معلومة

15.5: اللائحة المنسقة لتخليق وانهيار الجليكوجين - علم الأحياء

15.5: اللائحة المنسقة لتخليق وانهيار الجليكوجين - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

15.5: التنظيم المنسق لتخليق وانهيار الجليكوجين

دور تحلل الجليكوجين في الذاكرة والتعلم: التنظيم بواسطة نورادرينالين وسيروتونين و ATP

تستعرض هذه الورقة الدور الذي يلعبه انهيار الجليكوجين (تحلل الجليكوجين) وإعادة تخليق الجليكوجين في معالجة الذاكرة في منطقتين مختلفتين من دماغ الفرخ ، (1) الحُصين و (2) مكافئ الطيور لقشرة الثدييات ، الميزوباليوم الوسيط (IMM) ). يتم تنظيم معالجة الذاكرة من قبل المعدلات العصبية نورأدرينالين والسيروتونين بعد فترة وجيزة من التدريب على تفكك الجليكوجين وإعادة تركيبه. في الكتاكيت المنزلية التي يبلغ عمرها يوم واحد ، يعتمد تكوين الذاكرة على انهيار الجليكوجين (تحلل الجليكوجين) في ثلاث أوقات محددة خلال أول 60 دقيقة بعد التعلم (حوالي 2.5 و 30 و 55 دقيقة). تتعلم الكتاكيت التمييز في تجربة واحدة بين حبات من لونين ومذاق. يمنع تثبيط انهيار الجليكوجين بواسطة مثبط فسفوريلاز الجليكوجين 1.4-ديديوكسي-1،4-إيمينو-د-أرابينيتول (DAB) الذي يتم إعطاؤه في أوقات محددة قبل تكوين الذاكرة طويلة المدى تكوين الذاكرة. يؤدي التحفيز النورادريني للخلايا النجمية للدجاج المستنبت بواسطة ناهض β2 الأدرينالي الانتقائي (AR) إلى تقليل مستويات الجليكوجين ونعتقد أن هذا يؤدي إلى توحيد الذاكرة في المرحلة الثانية من تحلل الجليكوجين في الجسم الحي. يعمل السيروتونين عند مستقبلات 5-HT2B في المرحلة الأولى ، ولكن ليس في المرحلة الثانية. لقد أظهرنا أن النورأدرينالين ، الذي يعمل عبر α2-ARs بعد المشبكي ، مسؤول أيضًا عن تخليق الجليكوجين وتشير تجاربنا إلى أن هناك مجموعة من الجليكوجين يمكن الوصول إليها بسهولة في الخلايا النجمية والتي يتم استنفادها في غضون 10 دقائق إذا تم تثبيط تخليق الجليكوجين . تعزيز ATP الداخلي لتوحيد الذاكرة عند 2.5 و 30 دقيقة يعتمد أيضًا على انهيار الجليكوجين. يعمل ATP في مستقبلات P2Y1 ويشير عمل الثرومبين إلى أنه يتسبب في إطلاق الكالسيوم الداخلي ([Ca (2 +)] i) في الخلايا النجمية. لا يمكن تصنيع الغلوتامات و GABA ، الناقلات العصبية الأولية في الدماغ ، في الخلايا العصبية الجديدة وتعتمد الخلايا العصبية على تخليق الغلوتامات النجمي ، مما يتطلب تحلل الجليكوجين.

الكلمات الدالة: الخلايا النجمية ATP توطيد الدجاج البالغ من العمر يوم واحد الجليكوجين إعادة تخليق الذاكرة معالجة نورأدرينالين سيروتونين.


عمليات التمثيل الغذائي التي تتحكم فيها إنزيمات Allosteric (مع رسم بياني)

يتم توفير مثال ممتاز لتنظيم الإنزيم الخيفي لعمليات التمثيل الغذائي من خلال العلاقة المتبادلة في الحيوانات بين المسارات الأيضية التي تؤدي إلى:

(1) تخليق الجليكوجين من الجلوكوز و

(2) أكسدة الجلوكوز إلى CO2 و الماء.

تقريبًا جميع العمليات المستهلكة للطاقة في الجسم تتم على حساب ATP ويتم اشتقاق جزء كبير من ATP من خلال أكسدة الجلوكوز. خلال فترات النشاط المرتفع (على سبيل المثال ، التمرين) ، يتم تكسير الجليكوجين لإنتاج الجلوكوز ، والذي يدخل بعد ذلك المسار الأيضي ويحوله إلى ثاني أكسيد الكربون2 والمياه ، مع ما يترتب على ذلك من جيل من ATP. في المقابل ، خلال فترات الراحة أو انخفاض الطلب على الطاقة ، يتم تحويل الجلوكوز الممتص إلى الجليكوجين.

ثلاثة من الإنزيمات المشاركة في استقلاب الجلوكوز خيفي ، وهي فسفوفركتوكيناز (إنزيم مطلوب في سلسلة التفاعلات التي تحول الجلوكوز 6 فوسفات إلى ثاني أكسيد الكربون2 والماء) ، وتركيب الجليكوجين (يشارك في دمج الجلوكوز- L- الفوسفات في الجليكوجين) ، وفوسفوريلاز الجليكوجين (الذي يزيل الجلوكوز في صورة جلوكوز- L- فوسفات من الجليكوجين أثناء هدم الجليكوجين).

عندما تكون مستويات ATP عالية ولا يحدث استهلاك كبير للطاقة في الجسم ، يتم تحويل الجلوكوز إلى جليكوجين (أي تسود & # 8220 glycogenesis & # 8221). يتم تحقيق ذلك لأن ATP يعمل كمؤثر سلبي للفسفوفركتوكيناز والجليكوجين فسفوريلاز وكمؤثر إيجابي ، جنبًا إلى جنب مع الجلوكوز 6 فوسفات ، من تركيبة الجليكوجين (الشكل 11-8 أ).

عندما ينخفض ​​مستوى ATP (على سبيل المثال ، أثناء التمرين) ويكون هناك طلب متزايد على ATP ، يتوقف تخليق الجليكوجين حيث يتم استهلاك الجلوكوز الممتص مباشرة في إنتاج ATP ويتم توفير الجلوكوز الإضافي من خلال هدم الجليكوجين (على سبيل المثال ، & # 8220 تحلل الجليكوجين & # 8221). يتم تنشيط هذا المسار من خلال التأثيرات الإيجابية على فسفوفركتوكيناز و جليكوجين فسفوريلاز من سلائف ATP ، AMP.

هرمون الأدرينالين ، الذي يُفرز في مجرى الدم خلال فترات النشاط الكبير ، له تأثير أيضًا على مسارات التمثيل الغذائي هذه في العضلات والكبد. عندما يصل الأدرينالين في مجرى الدم إلى العضلات ، فإنه يرتبط بسطح خلايا العضلات ويعزز تخليق AMP الدوري (cAMP) بواسطة إنزيم adeny Icy close.

ثم يقوم cAMP بتنشيط إنزيم ثانٍ (بروتين كيناز) ، والذي ينشط في نهاية المطاف فوسفوريلاز الجليكوجين ولكنه يثبط نشاط إنزيم الجليكوجين (الشكل 11-8 ب). تعتبر هذه الظاهرة أيضًا مع وظائف الهرمونات ودور الفسفرة البروتينية كآلية تنظيم التمثيل الغذائي.

توضح المسارات الموضحة أعلاه آليات تشغيل وإيقاف الإنزيمات الخيفية. في غياب مثل هذه الآليات ، سيكون كلا المسارين نشطين في وقت واحد بحيث تلغي آثارهما بعضهما البعض - وهي حالة غير منتجة للغاية! وبالتالي يوفر Allosterism أساسًا لتنظيم مستويات نشاط المسارات الأيضية ذات الصلة.

تنظيم تخليق الأحماض الأمينية:

تقدم الإشريكية القولونية مثالًا واضحًا للتحكم في مسارات التمثيل الغذائي المتباينة عن طريق تثبيط التغذية المرتدة. يوضح الشكل 11-9 مخططًا للمسارات الأيضية لتركيب ثلاثة أحماض أمينية. يتم تصنيع كل من ليسين وميثيونين وثريونين من الأسبارتات ويمكن استخدام كل منها في تخليق البروتين.

بدون ضوابط التمثيل الغذائي ، فإن استهلاك أو استخدام أي من هذه الأحماض الأمينية من شأنه أن يحفز المسارات ويسبب تخليقًا غير ضروري للأحماض الأمينية غير المستخدمة بالإضافة إلى الأحماض الأمينية المستخدمة. مثل هذا النظام غير المنظم من شأنه أن يستهلك الموارد الحيوية والطاقة يمكن أن يكون لكلا العاملين آثار بقاء على الكائن الحي وعواقب تطورية على الأنواع.

ومع ذلك ، في الإشريكية القولونية ، فإن الآليات التنظيمية الخيفية هي الأكثر فعالية. ينتج عن تراكم كل حمض أميني تثبيط ارتجاعي للإنزيم الأول في فرع معين من المسار المؤدي إلى تخليق هذا الحمض الأميني. في الشكل 11-9 ، يظهر هذا التأثير السلبي بخطوط متقطعة.

علاوة على ذلك ، يتم تحقيق مستوى إضافي من التنظيم من خلال التأثيرات على إنزيم الأسبارتوكيناز ، الذي يحفز وفسفرة الأسبارتات. يوجد هذا الإنزيم في ثلاثة أشكال (أي ، هناك ثلاثة إيزوزيمات) ، يرمز لها في الشكل 11-9 باستخدام ثلاثة أسهم منفصلة لإظهار تحويل الأسبارتات إلى الأسبارتيل فوسفات.

يتم تثبيط أحد الإنزيمات بشكل خاص وكامل بواسطة ثريونين والثاني (الموجود بكميات صغيرة فقط) يتم تثبيته على وجه التحديد بواسطة الهوموسرين ويتم تثبيط الإيزوزيم الثالث بشكل خاص بواسطة اللايسين. بالإضافة إلى ذلك ، يتم كبح تخليق الإيزوزيم الأخير بواسطة ليسين. (القمع هو آلية تنظيمية تقلل من عدد جزيئات الإنزيم في الخلية.


