تروية الأطفال حديثي الولادة ، ولكن لا يمكنها اجتياز BBB. باستخدام ناقل الببتيد ، صمم Vect-Horus اتحادًا (VH-N439) قادرًا على الوصول إلى الدماغ. المركب حاليا في الدراسات قبل السريرية التنظيمية.

تبدو المكوكات الببتيدية واعدة ، وقد لاحظت شركات الأدوية ، على سبيل المثال Vect-Horus لديها تعاون حالي مع Sanofi. ولكن كما يشير Trippier: & ldquo تتمثل المشكلة الرئيسية في افتقارهم إلى العمومية ، حتى يتمكنوا من تناول مركب واحد معين أو عنصر بيولوجي معين ، لكنهم يفشلون تمامًا في المكونات المختلفة. & rdquo

يقر Temsamani: & ldquo لا يوجد ناقل فريد يمكن استخدامه كنظام عالمي لتوصيل الدماغ & rdquo.


الجسيمات النانوية

هناك طرق أخرى لإدخال الأدوية إلى الدماغ ، مثل النظر في كيفية تأثير بنية الجسيمات في المقياس النانوي على التوصيل. كما هو الحال مع استراتيجيات توصيل الأدوية الأخرى ، يهدف تغليف الأدوية في جزيئات نانوية إلى المساعدة في توصيل الدواء إلى حيث يحتاجه قبل أن يتحلل.

تركز شركة Nanomerics ، وهي شركة أسسها Ijeoma Uchegbu ، عالم النانو الصيدلاني في University College London ، على هذا النهج. تم تصميم الجسيمات النانوية لتكنولوجيا المغلف الجزيئي (MET) الخاصة بها من بوليمرات متوافقة حيوياً. يتجمعون ذاتيًا في جزيئات نانوية 50 نانومتر شديدة الاستقرار تعمل كغلاف جزيئي واقٍ للأدوية الببتيدات والكراهية للماء المخبأة في الداخل.

لا تعبر الجسيمات النانوية نفسها الحاجز الدماغي ، فهي تلتصق بالشعيرات الدموية في الدماغ ، ومن ثم يكون للدواء وقت أطول للانتشار عبر الخلايا الظهارية

المصدر: بإذن من Ijeoma Uchegbu

يقول Ijeoma Uchegbu ، عالم النانو الصيدلاني في University College London ومؤسس Nanomerics ، إن الجسيمات النانوية تلتصق بالشعيرات الدموية في الدماغ مما يسمح للدواء بالانتشار لفترة أطول عبر الخلايا الظهارية

أظهرت الجسيمات النانوية إمكانية علاج أورام المخ التي تتعرض للهجوم حاليًا بمستويات عالية جدًا من العوامل السامة للخلايا للحصول على ما يكفي من الأدوية عبر الحاجز الدماغي. باستخدام جزيئات MET النانوية المحملة بعقار العلاج الكيميائي Lomustine ، تمكن Uchegbu من زيادة أوقات البقاء على قيد الحياة في الفئران بنحو الثلث ، مقارنةً بالعلاج الكيميائي وحده [5]
. تقول: & ldquo الجسيمات النانوية نفسها لا تعبر الحاجز الدماغي ، فهي تلتصق بالشعيرات الدموية في الدماغ ومن ثم يكون للدواء وقت أطول للانتشار عبر الخلايا الظهارية. شرح سبب التصاق الجسيمات بـ BBB وليس الشعيرات الدموية الأخرى في الكلى أو الرئتين.

يستخدم Uchegbu أيضًا الهياكل النانوية لتوصيل الببتيدات. مثال على ذلك هو الببتيد dalargin ، وهو ناقل عصبي أفيوني صناعي له نشاط شبيه بالمورفين ، لكنه غير قادر على اختراق BBB. & ldquo اشتقنا الببتيدات لإضافة مرساة محبة للدهون وهذا تسبب في تجميع الببتيد ذاتيًا ، في هذه الحالة ، ألياف مطولة 500 نانومتر بحلول 20 نانومتر ، وشرحت. & ldquo نظرًا لتغير شكلها ، يبدو أنها تعبر الحاجز البطاني إلى الدماغ [6]
. & rdquo باستخدام المشتقات البرمائية ، مع كل من الأجزاء المحبة للماء والأجزاء الكارهة للماء ، سوف تتجمع الببتيدات ذاتيًا في ألياف ملفوفة بإحكام حول قلب مركزي كاره للماء. في هذا الشكل يقاومون التدهور ، ويحسنون فرصهم في الوصول إلى الدماغ. يقول Uchegbu إنه & rsquos غير واضح ما إذا كانت الجسيمات تعبر BBB كألياف أم أنها تتفكك ويتم تناولها كجزيئات فردية.

هناك طريقة أخرى للوصول إلى BBB وهي استخدام exosomes ، والتي ، وفقًا للبنوك ، هي المنطقة الأكثر سخونة في الوقت الحالي وأيضًا أحدث منطقة & rdquo. Exosomes عبارة عن فقاعات صغيرة مرتبطة بالدهون ثنائية الطبقة تنتج في الخلايا و [مدش] هم الجسم و rsquos مركبات النقل الخاصة. تم تجربة طريقة النقل هذه بنجاح في نماذج حيوانية لمرض باركنسون ورسكووس ، باستخدام exosomes المستخرجة من خلايا الدم البيضاء. تم تحميل الإكسوسومات بإنزيم الكاتلاز ، وهو أحد مضادات الأكسدة القوية التي تقاوم الالتهاب القاتل للخلايا العصبية المسؤول عن مرض باركنسون و rsquos [7]
. تتسابق العديد من الشركات لاستغلال هذه التكنولوجيا ، بما في ذلك شركة EvOx التابعة لجامعة أكسفورد ، والتي جمعت مؤخرًا استثمارات بقيمة 10 ملايين جنيه إسترليني.


