معلومة

ما هي النسبة المئوية للتباين الجيني التي يفسرها "n" - أهم المواقع؟

ما هي النسبة المئوية للتباين الجيني التي يفسرها


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

مقدمة

تبحث النماذج القياسية في علم الوراثة السكانية عن تطور عدد قليل من المواقع التي تؤثر على اللياقة البدنية. يتم تحديد التباين في اللياقة من خلال التباين الجيني والتباين البيئي (والتباين المشترك بين البيئة وعلم الوراثة). في هذا السؤال أنا مهتم فقط بالتباين الجيني وما هي النسبة المئوية للتباين الجيني الكلي (المضاف أم لا) في اللياقة البدنية 'ن' شرح loci.

سؤال

بشكل عام ، في المجموعات الطبيعية ، يتم تفسير النسبة المئوية من إجمالي التباين الجيني بواسطة 'ن'- أهم المواقع؟

هنا ، من خلال "أهم المواقع" أعني المواضع التي تفسر الكثير من التباين الجيني الكلي.

بمعنى آخر ، الأسئلة الفرعية من النوع:

  • ما مقدار تباين اللياقة الذي يشرحه أهم موضع؟
  • ما مقدار تباين اللياقة التي تشرحها أهم 3 مواقع؟
  • ما مقدار تباين اللياقة التي تشرحها أهم 100 موقع؟

بالطبع ، تعتمد الإجابة على السكان قيد الدراسة. العوامل التي قد تؤثر على الإجابات هي على سبيل المثال

  • محيط
  • حجم السكان
  • استقرار البيئة

بجانب هذا السؤال ، أرحب أيضًا ببعض الأفكار المتعلقة بكيفية تأثير العوامل المختلفة على الإجابة.


من وجهة النظر الإحصائية ، هذا السؤال غامض إلى حد ما. قد يحتاج المرء إلى تعريف رياضي لمصطلح "التباين الجيني".

في أحد الأطراف ، إذا كان "التباين الجيني" يعني فقط الاختلافات الفئوية للنيوكليوتيدات (أي ACTG) في الجينومات المجمعة ذات الأهمية ، فإن توزيع "التباين الجيني" الكلي مقابل التباين الموضعي يكون موحدًا ويعتمد فقط على حجم المكان.

في متطرف آخر (من بين العديد من الأبعاد المتطرفة) ، إذا كان "التباين الجيني" يظهر فقط من خلال "اللياقة" المباشرة للكائن وله قيمتان فقط: الحياة والموت (عند الولادة) ، فإن كل "الجينات الأساسية" تكون " أهم المواقع ". إذا كنت مهتمًا بالمواقع n الأكثر أهمية حيث n> عدد الجينات الأساسية ، فحينئذٍ ستنظر أولاً في التفاعلات الجينية الثنائية في قاعدة البيانات مثل BioGrid حيث "يتفاعل" اثنان من الجينات غير الأساسية ويغيران الكائن الحي اللياقة (في الحياة والموت).

بالطبع لا يوجد أي من طرفي النقيض مثيرًا للاهتمام في علم الوراثة أو التطور السكاني ، ولكن من الأفضل صياغة السؤال الإحصائي من خلال المصطلحات الإحصائية. سأحاول أن أجد التعريف الرياضي لـ "تباين اللياقة" أيضًا.

---تعديل---

بالنسبة لدراسة شبه تجريبية / معلوماتية ، أعتقد أنه يمكنك البدء بأبسط كائن تمت دراسة جينومه جيدًا.

  • اختر كائنًا حيًا (مثل الخميرة)
  • افترض أن التوريث موحد
  • اختر نمطًا ظاهريًا / بيئة معينة قابلة للقياس (مثل القدرة على النمو على سكر معين x)
  • مسح كل جين في جينوم الخميرة ومعرفة تأثيره الكمي على النمو (تم توثيقهم في قاعدة بيانات مختلفة)
  • تجاهل التفاعل الجيني
  • (أو امسح كل زوج جيني / ثلاثي / ... / n مجموعة لمعرفة تأثيرها على النمو على x)
  • حاول أن تصمم التوزيع التجريبي الخاص بك. إنه صالح فقط لهذا النمط الظاهري / البيئة المحددة
  • حدد "التباين الجيني الكلي في اللياقة" بشكل هادف ودقيق. سيكون "الجمع" افتراضًا متطرفًا للغاية.

تخميني بصفتي غير متخصص في علم الوراثة ، كما اقترح rg255 ، بالنسبة لكل نمط ظاهري كدالة للبيئة ، فإن التوزيع سيتبع قانون القوة. لن يكون لديهم الخصائص التي تسمح لك باستخدام نظرية الحدود المركزية "لإضافتهم". ولكن بالنسبة إلى نمط ظاهري معين ، فإن دالة التوزيع التراكمي التجريبية (cdf) ستجيب على سؤالك.


العرق وعلم الوراثة

لقد حقق الباحثون في العلاقة بين العرق وعلم الوراثة كجزء من الجهود المبذولة لفهم كيف يمكن أن تساهم أو لا تساهم البيولوجيا في التصنيف العرقي البشري.

ترتبط العديد من تكوينات العرق بسمات نمطية وأصول جغرافية ، وقد اقترح علماء مثل كارل لينيوس نماذج علمية لتنظيم العرق منذ القرن الثامن عشر على الأقل. بعد اكتشاف علم الوراثة المندلي ورسم خرائط الجينوم البشري ، غالبًا ما تم تأطير الأسئلة حول بيولوجيا العرق من حيث علم الوراثة. [1] تم استخدام مجموعة واسعة من طرق البحث لفحص أنماط التباين البشري وعلاقاتها بالأصول والجماعات العرقية ، بما في ذلك دراسات السمات الفردية ، [2] ودراسات التجمعات السكانية الكبيرة والمجموعات الجينية ، [3] ودراسات حول عوامل الخطر الجينية للمرض. [4]

كما تم انتقاد البحث في العرق وعلم الوراثة على أنه ناشئ عن العنصرية العلمية أو يساهم فيها. فسر البعض الدراسات الجينية للسمات والسكان كدليل لتبرير عدم المساواة الاجتماعية المرتبطة بالعرق ، [5] على الرغم من حقيقة أن أنماط التباين البشري قد ثبت أن معظمها شيطاني ، مع كون الشفرة الوراثية البشرية متطابقة تقريبًا بنسبة 99.9 ٪ بين الأفراد ، وبدون حدود واضحة بين المجموعات. [6] [1]

هناك نقاش علمي مستمر حول تعريف ومعنى العرق في البحث الجيني والطب الحيوي. يجادل بعض الباحثين بأن العرق يمكن أن يكون بمثابة "وكيل" للأصل الجيني لأن الأفراد من نفس الفئة العرقية قد يتشاركون في الأصل المشترك ، لكن البعض الآخر يدافع عن التمييز بين علم الأحياء والعوامل الاجتماعية والسياسية والثقافية والاقتصادية التي تساهم في العرق على النحو الأكثر شيوعًا. [7]


محتويات

أحد الأمثلة الأكثر شهرة على اختلاف عدد النسخ القصيرة هو تكرار ثلاثي النوكليوتيد لأزواج قاعدة CAG في جين هنتنغتين المسؤول عن الاضطراب العصبي مرض هنتنغتون. [6] بالنسبة لهذه الحالة بالذات ، بمجرد أن يتكرر ثلاثي النوكليوتيد CAG أكثر من 36 مرة في توسع متكرر ثلاثي النوكليوتيد ، فمن المحتمل أن يتطور مرض هنتنغتون في الفرد ومن المحتمل أن يرثه نسله. [6] عدد مرات تكرار CAG ثلاثي النوكليوتيد مرتبط بعمر ظهور مرض هنتنغتون. [7] غالبًا ما يُعتقد أن هذه الأنواع من التكرارات القصيرة ناتجة عن أخطاء في نشاط البوليميراز أثناء النسخ المتماثل بما في ذلك انزلاق البوليميراز وتبديل القالب وتبديل الشوكة والتي ستتم مناقشتها بالتفصيل لاحقًا. يفسح حجم التكرار القصير لهذه الاختلافات في عدد النسخ نفسه للأخطاء في البوليميراز حيث أن هذه المناطق المتكررة عرضة لسوء التعرف عليها من قبل البوليميراز ويمكن تكرار المناطق المنسوخة مرة أخرى ، مما يؤدي إلى نسخ إضافية من التكرار. [8] بالإضافة إلى ذلك ، إذا كانت هذه التكرارات ثلاثية النوكليوتيد في نفس إطار القراءة في جزء الترميز من الجين ، فقد يؤدي ذلك إلى سلسلة طويلة من نفس الحمض الأميني ، مما قد يؤدي إلى تكوين تجمعات بروتينية في الخلية ، [7] وإذا تقع هذه التكرارات القصيرة في الجزء غير المشفر من الجين ، وقد تؤثر على التعبير الجيني والتنظيم. من ناحية أخرى ، فإن عددًا متغيرًا من التكرارات للجينات بأكملها أقل شيوعًا في الجينوم. أحد الأمثلة على تكرار الجين الكامل هو جين alpha-amylase 1 (AMY1) الذي يشفر alpha-amylase الذي يحتوي على تباين كبير في عدد النسخ بين المجموعات السكانية المختلفة ذات الأنظمة الغذائية المختلفة. [9] على الرغم من أن الآلية المحددة التي تسمح للجين AMY1 بزيادة عدد نسخه أو تقليله لا يزال موضوعًا للنقاش ، إلا أن بعض الفرضيات تشير إلى أن انضمام الطرف غير المتماثل أو الانضمام إلى النهاية بوساطة الميكروهومولوجيا هو المسؤول على الأرجح عن هذه الجينات بأكملها يعيد. [9] تكرار الجينات بأكملها له تأثيرات فورية على التعبير عن هذا الجين المعين ، وحقيقة أن اختلاف عدد النسخ لجين AMY1 مرتبط بالنظام الغذائي هو مثال رائع على التكيف التطوري البشري الحديث. [9] على الرغم من أن هذه هي المجموعات العامة التي يتم تجميع تباينات أرقام النسخ فيها ، إلا أن العدد الدقيق للأزواج الأساسية التي تؤثر عليها اختلافات عدد النسخ يعتمد على الموقع المحدد للاهتمام. حاليًا ، باستخدام البيانات من جميع الاختلافات في أرقام النسخ المبلغ عنها ، يبلغ متوسط ​​حجم متغير رقم النسخ حوالي 118 كيلو بايت ، والوسيط حوالي 18 كيلو بايت. [10]

