معلومة

اشتقاق حركية Michaelis-Menten من أجل المحاكاة العشوائية المنفصلة

اشتقاق حركية Michaelis-Menten من أجل المحاكاة العشوائية المنفصلة


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

وفقًا لهذا المقال ،

[…] يمكن كتابة دالة الميل لتفاعل التحويل S → P في الحالة العشوائية المنفصلة المخلوطة جيدًا $ a (S) = frac {V_ {max} cdot S} {K_m + S / Omega} $ حيث $ Omega $ هو حجم النظام.

لا أفهم تمامًا كيف يتم اشتقاق هذه الصيغة من غير منفصل حركية Michaelis-Menten $ v = frac {V_ {max} cdot [S]} {K_M + [S]} $ (راجع ويكيبيديا). حسب فهمي ، $ [S] = S / Omega $. إذا طبقنا هذا على الصيغة من ويكيبيديا ، فسنحصل على $$ frac {V_ {max} cdot [S]} {K_M + [S]} = frac {V_ {max} cdot S / Omega} {K_M + S / Omega} = frac {V_ {max} cdot S} { Omega cdot K_M + S} $$ والتي تختلف عن $ frac {V_ {max} cdot S} {K_m + S / Omega} $. إذن ، كيف يمكن استخلاص الصيغة من المقالة المقتبسة (إذا كانت صحيحة)؟ إذا لم يكن الأمر كذلك ، فكيف يمكننا الوصول بشكل صحيح إلى دالة ميل منفصلة من حركية Michaelis-Menten؟


أعتقد أنني اكتشفت ذلك بنفسي. بما أن $ a (S) $ موجود في $ frac {mol} {s} $ و $ v $ في $ frac { frac {mol} {l}} {s} $ ، لدينا هذا $ a (S ) = v * Omega $. لذلك $$ a (S) = frac {V_ {max} cdot [S]} {K_M + [S]} cdot Omega = frac {V_ {max} cdot S / Omega cdot Omega } {K_M + S / Omega} = frac {V_ {max} cdot S} {K_M + S / Omega}. $$


حركية الإنزيم المعتمدة على الوقت العشوائية: محلول مغلق الشكل ونمط ثنائي عابر

نشتق حلاً تقريبيًا مغلق الشكل للمعادلة الكيميائية الرئيسية التي تصف آلية تفاعل Michaelis-Menten لعمل الإنزيم. على وجه الخصوص ، بافتراض أن احتمال الانفصال المعقد إلى الإنزيم والركيزة أكبر بكثير من احتمال حدوث حدث تكوين منتج ، نحصل على تعبيرات لتوزيعات الاحتمال الهامشي المعتمدة على الوقت لعدد جزيئات الركيزة والإنزيم. بالنسبة للظروف الأولية لوظيفة دلتا ، نظهر أن توزيع الركيزة إما أحادي الوسائط في جميع الأوقات أو يصبح ثنائي النسق في الأوقات الوسيطة. تتجلى هذه الطريقة الثنائية العابرة ، التي ليس لها نظير حتمي ، عندما يكون العدد الأولي لجزيئات الركيزة أكبر بكثير من العدد الإجمالي لجزيئات الإنزيم وإذا كان تكرار أحداث ارتباط الركيزة الإنزيمية كبيرًا بدرجة كافية. علاوة على ذلك ، نظهر أن محلولنا المغلق يختلف عن حل المعادلة الرئيسية الكيميائية التي تم تقليلها عن طريق التقريب العشوائي المنفصل على نطاق واسع Michaelis-Menten ، حيث يكون للميل إلى تسوس الركيزة اعتمادًا زائديًا على عدد جزيئات الركيزة . تنشأ الاختلافات لأن الأخير لا يأخذ في الاعتبار تقلبات عدد الإنزيمات بينما نهجنا يشملهم. نؤكد عن طريق المحاكاة العشوائية لجميع خطوات التفاعل الأولية في آلية Michaelis-Menten أن حل الشكل المغلق الخاص بنا دقيق على مساحة أكبر من مساحة المعلمة من تلك التي تم الحصول عليها باستخدام التقريب العشوائي المنفصل Michaelis-Menten.


الملخص

يتم تقديم تحليل للافتراضات التقريبية التي تكمن وراء اشتقاق مقترح حديثًا لمعادلة معدل التفاعل الحتمية التقليدية من صيغة منفصلة عشوائية للخواص الحركية الكيميائية. يتضح أنه إذا كان النظام قريبًا بدرجة كافية من الحد الديناميكي الحراري ، حيث تقترب جميع التجمعات الجزيئية والحجم المحتوي من اللانهاية بحيث تظل التركيزات الجزيئية محدودة ، فسيتم تبرير الافتراضات التقريبية المطلوبة عمليًا للجميع من الناحية المكانية أنظمة متجانسة من المحتمل أن يواجهها المرء.


الملخص

الأنظمة الطبيعية ، بحكم تعريفها تقريبًا ، غير متجانسة: يمكن أن تكون نعمة أو عقبة يجب التغلب عليها ، اعتمادًا على الموقف. تقليديا ، عند بناء نماذج رياضية لهذه الأنظمة ، عادة ما يتم تجاهل عدم التجانس ، على الرغم من دوره الحاسم. ومع ذلك ، في السنوات الأخيرة ، أصبحت الأساليب الحسابية العشوائية شائعة في العلوم. إنهم قادرون على تفسير عدم التجانس بشكل مناسب بالفعل ، فهم يستندون إلى فرضية أن الأنظمة تحتوي بطبيعتها على مصدر واحد على الأقل من عدم التجانس (أي عدم التجانس الجوهري).

في هذه المراجعة المصغرة ، نقدم مقدمة موجزة للنمذجة النظرية والمحاكاة في بيولوجيا الأنظمة ونناقش المصادر الثلاثة المختلفة لعدم التجانس في الأنظمة الطبيعية. موضوعنا الرئيسي هو نظرة عامة على طرق المحاكاة العشوائية في بيولوجيا الأنظمة.

هناك أنواع مختلفة من الأساليب العشوائية. نحن نركز على مجموعة واحدة أصبحت شائعة بشكل خاص في بيولوجيا الأنظمة والكيمياء الحيوية والكيمياء والفيزياء. هذه الأساليب العشوائية للحالة المنفصلة لا تتبع الأفراد بمرور الوقت بدلاً من تتبع إجمالي السكان فقط. يفترضون أيضًا أن حجم الاهتمام متجانس مكانيًا. نقدم لمحة عامة عن هذه الأساليب ، مع مناقشة مزايا وعيوب كل منها ، ونقترح متى يكون كل منها أكثر ملاءمة للاستخدام. نقوم أيضًا بتضمين مراجع لتطبيقات البرامج الخاصة بهم ، بحيث يمكن للمبتدئين البدء بسرعة في استخدام الأساليب العشوائية للمشكلات العملية ذات الاهتمام.


خلفية

تمت دراسة الأنظمة البيوكيميائية التي تحتوي على أعداد صغيرة من المكونات المتفاعلة بشكل متزايد في السنوات الأخيرة ، لأنها من أكثر الأنظمة الأساسية في بيولوجيا الخلية [1-3]. يمكن أن تؤثر التأثيرات العشوائية بقوة على ديناميكيات هذه الأنظمة. يمكن أن يؤدي تطبيق نماذج المعادلات التفاضلية العادية القطعية (ODE) عليهم ، والتي تقارب أرقام الجسيمات كتركيزات مستمرة ، إلى نتائج مربكة [4 ، 5]. في بعض الحالات ، حتى الأنظمة التي تحتوي على عدد كبير من السكان لا يمكن تصميمها بدقة بواسطة معاهد التطوير الحاسوبية. على سبيل المثال ، عندما تكون قريبة من نظام التشعب ، لا يمكن لتقديرات ODE إعادة إنتاج سلوك النظام لبعض قيم المعلمات [6]. يمكن نمذجة الأنظمة العشوائية باستخدام عمليات ماركوف المنفصلة. تُعطى كثافة حالات نظام التفاعل الكيميائي العشوائي الذي تم تقليبه جيدًا في كل نقطة زمنية بواسطة المعادلة الرئيسية الكيميائية (CME) [7 ، 8]. تعد خوارزمية المحاكاة العشوائية (SSA) [9] طريقة دقيقة لمحاكاة مسارات CME مع تطور النظام بمرور الوقت.