التنظيم التساهمي لنشاط الإنزيم

هناك نوعان أساسيان من التحكم التساهمي في نشاط الإنزيم: قابل للعكس ولا رجوع فيه. مثال على التنشيط الذي لا رجعة فيه هو الانقسام التحلل للبروتينات في الجهاز الهضمي الذي يؤدي إلى الأشكال النشطة من التربسين والكيموتريبسين. يعد تنشيط هذه الإنزيمات المحللة للبروتين خارج الخلية أمرًا بالغ الأهمية ، حيث إن وجود إنزيمات نشطة داخل الخلية يمكن أن يؤدي إلى تدهور غير مرغوب فيه للمكونات الخلوية ، أو إلى هضم محتويات الحويصلات الإفرازية التي تتواجد فيها الإنزيمات قبل ذلك. إفراز من الخلية. مثال آخر على تثبيط لا رجعة فيه لنشاط الإنزيم هو عمل السربين على البروتياز خارج الخلية. تعتبر البروتياز ، بالإضافة إلى عملها أثناء الهضم ، من المساهمين الأساسيين في إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية وفي عمل شلالات التخثر. بعد تنشيط هذه البروتياز ، يتم التحكم في مدة نشاطها من خلال وجود مثبطات محددة ، تسمى السربين (مثبطات سيرين بروتياز) ، والتي تشكل مجمعات ضيقة وغير قابلة للانعكاس مع البروتياز. ثم يتم تطهير هذا المركب بسرعة من الدوران خارج الخلية وتدهوره.

التعديل التساهمي العكسي للنشاط هو الفسفرة. في الأنظمة حقيقية النواة ، تستخدم كينازات البروتين ATP لنقل الفوسفات إلى البروتين الموجود على السلاسل الجانبية لبقايا السيرين أو الثريونين أو التيراسين في تسلسل البروتين المستهدف (الشكل 3.14). تحدد خصوصية الكينازات كلاً من الأحماض الأمينية التي يتم فسفرتها وأي بروتين يتم فسفرته. يقوم فوسفاتازات البروتين بتحليل جزء الفوسفات من البروتين المُفسفر باستخدام الماء لتحفيز التفاعل وإطلاق مجموعات الفوسفات الحرة (الشكل 3.14). لاحظ أنه إذا لم يتم تنظيم هذه العملية ، فإنها تصبح دورة & quotfutile & quot من التحلل المائي لـ ATP. وبالتالي ، يجب أن تكون تفاعلات الفسفرة ونزع الفسفرة محددة للغاية ويتم التحكم فيها بإحكام ، ويجب تنسيق الأنشطة المتعارضة بواسطة الخلية. الطريقة الرئيسية التي تتغير بها

الشكل 3.14 دورة الفسفرة للبروتينات. الفسفرة هي تعديل تساهمي قابل للانعكاس لنشاط الإنزيم. تستخدم كينازات البروتين ATP لنقل الفوسفات إلى البروتين ، في حين أن فوسفاتازات البروتين هي إنزيمات تزيل مجموعات الفوسفات. تؤدي إضافة أو إزالة الفوسفات إلى تغيير نشاط البروتين ، ولكن لا يتوافق بالضرورة مع تنشيط الإنزيم أو تثبيطه.

الشكل 3.14 دورة الفسفرة للبروتينات. الفسفرة هي تعديل تساهمي قابل للانعكاس لنشاط الإنزيم. تستخدم كينازات البروتين ATP لنقل الفوسفات إلى البروتين ، في حين أن فوسفاتازات البروتين هي إنزيمات تزيل مجموعات الفوسفات. تؤدي إضافة أو إزالة الفوسفات إلى تغيير نشاط البروتين ، ولكن لا يتوافق بالضرورة مع تنشيط الإنزيم أو تثبيطه.

في حالة الفسفرة للبروتينات داخل الخلية تنشأ استجابة لبعض الإشارات خارج الخلية ، مثل عمل الهرمون (انظر الفصل 4 عن الإشارات الخلوية).

من الأمثلة الجيدة على تنظيم تنسيق المسار هو التحكم في تخليق الجليكوجين وانهياره. يصنع الجليكوجين سينثيز ، كما يوحي الاسم ، الجليكوجين من الجلوكوز ، ويحلل الجليكوجين فسفوريلاز الجليكوجين إلى الجلوكوز. تعمل فسفرة سينسيز الجليكوجين على تثبيط الإنزيم ، بينما تعمل فسفرة فوسفوريلاز الجليكوجين على تنشيط الإنزيم. تستجيب الخلية لهرمون الأدرينالين عن طريق تنشيط بروتينات كينازات التي تفسفر كلا الإنزيمين ، بينما يسبب هرمون الأنسولين تأثيرات معاكسة على حالات الفسفرة لهذين الإنزيمين عن طريق تنشيط الفوسفاتاز (الشكل 3.15).

يتم توجيه عمل هذه الهرمونات إلى كينازات مختلفة وفوسفاتازات محددة لأنزيماتهم المستهدفة ، glycogen syn-thase و glycogen phosphorylase ، في هذا المثال. هذا موضوع شائع في تنظيم العمليات الخلوية استجابة للتغيرات في البيئة الخارجية. في المثال أعلاه ، يعد هذا النوع من تنظيم التنسيق للنشاط أمرًا بالغ الأهمية ، وإلا فإن نشاط الفوسفوريلاز وسينثيز الجليكوجين سوف يتعارض مع بعضهما البعض ولن يحدث أي تخليق صافٍ للجليكوجين أو الانهيار الصافي للجليكوجين خلال فترات زيادة الجلوكوز أو نقص الجلوكوز ، على التوالي .

الشكل 3.15 تنظيم الجليكوجين. يتم تنظيم تخليق الجليكوجين وانهيار الجليكوجين بواسطة هرمونات الأدرينالين والأنسولين. عندما تكون مستويات الجلوكوز مرتفعة ، يستجيب الكائن الحي بإفراز الأنسولين الذي يشير إلى تنشيط الإنزيمات المسؤولة عن تخزين الجلوكوز. يتعارض عمل الإبينفيرين مع الأنسولين ويؤدي إلى تنشيط فسفوريلاز وتثبيط سينثيز الجليكوجين.


خطوات المشاركة في تكوين الجليكوجين

يوجد 6 يتم تضمين الخطوات الرئيسية في تحلل الجليكوجين:

الخطوة 1: فسفرة الجلوكوز

يتم فسفرة الجلوكوز إلى جلوكوز 6 فوسفات ، وهو تفاعل شائع في التفاعل الأول في مسار تحلل الجلوكوز.

يتم تحفيز هذا التفاعل بواسطة هيكسوكيناز في العضلات و جلوكوكيناز في الكبد.

الجلوكوز + ATP - & GT Glucose-6-P

(إنزيم: الجلوكوكيناز أو الهيكسوكيناز)

الخطوة 2: تحويل Glc-6-P إلى Glc-1-P

يتم تحويل الجلوكوز 6 ف إلى Glc-1-Phosphate في تفاعل يحفزه الإنزيم "فسفوجلوكوموتاز”.

الجلوكوز -6-ف + إنز- P & lt—> الجلوكوز-1،6-مكرر فوسفات + Enz & lt—> الجلوكوز -1 فوسفات + إنزيم- P

(إنزيم: فسفوجلوكوموتاز)

الخطوة 3: إرفاق UTP بـ Glc-1-P

يتفاعل الجلوكوز - 1 - P مع يوريدين ثلاثي الفوسفات (UTP) لتشكيل النوكليوتيد النشط يوريدين ثنائي الفوسفات الجلوكوز (UDP-Glc). يتم تحفيز التفاعل بواسطة الإنزيم "بيروفوسفوريلاز UDPGlc”.

UTP + Glucose-1-P & lt— & gt UDPGlc + PPi

(إنزيم: بيروفوسفوريلاز UDPGlc)

الخطوة 4: إرفاق UDP-Glc بـ Glycogen Primer

يجب أن يكون جزء صغير من الجليكوجين الموجود مسبقًا بمثابة "التمهيدي"(ويسمى أيضًا GLYCOGENIN) لبدء تخليق الجليكوجين. يمكن أن يقبل الجليكوجينين الجلوكوز من UDP-Glc.

مجموعة الهيدروكسيل للحمض الأميني التيروزين في الجليكوجينين هي الموقع الذي يتم فيه توصيل وحدة الجلوكوز الأولية. ينقل سينثيز بادئ الإنزيم الجليكوجين الجزيء الأول من الجلوكوز إلى الجليكوجينين.

ثم يأخذ الجليكوجينين نفسه لبقايا الجلوكوز لتشكيل جزء من التمهيدي الذي يعمل كمستقبل لبقية جزيئات الجلوكوز.

الخطوة 5: تخليق الجليكوجين بواسطة سينسيز الجليكوجين

سينثيز الجليكوجين ، يقوم الإنزيم بنقل الجلوكوز من UDP-Glc إلى الطرف غير المختزل من الجليكوجين لتشكيل روابط ألفا 1،4.

يحفز سينثيز الجليكوجين تخليق جزيء خطي غير متفرع مع روابط alpha-1،4-glycosidic.

الخطوة 6: تكوين فروع الجليكوجين

في هذه الخطوة ، يتم تشكيل الفروع من خلال عمل إنزيم متفرع ، أي إنزيم متفرع (amylo- [1— & gt4] - & gt [1— & gt6] -transglucosidase).

ينقل هذا الإنزيم جزءًا صغيرًا من خمسة إلى ثمانية بقايا جلوكوز من الطرف غير المختزل لسلسلة الجليكوجين. إلى بقايا جلوكوز أخرى حيث يتم ربطها برابطة alpha-1،6.

إنه يؤدي إلى تكوين نهاية جديدة غير متناقصة ، إلى جانب النهاية الحالية. ستكون سلسلة الجليكوجين ممدودة ومتفرعة.

رد الفعل العام تكوّن الجليكوجين,

(الجلوكوز) n + الجلوكوز + 2 ATP & # 8211 & gt (الجلوكوز) n + 1 + 2 ADP + Pi

اثنان من ATP سوف تستخدم الجزيئات في هذه العملية. مطلوب واحد من أجل فسفرة الجلوكوز والآخر ضروري لتحويل UDP إلى UTP.