فيما يتعلق بالبنية الهيكلية لتغيرات عدد النسخ ، اقترح البحث وحدد مناطق النقاط الساخنة في الجينوم حيث تكون الاختلافات في عدد النسخ أكثر إثراءًا بأربع مرات. [2] تم تعريف مناطق النقاط الساخنة هذه على أنها مناطق تحتوي على تكرارات طويلة والتي تكون متشابهة بنسبة 90-100٪ والمعروفة باسم الازدواج القطاعي إما ترادفيًا أو متقطعًا ، والأهم من ذلك ، أن مناطق النقاط الساخنة هذه لديها معدل متزايد لإعادة ترتيب الكروموسومات. [2] كان يُعتقد أن إعادة ترتيب الكروموسومات هذه على نطاق واسع تؤدي إلى تباين طبيعي وأمراض وراثية ، بما في ذلك اختلاف عدد النسخ. [1] علاوة على ذلك ، فإن النقاط الساخنة لتباين عدد النسخ هذه متسقة عبر العديد من المجموعات السكانية من قارات مختلفة ، مما يعني أن هذه النقاط الساخنة إما تم الحصول عليها بشكل مستقل من قبل جميع السكان وتم نقلها عبر الأجيال ، أو تم الحصول عليها في التطور البشري المبكر قبل انقسام السكان ، هذا الأخير يبدو أكثر احتمالا. [1] أخيرًا ، لا يبدو أن التحيزات المكانية للموقع الذي تتوزع فيه اختلافات رقم النسخ بكثافة لا تحدث في الجينوم. [1] على الرغم من أنه تم اكتشافه في الأصل عن طريق التهجين الفلوري في الموقع وتحليل الأقمار الصناعية الدقيقة ، إلا أن تكرار عدد النسخ يتم تحديده في مناطق شديدة التكرار مثل التيلوميرات والوسط والكروماتين المتغاير ، [11] خلصت الدراسات الحديثة على نطاق الجينوم إلى خلاف ذلك. [2] وبالتحديد ، المناطق الفرعية التيلوميرية والمناطق المحيطة بالوسط المركزي هي المكان الذي توجد فيه معظم النقاط الساخنة لإعادة ترتيب الكروموسومات ، ولا توجد زيادة كبيرة في تباينات عدد النسخ في تلك المنطقة. [2] علاوة على ذلك ، فإن هذه المناطق من النقاط الساخنة لإعادة ترتيب الكروموسومات لا تحتوي على أعداد جينية منخفضة ، مرة أخرى ، مما يعني أن هناك حدًا أدنى من التحيز المكاني للموقع الجيني لتغيرات عدد النسخ. [2]

كان يُعتقد في البداية أن اختلاف عدد النسخ يشغل جزءًا صغيرًا للغاية ومهملًا من الجينوم من خلال الملاحظات الوراثية الخلوية. [12] كانت الاختلافات في عدد النسخ مرتبطة بشكل عام فقط بالتكرارات الترادفية الصغيرة أو الاضطرابات الوراثية المحددة ، [13] لذلك ، تم فحص الاختلافات في عدد النسخ في البداية فقط من حيث مواضع معينة. ومع ذلك ، أدت التطورات التكنولوجية إلى عدد متزايد من الطرق عالية الدقة لتحديد ودراسة الاختلافات في عدد النسخ. تمت دراسة الاختلافات في عدد النسخ في الأصل من خلال تقنيات الوراثة الخلوية ، وهي تقنيات تسمح للمرء بمراقبة التركيب الفيزيائي للكروموسوم. [12] أحد هذه التقنيات هو التهجين الفلوري في الموقع (FISH) والذي يتضمن إدخال مجسات الفلورسنت التي تتطلب درجة عالية من التكامل في الجينوم للربط. [10] كما تم استخدام التهجين الجيني المقارن بشكل شائع للكشف عن تغيرات عدد النسخ عن طريق تصور حامل الفلور ومن ثم مقارنة طول الكروموسومات. [10] أحد العوائق الرئيسية لهذه التقنيات المبكرة هو أن الدقة الجينية منخفضة نسبيًا ويمكن فقط اكتشاف التكرارات الكبيرة مثل التكرارات الجينية الكاملة.

أدت التطورات الحديثة في تقنيات الجينوم إلى ظهور العديد من الطرق المهمة ذات الدقة الجينية العالية للغاية ونتيجة لذلك ، تم الإبلاغ عن عدد متزايد من الاختلافات في عدد النسخ في الجينوم. [10] في البداية تضمنت هذه التطورات استخدام مجموعة الكروموسوم الاصطناعي البكتيري (BAC) مع حوالي 1 ميغا بايت من الفواصل الزمنية في جميع أنحاء الجين بأكمله ، [14] ويمكن أيضًا اكتشاف اختلافات رقم النسخ في النقاط الساخنة لإعادة الترتيب مما يسمح باكتشاف 119 اختلافًا جديدًا في عدد النسخ. [2] أحدث التسلسل الجيني عالي الإنتاجية ثورة في مجال علم الجينوم البشري ، وقد أجريت دراسات في السيليكو للكشف عن تغيرات عدد النسخ في الجينوم. [2] تمت مقارنة التسلسلات المرجعية مع التسلسلات الأخرى ذات الأهمية باستخدام fosmids من خلال التحكم الصارم في استنساخ fosmid ليكون 40 كيلو بايت. [15] ستوفر قراءات نهاية التسلسل معلومات كافية لمحاذاة التسلسل المرجعي لتسلسل الاهتمام ، ويمكن ملاحظة أي اختلالات بسهولة وبالتالي يمكن أن تكون اختلافات في رقم النسخ داخل تلك المنطقة من الاستنساخ. [15] يوفر هذا النوع من تقنيات الكشف دقة جينومية عالية وموقعًا دقيقًا للتكرار في الجينوم ، ويمكنه أيضًا اكتشاف أنواع أخرى من التباين الهيكلي مثل الانقلابات. [10]

بالإضافة إلى ذلك ، هناك طريقة أخرى للكشف عن تباين عدد النسخ وهي استخدام أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs). [10] نظرًا لوفرة بيانات SNP البشرية ، فقد تغير اتجاه الكشف عن تباين رقم النسخ للاستفادة من تعدد الأشكال (SNPs). [16] بالاعتماد على حقيقة أن إعادة التركيب البشري أمر نادر نسبيًا وأن العديد من أحداث إعادة التركيب تحدث في مناطق معينة من الجينوم المعروفة باسم النقاط الساخنة لإعادة التركيب ، يمكن استخدام عدم توازن الارتباط لتحديد الاختلافات في عدد النسخ. [16] بُذلت جهود في ربط اختلافات رقم النسخ مع تعدد الأشكال الفردية المحددة من خلال تحليل اختلال التوازن ، باستخدام هذه الارتباطات ، يستطيع المرء التعرف على اختلافات رقم النسخ في الجينوم باستخدام تعدد الأشكال كعلامات. تستخدم تقنيات تسلسل الجيل التالي بما في ذلك تسلسل القراءة القصير والطويل في الوقت الحاضر بشكل متزايد وبدأت في استبدال التقنيات القائمة على المصفوفة للكشف عن اختلافات رقم النسخ. [17] [18] على النقيض من التقنيات القائمة على المصفوفة ، فإن طرق الكشف القائمة على التسلسل تحدد بسهولة فئات أخرى من التباين الهيكلي مثل الانقلابات والانتقالات.

هناك نوعان رئيسيان من الآليات الجزيئية لتشكيل اختلافات في عدد النسخ: أساس متماثل وغير متماثل. [5] على الرغم من طرح العديد من الاقتراحات ، إلا أن معظم هذه النظريات عبارة عن تكهنات وتخمينات. لا يوجد دليل قاطع يربط بين تباين معين في رقم النسخ وآلية محددة.

تعد عمليات إعادة التركيب المتماثلة غير الأليلية واحدة من أفضل النظريات المعروفة التي تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ وكذلك عمليات الحذف والانعكاس. [19] أثناء إعادة التركيب الانتصافي ، تتزاوج الكروموسومات المتجانسة وتشكل قطعتين من الفواصل المزدوجة التي تقطعت بهم السبل مما يؤدي إلى تقاطعات هوليداي. ومع ذلك ، في الآلية الشاذة ، أثناء تكوين تقاطعات Holliday ، تكون الفواصل المزدوجة التي تقطعت بها السبل غير متوازنة ويهبط التقاطع في مواضع غير أليلية على نفس الكروموسوم. عندما يتم حل تقاطع Holliday ، يسمح العبور غير المتكافئ على الحدث بنقل المادة الوراثية بين الكروموسومين المتماثلين ، ونتيجة لذلك ، يتم تكرار جزء من الحمض النووي على كلا المتجانسين. [19] نظرًا لأن المناطق المتكررة لم تعد منفصلة بشكل مستقل ، فإن المنطقة المكررة من الكروموسوم موروثة. يُعرف نوع آخر من الآليات القائمة على إعادة التركيب المتماثل التي يمكن أن تؤدي إلى اختلاف رقم النسخ باسم النسخ المتماثل الناجم عن الكسر. [20] عندما يحدث كسر مزدوج في الجينوم بشكل غير متوقع ، تنشط الخلية مسارات تتوسط في إصلاح الكسر. [20] يمكن أن تؤدي الأخطاء في إصلاح الكسر ، على غرار إعادة التركيب المتماثل غير الأليلات ، إلى زيادة عدد النسخ لمنطقة معينة من الجينوم. أثناء إصلاح الكسر المزدوج الذي تقطعت به السبل ، يمكن للنهاية المكسورة أن تغزو كروموسومها المتماثل بدلاً من الانضمام إلى الخيط الأصلي. [20] كما هو الحال في آلية إعادة التركيب المتماثل غير الأليلات ، يتم نقل نسخة إضافية من منطقة معينة إلى كروموسوم آخر ، مما يؤدي إلى حدوث ازدواجية. علاوة على ذلك ، تم العثور على بروتينات cohesin للمساعدة في نظام إصلاح الفواصل المزدوجة التي تقطعت بها السبل من خلال تثبيت الطرفين على مقربة شديدة مما يمنع الغزو بين الصبغيات للنهايات. [21] إذا تأثر نشاط التماسك لأي سبب من الأسباب ، مثل تنشيط RNA الريبوسومي ، فقد تكون هناك زيادة محلية في أخطاء إصلاح الكسر المزدوج الذي تقطعت به السبل. [21]

الفئة الأخرى من الآليات المحتملة التي يُفترض أنها تؤدي إلى اختلافات في عدد النسخ غير متماثلة. للتمييز بين هذه والآليات القائمة على أساس متماثل ، يجب على المرء أن يفهم مفهوم التنادد. يتضمن الاقتران المتماثل للكروموسومات استخدام خيوط الحمض النووي المتشابهة إلى حد كبير مع بعضها البعض (

97٪) ويجب أن تكون هذه الخيوط أطول من طول معين لتجنب الأزواج القصيرة ولكن المتشابهة للغاية. [5] من ناحية أخرى ، تعتمد عمليات الاقتران غير المتجانسة على أزواج أساسية قليلة فقط من التشابه بين خيطين ، لذلك من الممكن تبادل المواد الجينية أو نسخها في عملية إصلاحات مزدوجة الشريطة غير متماثلة. [5]