المهمة - تمرين الكتابة

  1. فرع من العلوم يتعامل مع العواطف
  2. دراسة كيفية عمل الأدوية
  3. دراسة الكائنات الحية

  1. كحول
  2. بنزين
  3. مضاد حيوي

  1. مادة كيميائية في الدماغ
  2. فجوة بين الخلايا العصبية
  3. الخلايا العصبية

  1. تقليد الناقلات العصبية
  2. تدمير خلايا المخ
  3. خلق مسارات عصبية مختلة

  1. تشويه الرسائل الكهروكيميائية بين الخلايا العصبية
  2. تحفيز مراكز المتعة في الدماغ
  3. القضاء على أعراض الانسحاب

  • مجموعة 1
    • أسم المجموعة -
    • مثال 1 -
    • المثال الثاني -

    • أسم المجموعة -
    • مثال 1 -
    • المثال الثاني -

    • أسم المجموعة -
    • مثال 1 -
    • المثال الثاني -


    هيكل الجهاز العصبي المركزي

    يتكون الجهاز العصبي المركزي من ثلاثة مكونات رئيسية: الدماغ والحبل الشوكي والخلايا العصبية (أو الخلايا العصبية).

    الدماغ

    يتحكم الدماغ في العديد من وظائف الجسم بما في ذلك الإحساس والفكر والحركة والوعي والذاكرة. يُعرف سطح الدماغ بالقشرة الدماغية. يبدو سطح القشرة وعرًا بفضل تجاويف وثنيات النسيج. يُعرف كل أخدود باسم التلم ، بينما يُعرف كل نتوء باسم التلفيف.

    يُعرف الجزء الأكبر من الدماغ باسم المخ وهو مسؤول عن أشياء مثل الذاكرة والكلام والسلوكيات التطوعية والفكر.

    ينقسم المخ إلى نصفين ، نصف كرة أيمن ، ونصف كرة أيسر. يتحكم النصف المخي الأيمن في حركات الجانب الأيسر من الجسم ، بينما يتحكم النصف المخي الأيسر في حركات الجانب الأيمن من الجسم.

    في حين أن بعض الوظائف تميل إلى أن تكون جانبية ، فقد وجد الباحثون أنه لا يوجد مفكرين "عقول أيسر" أو "عقول أيمن" ، كما تشير الأسطورة القديمة. يعمل كلا الجانبين من الدماغ معًا لإنتاج وظائف مختلفة.

    • الفص الأمامي ترتبط بالإدراك العالي والحركات الإرادية واللغة.
    • الفص القذالي مرتبطة بالعمليات البصرية.
    • الفصوص الجدارية ترتبط بمعالجة المعلومات الحسية.
    • الفص الصدغي ترتبط بسماع الأصوات وتفسيرها وكذلك تكوين الذكريات.

    الحبل الشوكي

    يتصل الحبل الشوكي بالدماغ عبر جذع الدماغ ثم يمر عبر القناة الشوكية الموجودة داخل الفقرة. يحمل الحبل الشوكي المعلومات من أجزاء مختلفة من الجسم من وإلى الدماغ. في حالة بعض الحركات الانعكاسية ، يتم التحكم في الاستجابات من خلال مسارات العمود الفقري دون تدخل من الدماغ.

    الخلايا العصبية

    الخلايا العصبية هي اللبنات الأساسية للجهاز العصبي المركزي. يمكن العثور على مليارات من هذه الخلايا العصبية في جميع أنحاء الجسم وتتواصل مع بعضها البعض لإنتاج ردود فعل وأفعال جسدية.

    الخلايا العصبية هي طريق معلومات الجسم الفائق السرعة. يمكن العثور على ما يقدر بنحو 86 مليار خلية عصبية في الدماغ وحده.

    هياكل الحماية

    نظرًا لأن الجهاز العصبي المركزي مهم جدًا ، فهو محمي بعدد من الهياكل. أولا ، الجهاز العصبي المركزي بأكمله محاط بالعظام. الدماغ محمي من قبل الجمجمة ، بينما النخاع الشوكي محمي بفقرات العمود الفقري. يتم تغطية المخ والحبل الشوكي بنسيج واقي يعرف باسم السحايا.

    يتم أيضًا غمر الجهاز العصبي المركزي بالكامل في مادة تُعرف بالسائل النخاعي ، والتي تشكل بيئة كيميائية للسماح للألياف العصبية بنقل المعلومات بشكل فعال بالإضافة إلى توفير طبقة أخرى من الحماية من التلف المحتمل.


    حجم التوزيع

    الحجم الظاهر للتوزيع هو الحجم النظري للسائل الذي يجب أن يخفف فيه الدواء الكلي المُعطى لإنتاج التركيز في البلازما. على سبيل المثال ، إذا تم إعطاء 1000 مجم من الدواء وكان تركيز البلازما اللاحق 10 مجم / لتر ، فيبدو أن 1000 مجم موزعة في 100 لتر (الجرعة / الحجم = التركيز 1000 مجم / لتر)x L = 10 مجم / لتر لذلك ، x = 1000 مجم / 10 مجم / لتر = 100 لتر).

    لا علاقة لحجم التوزيع بالحجم الفعلي للجسم أو أجزاء السوائل فيه ، بل يتعلق بتوزيع الدواء داخل الجسم. بالنسبة للعقار شديد الارتباط بالأنسجة ، يبقى القليل جدًا من الدواء في الدورة الدموية وبالتالي يكون تركيز البلازما منخفضًا وحجم التوزيع مرتفعًا. تميل الأدوية التي تبقى في التداول إلى أن يكون حجم توزيعها منخفضًا.

    يوفر حجم التوزيع مرجعًا لتركيز البلازما المتوقع لجرعة معينة ولكنه يوفر القليل من المعلومات حول نمط التوزيع المحدد. يتم توزيع كل دواء بشكل فريد في الجسم. تتوزع بعض الأدوية في الغالب على شكل دهون ، ويبقى البعض الآخر في السائل خارج الخلية ، ويرتبط البعض الآخر على نطاق واسع بأنسجة معينة.

    العديد من الأدوية الحمضية (على سبيل المثال ، الوارفارين ، الأسبرين) شديدة الارتباط بالبروتين ، وبالتالي يكون لها حجم صغير واضح للتوزيع. العديد من الأدوية الأساسية (على سبيل المثال ، الأمفيتامين ، ميبيريدين) يتم تناولها على نطاق واسع بواسطة الأنسجة ، وبالتالي يكون لها حجم توزيع واضح أكبر من حجم الجسم بأكمله.