يمكن أن يكون SSA مكثفًا من الناحية الحسابية للتشغيل من أجل المشكلات الواقعية والطرق البديلة مثل τ- تم تطوير قفزة لتحسين الأداء [10]. بدلاً من محاكاة كل رد فعل ، فإن τينفذ -leap عدة ردود فعل في وقت واحد ، وبالتالي "القفز" على طول محور تاريخ النظام. هذا يعني أنه ، على عكس SSA ، فإن ملف τ- لا يتم الحفاظ على الدقة الدقيقة من خلال عدم السماح بحدوث الكثير من ردود الفعل في كل خطوة. حجم كل مرة ، τ، يحدد عدد التفاعلات التي تحدث أثناء تلك الخطوة ، معطاة برقم Poisson العشوائي.

يجب موازنة هذا الكسب في السرعة مع فقدان الدقة: الخطوات الأكبر تعني عددًا أقل من العمليات الحسابية ولكن الدقة المنخفضة. كثير مشترك τ-التطبيقات السريعة تستخدم حجم متغير ، مثل استخدام حجم الخطوات الأمثل τ في كل نقطة أمر حاسم لدقة الطريقة [10-12]. ومع ذلك ، يمكن أن يكون التنفيذ بخطوة ثابتة مفيدًا في بعض الحالات. على الرغم من أنه قد يكون أقل كفاءة ، إلا أنه أسهل بكثير في التنفيذ من معادلات الخطوة المتغيرة. الأهم من ذلك ، يتطلب إطار عمل الاستقراء الذي نصفه في هذه الورقة طريقة بخطوة ثابتة.

الأصلي τ- قفزة كما وصفها غيليسبي [10] تُعرف باسم أويلر τ- قفزة ، حيث يمكن مقارنتها بطريقة أويلر لحل معادلات ODE. لقد ثبت أنه يحتوي على ترتيب تقارب ضعيف واحد تحت كل من المقياس τ → 0 (المقياس التقليدي) [13 ، 14] و V → ∞ (مقياس الحجم الكبير) [15] ، حيث الخامس هو حجم النظام. في نفس الورقة ، اقترح جيليسبي أيضًا نقطة الوسط τ- طريقة القفزة [10] ، والتي لها تقارب أعلى رتبة في بعض الحالات [15 ، 16]. اقترح تيان وبراج [17] متغيرًا يعرف باسم ذي الحدين τ-طريقة سريعة تتجنب أن تصبح المشكلات المتعلقة بالأنواع الكيميائية سلبية. في الآونة الأخيرة فقط تم إنجاز المزيد من العمل على بناء طرق عشوائية أعلى رتبة. أحد هذه الطرق هو التصحيح العشوائي τ- قفزة [18] ، حيث يضاف في كل خطوة تصحيح عشوائي إلى رقم بواسون العشوائي الذي يحدد عدد التفاعلات في تلك الخطوة. بالنظر إلى التصحيح العشوائي المناسب ، يمكن إلغاء أقل أخطاء الترتيب في اللحظات. وبهذه الطريقة ، تم إنشاء طرق ذات ترتيب ضعيف تقاربين لكل من المتوسط ​​والتغاير. في الآونة الأخيرة ، أندرسون وكوياما [19] وهو وآخرون.[20] اقترح طريقة أخرى ضعيفة من الدرجة الثانية ، وهي θشبه منحرف τ-leap ، وهو تكييف لحل المعادلة التفاضلية العشوائية (SDE) لأندرسون وماتينجلي [21] للحالة العشوائية المنفصلة.

في هذا البحث نقدم إطار عمل لتحسين ترتيب دقة الطرق العشوائية للخطوة الثابتة الحالية من خلال استخدامها جنبًا إلى جنب مع استقراء ريتشاردسون ، وهي تقنية معروفة لتحسين ترتيب الدقة في الحلول العددية من خلال الجمع بين مجموعات من عمليات المحاكاة مع درجات مختلفة [22]. تم تطوير الاستقراء في الأصل لمحللات ODE ولكن تم تطبيقه بنجاح أيضًا على طرق SDE [23]. نهجنا له ثلاث مزايا رئيسية:

يزيد من ترتيب دقة الطرق المقدمة إليه. هذا أمر مرغوب فيه لسبب واضح وهو أن الحلول الناتجة أكثر دقة ، بالإضافة إلى أنه يمكن استخدام خطوات زمنية أكبر للوصول إلى مستوى معين من الدقة ، مما يقلل من التكلفة الحسابية. تمت مناقشة هذا بشكل أكبر في استنتاجاتنا.

يمكن تطبيقه على أي محلل بخطوة ثابتة ، على سبيل المثال طرق الترتيب الأعلى بطبيعتها مثل قفزة θ شبه المنحرفة τ أو الطرق ذات منطقة الاستقرار الممتدة مثل طرق Runge-Kutta العشوائية [24].

يمكن استقراء الحلول ذات الترتيب الأعلى الناتجة مرة أخرى لإعطاء حلول بترتيب أعلى ، حيث لا يوجد حد (نظري) لعدد المرات التي يمكن فيها استقراء الطريقة (على الرغم من أن الأخطاء الإحصائية يمكن أن تحجب النتائج إذا كانت الطريقة دقيقة للغاية - انظر قسم خطأ مونتي كارلو).

قد تكون طرقنا المستنبطة مفيدة للباحثين في علم الأحياء والكيمياء الحيوية ، لأنها سهلة التنفيذ ويمكنها بدقة وسرعة محاكاة الأنظمة العشوائية المنفصلة التي يمكن أن تكون مكثفة للغاية من الناحية الحسابية.

نوضح كيف يمكن تطبيق إطار عمل الاستقراء على الخوارزميات العشوائية ذات الخطوة الثابتة باستخدام أمثلة الخطوة الثابتة أويلر τ- قفزة ، منتصف τ- قفزة [10] و θشبه منحرف τ- [20] طريقة. يعتمد إجراء الاستقراء بشكل كبير على وجود توسيع خطأ عالمي مناسب للخطأ الضعيف للطريقة العددية. بمجرد معرفة ذلك ، يتكون الاستقراء من عملية حسابية بسيطة. نحسب مثل هذا التوسع لطريقة تعسفية ضعيفة من الدرجة الأولى ، وهذا يسمح لنا باستخدام الاستقراء من أجل الحصول على حلول ذات ترتيب أعلى. يمكن تحسين الترتيب الضعيف لجميع لحظات هذه الأساليب عن طريق الاستقراء. لتعزيز ذلك ، نقوم بإجراء تحليل بسيط للخطأ من خلال مقارنة المعادلات الخاصة بالمتوسط ​​الحقيقي والعددي لأويلر τ- طريقة قفزة نرى أن خطأها العام هو الترتيب الأول ، واستقراءها يزيد من الترتيب إلى اثنين في حالة ردود الفعل من الدرجة الصفرية والتفاعلات من الدرجة الأولى. باستخدام عمليات المحاكاة العددية ، أوضحنا أن هذا ينطبق على نظامي اختبار من الدرجة الأولى وثلاثة أنظمة اختبار عالية المستوى باستخدام نظام أويلر ونقطة المنتصف و θشبه منحرف τ- طرق سريعة. علاوة على ذلك ، فإن الطرق المستقرأة بها أخطاء أقل باستمرار ، وفي كثير من الحالات تقارب أعلى مرتبة بشكل واضح في اللحظات الأولى والثانية (تمت مناقشة عدم التقارب في بعض عمليات المحاكاة في قسم خطأ مونت كارلو). أخيرًا ، نوضح أنه يمكن استخدام إطار عمل الاستقراء لإعطاء حلول رقمية أعلى مرتبة من خلال تطبيق استقراء ثانٍ على أويلر τ- طريقة قفزة.