مناقشة

يعتمد التنظيم المنسق لتحلل الجليكوجين وتكوين الجليكوجين في الكبد والعضلات الهيكلية على شبكة من الإنزيمات المتفاعلة والمؤثرات التي تحدد التنشيط الجزئي لـ GP و GS [3-6،9-12]. في العمل الحالي ، تم تحليل السلاسل المتضمنة في تنظيم تخليق الجليكوجين وانهياره في حالة ثابتة لاكتساب نظرة ثاقبة لمبدأ التصميم المتأصل في السلاسل التنظيمية الموجودة في العضلات والكبد. باستخدام البيانات التجريبية من الأدبيات الخاصة بالمعدل وثوابت Michaelis-Menten ، كشفت نتائج المحاكاة أنه في العضلات ، تكون استجابة GP لمدخلات cAMP أكثر حساسية (

6.5) ، بينما في الكبد ، حساسيات GS للجلوكوز (

6.8) عالية مقارنة بتلك الخاصة بـ GP (

3.2 لـ cAMP). أشار تحليل الحساسية إلى أن هذا الأداء التفاضلي لـ GS و GP في الكبد والعضلات يرجع إلى وجود تصميم تنظيمي مميز وليس لاختيار مجموعة معلمات معينة. المثبط المنشط CAPK -1 يثبط PP1 ، وهو إنزيم رئيسي لإزالة الفسفرة في العضلات ، في حين أن GP-أ يثبط GS phosphatase في الكبد ، ويمثل هذا التصميم المميز. تشير نتائج المحاكاة إلى أن حساسية استجابة GS فيما يتعلق بالجلوكوز و cAMP تعتمد بشكل كبير على تركيز GP في الكبد. وبالمثل ، فإن حساسيات استجابات PK و GP و GS تعتمد على تركيز المانع -1 في العضلات. قد تُعزى الاستجابة الفائقة الحساسية لهذه الإنزيمات إلى الآليات المعروفة على مستوى النظام ، وهي الحساسية الفائقة للخطوات بسبب cAMP ، والحساسية الفائقة للمثبط بسبب مثبط الفوسفاتيز وتأثيرات الترتيب الصفري بسبب العلاقة الهرمية في تركيزات مكون الإنزيم. ومع ذلك ، فإن أهمية هذه الاستجابة الشبيهة بالتبديل لـ GP في العضلات و GS في الكبد غير واضحة. يمكن القول أن انهيار الجليكوجين في العضلات يجب أن يكون حساسًا لمراسل cAMP الثاني من أجل تلبية المتطلبات العاجلة للجلوكوز أثناء التمرين أو استجابة القتال والفرار. وبالمثل ، يجب أن يكون تخليق الجليكوجين في الكبد حساسًا لتركيز الجلوكوز في الدم ، بحيث يمكن لـ GS البدء في تصنيع الجليكوجين كلما زاد تركيز الجلوكوز في الدم إلى ما بعد المستوى السام.

في العضلات ، يمكن أن تعزى الاستجابة فائقة الحساسية لـ GP بشكل مباشر إلى وجود تأثيرات الترتيب الصفري (تركيز GP حوالي

70 & # x003bcM) ويضاعف من قبل المثبط الحساسية الفائقة التي يضفيها المانع -1. لم يتم ملاحظة مثل هذا التأثير المباشر في GS نظرًا لتأثيراته الصفرية الأدنى (تركيز GS حول

3 & # x003bcم). لا يزيد الحافز الأساسي ، cAMP ، من فسفرة PK و GP و GS فحسب ، بل يقلل أيضًا بشكل غير مباشر من نزع الفسفرة من خلال المانع -1. في الكبد ، يمكن أن تعزى الاستجابة الفائقة الحساسية لـ GS بشكل أساسي إلى الحساسية الفائقة للمثبط التي تسببها GP في دورة تعديل GS. في هذه الحالة ، يوجد تأثير الترتيب الصفري فعليًا في سلسلة GP ، والتي تنقلها إلى دورة GS عن طريق تثبيط تفاعل نزع الفسفرة. علاوة على ذلك ، فإن التأثير التحفيزي للجلوكوز على نزع الفسفرة من GP-أ، التأثير المثبط للجلوكوز 6 فوسفات على فسفرة GP-ب و GS-أ، وتحفيز نزع الفسفرة GS بواسطة الجلوكوز 6-الفوسفات ، وتعزيز حساسية GS. وبالتالي ، فإن الحساسية الفائقة لـ GS في الكبد ناتجة عن العمل المشترك للتأثيرات متعددة الخطوات لـ cAMP ، وتثبيط GS phosphatase بواسطة GP النشط وتأثير تركيز الجلوكوز والجلوكوز 6-الفوسفات.

من الجدير بالذكر أن التنشيط المتزامن وإلغاء تنشيط GP و GS على التوالي في العضلات والكبد ينتج عنه تنظيم متبادل لهذه الإنزيمات بواسطة المنبه الأولي. هذا التنظيم المتبادل ، على الرغم من كونه متطابقًا في جميع الأنسجة ، لا يزال يضفي استراتيجية تكيفية مميزة في أنواع مختلفة من الخلايا بسبب الاختلافات الدقيقة في الشبكة. على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي تثبيط GS phosphatase بواسطة GP في الكبد إلى الإضرار بالتنظيم المتبادل في حالة عدم وجود الجليكوجين في الكبد (أي حالة الجوع) ، بينما في العضلات لا يمكن المساس بالتنظيم المتبادل بسبب مثبط مستقل -1. توضح محاكاتنا لنظام شلال الجليكوجين في ظل حالة الجوع أن حساسية GS تنخفض بسبب انخفاض الحساسية الفائقة للمثبط التي تسببها GP. نسبة التخفيض في تثبيط GS phosphatase غير معروفة. من الممكن أنه عندما يخضع الكبد للانتقال من حالة الجوع إلى حالة التغذية ، يمكن أن يتعرض GS phosphatase لدرجات متفاوتة من التثبيط بواسطة GP. ينتج عن هذا التحول من دورة غير مجدية للغاية مع عدم وجود منع إلى التنظيم المتبادل في الدولة الفيدرالية. يؤدي هذا إلى أن يكون GS نشطًا دائمًا ، بينما يكون GP نشطًا فقط في حالة الجوع في وجود نسبة عالية من الجلوكوز (انظر الشكل & # x200B الشكل 5 5).

لاحظ هالينبيك وولش [40] أنه إذا تم أخذ كمية الفسفوريلاز المحجوزة في حجرة جسيمات الجليكوجين في عضلة الأرانب في الاعتبار ، فإن التركيز المحلي لـ GP يمكن أن يكون مرتفعًا جدًا (حتى 2 & # x020135 مم). علاوة على ذلك ، من المعروف أن تفاعل GP مع جسيم الجليكوجين يقلل من ثوابت Michaelis-Menten لـ PK و PP1 ، وبالتالي تعزيز تأثيرات الترتيب الصفري بشكل أكبر [29 ، 25]. بالنظر إلى هذه الملاحظات ، قدّر Meinke و Edstrom [25] معامل هيل الظاهري البالغ 51 لتفعيل 3.5 ملي مولار من الفوسفوريلاز. تظهر نتائج المحاكاة لدينا أنه عند 3.5 ملي مولار من الفوسفوريلاز ، يمكن للنظام إظهار استجابة شديدة الحساسية مع معامل هيل واضح يصل إلى 200 (النتائج غير معروضة). هذه القيمة الظاهرة لمعامل هيل أعلى بكثير من أي نظام فائق الحساسية معروف أو أي من الإنزيمات التعاونية. على الرغم من فائدة مثل هذه الاستجابة الحساسة للغاية في الجسم الحي غير واضح في الوقت الحالي ، تشير الملاحظات المختلفة إلى أن نظام التعاقب متعدد الإنزيمات لديه القدرة على إظهار حساسية أعلى.

من المعروف أن الإشارات عن طريق الهرمونات مثل الجلوكاجون والإبينفرين تثير استجابات في غضون جزء من الثانية ، بما في ذلك تضخيم إشارة الإدخال وتحسين الحساسية للمؤثرات الخيفية [2،3،27،41]. وقد ظهر أيضًا ، في تقلص العضلة المريحة ، أن GP-ب تم تحويله إلى GP-أ في غضون ثانية تليها البدء الفوري لتحلل الجليكوجين [3]. ومن المعروف أن مثل هذه الاستجابات السريعة والحساسة هي السلوك المميز لشلالات الإنزيم مع الزيادة التدريجية في تركيز الإنزيم أسفل السلسلة المتتالية [2]. يمكن أن يحدث هذا التأثير أيضًا من خلال الإجراء المعاكس لنفس المستجيب على تعديل وإزالة تعديل الإنزيمات [18] ووجود مثبط متكافئ [20]. يبدو أن الأنظمة الحية تستخدم هذه الآليات التنظيمية فائقة الحساسية لتنسيق إشارات الإدخال المتعددة ، وإظهار استجابات متنوعة لإشارات مختلفة ، وإظهار استجابات سريعة بتركيز محفز منخفض دائمًا [2،3،27] ، والأهم من ذلك ، استخدام قدر ضئيل من الطاقة الخلوية [42،43].

يكشف التقدير الكمي النظري للنظام التنظيمي كما هو معروض هنا عن رؤى ثاقبة لخصائص مستوى النظام. تعد الحساسية الفائقة وتضخيم الإشارة والمرونة في التشغيل وتكامل الإشارة جميعها خصائص على مستوى النظام وليست ظاهرة في المكونات المعزولة. يمكن دراسة هذه الخصائص من خلال ربط وحدات وظيفية مختلفة وتحديد العلاقة الكمية بين المكونات المختلفة للنظام. كشفت نتائج المحاكاة لدينا أن الاستجابات الشبيهة بالتبديل لـ GP و GS في الكبد والعضلات يمكن مقارنتها باستجابات سلسلة MAPK في Xenopus البويضات [21]. على مستوى التمثيل الغذائي ، يتم تنظيم GP و GS أيضًا من خلال مستويات الكالسيوم وحلقات التغذية المرتدة التي تتكون من مؤثرات مثل ATP و AMP و cAMP والجلوكوز والجليكوجين [3-6،9-12]. علاوة على ذلك ، من المعروف أن GS و PK لهما مواقع فسفرة متعددة [5،9]. يمكن للشبكات التنظيمية المكونة من حلقات تغذية مرتدة متعددة ودورات فسفرة متعددة ، كما يظهر في تنشيط عامل تعزيز النضج وتسلسل MAP kinase أثناء نضج البويضات [44،45] ، أن تنتج استجابات متعددة للحالة المستقرة. على الرغم من أننا لم ندرج الشبكة التنظيمية الشاملة ، إلا أن تحليلنا يشير إلى أن الحساسية المعززة التي لوحظت في نظام شلال الجليكوجين قد تعمل كضغط انتقائي في التطور لصالح استراتيجيات التكيف الخاصة بالأنسجة والوحدات التنظيمية الجزئية.