أحد أنواع الآليات غير المتجانسة هو آلية الانضمام إلى النهاية غير المتجانسة أو آلية الانضمام إلى نهاية التماثل الجزئي. [22] تشارك هذه الآليات أيضًا في إصلاح الفواصل المزدوجة التي تقطعت بها السبل ولكنها لا تتطلب تماثلًا أو تماثلًا دقيقًا محدودًا. [5] عندما يتم إصلاح هذه الخيوط ، في كثير من الأحيان هناك عمليات حذف أو إدخال صغيرة تضاف إلى الخصلة التي تم إصلاحها. من الممكن أن يتم إدخال الينقولات العكسية في الجينوم من خلال نظام الإصلاح هذا. [22] إذا تم إدخال الينقولات العكسية في موضع غير أليلي على الكروموسوم ، يمكن أن يؤدي إعادة التركيب الانتصافي إلى إعادة الاندماج في نفس الشريط مثل نسخة موجودة بالفعل من نفس المنطقة. آلية أخرى هي دورة جسر الانصهار التي تتضمن كروماتيدات شقيقة فقدت كلاهما منطقتها التيلوميرية بسبب الفواصل المزدوجة التي تقطعت بها السبل. [23] يُقترح أن تندمج هذه الكروماتيدات الشقيقة معًا لتشكيل كروموسوم ثنائي المركز ، ثم تنفصل إلى نواتين مختلفتين. [23] نظرًا لأن سحب الكروموسوم ثنائي المركز بعيدًا عن بعضه يتسبب في حدوث كسر مزدوج تقطعت به السبل ، يمكن أن تندمج مناطق النهاية مع فواصل مزدوجة أخرى مجدولة وتكرر الدورة. [23] اندماج كروماتيدات أختين يمكن أن يسبب ازدواجية معكوسة وعندما تتكرر هذه الأحداث طوال الدورة ، فإن المنطقة المقلوبة سوف تتكرر مما يؤدي إلى زيادة في عدد النسخ. [23] آخر آلية يمكن أن تؤدي إلى تغيرات في عدد النسخ هي انزلاق البوليميراز ، والذي يُعرف أيضًا باسم تبديل القوالب. [24] أثناء تكرار الحمض النووي الطبيعي ، فإن البوليميراز الموجود على الشريط المتأخر مطلوب لفك منطقة التضاعف وإعادة تثبيتها بشكل مستمر. [24] عند وجود التكرارات على نطاق صغير في تسلسل الحمض النووي بالفعل ، يمكن "الخلط" عند البوليميراز عند إعادة التثبيت لمواصلة التكاثر ، وبدلاً من الالتصاق بالأزواج الأساسية الصحيحة ، فقد ينقل عدد قليل من أزواج القاعدة وينسخ جزءًا منها من المنطقة المتكررة مرة أخرى. [24] لاحظ أنه على الرغم من أن هذا قد لوحظ تجريبيًا وهو آلية مقبولة على نطاق واسع ، إلا أن التفاعلات الجزيئية التي أدت إلى هذا الخطأ لا تزال غير معروفة.بالإضافة إلى ذلك ، نظرًا لأن هذا النوع من الآلية يتطلب أن يقفز البوليميراز حول حبلا الحمض النووي ومن غير المحتمل أن يتمكن البوليميراز من إعادة التثبيت في موضع آخر بعيدًا عن بعض القواعد ، لذلك يكون هذا أكثر قابلية للتطبيق على التكرارات القصيرة مثل تكرار ثنائي النوكليوتيد أو ثلاثي النوكليوتيد. [25]

الأميليز هو إنزيم في اللعاب مسؤول عن تكسير النشا إلى السكريات الأحادية ، ويتم ترميز أحد أنواع الأميليز بواسطة جين ألفا أميليز (AMY1). [9] يعد موضع AMY1 بالإضافة إلى إنزيم الأميليز أحد أكثر الجينات دراسة وتسلسلًا في الجينوم البشري. تم العثور على متماثلاتها أيضًا في الرئيسيات الأخرى ، وبالتالي فمن المحتمل أن يكون جين AMY1 الرئيسي هو سلف لجين AMY1 البشري وقد تم تكييفه مبكرًا في تطور الرئيسيات. [9] الجينات AMY1 هي واحدة من أكثر الجينات التي تمت دراستها جيدًا والتي تحتوي على مجموعة واسعة من الأعداد المتغيرة من النسخ في مختلف التجمعات البشرية. [9] الجين AMY1 هو أيضًا أحد الجينات القليلة التي تمت دراستها والتي أظهرت أدلة مقنعة تربط وظيفة البروتين الخاصة بها بعدد نسخها. [9] من المعروف أن رقم النسخ يغير النسخ وكذلك مستويات الترجمة لجين معين ، ومع ذلك فقد أظهرت الأبحاث أن العلاقة بين مستويات البروتين وعدد النسخ متغيرة. [26] في جينات AMY1 للأمريكيين الأوروبيين ، وجد أن تركيز الأميلاز اللعابي مرتبط ارتباطًا وثيقًا بعدد نسخ الجين AMY1. [9] ونتيجة لذلك ، تم افتراض أن رقم نسخ الجين AMY1 يرتبط ارتباطًا وثيقًا بوظيفة البروتين ، وهي هضم النشا. [9]

تم العثور على رقم نسخة الجين AMY1 مرتبطًا بمستويات مختلفة من النشا في الأنظمة الغذائية لمختلف المجموعات السكانية. [9] تم تصنيف 8 سكان من قارات مختلفة إلى أنظمة غذائية عالية النشا ووجبات منخفضة النشا وتم تصور عدد نسخ الجين AMY1 باستخدام FISH و qPCR عالي الدقة. [9] وقد وجد أن مجموعات النظام الغذائي عالية النشا والتي تتكون من السكان اليابانيين والهادزا والأمريكيين الأوروبيين لديهم متوسط ​​عدد نسخ AMY1 أعلى بكثير (أعلى مرتين) من مجموعات النظام الغذائي منخفضة النشا بما في ذلك بياكا ، مبوتي ، داتوغ ، سكان ياقوت. [9] تم الافتراض بأن مستويات النشا في النظام الغذائي العادي للفرد ، الركيزة لـ AMY1 ، يمكن أن تؤثر بشكل مباشر على عدد نسخ جين AMY1. [9] نظرًا لاستنتاج أن رقم نسخة AMY1 يرتبط ارتباطًا مباشرًا بالأميلاز اللعابي ، [9] كلما زاد عدد النشا في النظام الغذائي اليومي للسكان ، كلما كان من الأفضل تطوريًا الحصول على نسخ متعددة من جين AMY1. كان جين AMY1 أول جين يقدم دليلًا قويًا على التطور على مستوى الجينات الجزيئية. [26] علاوة على ذلك ، باستخدام التهجين الجينومي المقارن ، تمت مقارنة الاختلافات في عدد النسخ للجينومات الكاملة للسكان اليابانيين مع تلك الخاصة بسكان ياقوت. [9] وقد وجد أن اختلاف عدد النسخ لجين AMY1 كان مختلفًا بشكل كبير عن اختلاف عدد النسخ في الجينات أو مناطق الجينوم الأخرى ، مما يشير إلى أن الجين AMY1 كان تحت ضغط انتقائي قوي كان له تأثير ضئيل أو معدوم على الاختلافات الأخرى في عدد النسخ. [9] أخيرًا ، تمت مقارنة التباين في طول 783 ساتلًا مكرويًا بين المجموعتين مع تغير عدد النسخ لجين AMY1. وجد أن نطاق عدد نسخ الجين AMY1 كان أكبر من أكثر من 97٪ من السواتل المكروية التي تم فحصها. [9] هذا يعني أن الانتقاء الطبيعي لعب دورًا كبيرًا في تشكيل متوسط ​​عدد جينات AMY1 في هاتين المجموعتين. [9] ومع ذلك ، نظرًا لأنه تمت دراسة 6 مجموعات فقط ، فمن المهم النظر في إمكانية وجود عوامل أخرى في نظامهم الغذائي أو ثقافتهم التي أثرت على رقم نسخة AMY1 بخلاف النشا.

على الرغم من أنه من غير الواضح متى بدأ عدد نسخ الجين AMY1 في الزيادة ، فمن المعروف والتأكد من وجود جين AMY1 في الرئيسيات المبكرة. تم العثور على الشمبانزي ، أقرب الأقارب التطوريين للبشر ، لديه نسختان من جين AMY1 متطابق في الطول مع جين AMY1 البشري ، [9] وهو أقل بكثير من جين البشر. من ناحية أخرى ، تم العثور على قرود البونوبو ، وهي أيضًا قريبة من البشر المعاصرين ، لديها أكثر من نسختين ثنائي الصبغيات من جين AMY1. [9] ومع ذلك ، تم تسلسل جينات البونوبو AMY1 وتحليلها ، ووجد أن تسلسلات الترميز لجينات AMY1 كانت معطلة ، مما قد يؤدي إلى إنتاج الأميليز اللعابي المختل وظيفيًا. [9] يمكن الاستدلال من النتائج على أن الزيادة في عدد نسخ البونوبو AMY1 من المحتمل ألا تكون مرتبطة بكمية النشا في نظامهم الغذائي. تم الافتراض أيضًا أن الزيادة في عدد النسخ بدأت مؤخرًا خلال تطور أشباه البشر المبكر حيث لم يكن لدى أي من القردة العليا أكثر من نسختين من جين AMY1 الذي أنتج بروتينًا وظيفيًا. [9] بالإضافة إلى ذلك ، تم التكهن بأن الزيادة في عدد نسخ AMY1 بدأت منذ حوالي 20000 عام عندما تحول البشر من أسلوب حياة الصيد والجمع إلى المجتمعات الزراعية ، والذي كان أيضًا عندما اعتمد البشر اعتمادًا كبيرًا على الخضروات الجذرية التي تحتوي على نسبة عالية من النشا. [9] بالرغم من أن هذه الفرضية منطقية ، إلا أنها تفتقر إلى أدلة تجريبية بسبب الصعوبات في جمع المعلومات حول التحول في النظم الغذائية البشرية ، وخاصة على الخضروات الجذرية التي تحتوي على نسبة عالية من النشا حيث لا يمكن ملاحظتها أو اختبارها بشكل مباشر. سمحت الاختراقات الحديثة في تسلسل الحمض النووي للباحثين بتسلسل الحمض النووي الأقدم مثل إنسان نياندرتال إلى درجة معينة من الدقة. ربما يمكن أن يوفر تسلسل الحمض النووي لإنسان نياندرتال مؤشرًا زمنيًا للوقت الذي زاد فيه عدد نسخ الجين AMY1 ويقدم نظرة ثاقبة على النظام الغذائي البشري وتطور الجينات.

في الوقت الحالي ، من غير المعروف الآلية التي أدت إلى الازدواجية الأولية لجين الأميليز ، ويمكن أن تشير ضمنيًا إلى أن إدخال متواليات الفيروسات القهقرية كان ناتجًا عن انضمام نهاية غير متماثل ، مما تسبب في ازدواج جين AMY1. [27] ومع ذلك ، لا يوجد حاليًا أي دليل يدعم هذه النظرية ، وبالتالي تظل هذه الفرضية مجرد تخمين. يشير الأصل الحديث لجين AMY1 متعدد النسخ إلى أنه اعتمادًا على البيئة ، يمكن أن يزيد عدد نسخ الجين AMY1 وينقص بسرعة كبيرة بالنسبة للجينات التي لا تتفاعل بشكل مباشر مع البيئة. [26] يعتبر جين AMY1 مثالاً ممتازًا لكيفية تأثير جرعة الجين على بقاء الكائن الحي في بيئة معينة. تمنح النسخ المتعددة من جين AMY1 أولئك الذين يعتمدون بشكل أكبر على الأنظمة الغذائية عالية النشا ميزة تطورية ، وبالتالي فإن عدد نسخ الجينات المرتفع يستمر في السكان. [26]

من بين الخلايا العصبية في دماغ الإنسان ، هناك اختلافات متكررة في عدد النسخ المشتقة جسديًا. [28] تظهر الاختلافات في عدد النسخ تباينًا كبيرًا (9 إلى 100٪ من الخلايا العصبية في الدماغ في دراسات مختلفة). يتراوح حجم معظم التعديلات بين 2 و 10 ميغا بايت مع عمليات حذف تفوق بكثير عدد التضخمات. [28] يبدو أن تباينات أرقام النسخ أعلى في خلايا المخ عنها في أنواع الخلايا الأخرى. [28] المصدر المحتمل لتغير عدد النسخ هو الإصلاح غير الصحيح لتلف الحمض النووي.