يتم تنظيم باقي هذه الورقة على النحو التالي. نبدأ بإلقاء نظرة عامة على SSA و τ- طرق سريعة سوف نستخدمها لاحقًا. ثم نناقش استقراء ريتشاردسون لـ ODEs و SDE ونقدم إطار العمل العشوائي المنفصل المستقرء. نعطي نتائج عددية لدعم ادعاءاتنا بأن الاستقراء يقلل من خطأ طرق الخطوة الثابتة. أخيرًا ، نناقش خطأ مونت كارلو ونقدم استنتاجاتنا. يتم عرض اشتقاقات توسعات الخطأ العالمية الخاصة بـ SDEs والطرق العشوائية المنفصلة والمواد ذات الصلة في الملحق.

نظرة عامة على طرق المحاكاة العشوائية

Gillespie's SSA [9] هي طريقة إحصائية دقيقة لمحاكاة المسارات من عملية قفزة ماركوف. الافتراضان الأساسيان لـ SSA هما (1) أن الجزيئات الفردية لا يتم تتبعها بشكل صريح ، و (2) هناك تصادمات متكررة غير تفاعلية. وهكذا نفترض أن النظام جيد الاختلاط ومتجانس.

تحاكي SSA نظام التفاعلات الكيميائية الحيوية مع ن الأنواع و م تفاعلات تتفاعل داخل حجم ثابت V عند درجة حرارة ثابتة. أعداد الأنواع الكيميائية (كأرقام جزيئية ، وليس تركيزات) في الوقت المناسب ر يتم تمثيلها على أنها متجه الحالة x X (t) ≡ (X 1، ...، X N) T. يتم تمثيل التفاعلات بواسطة مصفوفة متكافئة ν j ≡ (ν 1 j ، ... ، ν Nj) T ، حيث ي = 1,…,متتكون من م نواقل القياس المتكافئ الفردية. يمثل كل متجه متكافئ رد فعل ي حدوث وتغير النظام من الحالة x إلى x + ν ي. كل رد فعل يحدث في فترة ر ر + τ) باحتمال نسبي أ ي(x)د، أين أ ي هي دالة ميل يرد الفعل. يتم إعطاء وظائف الميل من خلال حركية الحركة الجماعية للأنواع الكيميائية المتفاعلة. لمزيد من التفاصيل ، يشار إلى القارئ المرجع. [9]. المتغيرات X,ν ي و أ ي(X) وصف النظام بالكامل في كل نقطة زمنية.

الخوارزمية 1. طريقة SSA المباشرة مع النظام في الدولة X ن في الوقت ر ن:

قم بتوليد رقمين عشوائيين r1 و r2 من التوزيع المنتظم للفاصل بين الوحدات U (0 ، 1).

أوجد الوقت حتى التفاعل التالي τ = 1 a 0 ln 1 r 1 ، حيث a 0 (X n) = ∑ j = 1 M a j (X n).

ابحث عن رد الفعل التالي ي من ∑ m = 1 j - 1 a m (X n) & lt a 0 r 2 ≤ ∑ m = j M a m (X n).

تحديث ر ن + 1 = ر ن + τ و X ن+ 1 = X ن + ν ي.

تتطلب الطريقة المباشرة رقمين عشوائيين تم إنشاؤهما حديثًا في كل خطوة. على الرغم من وجود تطبيقات SSA أخرى ، مثل طريقة التفاعل التالي [25] والطريقة المباشرة المُحسَّنة [26] ، والتي يمكن أن تكون أكثر اقتصادا ، فإن اتفاقية الضمان الاجتماعي بشكل عام مكلفة من الناحية الحسابية.

Τ- طريقة قفزة

ال τ- قفزة خوارزمية قفزة على طول محور تاريخ SSA من خلال تقييم مجموعات من ردود الفعل في وقت واحد [10]. هذا يعني عددًا أقل من العمليات الحسابية ، أي وقت حسابي أقصر ، لكل محاكاة ، ولكن دقة المحاكاة تتعرض للخطر: لا نعرف بالضبط عدد التفاعلات التي حدثت خلال كل خطوة زمنية ، ولا يمكننا تحديد وقت حدوث كل تفاعل بدقة أكبر من أي خطوة زمنية. ال حالة قفزة يحدد الحد الأعلى لحجم كل خطوة زمنية τ: يجب أن تكون صغيرة جدًا بحيث لا تتغير النزعات بشكل كبير خلال مدتها ، أي التغيير في الحالة من وقت لآخر ر إلى ر + τ صغير جدا [10]. حيث τ صغير ، الاحتمال أ(x)τ أن رد فعل يحدث أثناء ر ر + τ) صغير أيضًا ، لذا فإن عدد المرات ك ييمكن تقريب كل حرائق تفاعل خلال فترة زمنية واحدة بواسطة P (a j (x) τ) ، متغير Poisson العشوائي بمتوسط ​​وتباين أ ي(x)τ[10]. أويلر τ-الخوارزمية السريعة هي الأساس τ-leap ، ويتوافق مع طريقة أويلر لحل المعادلات الثنائية الحاسوبية أو طريقة أويلر-ماروياما لحل SDEs.

الخوارزمية 2. أويلر τ- طريقة قفزة مع النظام في الدولة X نفي الوقت ر نوخطوة زمنية τ:

يولد م أرقام Poisson العشوائية k j = P (a j (X n) τ).

تحديث ر ن + 1 = ر ن + τ و X n + 1 = X n + ∑ j = 1 M ν j k j.

أويلر τ- قفزة ذات ترتيب ضعيف واحد [١٣-١٥]. على الرغم من بذل جهود كبيرة لتحسين آلية اختيار الخطوات الزمنية τ[10-12] وإلغاء الخطوات التي من شأنها أن تؤدي إلى مجموعات سالبة [17 ، 27-29] ، وهذا لا يؤثر على ترتيب الطريقة ، مما يحد من دقتها. الطرق ذات الترتيب الأعلى هي الطريقة الوحيدة لتحسين الدقة إلى ما بعد نقطة معينة. إدراكًا لذلك ، اقترح جيليسبي أيضًا ترتيبًا أعلى τ- طريقة القفزة ، نقطة المنتصف τ- قفزة [10]. وهذا مشابه لطريقة النقطة الوسطى لأجزاء ODE ، حيث يتم تقدير التدرج اللوني في كل خطوة X في ر ن + τ/2. X ن ثم تتم زيادتها باستخدام هذه المعلومات الإضافية لإعطاء تقدير تقريبي أكثر دقة.

الخوارزمية 3. المنتصف τ- طريقة قفزة مع النظام في الدولة X نفي الوقت ر نوخطوة زمنية τ:

احسب X ′ = X n + 1 2 τ ∑ j = 1 M ν j a j (X n).

قم بإنشاء أرقام عشوائية لـ M Poisson k j = P (a j (X ′) τ).

تحديث ر ن + 1 = ر ن + τ و X n + 1 = X n + ∑ j = 1 M ν j k j.

على الرغم من أن القياس تحت القياس τ → 0 نقطة المنتصف τ-leap له نفس ترتيب الدقة في المتوسط ​​مثل أويلر τ-طريقة القفزة ، تحت مقياس الحجم الكبير لها ترتيب ضعيف اثنين [15 ، 16]. تقترح عمليات المحاكاة العددية أيضًا أنها تعطي تقديرات تقريبية أعلى مرتبة لأول لحظتين لكل من الأنظمة الخطية وغير الخطية (على الرغم من أن هذا غير واضح من الأدبيات). ومع ذلك ، فإن خطأ الاقتطاع المحلي لتغايرها هو من الدرجة الأولى [16].

Θشبه منحرف τ- طريقة قفزة

استنادًا إلى طريقة SDE لأندرسون وماتينجلي [21] ، فإن θشبه منحرف τ- القفزة [20] طريقة ضعيفة من الدرجة الثانية. يتكون من خطوتين ، خطوة توقع بالحجم θτ وخطوة مصحح بحجم (1 - θ)τ يهدف إلى إلغاء أي أخطاء حدثت في الخطوة الأولى.