مقدمة

نقص الأكسجة هو منظم قوي وإيجابي عادة للتعبير الجيني (D'Angio and Finkelstein، 2000 Prabhakar، 2001 Semenza، 2001). قد يكون هذا نتيجة ضغوط الاختيار التي تعمل على مدى ملايين السنين للحفاظ على الوظائف البيولوجية الأساسية التي تم الحصول عليها خلال التطور اللاهوائي. تطورت الحياة على الأرض في ظل ظروف لاهوائية لنحو 2 مليار سنة ، أي ما يقرب من نصف الفترة الزمنية الإجمالية للتطور البيولوجي (Barnabas et al. ، 1982 Papagiannis ، 1984). لذلك ، تم إنشاء السمات الأساسية للبيولوجيا وعلم الوراثة ، بما في ذلك تخليق الحمض النووي والنسخ والترجمة وتنظيمها ، في ظل ظروف لاهوائية صارمة ، وربما كنتيجة لذلك ، هناك مطلب مطلق لبيئة مختزلة من أجل العمل (Segerer et al. ، 1985). وبالمثل ، من المتوقع أن تعمل بعض الأنشطة البيولوجية والمسارات والعمليات التنظيمية بشكل تفضيلي في ظل ظروف نقص الأكسجة. قد يكون هذا صحيحًا بشكل خاص بالنسبة لمسارات الطاقة الحيوية اللاهوائية ، بما في ذلك تحلل السكر ، والتي تم إنشاؤها كأول مولدات للطاقة وتم دمجها في النهاية مع المسارات المؤكسدة. قمع التمثيل الغذائي التأكسدي في ظل ظروف نقص الأكسجة الحاد يقلل من الإجهاد التأكسدي ، ويقلل من مستويات مضادات الأكسدة ، ويحاكي البيئة البدائية المختزلة ، حتى بدون مضادات الأكسدة الجزيئية (ويبستر وآخرون ، 2001). يتم تحفيز ثمانية من الجينات الإثني عشر المتميزة وظيفيًا لإنزيم حال السكر بشكل متناسق عن طريق نقص الأكسجة في خلايا الثدييات (Webster، 1987 Webster et al.، 1990 Webster and Murphy، 1988). تتضمن اللائحة مساهمات من أربعة مسارات جزيئية منفصلة على الأقل ، قد يكون بعضها قد تم الحفاظ عليه خلال 4 مليارات سنة من التطور ، والتي يعود تاريخها إلى أصل الحياة. السؤال المثير للاهتمام الذي سيتم تناوله في هذه المراجعة هو ما إذا كان تحريض الجين بوساطة نقص الأكسجة ينطوي على تنشيط عوامل التأثير الإيجابي للأسلاف ، أو قمع العوامل السلبية التي يسببها الأكسجين ، أو مجموعات من هذه العوامل. تمت مراجعة التنظيم الجزيئي لتحلل السكر على مستوى نشاط الإنزيم على نطاق واسع في مكان آخر ولن يتم تناوله هنا (للمراجعات ، انظر Hofer، 1996 Hardie، 2000 Romano et al.، 1996 Siebers et al.، 1998).

تنظيم الأكسجين لتحلل السكر

يوضح الشكل 1 أ مسار التحلل ، حيث يعمل 12 إنزيمًا على تحفيز التخمير اللاهوائي للجليكوجين إلى حمض اللاكتيك ، مما يؤدي إلى توليد 3 مولات من ATP لكل وحدة جلوكوزيل. هذه العملية أقل كفاءة من التمثيل الغذائي المؤكسد ، حيث يتم إنشاء 32 مولًا من ATP لكل 2 أو 3 مول من الجلوكوز ، اعتمادًا على ما إذا كان الجلوكوز أو الجليكوجين هو الركيزة. يوضح المخطط نقاط الإدخال والإخراج للمسار. هناك العديد من المُعدِّلات الجزيئية لتدفق الحالة للجلوكوز ، أشهرها اكتشف لويس باستور (باستور ، 1861) عام 1860. أظهر باستير أن الأكسجين يمنع التخمير وأن استهلاك الجلوكوز يتناسب عكسياً مع توفر الأكسجين ، أي أن مسار التحلل السكري ينظم بشكل إيجابي عن طريق نقص الأكسجة. تلقى باستور اعترافًا واسعًا بهذه الملاحظة المذهلة التي أصبحت تُعرف عالميًا باسم "تأثير باستير". في عام 1987 ، أبلغ مختبرنا عن الملاحظات الموضحة في الشكل 1 ب (ويبستر ، 1987). لقد افترضنا أنه نظرًا لأن الأكسجين منظم قوي وقديم لتدفق حال السكر ، فقد يكون أيضًا منظمًا للتعبير الجيني للإنزيم الحال للجلوكوز. قمنا بعزل واستنساخ (كدنا) القوارض لستة إنزيمات حال للجلوكوز (يشار إليها بعلامات نجمية في الشكل 1 أ) ، واستخدمناها لقياس معدلات نسخ الجينات في خلايا العضلات المعرضة لنقص الأكسجة. يُظهر الشكل 1 ب مركبًا من نسخ ستة إنزيم حال للجلوكوز (cDNAs) مقارنةً بتلك الموجودة في السيتوكروم الميتوكوندريا ج. تسبب نقص الأكسجة المزمن في تنشيط كبير ومنسق لنسخ هذه الجينات.

تكوين وتنظيم مسار التحلل في الحيوانات العليا. (أ) المسار الخطي للإنزيمات المحللة للجلوكوز يظهر مدخلات الركيزة ومواقع استخدام ATP وتوليدها. (ب) تحريض مستويات مرنا إنزيم حال السكر بنقص الأكسجة. تعرضت الخلايا العضلية الهيكلية لنقص الأكسجة وتم قياس مستويات نسخ الرنا المرسال في النقاط الزمنية المحددة بواسطة تقنية التشغيل النووي ، الموصوفة في Webster (1987). الشكل عبارة عن مركب من ستة نسخ جينية لإنزيم حال السكر باستخدام cDNAs إلى الإنزيمات التي تشير إليها العلامات النجمية في A.

تكوين وتنظيم مسار التحلل في الحيوانات العليا. (أ) المسار الخطي للإنزيمات المحللة للجلوكوز يظهر مدخلات الركيزة ومواقع استخدام ATP وتوليدها. (ب) تحريض مستويات مرنا إنزيم حال السكر بنقص الأكسجة. تعرضت الخلايا العضلية الهيكلية لنقص الأكسجة وتم قياس مستويات نسخ الرنا المرسال في النقاط الزمنية المحددة بواسطة تقنية التشغيل النووي ، الموصوفة في Webster (1987). الشكل عبارة عن مركب من ستة نسخ جينية لإنزيم حال السكر باستخدام cDNAs إلى الإنزيمات التي تشير إليها العلامات النجمية في A.

حفظ جينات إنزيم حال السكر

جينات إنزيم حال السكر في الثدييات الاثني عشر غير مرتبطة وراثيًا ومشتتة حول الجينوم ، معظمها على كروموسومات مختلفة (Webster and Murphy ، 1988). هذه هي بعض أقدم البروتينات والجينات المعروفة والتي تم الحفاظ عليها بشكل كبير ، مع الحفاظ القوي على كل من تسلسل الببتيد والحمض النووي حتى بين الثدييات والبكتيريا الأعلى (Lonberg and Gilbert ، 1985 Peak et al. ، 1994 Poorman et al. ، 1984) . يوضح الشكل 2 لطخة جنوبية توضح الحفظ الملحوظ لبيروفات كيناز (PK) ونزعة هيدروجين اللاكتات (LDH) مع تجانس قوي لشظايا الحمض النووي بين الخميرة والحمض النووي البشري. من المحتمل أن تكون الإنزيمات المحللة للسكر من بين أول مسارات الإنزيم التي ظهرت ، مما سمح للكائنات البدائية باستخدام الكربوهيدرات البسيطة كمخازن للطاقة وإطلاق الطاقة عن طريق اقتران الانهيار بالفوسفات عالي الطاقة (Fothergill-Gilmore and Michels، 1993 Romano and Conway، 1996) . على الرغم من أن الجوانب الهيكلية والوظيفية لجينات وبروتينات إنزيم حال السكر قد تم الحفاظ عليها بقوة ، إلا أنه ليس من الواضح كيف تطورت آليات تنظيم الجينات أو كيف أنشأ المسار استجابة منسقة للجينات المنتشرة على نطاق واسع لتوتر الأكسجين. يوضح الشكل 2 أيضًا ميزة أخرى مثيرة للاهتمام لجينات الإنزيم الحال للجلوكوز ، وهي التراكم الانتقائي الظاهر للجينات الكاذبة في القوارض ، خاصة الفئران والجرذان. ينعكس هذا في الزيادة الهائلة في عدد نطاقات التهجين في هذه الأنواع ، وقد تم وصفها لأول مرة بواسطة بيتشاكزيك لجين GAPDH (بيشازيك وآخرون ، 1984). تُظهر نتائجنا زيادة أعداد الجينات الكاذبة لـ PK و LDH (الشكل 2) ، وكذلك GAPDH ، والألدولاز ، وثلاثي فوسفات أيزوميراز ، وكيناز فسفوغليسيرات وإنوليز (غير معروض) ، وتشير إلى أن التأثير قد يكون شائعًا في المسار الكامل للجينات . نحن لا نعرف لماذا أو كيف حدث هذا.

بقع جنوبية توضح الحفظ القوي لتسلسل جينات إنزيم حال السكر عبر الأنواع. تم تحليل الخلايا أو الأنسجة من الكائنات الحية المشار إليها وتم استخراج الحمض النووي الجيني بالتقنيات القياسية (Webster ، 1987 Webster et al. ، 1990 Lonberg and Gilbert ، 1985). تم هضم الحمض النووي باستخدام إنزيم التقييد سابقة بمعنى البيئةRI ، ينفصل على هلام الاغاروز وينشف على النيتروسليلوز. تم فحص الأغشية باستخدام 32 P-cDNAs لتشفير بيروفات كيناز (PK) ونزعة هيدروجين اللاكتات (LDH) كما هو موضح في Webster (1987). تشير الأسهم إلى أجزاء من الحمض النووي محفوظة. لاحظ العدد المتزايد من نطاقات التهجين لكل من الجينات في القوارض (الكتل المشار إليها بواسطة أشرطة عمودية) والتي ربما تمثل أعدادًا متزايدة من الجينات الكاذبة في هذه الأنواع (انظر النص).