    ما هو المنشط؟

    المنشطات هي مواد تجعل الناس أكثر يقظة وتزيد من الانتباه والتركيز عن طريق زيادة وظائف المخ. كما أنها ترفع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب ومعدل التنفس لدى الشخص. بمعنى آخر ، تحفز المنشطات الجهاز العصبي المركزي.

    قد تؤثر المنشطات فقط على عضو أو أعضاء معينة ، مثل القلب أو الرئتين أو المخ أو الجهاز العصبي المركزي.

    أنواع المنشطات

    تشمل أمثلة المنشطات الإيبينيفرين - الذي يستخدم لجعل القلب ينبض أثناء السكتة القلبية - بالإضافة إلى الأمفيتامين والديكستروأمفيتامين والميثيلفينيديت والكوكايين والميثامفيتامين.

    قد توجد المنشطات مثل السودوإيفيدرين في بعض أدوية البرد.

    تُستخدم المنشطات التي تُصرف بوصفة طبية ، مثل أديرال (مزيج من ديكستروأمفيتامين والأمفيتامين) وريتالين (ميثيلفينيديت) ، بشكل عام لعلاج اضطراب نقص الانتباه / فرط النشاط (ADHD). يتم أيضًا إساءة استخدام هذه الأدوية بشكل شائع لأغراض ترفيهية أو زيادة الأداء أو اتباع نظام غذائي شديد.

    الكوكايين هو أيضًا مخدر موضعي ، وهو دواء يتسبب في غياب قابل للعكس للإحساس بالألم. إنه الدواء الوحيد المصنف على حد سواء.

    يشبه الميثامفيتامين الأمفيتامين في تركيبته الكيميائية ، ولكنه أكثر كثافة بسبب تأثيراته القوية. يُطلق على كلا العقارين أيضًا اسم الأدوية ذات التأثير النفساني أو المنبهات النفسية.

    يتم تصنيف معظم المنشطات ، بما في ذلك الكوكايين والميثامفيتامين والميثادون وأديرال وريتالين ، على أنها أدوية من الجدول الثاني. تحتوي أدوية الجدول الثاني على احتمالية عالية للتعاطي وتعتبر خطرة. يمكن أن تؤدي هذه الأنواع من الأدوية إلى الاعتماد النفسي والجسدي الشديد.

    آثار المنشطات

    تعمل المنشطات بشكل خاص على المواد الكيميائية في الدماغ مثل الدوبامين والنورادرينالين. تزيد الأدوية من نشاط هذه الناقلات العصبية.

    يشارك الدوبامين والنورادرينالين في مكافأة السلوكيات وكذلك الأوعية الدموية وتنظيم ضغط الدم ومعدل ضربات القلب وسكر الدم والتنفس على التوالي.

    بعد تناول المنشطات ، يشعر المستخدمون بدفعة أولية من النشوة. هذا الاندفاع هو السعادة التي يسعى إليها متعاطي المخدرات.

    سيشعر المستخدمون أيضًا بآثار ارتفاع ضغط الدم ومعدل ضربات القلب والتنفس ومستويات السكر في الدم وانخفاض تدفق الدم جنبًا إلى جنب مع فتح ممرات التنفس أو سهولة التنفس.

    تشمل التأثيرات قصيرة المدى للمنشطات ما يلي:

    • مشاعر شديدة من السعادة أو الرفاهية
    • زيادة الطاقة والأداء الاجتماعي واحترام الذات
    • تحسين الانتباه أو اليقظة أو الوعي أو التركيز
    • زيادة الرغبة الجنسية والأداء
    • فتح الممرات الهوائية وتسهيل التنفس
    • الشهية المكبوتة

    تعاطي المنشطات

    غالبًا ما يتم إساءة استخدام المنشطات بسبب آثارها المبهجة والمنشطة. لكن هذه المشاعر الممتعة على المدى القصير يمكن أن تؤدي إلى عواقب طويلة المدى.

    الأشخاص الذين يستخدمون المنشطات بانتظام معرضون أيضًا لخطر متزايد لتطوير تحمل الأدوية. يمكن أن يؤدي هذا السلوك إلى الاعتماد والإدمان.

    يمكن أن يؤدي سوء الاستخدام المنتظم للمنبهات إلى الذهان أو الغضب أو جنون العظمة. يمكن أن تؤدي المنشطات ، عند تناولها بجرعات عالية ، إلى آثار جانبية خطيرة ، مثل ارتفاع درجة حرارة الجسم وعدم انتظام ضربات القلب والنوبات وفشل القلب.

    أولئك الذين يستخدمون المنشطات قد يعانون من أعراض الانسحاب عندما يحاولون التوقف عن تناول الدواء. يمكن أن تظهر هذه الأعراض بسرعة وتستمر لمدة تصل إلى عدة أشهر.

    تشمل أعراض الانسحاب المنبّه:

    • التعب أو الإرهاق العقلي والجسدي
    • الاكتئاب أو الأفكار الانتحارية
    • مشاكل النوم
    • التهيج أو الانفعالات أو القلق
    • الجوع الشديد
    • عدم القدرة على الشعور بالمتعة

    مراجع

    Collins PY، Patel V، Joestl SS، March D، Insel TR، Daar AS وآخرون. التحديات الكبرى في مجال الصحة النفسية العالمية. طبيعة سجية 2011 475: 27–30.

    بلوم دي ، كافيرو إي ، جان لوبيس إي ، أبراهامز-جيسيل إس ، بلوم إل آر ، فاطمة إس وآخرون. The Global Economic Burden of Non-communicable Diseases. Geneva: World Economic Forum 2011.

    Miller G . Is pharma running out of brainy ideas. علم 2010 329: 502–504.

    Abbott A . Novartis to shut brain research facility. طبيعة سجية 2011 480: 161–162.