الخوارزمية 4. θشبه منحرف τ- طريقة قفزة ل θ المحدد ∈ (0،1) ، α 1 = 1 2 (1 - θ) θ ، α 2 = (1 - θ) 2 + θ 2 2 (1 -) θ. مع النظام في الدولة X نفي الوقت ر نوخطوة زمنية τ:

يولد م أرقام Poisson العشوائية k j ′ = P (a j (X n) θτ) ، j = 1 ، ... ، M.

احسب خطوة المتنبئ X ′ = X n + ∑ j = 1 M ν j k j ′.

احسب l j = max α 1 a j (X ′) - α 2 a j (X n)، 0.

يولد م أرقام Poisson العشوائية k j = P (l j (1 - θ) τ) ، j = 1 ، ... ، M.

تحديث ر ن + 1 = ر ن + τ و X n + 1 = X ′ + ∑ j = 1 M ν j k j.

على وجه التحديد ، فإن θشبه منحرف τتبين أن طريقة -leap لديها ترتيب تقارب ضعيف اثنان في اللحظات ، وخطأ اقتطاع محلي لـ O (τ 3 V - 1) للتغاير. τ = الخامسβ ، 0 & الملازم β & lt 1 وفي التحليل V → ∞ ، ولكن في عمليات المحاكاة ، يظل حجم النظام ثابتًا وبالتالي يبدو أن هذا يؤدي في الممارسة العملية أيضًا إلى تقارب ضعيف من الدرجة الثانية في التغاير [20].


أساليب

استقراء

استقراء ريتشاردسون هو تقنية لزيادة ترتيب دقة الطريقة العددية عن طريق إزالة مصطلح (مصطلحات) الخطأ الرئيسي في توسيع الخطأ [23 ، 24]. إنه ينطوي على حل بعض الوظائف الحتمية عدديًا ص(ر) في وقت معين تي=ن τ باستخدام نفس الحل مع خطوات مختلفة ، حيث نحدد Y T τ كتقريب ل ص(تي) في الوقت تي باستخدام Stepize τ. ص(تي) يمكن كتابتها كـ

أين ε ز(τ) هو خطأ الحل التقريبي مقارنة بالحل الصحيح. للحصول على حل عددي عام ، ε ز(τ) يمكن كتابتها من حيث صلاحيات التدرج τ:

أين ال ه ك هي نواقل ثابتة وتعتمد فقط على الوقت النهائي و ك 1& ltك 2& ltك 3،…. مكافئ. (2) يخبرنا أن هذه الطريقة لها ترتيب الدقة ك 1.

بشكل أساسي ، يستخدم استقراء ريتشاردسون استقراء متعدد الحدود للتقديرات Y T τ q ، q = 1 ، 2 ، ... و τ 1& GTτ 2& gt ... لتقدير Y T 0 ، أي الحل العددي في حدود الصفر التدريجي ، والذي يتوافق مع ص(تي) (شكل 1). يزيل كل استقراء متتالي مصطلح الخطأ الرئيسي التالي ، وهو أكبر مساهمة في الخطأ ، وبالتالي زيادة دقة الحل العددي والسماح له بتقدير أفضل ص(تي).

مبدأ استقراء ريتشاردسون. ثلاثة حلول عددية ، بأحجام متدرجة τ 1 = T ، τ 2 = T 2 ، τ 3 = T 4 ، ابحث عن تقديرات أقرب وأقرب إلى الحل الحقيقي Y (T) = Y T 0 ، أي الحل العددي في حدود صفر خطوات. يمكن استقراءها لإيجاد تقدير قريب جدًا من Y T 0.

لتوضيح ذلك ، افترض طريقة رقمية ذات حجم متدرج τ لديه خطأ في التوسع

على سبيل المثال ، فإن طريقة أويلر المعروفة لحل معادلات ODE لها مثل هذا التوسع في الخطأ. الآن بدلا من τ، إذا استخدمنا حجمًا متدرجًا τ/ 2 ، توسيع الخطأ هو

يمكننا أخذ Y T τ ، τ / 2 = 2 Y T τ / 2 - Y T τ ، معطيًا

تمت إزالة مصطلح الخطأ الرئيسي ، مما أدى إلى تقريب أعلى رتبة. يمكن تكرار ذلك للحصول على ترتيب أعلى من الدقة باستخدام المزيد من التقديرات الأولية Y T τ 1 ، ... Y T τ q ، حيث ف يمكن أن يكون أي عدد صحيح و τ 1& GTτ 2& GT ... τ ف. نحدد Y T τ 1، τ q كحل مستقرء باستخدام التقريبات الأولية Y T τ 1،… Y T τ q. أسهل طريقة لتصور ذلك هي بناء جدول Neville (يسمى أيضًا جدول Romberg) من التقديرات الأولية (الجدول 1).

يحتوي العمود الأول من الجدول على التقديرات الرقمية الأولية. ثم يتم استقراءها للعثور على العمود التالي ، وهكذا. على سبيل المثال ، مع ثلاثة حلول أولية YT τ ، YT τ / 2 ، YT τ / 4 ، ثم YT τ ، τ / 4 = 4 3 YT τ / 2 ، τ / 4 - 1 3 YT τ ، τ / 2 (هذا هو يتم حسابها بسهولة عن طريق كتابة معادلة مماثلة أولاً لـ (3) لـ YT τ / 4 ، ثم صيغة مماثلة لـ (4) لـ YT τ / 2 و / 4 ومرة ​​أخرى لـ YT τ ، τ / 4 ). في كل عمود تالٍ ، يتم إلغاء مصطلح الخطأ الرئيسي التالي ، مما يعطي حلاً من الدرجة الأولى. يمكن العثور على المعاملات الصحيحة لحساب كل حد جديد في جدول Neville من

أين ص=τ فص/τ فص+1 و ك ف هو ترتيب الحل في العمود ف (راجع مكافئ (2)) ، و ص=1,…,ف−1. يمكن تعميم هذا على أي طريقة الطلب مع أي توسيع الخطأ المناسب. الشرط الوحيد للاستقراء هو وجود خطأ في توسيع النموذج في المعادلة. (2).

طريقة بولرش ستور

طريقة بولرش-ستور هي وسيلة حل دقيقة في ODE على أساس استقراء ريتشاردسون [25 ، 26]. تم بناء جدول نيفيل من خلال الاستقراء المتكرر لمجموعة من التقديرات الأولية ذات الخطوات التي هي فترات فرعية مختلفة لخطوة شاملة أكبر τ، ثم يتم استخدامها لإيجاد حل دقيق للغاية. هذا يحدث داخل كل مرة، السماح τ أن تتنوع بين الخطوات. يتم استخدام طريقة نقطة الوسط المعدلة (MMP ، الخوارزمية 3) لتوليد التقديرات الأولية في العمود الأول من الجدول. هذا يفسح المجال بشكل جيد لإطار عمل استقراء ، حيث يقسم MMP كل خطوة τ إلى n ̂ subeps τ ̂ = τ / n ̂. علاوة على ذلك ، بشكل حاسم ، يحتوي تمدد الخطأ في MMP فقط على قوى متساوية لـ τ ̂ ، مما يؤدي إلى تقارب سريع [27].

نقدم لمحة موجزة عن طريقة Bulirsch-Stoer الحتمية هنا المرجع. [28] يحتوي على وصف ممتاز للخوارزمية ، بالإضافة إلى دليل لتطبيقها. في كل خطوة عمود من جدول نيفيل ، ك، حيث نتوقع أن تكون الحلول التقريبية متقاربة ، بالإضافة إلى حجم متدرج τ تم اختيارهم. ثم يتم بناء طاولة Neville عن طريق الجري ك MMPs ، بأحجام متدرجة τ ̂ 1 = τ / 2 ، ... ، τ ̂ q = τ / n q ، أين ن ف=2ف,ف=1,2,…,ك واستنباط التقريب العددي المناسب تباعا. يتم تقييم تقارب الحلول بناءً على التناسق الداخلي لجدول Neville ، أي الفرق بين الحل الأكثر دقة في العمود ك وذلك في العمود ك−1: من الجدول 1 ، هذا هو Δ Y (k، k - 1) = Y τ τ ̂ 1، τ ̂ k - Y τ τ ̂ 2، τ ̂ k. مع إضافة التقديرات الأولية المتتالية Y τ τ ̂ q إلى العمود الأول ، تتلاقى النتائج المستقرأة في كل عمود جديد مع الحل الحقيقي و Δ ص(ك,ك−1) يتقلص. التقريب النهائي في العمود ك مقبول إذا ه ص ص ك≤1 أين ه ص ص ك هي نسخة مصغرة من Δ ص(ك,ك−1) (انظر الملحق: خوارزمية Stochastic Bulirsch-Stoer الكاملة لمزيد من التفاصيل). لو ه ص ص ك& gt1 ، يتم رفض الخطوة وإعادة بنائها بـ τ = τ 2.