بقع جنوبية توضح الحفظ القوي لتسلسل جينات إنزيم حال السكر عبر الأنواع. تم تحليل الخلايا أو الأنسجة من الكائنات الحية المشار إليها وتم استخراج الحمض النووي الجيني بالتقنيات القياسية (Webster ، 1987 Webster et al. ، 1990 Lonberg and Gilbert ، 1985). تم هضم الحمض النووي باستخدام إنزيم التقييد سابقة بمعنى البيئةRI ، ينفصل على هلام الاغاروز وينشف على النيتروسليلوز. تم فحص الأغشية باستخدام 32 P-cDNAs لتشفير بيروفات كيناز (PK) ونزعة هيدروجين اللاكتات (LDH) كما هو موضح في Webster (1987). تشير الأسهم إلى أجزاء من الحمض النووي محفوظة. لاحظ العدد المتزايد من نطاقات التهجين لكلا الجينات في القوارض (الكتل المشار إليها بواسطة أشرطة عمودية) والتي ربما تمثل أعدادًا متزايدة من الجينات الكاذبة في هذه الأنواع (انظر النص).

ما قبل الكمبري: الجينات البكتيرية حال الجلوكوز

يُظهر الرسم البياني في الشكل 3 أقسامًا من الوقت ترجع إلى وقت ظهور الحياة لأول مرة على الأرض. تُعرف هذه الفترة المبكرة باسم ما قبل الكمبري وهي مقسمة إلى Hadean و Archean و Paleoproterozoic و Mesoproterozoic و Neoproterozoic. تتضمن أقدم الحفريات البكتيريا والكائنات الحية الدقيقة الأخرى التي يعود تاريخها إلى حوالي 3.8 مليار سنة (BYA). تتجلى إنزيمات حال السكر في العصر الأركي ، 2 قبل ظهور الأنواع الأولى التي تتطلب الأكسجين وحوالي 4 BY قبل المسارات الحالية (Gebbia et al. ، 1997 Kelly and Adams ، 1994 Peak et al. ، 1994). يُسقط في الشكل 3 ب الاتجاهات النوعية في كمية الكتلة الحيوية العالمية. من المحتمل أن يكون اكتساب الميثان من خلال Archaebacteria قد دعم التوسع المبكر في أشكال الحياة (DeLong et al. ، 1994 Koch ، 1998 O'Callaghan and Conrad ، 1992 Papagiannis ، 1984 Reeve ، 1992) ، وربما زادت الكتلة الحيوية بشكل ملحوظ قبل الانحدار والتوسع الهائل اللاحق من العصر الكمبري. أنتج الانتقاء الطبيعي الذي يعمل على الكتلة الحيوية المتوسعة مستويات عالية بشكل متزايد من التطور البيولوجي والتنوع داخل الممالك اللاهوائية. في الواقع ، تشير الدراسات الجزيئية للأنواع البكتيرية الموجودة مثل البكتيريا القديمة وبكتيريا الكبريت الحرارية إلى أنماط معقدة من التعبير الجيني تحت نقص الأكسجين ، بما في ذلك تنظيم التعبير الجيني للطاقة الحيوية بواسطة عنصر الكبريت والفوسفور (Brunner et al.، 1998 Fardeau et al.، 1996 Friedrich، 1998 Janssen and Morgan، 1992 Kelly and Adams، 1994 Ma et al.، 1995 Segerer et al.، 1985). هناك تشابه مثير للاهتمام بين تنظيم الكبريت لمسارات الطاقة الحيوية في الكائنات الدقيقة في العصر الآرشي وتنظيم الأكسجين في حقيقيات النوى. استبدل الأكسجين الكبريت كمتقبل طرفي للإلكترون لتقويض الكربوهيدرات ، وربما يكون قد طفيلي في نفس الوقت بعض السمات الجزيئية للتنظيم على مدى مليارات السنين. تم الحفاظ على العديد من جوانب البكتيريا القديمة وآليات تنظيم الجينات البكتيرية وتطويرها في الحيوانات العليا ، بينما تم استبدال البعض الآخر ، بما في ذلك الأوبرا البكتيري ، إلى حد كبير. تتطلب إعادة ترتيب عوامل جينات إنزيم تحلل السكر البدائية بدائية النواة إلى جينات غير مرتبطة على الكروموسومات حقيقية النواة فصلًا متوازيًا و / أو تكاثر و / أو إدخال عناصر تنظيمية مع عبر-تفاعل عوامل البروتين للسماح بالوظيفة المنسقة للمسار (Alfounder and Perham، 1989 Barnell et al.، 1990 Gebbia et al.، 1997).

معالم في التطور. (أ) العصور القديمة من عصر ما قبل الكمبري. (ب) تقديرات الكتلة الحيوية الأرضية الإجمالية كدالة للوقت. الرسم البياني هو مجرد تمثيل نوعي لأنه لا يمكن إنشاء أو استقراء مستويات دقيقة من الكتلة الحيوية قبل الكمبري من سجلات الحفريات (Kelly and Adams، 1994 Papagiannis، 1984 DeLong et al.، 1994 Koch، 1998 O'Callaghan and Conrad، 1992 Reeve ، 1992). BYA ، منذ مليار سنة ، تشير درجة الدكتوراه إلى بدء الزيادة الكبيرة في التمثيل الضوئي بواسطة البكتيريا الزرقاء.

معالم في التطور. (أ) فترات الحفريات في عصر ما قبل الكمبري. (ب) تقديرات الكتلة الحيوية الأرضية الإجمالية كدالة للوقت. الرسم البياني هو مجرد تمثيل نوعي لأنه لا يمكن إنشاء أو استقراء مستويات دقيقة من الكتلة الحيوية قبل الكمبري من سجلات الحفريات (Kelly and Adams، 1994 Papagiannis، 1984 DeLong et al.، 1994 Koch، 1998 O'Callaghan and Conrad، 1992 Reeve ، 1992). BYA ، منذ مليار سنة ، تشير درجة الدكتوراه إلى بدء الزيادة الكبيرة في التمثيل الضوئي بواسطة البكتيريا الزرقاء.

يتميز العصر الأركي بما يمكن أن يكون جوًا شديد السمية لأشكال الحياة الحالية ، مع الميثان والنيتروجين والأمونيا كمكونات رئيسية (Kasting، 1993 Papagiannis، 1984). الشكل 4 يوضح ساحل آرتشي 3.5 BYA. التلال الموجودة في المقدمة عبارة عن ستروماتوليت ، وهي طبقات متعددة من المستعمرات الميكروبية المتكلسة ، ومعظمها من البكتيريا والفطريات ، يعود تاريخها إلى بداية الحياة تقريبًا (Papagiannis، 1984 Reid et al.، 2000). تشكل هذه الهياكل أفضل سجل لـ Archean وفترة Proterozoic المبكرة ، والمعروفة باسم المجال الثالث للحياة (Koch ، 1998). لا يزال من الممكن العثور على حقول ستروماتوليت في أجزاء من جنوب إفريقيا وغرب أستراليا. كانت شائعة طوال فترات ما قبل الكمبري حتى حوالي 1.0 BYA ، عندما من المحتمل أن تكون الحيوانات المفترسة العاشبة مميزة بشكل كبير في تراجعها. يوضح الشكل 4 ب قطعة من أحفورة السدى من تكوين Bitter Springs بوسط أستراليا ، مؤرخة في 0.85 BYA. تُعرف هذه الحفريات بأغشية الكربون ، والضغط الداكن في الصخور يكشف عن الخطوط العريضة للأنواع القديمة في أشكال المجالات والدوائر والأشرطة والهياكل الشبيهة بالأوراق. The diversity represents more than 2 BY of anaerobic evolution generating complex phyla of obligate microbial anaerobes, including Archaebacteria,cyanobacteria and possibly unicellular flagellates. Studies on present day descendants of these microorganisms, in particular the obligate anaerobic hyperthermophilic Archaea, indicate that they have complex systems of bioenergetic pathways (Fardeau et al.,1996 Janssen and Morgan,1992 Kelly and Adams,1994 Ma et al.,1995). Thermoproteus tenax is an obligate anaerobic hyperthermophile and a descendent of one of the earliest Archea dating back to 3-4 BYA.

The Archean Age. (A) Stromatolite field as it may have looked 3.5 BYA (see text for details). (B) Stromatolite fossil the arrows indicate `carbon films'where microscopic details reveal microbial fossils dating back to the earliest life forms on earth. (From the University of California at Berkeley Paleontological Museum with permission).

The Archean Age. (A) Stromatolite field as it may have looked 3.5 BYA (see text for details). (B) Stromatolite fossil the arrows indicate `carbon films'where microscopic details reveal microbial fossils dating back to the earliest life forms on earth. (From the University of California at Berkeley Paleontological Museum with permission).

The first glycolytic enzymes in the Archean period probably contributed mainly anabolic, gluconeogenic functions(Conway, 1992 Romano and Conway, 1996 Selig et al., 1997), with catabolic functions being acquired subsequently as kinases appeared to use ATP, ADP or pyrophosphate as phosphate shuttles(Romano and Conway, 1996). There are some unique characteristics of Archean era glycolysis for example catalysis of reactions by the enzymes glucokinase and phosphofructokinase(PFK) in T. tenax is dependent on ADP and pyrophosphate as cofactors. This allows these key steps to be functionally reversible, permitting gluconeogenesis as well as glycolysis, a feature not possible in the later bacterial and eukaryotic pathways(Mertens, 1991 Siebers et al., 1998 van der Oost et al., 1998). There is evidence for both divergent and convergent evolution of glycolytic genes, but not divergence from a single multifunctional glycolytic protein or gene cluster (Barnell et al.,1990 Fothergill-Gilmore,1986 Fothergill-Gilmore and Michels, 1993 Rossman,1981). Sequence and crystallographic data favor the divergent evolution of for example monophosphoglycerate mutase and diphosphoglycerate mutase, and possibly glyceraldehyde-3-P dehydrogenase and phosphoglycerate kinase from respective common ancestors, but convergence appears to have played a greater role in the development of all of the other 11 enzymes(Fothergill-Gilmore, 1986 Fothergill-Gilmore and Watson,1989). For example, there is no evidence of a common ancestor for any of the four glycolytic kinases or of the seven enzymes that bind nucleotides, with the exception of those mentioned above. Rather, it seems likely that the pathway resulted from the chance assembly of independently evolving enzymes and genes, probably in association with the co-evolution of other functions and linked pathways.