يبدو أن التضاعف الجينومي والتضاعف الثلاثي للجين سبب نادر لمرض باركنسون ، على الرغم من أنه أكثر شيوعًا من الطفرات النقطية. [29]

ترتبط متغيرات رقم النسخ في جين RCL1 بمجموعة من الأنماط الظاهرية العصبية والنفسية لدى الأطفال. [30]

في الآونة الأخيرة ، كانت هناك مناقشة تربط الاختلافات في عدد النسخ بعائلات الجينات. تُعرَّف العائلات الجينية بأنها مجموعة من الجينات ذات الصلة التي تخدم وظائف متشابهة ولكن لها اختلافات زمنية أو مكانية طفيفة ومن المحتمل أن تكون هذه الجينات مشتقة من جين سلفي واحد. [26] السبب الرئيسي لربط اختلافات عدد النسخ بعائلات الجينات هو أن هناك احتمال أن الجينات في العائلة قد تكون مشتقة من جين موروث واحد تم نسخه إلى نسخ مختلفة. [26] تتراكم الطفرات بمرور الوقت في الجينات ومع الانتقاء الطبيعي الذي يؤثر على الجينات ، تؤدي بعض الطفرات إلى مزايا بيئية تسمح بتوريث تلك الجينات وفي النهاية يتم فصل عائلات الجينات الواضحة. مثال على عائلة الجينات التي قد تكون قد تم إنشاؤها بسبب اختلاف عدد النسخ هي عائلة الجينات globin. عائلة جين غلوبين عبارة عن شبكة معقدة من الجينات تتكون من جينات ألفا وبيتا غلوبين بما في ذلك الجينات التي يتم التعبير عنها في كل من الأجنة والبالغين وكذلك الجينات الكاذبة. [31] جميع جينات الغلوبين هذه في عائلة الغلوبين محفوظة جيدًا وتختلف فقط بجزء صغير من الجين ، مما يشير إلى أنها مشتقة من جين سلف مشترك ، ربما بسبب ازدواج جين غلوبين الأولي. [31]

أظهرت الأبحاث أن الاختلافات في عدد النسخ أكثر شيوعًا في الجينات التي تشفر البروتينات التي تتفاعل مباشرة مع البيئة من البروتينات التي تشارك في الأنشطة الخلوية الأساسية. [32] تم اقتراح أن تأثير جرعة الجين المصاحب لتغير رقم النسخ قد يؤدي إلى تأثيرات ضارة إذا تعطلت الوظائف الخلوية الأساسية ، وبالتالي فإن البروتينات المشاركة في المسارات الخلوية تخضع لانتقاء مطهر قوي. [32] بالإضافة إلى ذلك ، تعمل البروتينات معًا وتتفاعل مع بروتينات المسارات الأخرى ، لذلك من المهم عرض تأثيرات الانتقاء الطبيعي على المسارات الجزيئية الحيوية بدلاً من البروتينات الفردية. مع ما يقال ، وجد أن البروتينات الموجودة في محيط المسار يتم إثرائها في تباينات عدد النسخ بينما يتم استنفاد البروتينات الموجودة في مركز المسارات في تباينات عدد النسخ. [33] تم توضيح أن البروتينات الموجودة في محيط المسار تتفاعل مع عدد أقل من البروتينات ، وبالتالي فإن التغيير في جرعة البروتين المتأثرة بالتغيير في عدد النسخ قد يكون له تأثير أقل على النتيجة الإجمالية للمسار الخلوي. [33]

في السنوات القليلة الماضية ، يبدو أن الباحثين قد حولوا تركيزهم من اكتشاف الاختلافات في عدد النسخ وتحديد موقعها وتسلسلها إلى التحليلات المتعمقة لدور هذه الاختلافات في عدد النسخ في الجينوم البشري وفي الطبيعة بشكل عام. هناك حاجة إلى أدلة لمزيد من التحقق من صحة العلاقة بين اختلافات عدد النسخ وعائلات الجينات بالإضافة إلى الدور الذي يلعبه الانتقاء الطبيعي في تشكيل هذه العلاقات والتغييرات. علاوة على ذلك ، يهدف الباحثون أيضًا إلى توضيح الآليات الجزيئية المتضمنة في اختلافات رقم النسخ لأنها قد تكشف عن معلومات أساسية بشأن الاختلافات الهيكلية بشكل عام. بالنظر إلى الوراء ، يبدو أن مجال التباين الهيكلي في الجينوم البشري هو موضوع بحث سريع النمو. لا يمكن أن توفر بيانات البحث هذه أدلة إضافية للتطور والانتقاء الطبيعي فحسب ، بل يمكن أيضًا استخدامها لتطوير علاجات لمجموعة واسعة من الأمراض الوراثية.


المسببات الجينية للسمنة

تُصنف السمنة عادةً إلى مجموعات فرعية اعتمادًا على المسببات المشتبه بها: السمنة أحادية الجين (سمنة شديدة للغاية في حالة عدم وجود تأخيرات في النمو) ، والسمنة المتلازمية (الأشخاص الذين يعانون من السمنة السريرية يتميزون أيضًا بالتخلف العقلي ، وخصائص التشوه ، والتشوهات التنموية الخاصة بالأعضاء) ، والسمنة المتلازمة. أو السمنة الشائعة ، والتي تؤثر على عامة السكان (ولكن قد يكون لها مخاطر صحية مرتبطة ، مثل زيادة خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية).

تم وصف أول خلل جيني منفرد يسبب السمنة أحادية الجين في عام 1997 ، وحتى الآن ، هناك حوالي 20 اضطرابًا جينيًا منفردًا ينتج عنه شكل جسمي من السمنة [1]. ومن المثير للاهتمام أن كل هذه الطفرات تضع مسار اللبتين / الميلانوكورتين في الجهاز العصبي المركزي (CNS) باعتباره أمرًا بالغ الأهمية في تنظيم توازن طاقة الجسم بالكامل [13] ، ويبدو أن السمنة في هذه الحالات ناتجة عن زيادة الشهية وتناقص الشبع. . تنشأ السمنة المتلازمية من عيوب وراثية منفصلة أو تشوهات صبغية في عدة جينات ، ويمكن أن تكون وراثية أو مرتبطة بالصبغي X. تعد متلازمة برادر ويلي (PWS) من أشهر أشكال السمنة المتلازمية ، والتي تنتج عن خلل في الكروموسومات في منطقة مطبوعة على الكروموسوم 15q11-q12. تتميز متلازمة برادر ويلي ببدانة مبكرة ناتجة عن فرط البلع الناجم عن خلل في الجهاز العصبي المركزي [14]. نظرًا لأن كل من أشكال السمنة أحادية الجين والمتلازمية تميل إلى أن تكون ذات نفاذ مرتفع ، فقد كان اكتشاف المتغيرات الجينية السببية مثمرًا للغاية [15]. سيركز الجزء المتبقي من هذه المراجعة على الجينات الوراثية للأشكال الشائعة من السمنة.

وتجدر الإشارة إلى أن الجنس والعمر يرتبطان باختلافات في السمنة وتكوين الجسم. على سبيل المثال ، تميل النساء إلى تخزين المزيد من الدهون تحت الجلد بدلاً من الأنسجة الدهنية الحشوية ، لذلك عند نفس مؤشر كتلة الجسم ، تميل النساء إلى حمل دهون الجسم أكثر من الرجال [7]. يتبع توزيع الدهون نمطين عامين: الروبوت (ترسب الدهون في منطقة البطن) والجينويد (ترسب الدهون حول الوركين). يُعد توزيع الدهون في Android عامل خطر ثابتًا ومستقلًا للإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية والسكري من النوع 2 [16] ، في حين يُعتقد أن النمط الجنوي هو عامل وقائي أو مرتبط عكسيًا [16]. لحساب هذه الاختلافات في توزيع الدهون ، يتم استخدام نسبة الخصر إلى الورك (WHR = محيط الخصر [WC] / محيط الورك) بشكل شائع ويرتبط مؤشر كتلة الجسم و WHR (ص 2 & # x02009


مناقشة

نجحت هذه الدراسة التي أجريت على الكتلة الخالية من الدهون مع ما يقرب من نصف مليون مشارك ، وهي أكبر عينة مستخدمة في GWAS للكتلة الخالية من الدهون حتى الآن. تم تحديد أكثر من 1000 متغير على مقياس الأهمية على مستوى الجينوم (ص & lt 5 × 10 –9). على وجه الخصوص ، حقق أكثر من نصف هذه المتغيرات أهمية على مستوى الجينوم (ص & lt 5 × 10 –9) في جنس واحد وتم تكرارها في الجنس الآخر (ص & lt 5 × 10 –5). بشكل عام ، تم حساب هذه المتغيرات & gt1000

15 ٪ من تباين ALM ، مرة أخرى ، أكبر جزء يمكن تفسيره من التباين في الكتلة الخالية من الدهون تم الإبلاغ عنه حتى الآن في GWAS. من المتوقع العثور على متغيرات & gt1000 لسمة معقدة ذات قابلية وراثية عالية ، لا سيما بالنظر إلى سمة أخرى ذات قابلية للمقارنة بالوراثة ، الارتفاع ، والتي

تم الكشف عن 700 متغير 30. ومن المثير للاهتمام ، أن غالبية المواقع التي تم اكتشافها في GWAS 12 الأصغر سابقًا والتحليل التلوي 14 للكتلة النحيلة كانت مهمة أيضًا في الدراسة الحالية ، مما يوفر دليلًا قويًا على التكرار.

عدم قدرة GWAS على اكتشاف وتكرار المتغيرات الجينية المحددة لسمات الإنسان المعقدة ، بما يتعارض مع قابلية التوريث العالية الثابتة للسمات ، على سبيل المثال الارتفاع ، تم الاعتراف به رسميًا على أنه مشكلة التوريث المفقودة منذ عقد من الزمان 31،32. التفسير هو ما يسمى بالنموذج متعدد الجينات ، حيث تعمل المئات أو حتى الآلاف من متغيرات SNP الشائعة بشكل إضافي ، حيث يساهم كل منها فقط بجزء ضئيل من اختلاف السمات. تدعم النتائج الجينية للدراسة الحالية هذا التفسير للكتلة الخالية من الدهون. أوضح إجمالي 1059 من المتغيرات المستقلة المشروطة 15.5٪ من التباين الظاهري ، وهو ما يقابل متوسط ​​لكل متغير منخفض يصل إلى 0.015٪. من الجدير بالذكر أن الدراسة الحالية لديها ما يقرب من 100٪ قوة لاكتشاف المتغيرات ذات حجم التأثير أكبر من 0.015٪ وقد فعلت ذلك بالفعل. من ناحية أخرى ، كانت القدرة على اكتشاف المتغيرات بأحجام تأثير منخفضة تصل إلى 0.001٪ تقريبًا صفر. لذلك ، قد يكون هناك المزيد من المتغيرات ذات أحجام التأثير الأصغر من تلك المحددة في الدراسة الحالية ، مما يدعم النموذج متعدد الجينات.