في التنفيذ العملي ، انتهت اختبارات الخطوة الأولية ف=1,…,ك م أ x، أين ك م أ x عادة ما يتم تعيين ثمانية ، من أجل إنشاء ك ضروري لتحقيق الدقة المطلوبة والتأكد من أن حجم الخطوات هو خطوات لاحقة معقولة ، ثم اختبر التقارب في الأعمدة فقط ك−1,ك و ك+1 [28]. نظرًا لدقتها ، يمكن أن تكون الخطوات التي اتخذتها طريقة بوليرش-ستور كبيرة نسبيًا مقارنة بالمحللات العددية الأخرى. τ يتم تغييره بشكل تكيفي في كل خطوة ، ويتم اختياره لتقليل مقدار العمل المنجز (أي تقييمات الوظيفة n ̂ + 1 من MMP) لكل وحدة حجم. وبهذه الطريقة ، تتكيف طريقة بولرش-ستور مع ترتيبها وخطواتها لتحقيق أقصى قدر من الدقة والكفاءة الحسابية.

طريقة Stochastic Bulirsch-Stoer

تعتمد طريقة SBS على نظيرتها الحتمية الموصوفة في القسم السابق. هناك بعض القضايا الرئيسية التي يجب معالجتها من أجل تكييفها بنجاح في طريقة عشوائية. أهم عنصران مترابطان: أولاً ، ما هي الكمية التي يجب حسابها في كل خطوة ، وثانيًا ، كيف يمكن إدخال العشوائية في الصورة؟ طريقة Bulirsch-Stoer الحتمية تحسب X ن+1 من عند X ن باستخدام MMP للعثور على المراحل الوسيطة خلال [ر,ر+τ). ومع ذلك ، لا يمكن ببساطة إضافة العشوائية إلى هذا المخطط سواء داخل أو خارج MMP ، لأن هذا من شأنه أن يتداخل مع الاستقراء اللازم لجدول Neville. من أجل تحديث متجه الحالة كما في Eq. (1) ، يجب أن نجد عدد التفاعلات لكل خطوة.

بالنظر إلى صيغة التحديث لمسار عملية قفزة ماركوف [29] ،

من الواضح أن الكمية التي يجب أن نحسبها هي ∫ t n t n + τ a (X (t)) dt ، من أجل أخذ عينة Poisson للتحديث ( τتقارب طريقة -leap هذا كـ أ(X(ر ن))τ). وبالتالي ، بدلا من الحساب X ن+1 باستخدام MMP مباشرة ، نحتاج إلى طريقة دقيقة للعثور على تكامل وظائف الميل في كل خطوة. انطلاقاً من طريقة مشابهة إلى حد ما للخوارزمية 3 ، وصلنا إلى الخوارزمية 4: تم العثور على المراحل الوسيطة باستخدام MMP ، والميول المحسوبة في كل مرحلة. يتم بعد ذلك إدخال هذه النزعات الوسيطة في طريقة شبه منحرف مركبة لإعطاء تقدير دقيق للتكامل.

النقطة المهمة هي أن المراحل الوسيطة يتم حلها باستخدام معادلات معدل التفاعل (الخطوات 1 ، 3 ، 5 من الخوارزمية 4) ، والتي تعطي توقعًا للمسار العشوائي على كل خطوة بشرط أن كلاهما بدأ في الحالة X ن في الوقت ر ن. وهكذا نجد متوقع ∫ t n t n + τ a (X (t)) dt باستخدام تكامل Romberg ، واستخدم هذا لأخذ عينات من توزيع Poisson من أجل الزيادة X ن. هذه الطريقة دقيقة للغاية في العثور على المتوسط ​​والاستوكاستك الكامل ، أي أن كل محاكاة تعطي إدراكًا عشوائيًا مختلفًا ويمكن العثور على كثافة الاحتمال الكاملة من مدرج تكراري للعديد من عمليات المحاكاة.

لقد وصلنا الآن إلى تنفيذ SBS. أولاً ، نحسب Δ a τ ̂ q (t n، t n + τ) ، التكامل المتوقع للميول على [ر ن,ر ن+τ) ، باستخدام الخوارزمية 4 ذات أحجام متعددة τ ̂ 1 ، τ ̂ 2 ،…. ثم قمنا باستقراء هذه باستخدام جدول Neville (Romberg) للوصول إلى الحلول المستقرأة Δ أ هxرص (ر ن,ر ن+τ) يُعرف هذا باسم تكامل Romberg. بمجرد أن تكون هذه دقيقة بما فيه الكفاية ، نقوم بأخذ عينات من عدد التفاعلات مثل

هذا هو تقريبنا لدالة كثافة الاحتمال الأساسية في كل خطوة. بالاقتران مع آلية الاستقراء الموصوفة سابقًا وطريقة لتكييف حجم الخطوات ، لدينا طريقة SBS الكاملة.

يتم اختيار حجم الخطوات عن طريق حساب الكمية

أين τ هي الخطوة الزمنية الحالية ، τ ك هي الخطوة الزمنية الافتراضية التالية لعمود جدول رومبيرج ك و س 1 و س 2 هي معلمات الأمان ، المقدمة في الفقرة التالية. هنا ه ص ص ك هو الخطأ المحلي المتعلق بالتسامح المختلط ، بترتيب O (τ 2 (k - 1) + 1) (انظر الملحق: Stochastic Bulirsch-Stoer الخوارزمية الكاملة). قيمته المثالية هي واحدة تمامًا: إذا كانت أصغر من هذه ، يمكن جعل الخطوة أكبر ، وإذا كانت أكبر ، فهذا يعني أنه تم تجاوز حد الخطأ ويجب إعادة الخطوة باستخدام قيمة أصغر τ. في كل خطوة ، يتم تحديد الخطوة الزمنية التالية المرشحة لكل عمود من أعمدة جدول Neville ك. كما نعلم بعض مقاييس العمل المنجز لكل منهما ك (عدد تقييمات وظائف MMP) ، يمكننا حساب كفاءة كل من ك الخطوات الزمنية المرشح للعمل لكل وحدة τ. ثم نختار المرشح τ ك الذي يعطي أعلى كفاءة. للإيجاز ، تركنا الوصف الكامل والتنفيذ التدريجي لـ SBS (الخوارزمية 5) حتى الملحق.

يستخدم SBS العديد من المعلمات المختلفة (انظر الخوارزمية 5) ، وكلها لها بعض التأثير على النتائج. س 1 و س 2 كلاهما عاملا أمان يعملان على تغيير حجم الخطوة الزمنية التالية بمقدار ما: فكلما كانا أصغر ، كانت الخطوة الزمنية أصغر وكلما كان الحل أكثر دقة. كما هو الحال دائمًا ، هناك حل وسط بين الخطوات والسرعة ، لذلك يجب على المرء أن يكون حريصًا على تحسين المعلمات لتحقيق أقصى قدر من الكفاءة. وينطبق الشيء نفسه أيضًا على النواقل أ ر ا ل، والتسامح المطلق مع الخطأ ، و ص ر ا ل، والتسامح مع الخطأ النسبي. تُستخدم هذه لقياس الخطأ المحسوب من التناسق الداخلي لجدول Romberg. عادة ما تكون منخفضة إلى حد ما: حوالي 10 6 أمر شائع. هناك اعتبار إضافي مع SBS ، وهو عمود التقارب ، ك. حتى عندما يتم تعيين عوامل الأمان عالية (بمعنى خطوات زمنية أكبر) ، يمكن لـ SBS تحقيق دقة عالية جدًا ببساطة عن طريق إجراء استقراء آخر ، والانتقال إلى عمود أعلى. لهذا السبب ، فإن العلاقة بين عوامل الأمان والدقة ليست علاقة مباشرة ، ومن المستحسن التحقق من الخطوات الزمنية وعمود التقارب لكل مجموعة جديدة من المعلمات.