Substrate regulation by operons in bacteria

Many functionally related bacterial genes are organized into physical operons that are regulated by a master operator element, usually positioned at the 5′ end of the operon, which regulates the transcriptional rate of all genes in the operon (Alefounder and Perham, 1989 Barnell et al.,1990 Hannaert et al.,2000 Liaud et al.,2000 Unkles et al.,1997). Evidence for glycolytic enzyme gene operons include linked pyruvate kinase and PFK genes in المطثية acetobutylicum(Belouski et al., 1998)clustered genes for phosphoglycerate kinase (PGK), triosephosphate isomerase(TPI), phosphoglycerate mutase and enolase in Baccilus subtilis(Leyva-Vazquez and Setlow,1994) linkage of GAPDH, PGK and TPI in Borrelia megaterium,Borrelia bungorferi و Borrelia hermsii(Gebbia et al., 1997 Schlapfer and Zuber, 1992)clustering of fructose 1,6-biphosphate aldolase, 3-phosphoglycerate kinase and GAPDH in بكتريا قولونية (Alefounder and Perham 1989), and clustering of the glucose-6 dehydrogenase,6-phosphogluconate dehydratase and glucokinase genes with a putative glucose transporter in Zymomonas Mobilis(Barnell et al., 1990). These glycolytic enzyme gene operons may be regulated independently of each other or globally. In the latter condition the multiple operons behave as a unit,termed a modulon, which is coordinately regulated by one or more wide-ranging master regulatory proteins. The best example of modulon regulation is through the cAMP receptor protein (CRP) or catabolite gene activator protein (CAP), which can activate or repress numerous regulons in response to substrate availability (Bledig et al., 1996 Kumari et al.,2000 Luesink et al.,1998 Tobisch et al.,1999). Because substrate fluctuation was the principal selection pressure for evolving Archean microorganisms, modulons became the principal mechanism for the coordinated regulation of all genes involved in carbohydrate metabolism, including glycolytic enzymes. However even in early Moneras there is evidence for fine tuning in the form of functional segregation and preferential targeting of specific genes, in particular those destined to become the `key regulatory enzymes'. على سبيل المثال ، في بكتريا قولونية an operon containing phosphofructokinase, pyruvate kinase and l -lactate dehydrogenase, all `key enzymes', is selectively regulated through a 5′ cAMP response element that binds the positive factor CcpA. Levels of CcpA in turn are determined by substrate availability(glucose, galactose, fructose) (Luesink et al., 1998 Tobisch et al.,1999). The grouping of PFK and PK is clearly significant because the operon components tend to favor contiguous functions within the glycolytic pathway.

Oxygen regulation in prokaryotes

Oxygen exerted massive selection pressures on prokaryotes and engineered cooperativity between energy storing and releasing pathways, including substrate-level phosphorylation and electron transport by dedicated carriers including cytochromes. The oxygen-regulated switching in bacteria (and possibly archaebacteria Chistoserdova et al., 1988 Iwasaki et al.,1995 Segerer et al.,1985) includes the activation and/or repression of key enzyme genes and operons involved in oxidative metabolism and glycolysis. This includes positive and negative factors regulated by oxygen tension or redox potential and involves contributions from at least three major regulatory pathways. These include the Arc and FNR systems, which regulate gene expression pre-transcriptionally in response to the redox state of the environment, and the CsrA-CsrB system, which differentially regulates the expression of glycogen synthesis, gluconeogenesis and glycolytic genes by conditionally regulating RNA stability. The latter regulation has been recently reviewed and will not be discussed here(Bunn and Poyton, 1996) we will briefly consider the oxygen-regulated Arc and FNR systems because they may be the precursors of eukaryotic glycolytic enzyme gene regulation by hypoxia.

The Arc system is involved in the repression of aerobic functions under anaerobic conditions. Arc A represses the expression of the succinate dehydrogenase, citric acid cycle and glyoxylate cycle enzyme genes, and activates cytochrome د oxidase under hypoxic conditions, thereby shutting off the succinate dehydrogenase-cytochrome oxidase pathway and activating electron transport through the د-cytochrome, which has a higher affinity for oxygen (Parkinson and Kofoid, 1992). The mechanism is a classical two-component signal-transducing system, involving a membrane-bound redox sensor and protein kinase (ArcB) and a cytoplasmic regulator (ArcA) with a DNA-binding domain(see Fig. 5). Signals from the electron transport chain (probably the redox state of heme or other iron-containing component) activate ArcB, which transmits the signal to ArcA and initiates the cascade of gene regulation. The FNR system is also involved in the anaerobic activation and repression of a wide variety of metabolic enzymes by a mechanism that parallels that of the CAP system(Chang and Meyerowitz, 1994 Parkinson and Kofoid, 1992). Expression of more than ten enzymes involved in anaerobic energy metabolism,including fumarate reductase and glycerol-3-phosphate dehydrogenase, is induced when the FNR system is activated(Spiro and Guest, 1991). Activation is believed to involve a redox switch within the FNR protein involving cysteine-bound metal ions. A conformational change of the protein creates an active DNA binding site that promotes transcription. The target sequence for activated FNR usually resides about 40 bp upstream of the transcriptional initiation site and includes the consensus sequence nTTGATnnnnATCAAn, which is a typical binding site for dimer-DNA-binding proteins containing helix-turn-helix motifs(Kiley and Reznikoff, 1991). This is significant because it may be the first example of a positive-acting transcription factor with helix-turn-helix motifs that is activated by hypoxia and involved in the coordinate regulation of genes that ultimately determine glycolytic functions. Conformational regulation by reversible binding of metals to cysteine sites is reminiscent of the redox responses of zinc finger transcription regulators, the most common regulators of gene expression in eukaryotes (Webster et al.,2001). Redox-dependent conformational changes also contribute to the transcriptional activation of mammalian glycolytic enzyme genes by specific helix-turn-helix factors (see below).

Regulation of gene expression by redox-sensitive Arc and Fnr pathways. Under aerobic conditions, ArcB and ArcA are sequentially activated by phosphorylation. ArcA negatively regulates the transcription of the cyoABCDE operon, which encodes cytochrome bo oxidase (high الخامسالأعلى, low oxygen affinity) and positively regulates cydAB encoding cytochrome bd oxidase (low الخامسالأعلى, high oxygen affinity). Fnr is inactive under aerobic conditions, but at low oxygen it undergoes a conformational change, probably mediated by reduction of ferric to ferrous iron at an iron-sulphur center. Conformationally activated Fnr binds DNA at sites with the inverted repeat sequences TTGAT —— ATCAA. Fnr binding represses cyoABCDE and cydAB operons and induces transcription from the operons dmsABC (dimethyl sulfoxide/trimethylamine-ن-oxide reductase), frdABCD (fumarate reductase), and narGHJI(nitrate reductase). Cross-talk between the two pathways at cyoABCDE and cydAB is indicated by the broken arrow. Under microaerophilic conditions as oxygen becomes limiting, cydAB is optimally active and ArcA may successfully compete Fnr to activate the regulator under these conditions (Bunn and Poyton,1996).

Regulation of gene expression by redox-sensitive Arc and Fnr pathways. Under aerobic conditions, ArcB and ArcA are sequentially activated by phosphorylation. ArcA negatively regulates the transcription of the cyoABCDE operon, which encodes cytochrome bo oxidase (high الخامسالأعلى, low oxygen affinity) and positively regulates cydAB encoding cytochrome bd oxidase (low الخامسالأعلى, high oxygen affinity). Fnr is inactive under aerobic conditions, but at low oxygen it undergoes a conformational change, probably mediated by reduction of ferric to ferrous iron at an iron-sulphur center. Conformationally activated Fnr binds DNA at sites with the inverted repeat sequences TTGAT —— ATCAA. Fnr binding represses cyoABCDE and cydAB operons and induces transcription from the operons dmsABC (dimethyl sulfoxide/trimethylamine-ن-oxide reductase), frdABCD (fumarate reductase), and narGHJI(nitrate reductase). Cross-talk between the two pathways at cyoABCDE and cydAB is indicated by the broken arrow. Under microaerophilic conditions as oxygen becomes limiting, cydAB is optimally active and ArcA may successfully compete Fnr to activate the regulator under these conditions (Bunn and Poyton,1996).

Notably, none of the aerobic/anaerobic regulatory systems described above directly regulate glycolytic enzyme genes, although cross talk between the Arc, FNR and CcpA networks causes changes in the transcription rates of glycolytic enzyme operons in response to carbohydrate. The absence of a direct regulation of glycolytic enzyme gene transcription (by substrates, alternative pathways such as sulfur, or oxygen) in the Archean era and subsequently in bacteria would be predicted if such regulation was acquired during the selection and gene shuffling that accompanied the transition to oxidative metabolism. The establishment of direct oxygen regulation of glycolytic enzyme genes may in fact have paralleled mitochondrial symbiosis and the establishment of compartmented energy pathways. Photosynthetic cyanobacteria underwent a major expansion 1.5 BYA, producing >1000 different variants and initiating a rapid increase of atmospheric oxygen(Kasting, 1993 Reid et al., 2000). Atmospheric oxygen during the Archean period was less than 1% of the current level, but by about 1.8 BYA it was 15%, and probably increased to the current level by 0.5 BYA. This accumulated oxygen had a major impact on life. It has been estimated that as much as 99% of the existing anaerobic life forms were extinguished by the toxic byproducts of reactive oxygen (Cannio, 2000). Oxygen allowed the rapid diversification and expansion of survivors because of the increased energy made available from oxidative metabolism. The main expansion occurred within the eukaryotic kingdom, stimulated by the high energy-producing potential of mitochondria. Mitochondria contributed a highly efficient energy production system that was partially insulated from other cellular functions. Metabolic and gene regulatory pathways, including responses to hypoxia, arose in parallel to coordinate mitochondrial and glycolytic function (Webster et al.,1990).

Eukaryotic glycolytic genes

The archeological period known as the `Vendian' is thought to include the earliest species that survived the oxygen explosion(Li et al., 1998 Rasmussen et al., 2002 Seilacher et al., 1998). Organisms within this period bridge the gap between the late Precambrian and early Cambrian periods and represent the ancestors of most if not all eukaryotes. Rich deposits of Vendian fossils have been discovered in three major locations: the Ediacara Hills in Southeast Australia, the Russian Winter coast, and Misty Point in Newfoundland, Canada. Examples of these fossils are shown in Fig. 6. Vendian life forms representing the transition to eukaryotic organisms include sponges,hydra, filamentous algae and fungi. Estimates of the start of the Vendian period vary from about 0.8 to more than 1 BYA. Yeasts belong to the Fungi, and are all facultative anaerobes capable of growth with or without functional mitochondria (Ferguson and von Borstel.,1992).


Steps of glycogenolysis

Glycogenolysis begins by the action of فسفوريلاز الجليكوجين (EC 2.4.1.1), a homodimer that for its activity requires the presence of pyridoxal-5-phosphate, a derivative of pyridoxine or vitamin B6. The enzyme catalyzes the phosphorolytic cleavage of α-(1,4) glycosidic bond, releasing glucose molecules one at a time from the non-reducing ends, that is, the ends with a free 4’-OH group, of the external branches. This reaction, which does not consume ATP but an orthophosphate, yields glucose 1-phosphate.