    Insel T, Voon V, Nye J, Brown VJ, Altevogt B, Bullmore E وآخرون. Innovative solutions to novel drug development in mental health. نيوروسسي بيوبيهاف القس 2013 37: 2438–2444.

    Pangalos MN, Schechter LE, Hurko O . Drug development for CNS disorders: strategies for balancing risk and reducing attrition. Nat Rev Drug Discov 2007 6: 521–532.

    Hyman SE . Revolution stalled. Sci Transl Med 2012 4: 155cm111–155cm111.

    Chong CR, Sullivan DJ . New uses for old drugs. طبيعة سجية 2007 448: 645–646.

    DiMasi JA, Hansen RW, Grabowski HG . The price of innovation: new estimates of drug development costs. J Health Econ 2003 22: 151–185.

    Quintana DS, Alvares GA, Hickie IB, Guastella AJ . Do delivery routes of intranasally administered oxytocin account for observed effects on social cognition and behavior? A two-level model. نيوروسسي بيوبيهاف القس 2015 49: 182–192.

    Thorne RG, Pronk GJ, Padmanabhan V, Frey WH II . Delivery of insulin-like growth factor-I to the rat brain and spinal cord along olfactory and trigeminal pathways following intranasal administration. علم الأعصاب 2004 127: 481–496.

    Thorne RG, Emory CR, Ala TA, Frey WH II . Quantitative analysis of the olfactory pathway for drug delivery to the brain. Brain Res 1995 692: 278–282.

    Balin BJ, Broadwell RD, Salcman M, El-Kalliny M . Avenues for entry of peripherally administered protein to the central nervous system in mouse, rat, and squirrel monkey. J شركات نيورول 1986 251: 260–280.

    Djupesland PG, Skretting A, Winderen M, Holand T . Breath actuated device improves delivery to target sites beyond the nasal valve. منظار الحنجرة 2006 116: 466–472.

    Pardridge WM . CNS drug design based on principles of blood-brain barrier transport. ي نيوروتشيم 1998 70: 1781–1792.

    Yamamoto A, Iseki T, Ochi-Sugiyama M, Okada N, Fujita T, Muranishi S . Absorption of water-soluble compounds with different molecular weights and [Asu 1.7 ]-eel calcitonin from various mucosal administration sites. J Control Release 2001 76: 363–374.

    Guastella AJ, Hickie IB, McGuinness MM, Otis M, Woods EA, Disinger HM وآخرون. Recommendations for the standardisation of oxytocin nasal administration and guidelines for its reporting in human research. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 612–625.

    Miller JL, Ashford JW, Archer SM, Rudy AC, Wermeling DP . Comparison of intranasal administration of haloperidol with intravenous and intramuscular administration: a pilot pharmacokinetic study. العلاج الدوائي 2008 28: 875–882.

    Meredith ME, Salameh TS, Banks WA . Intranasal delivery of proteins and peptides in the treatment of neurodegenerative diseases. AAPS J 2015 17: 780–787.

    Miyake MM, Bleier BS . The blood-brain barrier and nasal drug delivery to the central nervous system. Am J Rhinol Allergy 2015 29: 124–127.

    Kaminsky BM, Bostwick JR, Guthrie SK . Alternate routes of administration of antidepressant and antipsychotic medications. Ann Pharmacother 2015 49: 808–817.

    Jiang Y, Li Y, Liu X . Intranasal delivery: circumventing the iron curtain to treat neurological disorders. Expert Opin Drug Deliv 2015 12: 1717–1725.

    Andrade C . Intranasal drug delivery in neuropsychiatry: focus on intranasal ketamine for refractory depression. J Clin Psychiatry 2015 76: e628–e631.

    Flexner S . The mode of infection in epidemic poliomyelitis. J Am Med Assoc 1912 59: 1371–1372.

    Clark PF, Fraser FR, Amoss HL . The relation to the blood of the virus of epidemic poliomyelitis. J إكسب ميد 1914 19: 223–233.

    Findlay G, Clarke L . Infection with neurotropic yellow fever virus following instillation into the nares and conjunctival sac. J Pathol Bacteriol 1935 40: 55–64.

    Slavin HB, Berry GP . Studies on herpetic infection in mice: II. The pathways of invasion of the central nervous system after intranasal instillation of virus in suckling mice. J إكسب ميد 1943 78: 315.

    Perlman S, Barnett E, Jacobsen G . Mouse hepatitis virus and herpes simplex virus move along different CNS pathways. In: Laude H, Vautherot J-F (eds). فيروسات كورونا، المجلد. 342. Springer, New York, 1993, pp 313–318.

    Mathison S, Nagilla R, Kompella UB . Nasal route for direct delivery of solutes to the central nervous system: fact or fiction? J Drug Target 1998 5: 415–441.

    Sharma S, Mukkur T, Benson HA, Chen Y . Pharmaceutical aspects of intranasal delivery of vaccines using particulate systems. J Pharm Sci 2009 98: 812–843.

    Henriksson J, Tallkvist J, Tjälve H . Uptake of nickel into the brain via olfactory neurons in rats. توكسيكول ليت 1997 91: 153–162.

    Chen X, Fawcett J, Rahman Y, Ala T, Frey I . Delivery of nerve growth factor to the brain via the olfactory pathway. J Alzheimers Dis 1998 1: 35–44.

    Ross T, Martinez P, Renner J, Thorne R, Hanson L, Frey W II . Intranasal administration of interferon beta bypasses the blood–brain barrier to target the central nervous system and cervical lymph nodes: a non-invasive treatment strategy for multiple sclerosis. J Neuroimmunol 2004 151: 66–77.

    Shipley M . Transport of molecules from nose to brain: transneuronal anterograde and retrograde labeling in the rat olfactory system by wheat germ agglutinin-horseradish peroxidase applied to the nasal epithelium. Brain Res Bull 1985 15: 129–142.

    Doty RL, Bromley SM . Cranial nerve I: olfactory nerve, chapter 7. In: Goetz CG (ed) Textbook of Clinical Neurology (الطبعة الثالثة). W.B. Saunders: Philadelphia, 2007 pp 99–112.