الامتداد: SBS-DA

هناك مخطط بديل لـ Eq. (6) للعثور على التحديث العشوائي لمتجه الحالة: هذا هو "درجة التقدم" ، أو نهج DA ، ونطلق على الطريقة الناتجة SBS-DA. تركيزها هو م× 1 عملية عشوائية ض ي(ر),ي=1,…,م، هو عدد المرات التي يحدث فيها كل تفاعل خلال [0 ،ر) [30, 31]. ض ي(ر) مرتبط بناقل الحالة X(ر) بواسطة

حقيقة، X(ر) بشكل فريد بواسطة ض(ر)، أين ض(ر) هو م× 1 متجه [31]. يتيح لنا ذلك استخدام نهج DA لحساب عدد التفاعلات لكل خطوة ، ثم العودة إلى نهج السكان لتحديث متجه الحالة ، باستخدام

حيث نحدد ض ي([ر,ر+τ)) كعدد التفاعلات التي تحدث على مدى [ر,ر+τ). لاحظ أن المعادلة. (8) له نفس شكل المعادلات. (1) و (6). حقيقة، ك ي=ض ي([ر,ر+τ)): في حالة SSA ، يميل الوقت إلى أن يكون صغيرًا جدًا ويحدث رد فعل واحد فقط ، ولكن بالنسبة لـ τ- قفزة و SBS أكبر بكثير لذا يمكن أن تحدث تفاعلات أكثر. على غرار مكافئ. (5) نعلم أن [32]

من أجل العثور على تحديث متجه الحالة ، يجب علينا إيجاد المتوسط ​​(والتباين ، انظر أدناه) لـ ك ي، وعينة وفقًا لـ Eq. (9). معادلات تطور المتوسط ​​والتباين ك ي,ميكرومتر ي(س) و الخامس ي(س) ، على التوالي (أين س يجري فقط أكثر من خطوة واحدة [ر,ر+τ)) ، يمكن اشتقاقها من معادلتها الرئيسية ، وتأخذ الشكل [19] (انظر أيضًا [31])

أين س ∈ [ر,ر+τ), X ن هي قيمة متجه الحالة في بداية الخطوة و fj (X n) = ∑ i = 1 N ∂ aj (X n) ∂ xi ν ij ′ ، j ، j ′ = 1 ، ... ، M هي عناصر م×م المصفوفة (لاحظ أننا نتعامل فقط مع عناصرها القطرية في حالة التباين). مكافئ. يجب حل (10) و (11) في وقت واحد مع الشروط الأولية ميكرومتر ي(ر)=الخامس ي(ر) = 0 لتجد ميكرومتر ي(ر+τ) و الخامس ي(ر+τ). تجدر الإشارة إلى أنها دقيقة فقط للأنظمة ذات الميول الخطية. في حالة الميول غير الخطية ، تحتوي معادلات اللحظة على لحظات أعلى ونحصل على المعادلات. (10) و (11) من خلال حجة الإغلاق القياسية: نحن تايلور نوسع الميول ونقطعها من الدرجة الأولى [19]. في الواقع ، مكافئ. (11) ضروري فقط لأن المعادلة. (10) ليس دقيقًا في الحالة العامة. بالنسبة للخطوات الزمنية الأكبر ، قد يؤدي هذا إلى خطأ كبير ، لذلك يجب علينا تقريب التوزيع الصحيح ، بواسون ، ك ي مع Gaussian تم تصحيح تباينه. هذا يؤدي إلى مخطط التحديث

الذي يحل الآن محل المعادلة. (6). هنا تشير ⌊ ⌉ إلى التقريب إلى أقرب عدد صحيح وقد تم اختيار القيمة عشرة بطريقة استكشافية كما هو الحال فوق هذه القيمة ، يمكن تمثيل عينة بواسون جيدًا بواسطة عينة غاوسية بمتوسط ​​وتباين مناسبين.

هذا النهج يشبه إلى حد ما غير المتحيز τ- قفزة [19]. الفرق الرئيسي هو أن المرجع. [19] uses this scheme in the context of a fixed-stepsize τ-leap method, basing the entire method around this scheme. In contrast, the SBS-DA is grounded in the Bulirsch-Stoer method, which it uses for its stepsize selection and combination of MMP and Richardson extrapolation to find the Poisson increment. The DA approach is only one part of the whole SBS-DA, and is only used as an alternative to Eq. (6), in order to also find the variance of the number of reactions occurring over each step.

The SBS and SBS-DA methods both calculate the parameter of the Poisson sample but they take different approaches to this. The two key differences are that (1) the SBS-DA attempts to correct using the variance of the sampled distribution in order to better approximate the true Poisson parameter when the stepsize is large, but (2) it sacrifices some of its performance because of the inherent inaccuracies of Eqs. (10) and (11) (see Results, Higher order of accuracy and robustness section).


EXACT STOCHASTIC METHODS

The so-called exact stochastic methods correctly account for inherent stochastic fluctuations and correlations. In addition, the discrete nature of the system is considered. Hence, they remain valid for very small particle numbers.

However, since they explicitly simulate each reaction event in the system, they have time complexity approximately proportional to the overall number of particles present in the system. Therefore, they are prohibitively slow on large systems.

This function determines the probability ص(τ,μ|x,ر)dτ that starting in state x at time-point ر the next reaction in the system will occur in the time interval [ر + τ,ر + τ + dτ] and will be of type صميكرومتر. The reaction times are exponentially distributed (homogeneous Poisson process).

By iteratively drawing random numbers according to that density function and updating the system state according to the chosen reaction's stoichiometry the system can be simulated over time, one reaction event after the other. The Direct Method and the First Reaction Method, as well as the other exact methods described below, are mathematically equivalent but differ in how they calculate samples of ص(τ,μ|x,ر)dτ.

طريقة مباشرة

The Direct Method [ 5, 52] uses two random numbers per step to separately compute (i) the stochastic time step τ and (ii) the type of the next reaction صميكرومتر. A similar method was already proposed in [ 53]. The algorithm proceeds as follows:

The corresponding reaction صميكرومتر is realized, i.e. the number of the participating molecules is increased or decreased according to the stoichiometry, and the time is incremented by τ. The whole process (1–4) is repeated as many times as necessary to reach the desired simulation time.

First Reaction Method

The First Reaction Method [ 5, 52] uses م random numbers in each step to compute putative reaction times τميكرومتر لكل من م reactions صميكرومتر in the system. The τميكرومتر are exponentially distributed with parameter أميكرومتر. The reaction with the smallest reaction time τدقيقة = min(τ1,…,τم), is executed and all putative reaction times are recalculated before the next step. Because of the wasteful use of random numbers and redundant recalculations the First Reaction Method is computationally inefficient. However, it can be numerically advantageous because, due to the machine-dependent resolution of floating-point numbers, the Direct Method cannot calculate rare reaction events amongst very frequent reactions in the system.

Next Reaction Method

Gibson and Bruck [ 54] improved the computational complexity of the First Reaction Method by the intelligent use of data structures:

A so-called dependency graph stores dependencies between the reactions → redundant recalculations of أميكرومتر are avoided.

Absolute putative reaction times τميكرومتر (since the beginning of simulation) are used instead of relative ones (since the last reaction event). Random numbers are ‘recycled’ during a reaction time update according to ⁠ .

An indexed priority queue contains all reactions sorted according to their putative reaction times → the next reaction can always be found in the root of the tree in constant time.

In the Next Reaction Method recalculations of أميكرومتر are minimized, and, asymptotically, only one random number per step is needed. Therefore it performs well, in particular, in the case of many reacting species and reactions.