تم دعم الأهمية الوظيفية للمتغيرات التي تم تحديدها من خلال تحليل إثراء الجينات ، حيث كانت مصطلحات GO ، بما في ذلك GO: 0001501 "تطوير نظام الهيكل العظمي" ، GO: 0061448 "تطوير النسيج الضام" و GO: 0051216 "تطوير الغضروف" ، من بين الجينات المهمة مجموعات. على وجه التحديد ، كانت الجينات الشائعة المشاركة في هذه المصطلحات مرتبطة ارتباطًا وثيقًا بشبكة تحتوي على جينات مسار TGF ، وجينات مسار BMP وجينات عائلة SMAD ، وكلها جينات / مسارات مهمة لتطوير العضلات والعظام. يتوافق هذا الاكتشاف مع المعرفة بالبيولوجيا التطورية لأن الخلايا من العظام والغضاريف والعضلات والدهون تشترك في نفس السلف ، والخلايا الجذعية الوسيطة ، وتعدد أشكال العضلات والعظام معترف به جيدًا في كل من البشر 33 والنماذج الحيوانية 34.

للإعلان عن ارتباط مهم ، طلبنا ألا تكون الإشارة مهمة فقط على مستوى GWS في التحليل المشترك ولكن أيضًا أن تكون مهمة عند مستوى 5 × 10-5 لكل مجموعة جنسية. كان مستوى الأهمية هذا معادلاً بشكل أساسي لذلك في التصميم ذي المرحلتين ، حيث تضمنت المرحلة الأولى GWAS في مجموعة واحدة (على سبيل المثال مجموعة الذكور) وتضمنت المرحلة الثانية تكرار أفضل النتائج في المجموعة الأخرى (مثل المجموعة النسائية). نظرًا لأنه تم افتراض الحد الأقصى لعدد المواقع المستقلة وهو 1000 موقع ، كان بإمكاننا اختيار أفضل 1000 زيارة من المرحلة الأولى للنسخ المتماثل في المرحلة الثانية. نتيجة لذلك ، كان مستوى الأهمية 5 × 10 –5 (0.05 / 1000) متحفظًا بدرجة كافية لإعلان التكرار الناجح. في تحليلنا الفعلي ، فإن أعداد المواقع المستقلة ذات ص & lt 5 × 10 –5 كانت 1988 و 1713 في مجموعتي الإناث والذكور ، على التوالي ، والتي كانت تقريبًا ضعف العدد المفترض (ن = 1000) من المواقع المستقلة. قد يكون هذا قد أدى إلى تضخيم معدل الخطأ من النوع الأول للمتغيرات التي ص تقع القيم ضمن النطاق من 5 × 10 –5 إلى 5 × 10 –9 (أي متغيرات المستوى 3).

الدراسة الحالية لديها نقاط القوة التالية. أولاً ، حجم العينة الكبير الذي يزيد عن 400000 مشارك هو الأكبر المستخدم في GWAS ذو الكتلة النحيلة حتى الآن ، مما يوفر فرصة فريدة لاكتشاف المواقع التي لم يتم اكتشافها بواسطة GWASs الأصغر سابقًا. ثانيًا ، بدلاً من تحليل العينة ككل ، تم تحليل الجنسين بشكل منفصل ، ثم تم إجراء التحليل التلوي. قد يكون هذا قد قلل من القوة الإحصائية لتحديد المواقع الجديدة ولكنه سمح لنا بتكرار النتائج المهمة بين الجنسين. ثالثًا ، من خلال سلسلة من التحليلات النهائية الشاملة التي توضح توضيحات تعدد الأشكال المحددة ، تم التوصل إلى فهم عميق للآلية الجينية الكامنة وراء ALM وتفاعلها مع السمات والأمراض المعقدة الأخرى.

توجد قيود معينة في هذه الدراسة. أولاً ، تم قياس الكتلة الخالية من الدهون من خلال نهج BIA ، والتي لا يمكن الاعتماد عليها مثل المعايير الذهبية لقياس الكتلة الخالية من الدهون ، مثل التصوير بالرنين المغناطيسي والتصوير المقطعي المحوسب ، لأن هذه الطرق الأخيرة هي مقاييس مباشرة. بدلاً من قياس الكتلة الخالية من الدهون بشكل مباشر ، تستمد BIA تقديرًا للكتلة الخالية من الدهون بناءً على التوصيل الكهربائي. لذلك ، يمكن أن يتأثر بحالة الترطيب للموضوع. علاوة على ذلك ، تعتمد معادلة اشتقاق BIA على مجموعة مرجعية تمت معايرتها ، والتي قد لا يتم التحقق من صحتها جيدًا عبر المجموعات السكانية. ثانيًا ، النتائج الجينية للكتلة الخالية من الدهون وحدها غير كافية لتوصيف الأساس الجيني الكامل لمرض ضمور العضلات.هذا بسبب وجود إجماع على أن ساركوبينيا لا يتم تعريفها فقط من خلال انخفاض الكتلة الخالية من الدهون ولكن أيضًا ، والأهم من ذلك ، انخفاض قوة العضلات وضعف الأداء البدني 35. لذلك ، اكتشفت الدراسة الحالية الآلية الجينية لضمور العضلات من منظور الكتلة الهزيلة ، أكثر من كافية لبدء فهم الأساس الجيني لضمور العضلات ككل. ثالثًا ، من المعروف أن النشاط البدني يؤثر على الكتلة الخالية من الدهون 36 ، والتي لم يتم التحكم في تأثيرها المربك في هذه الدراسة.

باختصار ، أجرينا GWAS باستخدام ما يقرب من نصف مليون مشارك للكتلة الخالية من الدهون. الاختلاف (

تمثل نسبة 15٪) في الكتلة الخالية من الدهون الموضحة من خلال المتغيرات المحددة قفزة كبيرة في تفسير التوريث الخفي لهذه السمة المعقدة باستخدام نهج GWAS. تكمن القيمة متعدية لهذه النتائج في أهمية الكتلة الخالية من الدهون للأمراض المعقدة الأخرى ، مثل مرض السكري من النوع 2 ، حيث أظهر تحليل التوزيع العشوائي المندلي أن ALM هو عامل وقائي لهذا الأخير. بشكل عام ، تقدم دراستنا مثالًا آخر حيث يحدد GWAS بحجم عينة كبير جدًا في النهاية وبشكل شامل البنية الجينية لسمة بشرية معقدة. هذا يلخص قيمة البيانات الضخمة في البحث الجيني البشري.


الملخص

يوصى باختيار العلاج الخافض للضغط وفقًا للعرق المحدد ذاتيًا من خلال بعض الإرشادات ولكن قد يتم توجيهه بشكل أفضل من خلال النمط الجيني الفردي بدلاً من العرق أو العرق. قارنا المدى الذي يمكن فيه تفسير التباين في استجابة ضغط الدم عبر الأعراق المختلفة بالعوامل الوراثية: السلالة المحددة وراثيًا والمتغيرات الجينية في المواقع المعروفة بارتباطها بضغط الدم. قمنا بتحليل البيانات من 5 تجارب تم فيها إجراء التنميط الجيني (ن = 4696) وفيها كانت الاستجابات العلاجية لمثبطات بيتا ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، ومدرات البول الثيازيدية أو مثبطات قنوات الكالسيوم متاحة. تم حساب الأصل المحدد وراثيًا لنسبة الأصل الأفريقي باستخدام قاعدة بيانات 1000 جينوم كمرجع. كانت الاختلافات في الاستجابة لهيدروكلوروثيازيد مدر للبول الثيازيدية ، وحاصرات بيتا أتينولول وميتوبرولول ، ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ليسينوبريل ، ومانع مستقبلات الأنجيوتنسين كانديسارتان أكثر ارتباطًا بالنسب المحدد وراثيًا من الأشخاص الذين تم تحديدهم ذاتيًا في العرق المختلط. عدد قليل نسبيًا من المتغيرات الجينية المتعلقة بالمواقع المرتبطة بمسارات إشارات الدواء (KCNK3 ، SULT1C3 ، AMH ، PDE3A ، PLCE1 ، PRKAG2) ذات حجم التأثير الكبير (فرق الاستجابة لكل أليل من −3.5 إلى +3.5 مم) واختلاف ترددات الأليل في الأفراد السود مقابل البيض ، فسرت نسبة كبيرة من الاختلاف في استجابة كانديسارتان وهيدروكلوروثيازيد بين هذه المجموعات. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن استخدام نهج الطب الجينومي الدقيق لإضفاء الطابع الفردي على العلاج الخافض للضغط داخل السكان وعبرهم دون اللجوء إلى بدائل التركيب الجيني مثل العرق المحدد ذاتيًا.

مقدمة

ارتفاع ضغط الدم هو أكبر سبب منفرد للوفيات في جميع أنحاء العالم ، مع زيادة انتشاره في البلدان المنخفضة والمتوسطة الدخل ، لا سيما في أفريقيا ، حيث يحتاج أكثر من نصف السكان البالغين في بعض البلدان إلى العلاج. 1 يتم إعاقة الخفض الفعال لضغط الدم (BP) والتحكم في ارتفاع ضغط الدم من خلال التأثير المتواضع نسبيًا لضغط الدم لخفض ضغط الدم لأدوية الخط الأول والاختلافات في الاستجابة بين السكان وبين الأفراد. الأدوية التي تثبط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ACE) وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين هي من بين الأدوية الخافضة للضغط الأكثر استخدامًا في جميع أنحاء العالم. ومع ذلك ، فهي أقل فعالية في تقليل ضغط الدم لدى الأفريقيين السود مقارنة بالأمريكيين الأوروبيين البيض ، 2 في حين أن الاستجابة لحاصرات قنوات الكالسيوم التي تعمل بشكل مستقل عن نظام الرينين-أنجيوتنسين-الألدوستيرون قد تكون متشابهة لدى الأفراد السود والبيض. 3 لهذا السبب ، تقترح بعض الإرشادات اختيار الأدوية وفقًا للعرق المحدد ذاتيًا (SDE). 4-6 ومع ذلك ، إذا تم تحديد استجابة الدواء وراثيًا ، فلن يتنبأ SDE بالضرورة بالنمط الجيني واستجابة الدواء للفرد ، وسيحد استخدامه من الدرجة التي يمكن أن يكون فيها العلاج فرديًا بدقة.