    Roth G . Sensory systems: the coupling between brain and environment. The Long Evolution of Brains and Minds. Springer, Dordrecht, The Netherlands, 2013, pp 165–192.

    Kalogjera L, Dzepina D . Management of smell dysfunction. Curr Allergy Asthma Rep 2012 12: 154–162.

    Doty RL . The olfactory vector hypothesis of neurodegenerative disease: is it viable? Ann Neurol 2008 63: 7–15.

    Li Y, Field PM, Raisman G . Olfactory ensheathing cells and olfactory nerve fibroblasts maintain continuous open channels for regrowth of olfactory nerve fibres. غليا 2005 52: 245–251.

    Kristensson K, Olsson Y . Uptake of exogenous proteins in mouse olfactory cells. Acta Neuropathol (Berl) 1971 19: 145–154.

    Dhuria SV, Hanson LR, Frey WH II . Intranasal delivery to the central nervous system: mechanisms and experimental considerations. J Pharm Sci 2009 99: 1654–1673.

    Wolburg H, Wolburg-Buchholz K, Sam H, Horvát S, Deli MA, Mack AF . Epithelial and endothelial barriers in the olfactory region of the nasal cavity of the rat. Histochem Cell Biol 2008 130: 127–140.

    Dahlin M, Bergman U, Jansson B, Björk E, Brittebo E . Transfer of dopamine in the olfactory pathway following nasal administration in mice. Pharm Res 2000 17: 737–742.

    Anand Kumar T, David G, Kumar K, Umberkoman B, Krishnamoorthy M . A new approach to fertility regulation by interfering with neuroendocrine pathways. In: Anand Kumar TC (ed). Neuroendocrine Regulation of Fertility. Karger: Basel, 1976 314–322.

    Alcalá-Barraza SR, Lee MS, Hanson LR, McDonald AA, Frey WH, McLoon LK . Intranasal delivery of neurotrophic factors BDNF, CNTF, EPO, and NT-4 to the CNS. J Drug Target 2010 18: 179–190.

    Chow HHS, Chen Z, Matsuura GT . Direct transport of cocaine from the nasal cavity to the brain following intranasal cocaine administration in rats. J Pharm Sci 1999 88: 754–758.

    Anderson M, Tambe P, Sammons H, Mulla H, Cole R, Choonara I . Pharmacokinetics of buccal and intranasal lorazepam in healthy adult volunteers. Eur J Clin Pharmacol 2012 68: 155–159.

    Kumar M, Misra A, Babbar A, Mishra A, Mishra P, Pathak K . Intranasal nanoemulsion based brain targeting drug delivery system of risperidone. Int J Pharm 2008 358: 285–291.

    Grant I, Nimmo W, Clements J . Pharmacokinetics and analgesic effects of i.m. and oral ketamine. Br J أنايسث 1981 53: 805–810.

    Wallum B, Taborsky G Jr, Porte D Jr, Figlewicz D, Jacobson L, Beard J وآخرون. Cerebrospinal fluid insulin levels increase during intravenous insulin infusions in man. ياء نوتر اندوكرينول ميتاب 1987 64: 190–194.

    Foster K, Roberts M . Experimental methods for studying drug uptake in the head and brain. ميتاب المخدرات بالعملة 2000 1: 333–356.

    Hansch C, Clayton JM . Lipophilic character and biological activity of drugs II: the parabolic case. J Pharm Sci 1973 62: 1–21.

    Banks WA, Kastin AJ . Peptides and the blood-brain barrier: lipophilicity as a predictor of permeability. Brain Res Bull 1985 15: 287–292.

    Smith AL, Freeman SM, Voll RJ, Young LJ, Goodman MM . Investigation of an F-18 oxytocin receptor selective ligand via PET imaging. Bioorg Med Chem Lett 2013 23: 5415–5420.

    Smith AL, Freeman SM, Voll RJ, Young LJ, Goodman MM . Carbon-11N-methyl alkylation of L-368,899 and في الجسم الحي PET imaging investigations for neural oxytocin receptors. Bioorg Med Chem Lett 2013 23: 902–906.

    Bartlett JA, van der Voort Maarschalk K . Understanding the oral mucosal absorption and resulting clinical pharmacokinetics of asenapine. AAPS PharmSciTech 2012 13: 1110–1115.

    DeSesso JM . The relevance to humans of animal models for inhalation studies of cancer in the nose and upper airways. Qual Assur 1993 2: 213–231.

    Frauman AG, Cooper ME, Parsons BJ, Jerums G, Louis WJ . Long-term use of intranasal insulin in insulin-dependent diabetic patients. رعاية مرضى السكري 1987 10: 573–578.

    Cacciotti-Saija C, Langdon R, Ward PB, Hickie IB, Scott E, Naismith SL وآخرون. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray and social cognition training for young people with early psychosis. شيزوفر بول 2015 41: 483–493.

    Guastella AJ, Gray KM, Rinehart NJ, Alvares GA, Tonge BJ, Hickie IB وآخرون. The effects of a course of intranasal oxytocin on social behaviors in youth diagnosed with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. J Child Psychol Psychiatry 2015 56: 444–452.

    Lapidus KA, Levitch CF, Perez AM, Brallier JW, Parides MK, Soleimani L وآخرون. A randomized controlled trial of intranasal ketamine in major depressive disorder. بيول للطب النفسي 2014 76: 970–976.

    Carr DB, Goudas LC, Denman WT, Brookoff D, Staats PS, Brennen L وآخرون. Safety and efficacy of intranasal ketamine for the treatment of breakthrough pain in patients with chronic pain: a randomized, double-blind, placebo-controlled, crossover study. الم 2004 108: 17–27.

    Barton ED, Colwell CB, Wolfe T, Fosnocht D, Gravitz C, Bryan T وآخرون. Efficacy of intranasal naloxone as a needleless alternative for treatment of opioid overdose in the prehospital setting. J Emerg Med 2005 29: 265–271.

    Jansson B, Björk E . Visualization of في الجسم الحي olfactory uptake and transfer using fluorescein dextran. J Drug Target 2002 10: 379–386.