الجليكوجين(n glucose residues) + Pأنا → Glucose 1-Phosphate + Glycogen(n-1 glucose residues)

Note: in the small intestine, pancreatic α-amylase (EC 3.2.1.1) catalyzes the hydrolytic cleavage of the α-(1,4) glycosidic bonds of the starch, and yields glucose molecules.

في الجسم الحي, glycogen phosphorylase catalyzes an irreversible phosphorolysis, a particularly advantageous reaction for skeletal muscle and heart (see below). The irreversibility of the reaction is ensured by the ratio [Pأنا]/[glucose 1-phosphate], which is usually greater than 100. Conversely, the reaction is easily reversible في المختبر.
Glycogen phosphorylase acts repetitively on the non-reducing ends of branches, coming to a halt when the glucose unit that is 4 residues away from the branch point is reached: this is the outer limit of the limit dextrin. At this point, two enzymatic activities, present on the same polypeptide chain, complete glycogen breakdown: the α-(1,4)-glucan-6-glycosyltransferase (EC 2.4.1.24) and the amylo-α-(1,6)-glucosidase or debranching enzyme (EC 3.2.1.33). The first enzymatic activity transfers three of the remaining four glucose units from the branch to the non-reducing end of another branch, leaving in the first chain only a single glucose unit, that is attached to the chain by an α-(1,6)-glycosidic bond. The second enzymatic activity hydrolyzes this α-(1,6)-glycosidic bond, releasing glucose and an unbranched chain of α-(1,4)-linked glucose units.
Without the branch, glycogen phosphorylase can continue to remove glucose units until it reaches the next limit dextrin.

Therefore, the products of the reactions catalyzed by the three enzymatic activities are:

  • glucose 1-phosphate (about 90% of the glucose molecules released)
  • a small amount of free glucose, the remaining 10% [these are the 1,6 linked residues in the muscle, hexokinase activity (EC 2.7.1.1) is so high that any free glucose molecule is phosphorylated to glucose 6-phosphate, and therefore activated, and metabolized within the cell]
  • a smaller and less branched glycogen molecule.

Metabolic fate of glucose 1-phosphate in muscle and liver

Glucose 1-phosphate is a charged molecule, and therefore it is trapped within the cell.
It is converted to glucose 6-phosphate in the reaction catalyzed by phosphoglucomutase (EC 5.4.2.2), the same enzyme that also intervenes in glycogen synthesis converting glucose 6-phosphate to glucose 1-phosphate. This enzyme catalyses a reversible reaction: the direction is determined by the relative concentrations of the two molecules, and in this case moves the phosphate group from C1 to C6.

Glucose 1-Phosphate ⇄ Glucose 6-Phosphate

In the muscle, and in most of the other organs and tissues, glucose from glycogenolysis enters glycolysis as glucose 6-phosphate, bypassing the activation step catalyzed by hexokinase. Therefore, glycogen phosphorylase, releasing an already “activated” glucose molecule, saves an ATP. An ATP molecule is required to synthesize another glycolytic intermediate, the fructose 1,6-bisphosphate.
In this way, some of the activation energy required for glycogen synthesis is conserved: the net yield of ATP per glucose molecule by glycolysis to lactate is 3 rather than 2, an advantage for the working muscle. The overall equation is:

الجليكوجين(n glucose residues) + 3 ADP + 3 Pأنا → Glycogen(n-1 glucose residues) + 2 Lactate + 3 ATP

في الكبد، glucose 6-phosphate from glycogen is dephosphorylated by glucose 6-phosphatase (EC 3.1.3.9), and then released into the bloodstream. These are the steps in the removal of glucose units, in the form of phosphorylated glucose, by hepatic glycogenolysis:

الجليكوجين(n glucose residues) + Pأنا → Glucose 1-Phosphate + Glycogen(n-1 glucose residues)

glucose-6-phosphate + H2O → glucose + Pأنا

الجليكوجين(n glucose residues) + ح2O → Glycogen(n-1 glucose residues) +Gglucose


15.5: Coordinated Regulation of Glycogen Synthesis and Breakdown - Biology

C2006/F2402 '04 OUTLINE OF LECTURE #15

(c) 2004 Dr. Deborah Mowshowitz, Columbia University, New York, NY . Last update 03/11/2004 12:46 PM .

Handouts: Need 14C (Homeostasis), 14D (Temperature Regulation), 15 A -- Glucose Homeostasis 15 B -- Lactation & Stress Response

I. Homeostasis, cont. How are components of the internal milieu regulated?

A. Regulation of body temperature (in humans) -- the see-saw view (14C)

1. Features not found in glucose case:

أ. Multiple sensors in different places (for core and skin temp.)

ب. Need separate integrative center (IC).

(1). Role of IC: Compares set-point to actual value, sends appropriate message to effectors.

(2). Sensor/IC function may be combined, as in Glucose example.

(3). Separate IC needed if there are multiple sensors, as in this case.

(4). In this example, IC = hypothalamus (HT)

(5). Role of separate IC: Co-ordinates incoming (afferent) information from sensors compares set-point to actual value, sends appropriate outgoing (efferent) information to effectors.

2. Different body systems involved as effectors

3. Cooling vs. Heating -- What can effectors do? Effectors can increase or decrease heat loss can only يزيدheat generation. (No air conditioner.) Therefore ability of humans to cope with very cold environments is better than their ability to cope with excessively hot environments.

Try Problem 5-2, c. & 5-5.

4. Metabolic rate and temperature مراقبة in homeotherms (organisms with aprox. const. internal temp.) that are endotherms (generate own heat internally) as vs. poikilotherms/ectotherms. (See Purves p. 700 [p. 817] for further discussion of these terms.) See handout 14D, top.

أ. Constriction/dilation of blood vessels uses relatively little energy. This allows adjustment of body temperature without changing metabolic rate in range of external temperature called the "neutral zone."

ب. Both heating (by shivering) and cooling (by sweating) require lots of energy. Therefore MR (metabolic rate) increases outside neutral zone at both high and low temperatures.

ج. Overall how MR (metabolic rate) changes with external temperature (see handout 14D, top or Purves, fig. 40.15 [37-19]). Thermo-neutral zone is bounded by critical temperatures = points at which shivering or sweating occur = set points for shivering or sweating.

B. Body Temperature and the General Case -- The Circuit View -- see handout 14D, bottom.

  • Shift curve of MR vs external temp to right shivering and sweating both kick in at higher temps. (You don't have to cool off as much to start shivering and you need to heat up more to stop sweating.) Raises set point (desired level) & actual level of internal body temperature.

  • Why fevers? High temperatures prevent bacteria from obtaining iron from host & improve immune function.

(2). Feedforward or anticipation -- Planning ahead. Altering set points and/or critical points to adjust to anticipated factors. (Or you can think of it as just ignoring the usual critical points.) Examples:

Body temperature: Skin temperature affects critical temperature/set points for generating heat and/or shivering. If body is cold, but it's warm outside, shivering can be postponed, saving energy, and you'll still warm up. This is equivalent to lowering (or ignoring) set point/critical points for shivering, not changing set point of internal body temperature. Changes what effectors and what controlled processes you use to warm up, but not the end result. (See Purves, fig. 40. 19 [37.23]).

Secreting insulin when you start to digest food in the stomach, but before the digestion products (glucose, amino acids etc.) reach the blood. This way tissues will be ready to take up the glucose as soon as it enters the blood.

C. What other components of internal milieu are regulated besides glucose, temperature? Many nutrients like amino acids concentrations of water, salts and ions (Na+, K+ etc.), gases (CO2, O2), waste products, volume & pressure of blood, and pH.

Try Problems 5-3, 5-4, & 5-9.

II. دوائر المطابقة والإشارات - مثال: كيف تعمل دائرة الجلوكوز على المستوى الجزيئي / الإشارة

A. Re-consider the circuit diagram for homeostatic control of blood glucose levels -- what goes along the arrows, and what happens in the black boxes? (See handouts 14C & 14D or Purves 50.20 [47.19])

B. Mechanism of Action of hormones Involved

1. Insulin

أ. مستقبل: Insulin works through a special type of tyrosine kinase linked receptor See Purves 15.7. للأنسولين العديد من التأثيرات على الخلايا وآلية نقل الإشارة معقدة (تنشيط مسارات متعددة). In many ways, insulin acts like a GF (it has GF-like effects on other cells is in same family as ILGF's).

ب. Effect on GLUT 4: In some tissues (muscle, adipose), insulin mobilizes transporter for facilitated diffusion (of glucose) -- GLUT 4 protein -- promotes fusion of vesicles containing the transporters with plasma membrane. لا يوجد هرمون آخر يمكن أن يسبب هذا التأثير.

ج. تأثيرات أخرى: In other tissues, insulin promotes utilization of glucose -- activates appropriate enzymes for glycogen, fat storage.

د. شاملة: promotes uptake & utilization of glucose.

أ. مستقبل: Glucagon works through a G protein linked receptor that triggers the cAMP pathway (as for epinephrine).

ب. Effects: Effects on tissues vary generally promotes production/release of glucose, not uptake or utilization.

ج. Receptor triggers same pathway as epinephrine. Note that the same signaling pathway can be used for two different hormones (epinephrine & glucagon).

(1). Epi. & glucagon bind to different receptors, but both receptors activate the same G protein and trigger the same series of events --> cAMP --> etc. so get same response to both hormones in نفس الانسجة.

(2). Receptors present on cell surface determine which tissues will respond to each hormone. Muscle has Epi receptors and responds to Epi but not glucagon liver has receptors for both and responds to both.

(3). Two hormones control same process (glycogen metabolism) for different purposes -- Epi to respond to stress glucagon to respond to low blood sugar (maintain homeostasis).

(4). Same hormones give مختلف response in liver vs adipose tissue. كيف؟ Both hormones trigger production of cAMP and activation of PKA. But different enzymes and processes (glycogen metabolism vs. fat metabolism) available to be controlled by same kinase.

C. Absorptive vs Postabsorptive State -- A more complex view of the circuit (See Purves fig. 50.21 [47.20]) & handout 15A.

1. ما الذي ينظمه الأنسولين والجلوكاجون حقًا؟ حقًا شيئان مختلفان:

أ. اعمال صيانة من توازن الجلوكوز

ب. إدارة حدث عرضي (الأكل) - يمكن اعتبار هذا مجرد مثال آخر على التوازن - هنا تولد الطبيعة العرضية للأكل حالتين أساسيتين يجب التحكم فيهما بشكل مختلف للحفاظ على التوازن.