لذلك ، كان الهدف من هذه الدراسة هو تحديد ما إذا كان الاختلاف بين الأعراق في الاستجابة للأدوية الخافضة للضغط محددًا وراثيًا وليس بسبب العوامل البيئية / نمط الحياة المرتبطة بالعرق والبحث عن المتغيرات الجينية الفردية التي قد تفسر هذا الاختلاف وبالتالي ليكون مسؤولاً عن الاختلاف بين الأفراد في الاستجابة للعقاقير. درسنا أولاً علاقة استجابة الأدوية الخافضة للضغط بأصل محدد وراثيًا (GDA) مقارنةً بـ SDE. أكد هذا وجود مكون وراثي محتمل للتباين بين الأعراق والمختلط في الاستجابة وقدم وسيلة للتكيف مع التركيبة السكانية في التحليل اللاحق. لقد استغلنا التباين الجيني الأكبر الذي يحتمل أن يكمن وراء استجابة الدواء بين جميع أفراد دراستنا (مقارنة مع ذلك داخل مجموعة عرقية واحدة) للبحث عن متغيرات جينية فردية مرتبطة بهذه الاستجابة. بدلاً من إجراء دراسة الارتباط الواسع للجينوم ، والتي توفر أحجام العينات المتاحة لها طاقة غير كافية ، سعينا للحصول على ارتباطات مع المتغيرات الجينية في المواقع المرتبطة بالفعل بقوة بـ BP ، معتبرين أن هذه قد تشمل مسارات الاستجابة للأدوية التي قد تكون فيها أحجام التأثير لاستجابة الدواء. من المتوقع أن تكون أكبر من شركة بريتيش بتروليوم نفسها. لتأكيد تأثير المتغيرات الجينية على الاستجابة للأدوية (بدلاً من العمل كمؤشر للتركيب السكاني) ، قمنا بفحص ارتباطها باستجابة الأدوية داخل المجموعات العرقية وأيضًا عند التعديل من أجل GDA عبر المجموعات. أخيرًا ، لتحديد الدرجة التي قد تفسر بها هذه المتغيرات الاختلافات العرقية في الاستجابة ، قمنا بحساب حجم التأثير المشترك من حجم التأثير لكل ترددات الأليل والأليل في المجموعات العرقية الفردية.

أساليب

قد تكون البيانات والأساليب التحليلية للاستخدام من قبل محققين آخرين متاحة وفقًا لاتفاقيات مشاركة البيانات التي يتم وضعها بين المؤسسات ذات الصلة (كما كان الحال في هذه الدراسة). يرجى الاتصال بالمؤلف للمراسلة لمزيد من التفاصيل.

الأفواج التجريبية السريرية

قمنا بتحليل البيانات من 5 تجارب سريرية لعلاج ارتفاع ضغط الدم أجريت في مجموعات متعددة الأعراق في الولايات المتحدة والتي تم إجراء التنميط الجيني لها: PEAR و PEAR-2 (التقييم الصيدلاني للاستجابات الخافضة للضغط) ، ودراسات 7،8 و GERA 1 و 2 (الوراثة) دراسة وبائيات الاستجابات لدراسات مضادات ارتفاع ضغط الدم 1 و 2) ، 9،10 و GenHAT (علم الوراثة للعلاجات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم) 11 حيث تدرس استجابات العلاج لفئات الأدوية بما في ذلك حاصرات بيتا (BB) أتينولول وميتوبرولول ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ليزينوبريل وأنجيوتنسين كانت حاصرات مستقبلات كانديسارتان ، ومدرات البول التي تشبه الثيازيد وهيدروكلورثيازيد وكلورثاليدون ، وحاصرات قنوات الكالسيوم متاحة. يتم تلخيص الخصائص السريرية وتفاصيل العلاج الدوائي لهذه المجموعات في ملحق البيانات عبر الإنترنت فقط. تم إجراء التنميط الجيني على مستوى الجينوم على المشاركين في PEAR و PEAR-2 (Illumina Human Omni1-Quad BeadChip و Human Omni2.5S Beadchip) و GERA 1 و 2 (Affymetrix GeneChip Human Mapping 500000 و 6.0 Array Sets). كانت بيانات شرائح Exome للمتغيرات المختارة في الجينات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم وأمراض القلب والأوعية الدموية متاحة لـ GenHAT (مجموعة Illumina Human Exome).

أصل محدد وراثيا

تم استخدام البيانات الجينية لتحديد درجات GDA لكل مشارك. توفر كل نتيجة GDA النسب المئوية للأصل ، والتي يتم استنتاجها من البيانات الجينية للفرد بالمقارنة مع العينات المأخوذة من مجموعات السكان الأصليين المنفصلة. استخدمنا برنامج ADMIXTURE 12 لتقدير ترددات الأليل لمجموعات الأجداد باستخدام نموذج الجينات السكانية Pritchard-Stephens-Donnelly 13 والبيانات المرجعية من مجموعة بيانات 1000 Genomes (المرحلة 3). ثم تم استخدام حزمة LEAPFROG R 14 لتقدير درجات GDA على المستوى الفردي من ترددات الأليل هذه. لكل فرد ، قمنا بحساب نسبة مجموع الأصول الأفريقية كمجموع نسب النسب الكينية والغامبية. يتم توفير مزيد من التفاصيل في ملحق البيانات عبر الإنترنت فقط.

استجابة BP

كانت النتيجة الأولية المستخدمة في كل دراسة هي التغيير في ضغط الدم الانقباضي (ΔSBP) الذي تم تعريفه على أنه خط الأساس SBP (قبل العلاج) مطروحًا منه SBP النهائي أثناء العلاج ، وبالتالي فإن ΔSBP يمثل استجابة أكبر لارتفاع ضغط الدم (تقع في BP). تم قياس الاستجابة أثناء العلاج بعد ≈ 4 أسابيع من العلاج في GERA 1 و 2 و 6 أسابيع في PEAR و PEAR-2 و 6 أشهر في GenHAT. قياسات BP في PEAR و PEAR-2 كانت منزلية BP تم الحصول عليها في ثلاث نسخ مع دقة تقنية قياس المريض التي تم التحقق منها من قبل منسقي الدراسة المدربين. كانت القياسات في GERA 1 و 2 قياسات مكتبية مأخوذة في ثلاث نسخ بواسطة منسقي الدراسة ، كما كانت في GenHAT. تم إجراء جميع القياسات باستخدام جهاز قياس تذبذب تم التحقق من صحته باستثناء تلك الموجودة في GenHAT ، والتي تم الحصول عليها باستخدام قياس ضغط الدم الزئبقي. نظرًا لاختلاف تصميمات الدراسة وكان الهدف هو تقييم علاقة استجابة الدواء للعرق (بدلاً من تحديد استجابة متعلقة بالدواء الوهمي أو لعقار آخر) ، فقد عولجت كل مجموعة تتلقى دواءً بشكل منفصل مع إعطاء ردود على 7 عقاقير فردية في المجموع. من 9 مجموعات من الأدوية / الدراسة: HCTZ في GERA 1 و PEAR chlorthalidone في PEAR-2 و GenHAT atenolol في PEAR metoprolol في PEAR-2 كانديسارتان في GERA 2 amlodipine و lisinopril في GenHAT). كان أحد مكونات الاستجابة المتعلقة بالانحدار إلى المتوسط ​​شائعًا لجميع هذه المجموعات وتم تعديله من خلال دمج SBP الأساسي في النماذج الإحصائية كما هو موضح أدناه.

رابطة الاستجابة للأدوية الخافضة للضغط لـ SDE و GDA

لكل من 9 مجموعات استجابة للأدوية / BP ، قمنا بتركيب نموذج انحدار خطي (نموذج أساسي) مع ΔSBP كمتغير كمي مستقل وخط الأساس SBP ، والجنس (مشفر كـ 0 للإناث ، 1 للذكور) ، العمر ، وكتلة الجسم مؤشر (BMI) كمتغيرات مشتركة. إلى هذا النموذج الأساسي ، أضفنا بعد ذلك إما (1) SDE مشفر كـ 0 للأبيض و 1 للأسود (خط الأساس + نموذج SDE) أو (2) نسبة GDA من أصل أفريقي (خط الأساس + نموذج GDA). استخدمنا اختبارات نسبة الاحتمالية لتقييم الأهمية الإحصائية للإضافة والنظر فيها ص& lt0.003 ليكون مهمًا بعد تعديل Bonferroni للاختبار المتعدد لـ 9 مجموعات دراسة / دواء لنموذجين.

نظرًا للارتباط الكبير بين SDE و GDA ، استخدمنا إطارًا للتعلم الآلي للشبكة المرنة (EN) (نموذج انحدار معدل يدمج بنية ارتباط المتغيرات في حساب الدقة التنبؤية ، مما يمنع النماذج من التجهيز الزائد) لتقييم الأفراد والمجمعة القيمة التنبؤية لمتغيرات SDE و GDA (جنبًا إلى جنب مع خط الأساس SBP والعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم) كمؤشرات لـ ΔSBP 15 في جميع الأفراد وأيضًا على مجموعة فرعية من الأفراد الذين تم خلطهم بشكل كبير (يُعرفون بأنهم أولئك الذين لديهم درجة GDA بين 0.4 و 0.6). يتم توفير مزيد من التفاصيل عن نموذج اللغة الإنجليزية في ملحق البيانات المتاح عبر الإنترنت فقط.

رابطة استجابة BP للمتغيرات الجينية في Known BP Loci

لتحديد ما إذا كانت الترددات المختلفة لمتغيرات الجينات التي تم الإبلاغ عنها سابقًا والمرتبطة بـ BP قد تفسر بعض أو كل التباين العرقي في الاستجابة للعقاقير ، قمنا بفحص ارتباطات استجابة BP مع 163 تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) التي تم نشرها وتحديدها مسبقًا في جينوم BP الواسع. دراسة الارتباط في وقت التحليل. 16 نظرًا لأننا لم نكن لدينا تغطية لجميع BP SNPs في GenHAT ، فقد استبعدنا بيانات GenHAT من التحليل. قمنا أيضًا بدمج البيانات الخاصة بالردود على HCTZ من دراسات GERA 1 و PEAR لزيادة الطاقة. قمنا أولاً بفحص الجمعيات ثنائية المتغير للاستجابة للعقاقير (التصحيح لمقارنات متعددة) مع BP SNPs الفردية لتحديد تلك التي كانت مرتبطة بقوة باستجابة الدواء عبر المجموعات العرقية (تطبيق تصحيح Bonferroni لعدد المقارنات). قمنا بعد ذلك بفحص الارتباطات داخل كل مجموعة عرقية واستخدمنا نماذج متعددة المتغيرات مع تعديل لكل من SDE و GDA (بالإضافة إلى خط الأساس SBP والعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم) لتحديد التأثيرات المستقلة للمتغيرات الجينية على استجابة BP. تم اختبار الفروق في ترددات الأليل بين المجموعات العرقية باختبار χ 2. أخيرًا ، قمنا بحساب الفرق في متوسط ​​استجابة BP باللون الأسود مقارنة بالموضوعات البيضاء التي تنبأت بها النماذج متعددة المتغيرات باستخدام ترددات الأليل للمتغيرات الجينية التي لوحظت في مجموعات الأبيض والأسود المحددة ذاتيًا ومعاملات في النموذج متعدد المتغيرات. سمح لنا ذلك بتقدير نسبة التباين بين الأعراق في الاستجابة للأدوية التي تمثلها المتغيرات الجينية المحددة أعلاه.

نتائج

خصائص المشارك و GDA

يتم عرض خصائص المشاركين في أذرع العلاج للدراسات المختلفة في الجدول 1. كان المشاركون في الغالب من الرجال والنساء البيض والسود في منتصف العمر (متوسط ​​العمر لكل دراسة يتراوح من 48 إلى 52 عامًا) مع تمثيل متساوٍ تقريبًا للرجال والنساء ، باستثناء جينهات حيث كان المشاركون أكبر سنًا (متوسط ​​العمر 69 عامًا) وكان هناك عدد أقل من النساء (37 ٪). كان غالبية المشاركين يعانون من زيادة الوزن / السمنة (متوسط ​​مؤشر كتلة الجسم يتراوح من 29 إلى 31 كجم / 2 عبر الدراسات).