    Baker H, Spencer RF . Transneuronal transport of peroxidase-conjugated wheat germ agglutinin (WGA-HRP) from the olfactory epithelium to the brain of the adult rat. Exp Brain Res 1986 63: 461–473.

    Nonaka N, Farr SA, Kageyama H, Shioda S, Banks WA . Delivery of galanin-like peptide to the brain: targeting with intranasal delivery and cyclodextrins. هناك أكسب فارماكول ي 2008 325: 513–519.

    Danielyan L, Schäfer R, von Ameln-Mayerhofer A, Bernhard F, Verleysdonk S, Buadze M وآخرون. Therapeutic efficacy of intranasally delivered mesenchymal stem cells in a rat model of Parkinson disease. Rejuvenation Res 2011 14: 3–16.

    Lai M, Topp E . Solid-state chemical stability of proteins and peptides. J Pharm Sci 1999 88: 489–500.

    Waterhouse RN . Determination of lipophilicity and its use as a predictor of blood–brain barrier penetration of molecular imaging agents. Mol Imaging Biol 2003 5: 376–389.

    Pardridge WM . Drug and gene delivery to the brain: the vascular route. عصبون 2002 36: 555–558.

    Adjei A, Sundberg D, Miller J, Chun A . Bioavailability of leuprolide acetate following nasal and inhalation delivery to rats and healthy humans. Pharm Res 1992 9: 244–249.

    Proctor DF . The upper airways. I. Nasal physiology and defense of the lungs. Am Rev Respir Dis 1977 115: 97–129.

    Weiss L . Cell and Tissue Biology: A Textbook of Histology. Lippincott Williams & Wilkins, 1988.

    Schweitzer VG . Osteolytic sinusitis and pneumomediastinum: deceptive otolaryngologic complications of cocaine abuse. منظار الحنجرة 1986 96: 206–210.

    Jones N . The nose and paranasal sinuses physiology and anatomy. Adv Drug Deliv Rev 2001 51: 5–19.

    Wexler DB, Davidson TM . The nasal valve: a review of the anatomy, imaging, and physiology. Am J Rhinol 2004 18: 143–150.

    Bridger G, Proctor D . Maximum nasal inspiratory flow and nasal resistance. Ann Otol Rhinol Laryngol 1970 79: 481–488.

    Aggarwal R, Cardozo A, Homer J . The assessment of topical nasal drug distribution. Clin Otolaryngol Allied Sci 2004 29: 201–205.

    Uddströmer M . On the physiology of the nasal respiration. Acta Otolaryngol (Stockh) 1940 28: 15–59.

    Mink PJ . Le nez comme voie respiratoire. Presse Otolaryng Belge 1903 2: 481–496.

    Mygind N, Dahl R . Anatomy, physiology and function of the nasal cavities in health and disease. Adv Drug Deliv Rev 1998 29: 3–12.

    Merkus P, Ebbens FA, Muller B, Fokkens WJ . Influence of anatomy and head position on intranasal drug deposition. Eur Arch Otorhinolaryngol 2006 263: 827–832.

    Djupesland PG, Mahmoud RA, Messina JC . Accessing the brain: the nose may know the way. J Cereb Blood Flow Metab 2013 33: 793–794.

    Quintana DS, Westlye LT, Rustan ØG, Tesli N, Poppy CL, Smevik H وآخرون. Low dose oxytocin delivered intranasally with Breath Powered device affects social-cognitive behavior: a randomized 4-way crossover trial with nasal cavity dimension assessment. Transl Psychiatry 2015 5: 1–9.

    Sato K, Endo S, Tomita H . Sensitivity of three loci on the tongue and soft palate to four basic tastes in smokers and non-smokers. Acta Otolaryngol (Stockh) 2002 122: 74–82.

    Homer J, Raine C . An endoscopic photographic comparison of nasal drug delivery by aqueous spray. Clin Otolaryngol Allied Sci 1998 23: 560–563.

    Perez AP, Mundiña-Weilenmann C, Romero EL, Morilla MJ . Increased brain radioactivity by intranasal 32 P-labeled siRNA dendriplexes within فى الموقع-forming mucoadhesive gels. Int J Nanomed 2012 7: 1373.

    Kanazawa T . Brain delivery of small interfering ribonucleic acid and drugs through intranasal administration with nano-sized polymer micelles. Medl Devices (Auckl) 2015 8: 57.

    Craft S, Baker LD, Montine TJ, Minoshima S, Watson GS, Claxton A وآخرون. Intranasal insulin therapy for Alzheimer disease and amnestic mild cognitive impairment: a pilot clinical trial. Arch Neurol 2012 69: 29–38.

    Hoekman JD, Ho RJ . Enhanced analgesic responses after preferential delivery of morphine and fentanyl to the olfactory epithelium in rats. Anesth Analg 2011 113: 641.

    Djupesland PG, Skretting A . Nasal deposition and clearance in man: comparison of a bidirectional powder device and a traditional liquid spray pump. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2012 25: 280–289.

    Blanks AM, Thornton S . The role of oxytocin in parturition. BJOG 2003 110: 46–51.

    Fuchs A-R, Fuchs F, Husslein P, Soloff MS, Fernstrom MJ . Oxytocin receptors and human parturition: a dual role for oxytocin in the initiation of labor. علم 1982 215: 1396–1398.

    Hollander E, Bartz J, Chaplin W, Phillips A, Sumner J, Soorya L وآخرون. Oxytocin increases retention of social cognition in autism. بيول للطب النفسي 2007 61: 498–503.

    Hollander E, Novotny S, Hanratty M, Yaffe R, DeCaria CM, Aronowitz BR وآخرون. Oxytocin infusion reduces repetitive behaviors in adults with autistic and Asperger’s disorders. علم الادوية النفسية والعصبية 2003 28: 193–198.

    Nishimori K, Young LJ, Guo Q, Wang Z, Insel TR, Matzuk MM . Oxytocin is required for nursing but is not essential for parturition or reproductive behavior. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 1996 93: 11699–11704.

    Ruis H, Rolland R, Doesburg W, Broeders G, Corbey R . Oxytocin enhances onset of lactation among mothers delivering prematurely. BMJ 1981 283: 340–342.