Variants and extensions of the exact methods

Cao وآخرون. (Optimized Direct Method [ 55]) and McCollum وآخرون. (Sorting Direct Method [ 56]) reduce the computational cost of the Direct Method by sorting the reactions according to their propensities.

Li and Petzold (Logarithmic Direct Method [ 57]) use partial sums of propensities and a binary search for the next reaction in order to accelerate the computation.

Slepoy وآخرون. [ 58] describe an algorithm that, in each iteration, chooses the next reaction event in constant-time independent of the number of different reactions.

The Direct Method has also been extended to accommodate delayed reactions often used to model, e.g. transcription or translocation processes [ 59–62].

Finally, there exist fast implementations that utilize special hardware, such as field-programmable gate arrays (FPGA) [ 63, 64] or computer clusters [ 65].


مناقشة

The standard approach for estimating enzyme kinetic parameters even today continues to be based on the 100-year old MM equation (Eq. 1) 5,6 . However, when enzyme concentration is high, this approach can lead to biased estimation (Fig. 2). Even when enzyme concentration is relatively low, it may not be possible to identify kinetic parameters (Figs 3 and 4). To overcome the limitations of the canonical approach, we proposed an estimation method based on an alternative to the MM equation: the tQ model (Eq. 2), which is derived with the total QSSA 26,27,28,29 . Because the estimation procedure with the tQ model is not biased regardless of enzyme or substrate concentrations (Fig. 2), more accurate and precise estimations can be made when pooled data from different experimental conditions are used, unlike the canonical approach (Figs 5 and 6). It appears thus that the tQ model is especially appropriate for creating a consistent Bayesian inferential framework, which becomes more accurate as more data is used.

The canonical enzyme kinetic assay based on the MM equation generally requires a large excess of substrate over enzyme 42 . However, such conditions impose experimental limitations and cannot be always guaranteed and verified 15 . For instance, it is hard to generate a high concentration of barely soluble substrate 24 , and a low concentration of substrate is required for sensitive kinetic analysis, e.g., in the case of QD-FRET-based probes 39,40,41 . Importantly, to analyze في الجسم الحي enzyme kinetics, where enzyme concentration is often high 16,17,18 , our approach, but not the canonical approach, can be used. For example, one needs to estimate the kinetic parameters underlying drug metabolism by CYP enzymes in the liver in order to predict the effects of drugs, as is essential for drug development 43 . Because of dosing requirements for potent drugs, the amount of CYP enzyme can greatly exceed the drug amount in the liver 44,45 . Another large area where our estimation method can be applied is in the development of nanobiosensors, which measure في الجسم الحي activity of a specific enzyme for precise diagnostics, because such enzymes are often in large excess over biosensors 46,47 .

KinTek Explorer has been widely used to estimate enzyme kinetic parameters from the progress curves 48,49,50 . This software provides the confidence contours, which reveal the relationships between the estimated parameters. This approach recommends using multiple data sets to narrow down the confidence contours and thus improve precision of estimates and resolve the unidentifiability issue. Our finding (Fig. 7a,b) can provide the specific type of data sets required for the identifiability of ك قط و ك م, so that the KinTek Explore could perform parameter estimation more efficiently for the Michales-Menten type of enzyme reactions.

Since the initial velocity estimation with the MM equation is not accurate when enzyme concentration is high (Fig. 1), the standard initial velocity based on the MM equation would also be inaccurate 15 . On the other hand, the tQ model accurately captures the initial velocity for all conditions, and thus the modified initial velocity assay based on the tQ model is likely to be accurate over a wider range of conditions. To simplify such estimation procedures, an interesting future study could derive an analogous Lineweaver-Burk plot or the Hanes-Woolf plot 8,9,15,42 for the tQ model.

Even with relatively large noise in the data (Fig. S1), our proposed method leads to accurate estimation (Figs 5, 6 and 7), indicating its robustness against experimental noise and some minor inaccuracy of the tQ model in certain ranges of parameter observed in 14,30 . Furthermore, if there are departures from simple non-inhibitory enzyme kinetics (e.g. inhibition of enzyme by product) 51,52 , our method can be easily adjusted by modifying the tQ model (see 53,54 for the tQ model for other enzyme kinetics). Our work can also be used to improve the estimation of the kinetics underlying diverse biological functions, such as gene regulation 55,56 , cellular rhythms 57,58,59 , quorum sensing 60,61 , signal cascade 62,63 and membrane transport 64,65 , where the MM equation has been widely used.


1 المقدمة

Biochemical systems have traditionally been modeled by a set of ordinary differential equations (ODEs). The general form of the Reaction Rate Equations (RREs) in that approach can be formulated as

ل أنا = 1, … ن, where the state variables xأنا represent the concentrations of involved species, and functions Fأنا are inferred from the various chemical reactions of the system. This set of ODEs is usually solved with numerical methods packages such as DASSL and DASPK (Brenan et al. 1996), ODEPACK (Hindmarsh, 1983), or CVODE (Cohen and Hindamarsh, 1996) for example. An important feature of the equations in this approach is that the system is deterministic and continuous. For systems where all chemical species are present in large copy numbers, it is reasonable to model every species by its concentration and the traditional ODE approaches seem to work very well. However, if the system is small enough that the molecular populations of some of the reactant species are small, from one to thousands, discreteness and stochasticity may play important roles in the dynamics of the system. Such a case occurs often in cellular systems (McAdams and Arkin, 1997, Arkin et al., 1998, Fedoroff and Fontana, 2002), which typically involve copy numbers of one or two for the number of genes of a given protein, on the order of tens to hundreds for the corresponding RNAs and on the order of thousands for regulatory proteins and enzymes. In that case, Equation (1) cannot accurately describe the system's true dynamic behavior. Thus new modeling and simulation methods are needed to reflect the discrete and stochastic features of biochemical systems on a cellular scale.

To include discreteness, the most accurate way to simulate the time evolution of a system of chemically reacting molecules is to do a molecular dynamics simulation tracking the positions and velocities of all the molecules and the occurrence of all chemical reactions when molecules physically collide with each other. But molecular dynamics simulations are generally too expensive to be practical except in the case of a relatively small number of molecules and even then only for very short time scales. Instead we consider the case where the dynamics of biochemical systems can be approximated by assuming that the reactant molecules are “well-stirred” such that their positions become randomized and need not be tracked in detail. When that is true, the state of the system can be defined simply by the instantaneous molecular populations of the various chemical species. The chemical reactions can be defined as events that change the state of the system following biochemical rules, changing the molecular populations by integer numbers.

This chapter discusses numerical methods that can be applied to simulate such systems, taking into account discreteness and stochasticity at the molecular level. The focus will be on two major simulation methods: Gillespie's stochastic simulation algorithm (SSA) and the tau-leaping method. Finally, a merger of these two methods, the hybrid SSA/tau-leaping method will be described.


McAdams H, Arkin A. Stochastic mechanisms in gene expression. Proc Natl Acad Sci. 1997 94(3):814–9. http://www.pnas.org/content/94/3/814.

Fedoroff N, Fontana W. Small numbers of big molecules. علم. 2002 297(5584):1129–31. http://www.sciencemag.org/content/297/5584/1129.

Samoilov M, Plyasunov S, Arkin AP. Stochastic amplification and signaling in enzymatic futile cycles through noise-induced bistability with oscillations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005 102(7):2310–5. http://www.pnas.org/content/102/7/2310.

Gillespie DT. A general method for numerically simulating the stochastic time evolution of coupled chemical reactions. J Comput Phys. 1976 22(4):403–34.

Gillespie DT. Exact stochastic simulation of coupled chemical reactions. J Phys Chem. 1977 81(25):2340–61.

Michaelis L, Menten ML. Die Kinetik der Invertinwirkung. Biochem Z. 1913 49:333–69.

هيل AV. The possible effects of the aggregation of the molecules of haemoglobin on its dissociation curves. J Physiol. 1910 40(Suppl):iv–vii.