الجدول 1. خصائص الموضوعات واستجابة ضغط الدم الانقباضي في التجارب متعددة الأعراق للأدوية الخافضة للضغط

القيم تعني ± SD أو٪ من الموضوعات. يتم تعريف التغيير في ضغط الدم الانقباضي (ΔSBP) على أنه خط الأساس SBP مطروحًا منه SBP النهائي ، ويتم تعديله وفقًا للعمر والجنس. CI هو الاختلاف في الوسائل. يشير مؤشر كتلة الجسم إلى مؤشر كتلة الجسم CTD ، و chlortalidone GenHAT ، ووراثة العلاجات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم GERA ، وعلم الأوبئة الجينية للاستجابات لمضادات ارتفاع ضغط الدم HCTZ ، وهيدروكلورثيازيد والكمثرى ، والتقييم الصيدلاني الجيني للاستجابات الخافضة للضغط.

كانت السلالات الجينية الأكثر شيوعًا التي تم اكتشافها عبر الدراسات المختلفة من الأوروبيين البيض (البريطانيين البيض والأيبيريين والفنلنديين) والأفارقة السود (الغامبيين والكينيين) وتم أيضًا اكتشاف جزء صغير من مجموعات النسب الأخرى (الشكل 1). بالنسبة للمشاركين الذين حددوا أنفسهم بأنهم من البيض ، تراوحت النسبة المتوسطة للأصل الأوروبي المحدد وراثيًا في كل دراسة من 0.79 إلى 0.86. كان متوسط ​​أصل أفريقي لكل دراسة أقل من 0.08 في الأفراد البيض الذين تم تحديدهم بأنفسهم. في المشاركين الذين عرّفوا بأنفسهم على أنهم سود ، تراوحت نسب أصل أفريقي أسود من 0.67 إلى 0.71 عبر الدراسات ، مع نسب مماثلة من أصول كينية وغامبية. أظهر المشاركون السود الذين تم تحديدهم ذاتيًا اختلاطًا جينيًا أعلى من أولئك الذين حددوا أنفسهم على أنهم من البيض ، مع نسبة متوسطة من أصل أوروبي (بريطاني وأيبيري وفنلندي) تتراوح من 0.21 إلى 0.28 عبر الدراسات (الشكل 1).

شكل 1. السلالة الجينية للمشاركين وعلاقة استجابة ضغط الدم بالأصل الوراثي وتعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs). أ، توزيع السلالات الجينية بين المشاركين في التجارب GERA 1 (الوبائيات الوراثية للاستجابات لمضادات ارتفاع ضغط الدم 1) والكمثرى (التقييم الصيدلاني الجيني للاستجابات الخافضة للضغط ن = 780) تلقي هيدروكلورثيازيد (HTCZ). بتم رسم نسبة من أصل أسود (مثل غامبي وكيني) لكل فرد (من أدنى إلى أعلى أصل أسود من اليسار إلى اليمين) والانخفاض المرتبط في ضغط الدم الانقباضي (SBP) الناجم عن HTCZ. ج، ارتباط الانخفاض في SBP الناجم عن HTCZ مع اختلاف ترددات الأليل في 3 متغيرات مرتبطة سابقًا بضغط الدم. يتناسب الانخفاض في SBP استجابة لـ HTCZ مع النسبة المئوية للأصل الأفريقي ولكن يمكن أيضًا تفسيره إلى حد كبير من خلال اختلاف ترددات الأليل في هذه المتغيرات.

استجابة BP للعلاج

خط الأساس (المعالجة المسبقة) SBP والاستجابة للعلاج بالعقاقير (معبرًا عنها على أنها خط الأساس المتوسط ​​مطروحًا منها SBP النهائي على العلاج ، المعدل حسب العمر والجنس) وفقًا للعرق الذي تم تحديده ذاتيًا في الجدول 1. متوسط ​​خط الأساس SBP يتراوح من 146 ± 14.3 إلى 151.9.5 ± 12.7 مم زئبق (يعني ± SD). تراوح متوسط ​​الاستجابة للأدوية من 0.0 ملم زئبق (ليسينوبريل في الأفراد السود) إلى 17.6 ملم زئبق (HCTZ في الأفراد السود). بالنسبة للمشاركين البيض ، أظهر المشاركون السود استجابة أكبر لـ HCTZ واستجابة أقل لـ BP لأتينولول ، ميتوبرولول ، ليسينوبريل ، كانديسارتان ، وأملوديبين (الجدول 1). كانت هذه الفروق ذات دلالة إحصائية وسريرية مع وجود اختلاف في متوسط ​​الانخفاض في BP في مجموعات الأسود والأبيض تتراوح من + 63٪ (HCTZ في GERA 1 ص& lt0.001) إلى 100٪ (ليسينوبريل ص& lt0.001). كانت الردود على chlorthalidone متشابهة في الموضوعات بالأبيض والأسود في كل من دراسات GenHAT و PEAR-2 (الجدول 1).

رابطة الاستجابة لـ SDE و GDA: تحليل الانحدار الخطي

بالنسبة لجميع الأدوية ، كان هناك ارتباط كبير للاستجابة مع خط الأساس SBP بما يتفق مع الانحدار إلى المتوسط ​​واستجابة أكبر للأدوية في المشاركين الذين لديهم ضغط أساسي أعلى. تراوحت نسبة التباين الكلي الذي يمثله خط الأساس SBP من 0.08 إلى 0.41 عبر العلاجات (الجدول S1 في ملحق البيانات عبر الإنترنت فقط). بالنسبة لجميع الأدوية بصرف النظر عن الكلورثاليدون ، كان هناك ارتباط كبير بين الاستجابة للأدوية و SDE وبين الاستجابة للأدوية و GDA عندما تم أخذ SDE أو GDA في الاعتبار في نموذج الانحدار مع خط SBP الأساسي والعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم كمتغيرات مشتركة إضافية (الجدول) S1). تراوح ارتباط استجابة BP مع الأسود مقارنة بـ SDE الأبيض من +4.57 مم زئبق (استجابة أكبر للأسود مقارنة بالأبيض) لـ HCTZ إلى 7.25 و −7.54 ملم زئبق كانديسارتان وأتينولول ، على التوالي. بالنسبة لـ GDA ، تراوح ارتباط استجابة BP مع GDA المعبر عنه كمليمتر زئبق لكل وحدة نسبة من أصل أسود من +6.24 ملم زئبق لـ HCTZ (+0.624 ملم زئبق لكل تغيير بنسبة 10٪ في الأصل الأسود) إلى −11.6 و 13.11 ملم زئبق ( −1.16 و 1.311 ملم زئبق لكل تغير بنسبة 10 ٪ في الأصل الأسود) كانديسارتان وأتينولول ، على التوالي (الشكل 2).

الشكل 2. علاقة استجابة ضغط الدم الانقباضي (SBP) للعرق المحدد ذاتيًا (SDE ، الأشرطة الصفراء) والأصل المحدد وراثيًا (GDA ، القضبان الزرقاء) في تجارب الأدوية متعددة الأعراق التي تفحص استجابة ضغط الدم. كان متغير الاستجابة (ΔSBP) هو التغيير في SBP المحدد باعتباره خط الأساس SBP مطروحًا منه SBP النهائي. تُظهر المؤامرة معامل β المتعلق بـ ΔSBP بـ SDE و GDA في نموذج الانحدار الخطي بما في ذلك خط الأساس SBP والعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم وإما SDE أو GDA.الوحدات هي ملليمتر من فرق الزئبق في ΔSBP بين الأشخاص السود والبيض (SDE) أو لكل وحدة نسبة من أصل أفريقي (GDA) أو تغيير في الاستجابة لكل تغيير بنسبة 100 ٪ في أصل أفريقي. يمثل معامل β الإيجابي انخفاضًا أكبر في SBP باللون الأسود مقارنة بالأشخاص البيض (SDE) أو في الأشخاص ذوي الأصول الأفريقية الأكبر (GDA). * اختبار نسبة الاحتمالية - مقارنة كل نموذج بالنموذج الأساسي بما في ذلك SBP والعمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم - كان مهمًا بعد تعديل Bonferroni لمقارنات متعددة. يشير CTD إلى chlortalidone GERA 2 ، وعلم الأوبئة الجينية للاستجابات لدراسات مضادات ارتفاع ضغط الدم 2 GenHAT ، ووراثة العلاجات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم HCTZ ، وهيدروكلوروثيازيد والكمثرى ، والتقييم الصيدلاني الجيني للاستجابات الخافضة للضغط.

رابطة الاستجابة لـ SDE و GDA: نموذج EN يجمع بين SDE و GDA

كما هو الحال في نماذج الانحدار أعلاه ، تم اختيار إما SDE أو GDA كمؤشر للاستجابة لجميع الأدوية باستثناء الكلورثاليدون عندما تم تقييد نماذج EN للسماح بدخول إما SDE أو GDA ولكن ليس كليهما. عندما تم السماح لكل من SDE و GDA بدخول EN ، تم اختيار GDA إما بالإضافة إلى (هيدروكلوروثيازيد ، ليسينوبريل ، وأملوديبين) أو في تفضيل SDE (أتينولول وميتوبرولول) باستثناء حالة كانديسارتان عندما تم اختيار SDE في تفضيل GDA (الجدول S2). الأهم من ذلك ، في جميع الحالات ، كانت الاختلافات بين النماذج التي تحتوي على SDE و GDA ضئيلة. كانت المقارنة بين التنبؤ بـ GDA مقابل SDE في الموضوعات المختلطة محدودة بسبب العدد الصغير من الموضوعات واستخدام التصنيف الثنائي لـ SDE (بدلاً من النسبة التقديرية للأصل الأسود أو الأبيض) ولكن في هذه الموضوعات ، كان GDA مؤشراً أفضل من استجابة SDE (الجدول S3). في أكثر الموضوعات اختلاطًا (مع GDA بين 0.4 و 0.6 والذين كانوا ضمن الشريحة المئوية العاشرة الأعلى من الأفراد الأكثر اختلاطًا في كل مجموعة علاج) ، اختار نموذج EN بشكل كبير GDA باعتباره مؤشر العرق الفريد (GenHAT / chlorthalidone ، PEAR / atenolol ، PEAR-2 / metoprolol ، GERA / candesartan Table S3) أو بالإضافة إلى SDE (PEAR / HCTZ ، GenHAT / lisinopril Table S3). لم تكن هناك حالات تم فيها اختيار SDE تفضيلًا على GDA (ص = 0.036 لإدراج GDA). لم يتم اختيار SDE ولا GDA كمتنبئين للاستجابة للأملوديبين في GenHAT. لم يؤد تضمين درجات GDA المنفصلة لكل مجموعة أسلاف (على سبيل المثال ، كينيا وغامبيا) إلى زيادة التباين الموضح بواسطة نماذج GDA سواء في المجتمع بأكمله أو في الموضوعات الأكثر اختلاطًا.