    McEwen BB . Brain–fluid barriers: relevance for theoretical controversies regarding vasopressin and oxytocin memory research. Adv Pharmacol 2004 50: 531–592.

    Fisher A, Brown K, Davis S, Parr G, Smith D . The effect of molecular size on the nasal absorption of water-soluble compounds in the albino rat. J Pharm Pharmacol 1987 39: 357–362.

    Neumann ID, Landgraf R . Balance of brain oxytocin and vasopressin: implications for anxiety, depression, and social behaviors. Trends Neurosci 2012 35: 649–659.

    Neumann ID, Maloumby R, Beiderbeck DI, Lukas M, Landgraf R . Increased brain and plasma oxytocin after nasal and peripheral administration in rats and mice. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 1985–1993.

    Striepens N, Kendrick KM, Hanking V, Landgraf R, Wüllner U, Maier W وآخرون. Elevated cerebrospinal fluid and blood concentrations of oxytocin following its intranasal administration in humans. مندوب علوم 2013 3: 3440.

    Nelson E, Panksepp J . Oxytocin mediates acquisition of maternally associated odor preferences in preweanling rat pups. Behav Neurosci 1996 110: 583.

    Popik P, Vetulani J, Van Ree JM . Low doses of oxytocin facilitate social recognition in rats. Psychopharmacology (Berl) 1992 106: 71–74.

    Eckstein M, Becker B, Scheele D, Scholz C, Preckel K, Schlaepfer TE وآخرون. Oxytocin facilitates the extinction of conditioned fear in humans. بيول للطب النفسي 2014 78: 194–202.

    Groppe SE, Gossen A, Rademacher L, Hahn A, Westphal L, Gründer G وآخرون. Oxytocin influences processing of socially relevant cues in the ventral tegmental area of the human brain. بيول للطب النفسي 2013 74: 172–179.

    Striepens N, Scheele D, Kendrick KM, Becker B, Schäfer L, Schwalba K وآخرون. Oxytocin facilitates protective responses to aversive social stimuli in males. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 2012 109: 18144–18149.

    Dadds MR, MacDonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J . Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: a randomized controlled trial. J Autism Dev Disord 2014 44: 521–531.

    Guastella AJ, Einfeld SL, Gray KM, Rinehart NJ, Tonge BJ, Lambert TJ وآخرون. Intranasal oxytocin improves emotion recognition for youth with autism spectrum disorders. بيول للطب النفسي 2010 67: 692–694.

    Anagnostou E, Soorya L, Chaplin W, Bartz J, Halpern D, Wasserman S وآخرون. Intranasal oxytocin versus placebo in the treatment of adults with autism spectrum disorders: a randomized controlled trial. Mol Autism 2012 3: 16.

    Andari E, Duhamel J-R, Zalla T, Herbrecht E, Leboyer M, Sirigu A . Promoting social behavior with oxytocin in high-functioning autism spectrum disorders. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 2010 107: 4389–4394.

    Fang A, Hoge EA, Heinrichs M, Hofmann SG . Attachment style moderates the effects of oxytocin on social behaviors and cognitions during social rejection applying a research domain criteria framework to social anxiety. Clin Psychol Sci 2014 2: 740–747.

    Guastella AJ, Ward PB, Hickie IB, Shahrestani S, Hodge MAR, Scott EM وآخرون. A single dose of oxytocin nasal spray improves higher-order social cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2015.

    Lee MR, Wehring HJ, McMahon RP, Linthicum J, Cascella N, Liu F وآخرون. Effects of adjunctive intranasal oxytocin on olfactory identification and clinical symptoms in schizophrenia: results from a randomized double blind placebo controlled pilot study. Schizophr Res 2013 145: 110–115.

    Davis MC, Lee J, Horan WP, Clarke AD, McGee MR, Green MF وآخرون. Effects of single dose intranasal oxytocin on social cognition in schizophrenia. Schizophr Res 2013 147: 393–397.

    McRae-Clark AL, Baker NL, Moran-Santa Maria M, Brady KT . Effect of oxytocin on craving and stress response in marijuana-dependent individuals: a pilot study. Psychopharmacology (Berl) 2013 228: 623–631.

    MacDonald K, MacDonald TM, Brüne M, Lamb K, Wilson MP, Golshan S وآخرون. Oxytocin and psychotherapy: a pilot study of its physiological, behavioral and subjective effects in males with depression. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 2831–2843.

    Muin DA, Wolzt M, Marculescu R, Rezaei SS, Salama M, Fuchs C وآخرون. Effect of long-term intranasal oxytocin on sexual dysfunction in premenopausal and postmenopausal women: a randomized trial. فيرتيل معقم 2015 104: 715–723.

    Einfeld SL, Smith E, McGregor IS, Steinbeck K, Taffe J, Rice LJ وآخرون. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray in Prader Willi syndrome. Am J Med Genet A 2014 164: 2232–2239.

    Cacciotti-Saija C, Langdon R, Ward PB, Hickie IB, Scott EM, Naismith SL وآخرون. A double-blind randomized controlled trial of oxytocin nasal spray and social cognition training for young people with early psychosis. شيزوفر بول 2014 41: 483–493.

    Bakermans-Kranenburg M, Van Ijzendoorn M . Sniffing around oxytocin: review and meta-analyses of trials in healthy and clinical groups with implications for pharmacotherapy. Transl Psychiatry 2013 3: e258.

    Wigton R, Jocham Radua PA, Averbeck B, Meyer-Lindenberg A, McGuire P, Shergill SS وآخرون. Neurophysiological effects of acute oxytocin administration: systematic review and meta-analysis of placebo-controlled imaging studies. J Psychiatry Neurosci 2015 40: E1.

    Adolphs R . The neurobiology of social cognition. نيوروبيول بالعملة 2001 11: 231–239.

    Rilling JK, DeMarco AC, Hackett PD, Thompson R, Ditzen B, Patel R وآخرون. Effects of intranasal oxytocin and vasopressin on cooperative behavior and associated brain activity in men. Psychoneuroendocrinology 2012 37: 447–461.