Hattne J, Fange D, Elf J. Stochastic reaction-diffusion simulation with MesoRD. المعلوماتية الحيوية. 2005 21(12):2923–4.

Andrews SS, Bray D. Stochastic simulation of chemical reactions with spatial resolution and single molecule detail. Phys Biol. 2004 1:137–51.

van Zon JS, ten Wolde PR. Green’s-function reaction dynamics: A particle-based approach for simulating biochemical networks in time and space. J Chem Phys. 2005 123(23):234910. http://scitation.aip.org/content/aip/journal/jcp/123/23/10.1063/1.2137716.

Novère NL, Shimizu TS. StochSim: modelling of stochastic biomolecular processes. المعلوماتية الحيوية. 2001 17:575–6.

von Smoluchowski M. Zur kinetischen Theorie der Brownschen Molekularbewegung und der Suspensionen. Annalen der Physik. 1906 326(14):756–80. http://dx.doi.org/10.1002/andp.19063261405.

Gardiner CW, McNeil KJ, Walls DF, Matheson IS. Correlations in stochastic theories of chemical reactions. J Stat Phys. 1976 14:307–31.

Nicolis G, Prigogine I. Self-organization in nonequilibrium systems : from dissipative structures to order through fluctuations. New York: A Wiley-Interscience Publication 1977. http://opac.inria.fr/record=b1078628.

doi M. Stochastic theory of diffusion-controlled reaction. J Phys A Math General. 1976 9(9):1479. http://stacks.iop.org/0305-4470/9/i=9/a=009.

Keizer J. Nonequilibrium statistical thermodynamics and the effect of diffusion on chemical reaction rates. J Phys Chem. 1982 86(26):5052–67. http://dx.doi.org/10.1021/j100223a004.

Fange D, Berg OG, Sjöberg P, Elf J. Stochastic reaction-diffusion kinetics in the microscopic limit. Proc Natl Acad Sci. 2010 107(46):19820–5. http://www.pnas.org/content/107/46/19820.

McQuarrie DA. Stochastic approach to chemical kinetics. J Appl Probab. 1967 4(3):413–78. http://www.jstor.org/stable/3212214.

Gillespie DT. A rigorous derivation of the chemical master equation. Physica A: Stat Mech Appl. 1992 188(1–3):404–25.

Baras F, Mansour MM. Reaction-diffusion master equation: a comparison with microscopic simulations. Phys Rev E. 1996 54:6139–48. http://link.aps.org/doi/10.1103/PhysRevE.54.6139.

Isaacson SA. The reaction-diffusion master equation as an asymptotic approximation of diffusion to a small target. SIAM J Appl Math. 2009 70(1):77–111.

Erban R, Chapman SJ. Stochastic modelling of reaction-diffusion processes: algorithms for bimolecular reactions. Phys Biol. 2009 6(4):046001. http://stacks.iop.org/1478-3975/6/i=4/a=046001.

Hellander S, Hellander A, Petzold L. Reaction-diffusion master equation in the microscopic limit. Phys Rev E. 2012 85:042901. http://link.aps.org/doi/10.1103/PhysRevE.85.042901.

Li S, Brazhnik P, Sobral B, Tyson JJ. A Quantitative Study of the Division Cycle of Caulobacter الهلال, Stalked Cells. بلوس كومبوت بيول. 2008 4(1):e9. http://dx.plos.org/10.1371%252Fjournal.pcbi.0040009.

Li S, Brazhnik P, Sobral B, Tyson JJ. Temporal controls of the asymmetric cell division cycle in Caulobacter الهلال. بلوس كومبوت بيول. 2009 5(8):000463. http://dx.doi.org/10.1371%252Fjournal.pcbi.1000463.

Subramanian K, Paul MR, Tyson JJ. Potential role of a bistable histidine kinase switch in the asymmetric division cycle of Caulobacter الهلال. بلوس كومبوت بيول. 2013 9(9):003221. http://dx.doi.org/10.1371%2Fjournal.pcbi.1003221.

Subramanian K, Paul MR, Tyson JJ. Dynamical localization of DivL and PleC in the asymmetric Division cycle of Caulobacter الهلال: a theoretical investigation of alternative models. بلوس كومبوت بيول. 2015 11(7):004348.

Collier J, Murray SR, Shapiro L. DnaA couples DNA replication and the expression of two cell cycle master regulators. EMBO J. 2006 25(2):346–56.

Collier J, Shapiro L. Spatial complexity and control of a bacterial cell cycle. Curr Opin Biotechnol. 2007 18(4):333–40. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0958166907000894.

Holtzendorff J, Hung D, Brende P, Reisenauer A, Viollier PH, McAdams HH, et al. Oscillating global regulators control the genetic circuit driving a bacterial cell cycle. علم. 2004 304(5673):983–7. http://www.sciencemag.org/content/304/5673/983.

Quon KC, Yang B, Domian IJ, Shapiro L, Marczynski GT. Negative control of bacterial DNA replication by a cell cycle regulatory protein that binds at the chromosome origin. Proc Natl Acad Sci. 1998 95(1):120–5. http://www.pnas.org/content/95/1/120.

McGrath PT, Iniesta AA, Ryan KR, Shapiro L, McAdams HH. A dynamically localized protease complex and a polar specificity factor control a cell cycle master regulator. زنزانة. 2006 124(3):535–47. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867406000663.

Jenal U, Fuchs T. An essential protease involved in bacterial cell-cycle control. EMBO J. 1998 17(19):5658–69.

Iniesta AA, McGrath PT, Reisenauer A, McAdams HH, Shapiro L. A phospho-signaling pathway controls the localization and activity of a protease complex critical for bacterial cell cycle progression. Proc Natl Acad Sci. 2006 103(29):10935–40. http://www.pnas.org/content/103/29/10935.

Tsokos C, Perchuk B, Laub M. A dynamic complex of signaling proteins uses polar localization to regulate cell-fate asymmetry in Caulobacter الهلال. Developmental Cell. 2011 20(3):329–41.

Isaacson SA. A convergent reaction-diffusion master equation. J Chem Phys. 2013 139(5):054101. http://scitation.aip.org/content/aip/journal/jcp/139/5/10.1063/1.4816377.

Cao Y, Gillespie DT, Petzold LR. The slow-scale stochastic simulation algorithm. J Chem Phys. 2005 122(1):014116.

Haseltine EL, Rawlings JB. Approximate simulation of coupled fast and slow reactions for stochastic chemical kinetics. J Chem Phys. 2002 117(15):6959–69.

Hindmarsh AC. ODEPACK, a systematized collection of ODE solvers. IMACS Trans Sci Comput Amsterdam. 1983 1:55–64.

Petzold LR. A Description of DASSL: a differential/algebraic system solver, proceeding of the 1st IMACS World Congress. مونتريال. 19821:65-68.

التمويل

This work was partially supported by the National Science Foundation award DMS-1225160, CCF-0953590, CCF-1526666, and MCB-1613741. In particular, the publication of this paper is directly funded from CCF-1526666, and MCB-1613741.

توافر البيانات والمواد

Authors’ contributions

FL initially realized the simulation error described in this paper. FL, MC and YC then designed the toy model and analyzed the numerical error caused by Hill function simulation. Later SW joined to help the implementation of hybrid simulation. FL and MC together drafted the manuscript, and YC gave critical revisions on the writing. قرأ كل المؤلفين آخر مخطوطة وأقروها.

Competing interests

الكتاب تعلن أنه ليس لديهم المصالح المتنافسة.

الموافقة على النشر

All authors consent to publish this work through BMC’17.

Ethics approval and consent to participate

حول هذا الملحق

تم نشر هذه المقالة كجزء من بيولوجيا أنظمة BMC Volume 11 Supplement 3, 2017: Selected original research articles from the Third International Workshop on Computational Network Biology: Modeling, Analysis, and Control (CNB-MAC 2016): systems biology. The full contents of the supplement are available online at http://bmcsystbiol.biomedcentral.com/articles/supplements/volume-11-supplement-3.


شاهد الفيديو: Steady states and the Michaelis Menten equation. Biomolecules. MCAT. Khan Academy (ديسمبر 2022).