2. هناك نوعان من الدول الرئيسية of food (not just glucose) supply:

أ. ممتص -- anabolic --> synthesis & storage of macromolecules glucose is primary energy source. In this state, right after you eat, the risk is that blood glucose levels will rise too much.

ب. Postabsorptive -- catabolic --> breakdown of macromolecules. and synthesis of glucose from smaller stuff (gluconeogenesis) fatty acids are primary energy source (except in brain). In this state, between meals, the risk is that blood glucose levels will fall too much.

3. Roles of Effectors = target organs (see handout 15A) in raising/lowering glucose levels.

أ. كبد -- carries out both storage and release of glucose so acts as buffer only organ that can release glucose into blood and does gluconeogenesis takes up glucose without insulin (does not use GLUT 4).

ب. عضلة -- stores or releases energy and protein.

ج. Adipose - يخزن أو يطلق الأحماض الدهنية / الدهنية.

د. All three organs co-operate -- have pathway in post-absorptive state that uses all three involves traffic of components from one tissue to another.

4. Roles of the Hormones

أ. Insulin. Absorptive state is absolutely dependent on insulin. What does insulin do?

(1). In liver

(أ). Insulin promotes glycogen synthesis (& breakdown of glucose for energy) -- uses glucose up.

(ب). Insulin inhibits glycogen breakdown (& gluconeogenesis) -- inhibits production and release of glucose.

(c). Insulin also promotes glucose uptake, but not directly. Insulin promotes uptake by increasing phosphorylation and utilization of glucose.

(2). In other tissues(adipose tissue, resting skeletal muscle)

(أ). Insulin promotes synthesis of storage forms of metabolites -- fat (triglycerides), glycogen, &/or protein

(ب). Insulin inhibits breakdown of stores of fat, glycogen etc.

(c) Insulin directly stimulates glucose uptake. Insulin mobilizes the glucose transporter (GLUT4) so glucose uptake can occur. Insulin is required for uptake of glucose into these tissues.

(3). ملحوظة:Insulin is not required for uptake of glucose in brain, liver or working skeletal muscle. Liver and brain use different transporters (GLUT 1, 2 & 3) located permanently in the plasma membrane, and exercise mobilizes GLUT4 in skeletal muscle.

ب. جلوكاجون . Postabs. state largely caused by lack of insulin also utilizes glucagon but stress hormones (cortisol and epinephrine) can fill in for glucagon. What steps are affected by Glucagon?

(1). في الكبد: Promotes catabolism (breakdown) of glycogen, promotes gluconeogenesis and inhibits synthesis of glycogen (all through cAMP).

(2). In adipose: Inhibits synthesis and promotes breakdown of fats (through cAMP).

(3). In muscle: No effects -- muscle lacks glucagon receptors.

للأسئلة حول هذا الموضوع انظر problem set 7 -- additional problems.

ثالثا. Lactation: Example of Positive Feedback & Use of Neuronal signals See 15B.

A. Overall Loop : suckling by baby ---> milk ejection ("letdown) --> more suckling --> more milk ejection etc. until baby stops nursing.

B. Signaling Pathway : Suckling by baby stimulates nerve endings in nipple ---> nerve signal to HT --> release of oxytocin from post. حفرة. --> contraction of myoepithelial cells (similar to smooth muscle) surrounding alveolus (milk producing section of mammary gland) ---> milk ejection from lumen of alveolus ---> etc.

At same time, HT neurons stimulate ant. pit to release prolactin (PL) ---> stimulates inner layer of cells surrounding lumen of alveolus --> promotes milk production and secretion of milk into lumen of gland.

Question to think about: what's the circuit look like here? What's the IC? The effector? إلخ.

Try problems 7-14 & 7-18.

To look at a more complex case using nerves & hormones helps to look at basic organization of nervous system first. This section is FYI -- not covered in class -- will be discussed after nerve cell function.

رابعا. How is Nervous System organized overall?

1. CNS = brain + spinal cord

2. PNS -- Part of nervous system outside of CNS. See Purves 46.2 [43.2] -- Names of Divisons

أ. Two divisions of PNS: Afferent (carrying info into the CNS) vs Efferent (carrying info away from the CNS)

ب. Two divisions of Efferent: Somatic (controls skeletal muscle = voluntary actions) vs autonomic (controls all unconscious responses = automatic actions )

ج. Two divisions of autonomic: Parasympathetic (PS) vs Sympathetic (S)

B. How do PS and S co-operate? (See Purves 46.11 [3.11])

1. What do they innervate (what organs to they connect to)?

أ. Many organs innervated by both

ب. Some organs innervated by only one

(1). liver, sweat glands -- S only

(2). tears -- PS only

2. What results does stimulation (signal from nerve) produce?

أ. Not always S excites PS inhibits. Ex: salivation -- S inhibits PS excites

ب. Usually S --> response needed in a crisis PS --> response needed to return to relaxed state.

ج. أمثلة:

(1). Effects of S -- heart rate increases liver releases glucose bladder relaxes (to hold more).

(2). Effects of PS -- heart rate decreases, digestion & salivation increase.

V. Stress response -- How do hormones and nerves act together to respond to stress? See handout 15B.

A. Phase one -- Sympathetic activity stimulates target organs (that are not glands) --> Direct response of heart, liver, lungs, etc.

B. Phase two -- Sympathetic activity --> activation of glands

1. Stimulate pancreas ---> glucagon increases insulin decreases --> additional stimulation of some target organs

2. Stimulate adrenal medulla --> release of epinephrine --> stimulation of same targets as sympathetic activity & some additional targets -- hormones can reach where nerves can't go.

C. Phase three -- stimulate HT/AP axis to produce cortisol

HT in brain ---> releases CRH --> AP ---> releases ACTH --> adrenal cortex ---> produces cortisol --> target organs ---> stimulation of breakdown of fats & protein (instead of glucose) inhibition of immune system.

Note that each additional phase is slower but involves additional degrees of amplification due to second messengers, transcription, etc.


15.5: Coordinated Regulation of Glycogen Synthesis and Breakdown - Biology

C2006/F2402 '07 OUTLINE OF LECTURE #18

(c) 2007 Dr. Deborah Mowshowitz, Columbia University, New York, NY . Last update 04/11/2007 01:41 PM .

Handouts: Need 17B, 18A (Homeostasis) -- Seesaw view for Glucose and Temperature Regulation 18 B -- Lactation & Typical Circuit

I. Organization -- How are cells set up to co-operate in a multicellular organism? See last lecture & 17B.

II. How is a component of the internal milieu regulated?

A. Let's look at a specific example, namely blood glucose. The see-saw view. See handout 18A or Purves 50.19 (50.20).

1. Have a regulated variable -- glucose level in blood.

2. Need a sensor (or receptor) -- to measure levels of "regulated variable" (glucose). Here, sensor is in pancreas.

3. Need effector(s) -- to control levels of regulated variable (glucose) -- usually have one or more effectors that respond in opposing ways. In this case, effectors for uptake of glucose are liver, adipose tissue, and skeletal muscle effector for release of glucose is liver.

Note: Some of the terms discussed here are used differently in molecular biology and in physiology. Fortunately, the meaning is usually obvious from the context. For example, the terms "effector" and "negative feedback" are used differently in the two contexts. In physiology, "effector" usually means "a tissue or organ (like muscle or liver) that carries out an action and thus ينتج عنه an effect." In this example, the effectors = organs that act to raise or lower the blood glucose. In molecular biology, the term "effector" is usually used to mean "a modulator of protein function." A modulator = a small molecule (like an inducer, enzyme activator etc.) that binds to a protein, alters the shape and/or function of the protein, and thus محفزات an effect. See below for comments on 'negative feedback.'

4. Have a set point -- the level the regulated variable (blood glucose) should be. Set point is also sometimes used to mean the level at which corrections (to raise or lower the value) kick in.

In most cases, there is no significant difference between these two definitions of set point. In some cases, the desired value (first definition) and the value at which corrections occur (second definition) may be different. For example, there may be two cut-off points-- upper and lower, that bracket the desired level of a regulated variable. At levels above or below the respective cut-off points, messages are sent to the appropriate effectors to take corrective action. The term "critical values" is sometimes used instead of "set points" to describe the cut-off point(s).

5. Signaling -- need some signal system to connect the sensor(s) and the effector(s). Can be nervous &/or hormonal. In this case, primary (but not only) signal is hormonal & primary hormones (signals) are insulin & glucagon.

6. Negative Feedback -- the system responds to negate deviations from the set point. Important features:

أ. Works to stabilize blood glucose levels

ب. System is self-correcting -- Deviations in either direction (if blood glucose is either too high or too low) are corrected back to standard.

ج. There are two opposing actions by effectors, not just one.

(1). If [G] gets too high, effectors take G up from blood. (top half of seesaw diagram)

(2). If blood [G] gets too low, effector releases G to blood. (bottom half of seesaw diagram)

د. Negative feedback is not always inhibition. في هذه الحالة، زيادة in glucose uptake is used to help أدنى high blood sugar levels. The deviation from the set point was fixed by accelerating, not inhibiting, a process. In negative feedback, deviations from the set point can be corrected either by speeding up a process (such as glucose uptake) or slowing down a process (such as glycogen breakdown to glucose).

ه. How is this different from positive feedback? In positive feedback, the system responds to يزيد deviations from the set point -- a small deviation triggers a bigger one, which triggers a bigger one and so on. The deviations get bigger and bigger until → boom! (See lactation, below, for an example.)

F. المصطلح: In physiology, negative feedback means the system is self correcting as in b & d above. It doesn't matter whether the corrections are achieved by inhibition (turning off the heater) or acceleration (turning on the air conditioner). In biochemistry, negative feedback usually means inhibition of an earlier step.

7. Value of regulated variable does not remain exactly constant , but stays within narrow limits.

See problem 5-1 & 5-2 a & b.

B. Example #2 -- Regulation of body temperature (in humans) -- the see-saw view (handout 18A)

1. Note many features are same as in glucose case.

2. Features not found in glucose case:

أ. Multiple sensors in different places (for core and skin temp.)

ب. Nature of Signal -- Signals are neuronal, not hormonal

ج. Integrative center (IC)

(1). Role of IC: Compares set-point to actual value, sends appropriate message to effectors.

(2). Type of IC

(أ). Sensor/IC function may be combined, as in Glucose example.

(ب). Separate IC needed if there are multiple sensors, as in this case. IC co-ordinates incoming information from multiple sensors

(3). In this example, IC = hypothalamus (HT)


شاهد الفيديو: علم الأحياء و الأرض: تصنيف الأحياء (ديسمبر 2022).