    Paloyelis Y, Doyle OM, Zelaya FO, Maltezos S, Williams SC, Fotopoulou A وآخرون. A spatiotemporal profile of في الجسم الحي cerebral blood flow changes following intranasal oxytocin in humans. بيول للطب النفسي 2014.

    Boccia ML, Petrusz P, Suzuki K, Marson L, Pedersen CA . Immunohistochemical localization of oxytocin receptors in human brain. علم الأعصاب 2013 253: 155–164.

    Dal Monte O, Noble PL, Turchi J, Cummins A, Averbeck BB . CSF and blood oxytocin concentration changes following intranasal delivery in macaque. بلوس واحد 2014 9: e103677.

    Chang SW, Barter JW, Ebitz RB, Watson KK, Platt ML . Inhaled oxytocin amplifies both vicarious reinforcement and self reinforcement in rhesus macaques (Macaca mulatta). بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية 2012 109: 959–964.

    Kendrick K, Keverne E, Hinton M, Goode J . Cerebrospinal fluid and plasma concentrations of oxytocin and vasopressin during parturition and vaginocervical stimulation in the sheep. Brain Res Bull 1991 26: 803–807.

    Leng G, Ludwig M . Intranasal oxytocin: myths and delusions. بيول للطب النفسي 2015.

    Quintana DS, Woolley JD . Intranasal oxytocin mechanisms can be better understood but its effects on social cognition and behavior are not to be sniffed at. بيول للطب النفسي 2015 in press.

    Goldman RD . Intranasal drug delivery for children with acute illness. Curr Drug Ther 2006 1: 127–130.

    Howes M . Ketamine for paediatric sedation/analgesia in the emergency department. Emerg Med J 2004 21: 275.

    Barceloux DG . KetamineMedical Toxicology of Drug Abuse. John Wiley & Sons, Inc, 2012 pp 110–119.

    Yanagihara Y, Ohtani M, Kariya S, Uchino K, Hiraishi T, Ashizawa N وآخرون. Plasma concentration profiles of ketamine and norketamine after administration of various ketamine preparations to healthy Japanese volunteers. Biopharm Drug Dispos 2003 24: 37–43.

    Malinovsky J, Servin F, Cozian A, Lepage J, Pinaud M . Ketamine and norketamine plasma concentrations after i.v., nasal and rectal administration in children. Br J أنايسث 1996 77: 203–207.

    Sanacora G, Treccani G, Popoli M . Towards a glutamate hypothesis of depression: an emerging frontier of neuropsychopharmacology for mood disorders. Neuropharmacology 2012 62: 63–77.

    Murrough JW, Iosifescu DV, Chang LC, Al Jurdi RK, Green CE, Perez AM وآخرون. Antidepressant efficacy of ketamine in treatment-resistant major depression: a two-site randomized controlled trial. Am J Psychiatry 2014 170: 1134–1142.

    Horacek J, Brunovsky M, Novak T, Tislerova B, Palenicek T, Bubenikova-Valesova V وآخرون. Subanesthetic dose of ketamine decreases prefrontal theta cordance in healthy volunteers: implications for antidepressant effect. Psychol Med 2010 40: 1443–1451.

    Zarate CA Jr, Brutsche N, Laje G, Luckenbaugh DA, Venkata SLV, Ramamoorthy A وآخرون. Relationship of ketamine's plasma metabolites with response, diagnosis, and side effects in major depression. بيول للطب النفسي 2012 72: 331–338.

    Kaube H, Herzog J, Käufer T, Dichgans M, Diener H . Aura in some patients with familial hemiplegic migraine can be stopped by intranasal ketamine. علم الأعصاب 2000 55: 139–141.

    Wolfe T, Barton E . Nasal drug delivery in EMS: reducing needlestick risk. JEMS 2003 28: 52–63.

    Barton ED, Ramos J, Colwell C, Benson J, Baily J, Dunn W . Intranasal administration of naloxone by paramedics. Prehosp Emerg Care 2002 6: 54–58.

    Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Örey D, Richter F وآخرون. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. لانسيت 2013 382: 951–962.

    Modi ME, Connor-Stroud F, Landgraf R, Young LJ, Parr LA . Aerosolized oxytocin increases cerebrospinal fluid oxytocin in rhesus macaques. Psychoneuroendocrinology 2014 45: 49–57.

    Bethlehem RAI, van Honk J, Auyeung B, Baron-Cohen S . Oxytocin, brain physiology, and functional connectivity: a review of intranasal oxytocin fMRI studies. Psychoneuroendocrinology 2013 38: 962–974.

    Quintana DS, Kemp AH, Alvares GA, Guastella AJ . A role for autonomic cardiac control in the effects of oxytocin on social behavior and psychiatric illness. الجبهة العصبية 2013 7: 48.

    Dadds MR, MacDonald E, Cauchi A, Williams K, Levy F, Brennan J . Nasal oxytocin for social deficits in childhood autism: A randomized controlled trial. J Autism Dev Disord 2014 44: 521–531.

    Eckstein M, Becker B, Scheele D, Scholz C, Preckel K, Schlaepfer TE وآخرون. Oxytocin facilitates the extinction of conditioned fear in humans. بيول للطب النفسي 2014 78: 194–202.

    Guastella AJ, Mitchell PB, Mathews F . Oxytocin enhances the encoding of positive social memories in humans. بيول للطب النفسي 2008 64: 256–258.

    Guastella AJ, Howard AL, Dadds MR, Mitchell P, Carson DS . A randomized controlled trial of intranasal oxytocin as an adjunct to exposure therapy for social anxiety disorder. Psychoneuroendocrinology 2009 34: 917–923.

    McIntyre RS, Soczynska JK, Woldeyohannes HO, Miranda A, Vaccarino A, MacQueen G وآخرون. A randomized, double‐blind, controlled trial evaluating the effect of intranasal insulin on neurocognitive function in euthymic patients with bipolar disorder. ديسورد ثنائي القطب 2012 14: 697–706.


    شاهد الفيديو: ستة طرق لتقوية الجهاز العصبي (ديسمبر 2022).