رابطة الاستجابة للمتغيرات الجينية في مناطق BP المعروفة

بالنسبة لكل عقار (بصرف النظر عن الكلورثاليدون) ، تم العثور على ما بين 1 و 7 من 163 تعدد الأشكال التي تم تحديدها سابقًا من دراسة الارتباط الواسع لجينوم BP مرتبطة بشكل كبير باستجابة BP بعد التعديل للاختبار المتعدد (ص تتراوح القيمة من 2.6 × 10 - 4 إلى 3.8 × 10 −8 جدول S4). كانت الردود على كانديسارتان مرتبطة بـ 4 مواقع: KCNK3 ، SULT1C3 ، AMH، و SH2B3 وأولئك إلى HCTZ إلى 7 مواقع: CYP1A1-ULK3 ، PDE3A ، ADO ، PLCE1 ، PRKAG2 ، c5orf56، و NUCB2. كانت الردود على BB أتينولول وميتوبرولول ذات صلة OBFC1 ، TXB2 ، RRP1B (أتينولول) و FIGN-GRB14 (ميتوبرولول). اختلفت ترددات الأليل لجميع أشكال النيوكلوتايد المرتبطة باستجابة الدواء اختلافًا كبيرًا بين المجموعات العرقية السوداء والبيضاء (الجدول 2). ومع ذلك ، عند فحصها داخل المجموعات العرقية الفردية ، كان التأثير في نفس الاتجاه وارتبطت العديد من المواقع ارتباطًا كبيرًا بالاستجابة داخل المجموعات العرقية الفردية (ص& lt0.001 لجميع المتغيرات المرتبطة بالاستجابة لهيدروكلورتيازيد في الأفراد البيض ، ص& lt4.9 × 10 −5 لترابط PLCE1 مع الاستجابة لهيدروكلورثيازيد في كل من الأفراد البيض والسود ، ص& lt0.005 من أجل KCNK3 الارتباط مع استجابة كانديسارتان في المشاركين البيض الجدول 2). أدى اختلاف ترددات الأليل ولكن حجم التأثير المتشابه في مجموعات الأسود مقابل الأبيض إلى أن متوسط ​​تأثير تعدد الأشكال هذه يختلف بين مجموعات الأسود مقابل الأبيض ، وبالتالي يمثل نسبة كبيرة من الاختلاف في الاستجابة بين الأفراد البيض والسود (الجدول 2).

الجدول 2. ارتباطات النيوكلوتايد في مراكز ضغط الدم المعروفة باستجابة ضغط الدم ضمن المجموعات العرقية الفردية * وحساب الاختلاف المتوقع في الاستجابة وفقًا لترددات الأليل

يتم اشتقاق الفرق بين الموضوعات بالأبيض والأسود المنسوبة إلى كل SNP من حجم التأثير (في نموذج متعدد المتغيرات) وترددات الأليل في المجموعات المعنية. يشير ATEN إلى أتينولول كاند ، كانديسارتان ، HCTZ ، هيدروكلورثيازيد وميتوب ، ميتوبرولول.

* باستثناء أولئك الموجودين في علم الوراثة من العلاجات المرتبطة بارتفاع ضغط الدم الذين لم تكن التغطية الجينية كافية لتحديد النيوكلوتايد المثير للاهتمام.

ص القيم هي ارتباطات مهمة عند إجراء تصحيح Bonferroni لـ 15 مقارنة (ص أقل من 3.33 × 10 −3) ، لـ 15 SNPs التي ارتبطت بشكل كبير بالاستجابة في العينة بأكملها.

عند النظر في النماذج متعددة المتغيرات ، أدت إضافة SNPs (المحددة أعلاه) إلى نموذج أساسي بما في ذلك العمر والجنس ومؤشر كتلة الجسم وإما SDE أو GDA إلى تحسين ملاءمة النموذج وفقًا لمعايير AIC (الجدول S5) وزيادة الكمية شرح التباين لـ Candesartan و HCTZ (بنسبة 5٪ و 2٪ على التوالي مقارنة بالنماذج التي تتضمن إما SDE أو GDA وحدها). بالنسبة إلى كانديسارتان و HCTZ ، لم يظل كل من SDE و GDA مهمين عندما تم تضمين SNPs بالفعل. عندما تم استخدام أحجام التأثير لكل أليل (مأخوذة من معاملات في النماذج متعددة المتغيرات) وترددات الأليل في مجموعات الأبيض والأسود لحساب فرق استجابة BP المتوقع بين مجموعات الأسود مقابل الأبيض ، كان يُنظر إلى SNPs على أنها تمثل غالبية هذا الاختلاف يمثل 85٪ و 94٪ من الاختلاف في الاستجابة بين مجموعات الأسود والأبيض لكل من Candesartan و HCTZ ، على التوالي. تضمنت الروابط التي ظلت مرتبطة بشكل كبير باستجابة BP في أوضاع متعددة المتغيرات: KCN3, SULT1C3، و AMH كانديسارتان PDE3 ، PLCE1، و PRKAG2 لـ HCTZ و تى بى اكس 2 لأتينولول (الجدول S5). أدى التعديل للدراسة في بيانات HCTZ (مجتمعة عبر دراسات GERA 1 و PEAR) إلى إحداث فرق بسيط في النتائج ومثل & lt1٪ من التباين في استجابة BP.

مناقشة

كانت استجابة BP للأدوية الخافضة للضغط لدى الأمريكيين البيض والسود (كما تم تصنيفهم باستخدام SDE) في التجارب التي تم فحصها في هذه الدراسة متوافقة بشكل عام مع نتائج التحليلات التلوية السابقة. كانت الاستجابات لـ BB و ACE ومانع مستقبلات الأنجيوتنسين أقل في السود مقارنة بالأمريكيين البيض وكانت الاستجابة لـ HCTZ أكبر في السود مقارنة بالأمريكيين البيض. كانت الاستجابة للأملوديبين أقل في الأسود مقارنة بالأشخاص البيض ، وهو اكتشاف يختلف عن التحليل التلوي السابق. 3 من الملاحظ ، على عكس HCTZ ، أن الاستجابة للكلورتاليدون كانت متشابهة في الموضوعات بالأبيض والأسود في كل من دراسات GENHAT و PEAR-2. وبالتالي ، فإن الاختلاف في الاستجابة لمدر البول بين المجموعات العرقية قد يعتمد على الحرائك الدوائية أو آلية عمل الدواء. في حين تم شرح مقدار متواضع نسبيًا من التباين في الاستجابة لـ BB ، ومثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ، و HTCZ بواسطة SDE (ربما بسبب المساهمات الكبيرة نسبيًا للتباين الفسيولوجي وخطأ القياس للتباين في الاستجابة) ، فإن الاختلاف في الاستجابة بين المجموعات العرقية المحددة ذاتيًا كانت ، مع ذلك ، كبيرة ، حيث تتراوح بين 39 ٪ و 160 ٪ من متوسط ​​الاستجابة للأدوية عبر المجموعات العرقية. غالبًا ما يُعزى هذا الاختلاف في الاستجابة وفقًا لـ SDE إلى اختلاف وراثي. ومع ذلك ، فإن وجود العوامل الوراثية الخاصة بالسكان والتي تمثل تباينًا في الأنماط الظاهرية الشائعة كان محل نزاع حيث من المحتمل أن تكون المتغيرات الشائعة موجودة في الجينوم البشري في وقت الهجرة الأفريقية إلى الخارج وبالتالي عالمية. 18 علاوة على ذلك ، تلخص SDE تفاعلًا معقدًا بين العوامل النفسية والاجتماعية ونمط الحياة والبيئة غير الوراثية. 18

على حد علمنا ، هذه هي الدراسة الأولى لفحص ارتباط الاستجابة للعلاج الخافض للضغط مع GDA بدلاً من SDE. بالنسبة لمعظم الأدوية ، كان ارتباط الاستجابة لـ GDA الذي يوفر مقدار الأصل الجيني الأسود مشابهًا لتلك الخاصة بـ SDE مع اتجاهات التأثير المتوافقة. على الرغم من أن التنبؤ بالاستجابة من قبل GDA مقابل SDE في الموضوعات المختلطة كان محدودًا بسبب العدد الصغير من الموضوعات واستخدام التصنيف الثنائي لـ SDE ، كان GDA في هذه الموضوعات مؤشرًا أفضل في الاستجابة من SDE. بالنسبة للأدوية التي تعمل بشكل مباشر على نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (BB ، و lisinopril ، و Candesartan) ، والتي يوجد بها أكثر اختلاف ثابت في الاستجابة بين المجموعات العرقية ، كان GDA هو المؤشر الفريد / الأكثر أهمية للاستجابة. تتوافق هذه النتائج مع المكون الجيني الكامن وراء بعض أو كل التباين العرقي استجابة لهذه الأدوية ولكنها لا تحدد المتغيرات الجينية السببية الفردية.

لتحديد المتغيرات الجينية السببية المحتملة ، قمنا بالتحقيق فيما إذا كانت الاستجابة للأدوية يمكن تفسيرها من خلال المتغيرات في المواقع الجينية المعروفة المرتبطة بضغط الدم لأن الكثير منها يتعلق بأهداف الأدوية. 19 وُجد أن عددًا صغيرًا نسبيًا من هؤلاء يرتبط ارتباطًا وثيقًا بالاستجابة للأدوية. على الرغم من أن هذا الارتباط يمكن أن ينشأ من المتغيرات التي تعمل كعلامة بديلة للعرق (نظرًا لأن ترددات الأليل تختلف بشكل ملحوظ بين مجموعات الأسود والأبيض في معظم المتغيرات) ، إلا أن هذا غير مرجح لأنه ، بالنسبة للعديد من المتغيرات ، لوحظت أيضًا الارتباطات مع الاستجابة للعقاقير داخل المجموعات العرقية الفردية. ثانيًا ، في النماذج متعددة المتغيرات ، كانت تأثيرات هذه المتغيرات الجينية كبيرة عند التعديل إما من أجل SDE أو GDA وقدمت تنبؤًا أفضل للاستجابة من SDE أو GDA. علاوة على ذلك ، كانت مجموعات المتغيرات الجينية خاصة بالعقاقير. أي أنها اختلفت وفقًا لفئات الأدوية الفردية ، كما هو متوقع من عملها على أهداف محددة. كانت أحجام التأثير للعديد من المواقع كبيرة مع تغيير في استجابة BP & gt3 ملم زئبق لكل أليل (في النماذج المعدلة بالكامل) ، وهو أكبر بعدة مرات من حجم الارتباط مع BP من دراسة الارتباط الواسع لجينوم BP للتأثير الرئيسي ، عادةً & lt1 مم زئبق لكل أليل. ربما لأن BP هي سمة متعددة الجينات تحددها مسارات استتبابية متعددة ، في حين أن استجابة الدواء قد تكون أكثر ارتباطًا بعدد أقل من المتغيرات الجينية المرتبطة بمسار إشارات دواء محدد. عندما تم حساب متوسط ​​الاختلاف في الاستجابة بين الموضوعات السوداء والبيضاء من التأثير المشترك لترددات الأليل المختلفة للمتغيرات التي وجد أنها مرتبطة بشكل كبير باستجابة الدواء ، فقد شوهد هذا على أنه يمثل غالبية الاختلاف بين الأعراق الملحوظ في استجابة الدواء كانديسارتان و HCTZ.

من المعروف أن قمع نشاط الرينين والرينين في البلازما أكثر انتشارًا في اللون الأسود مقارنة بالأشخاص البيض ، ويُعزى ذلك إلى زيادة احتباس الصوديوم بدلاً من زيادة تناول الصوديوم ، 9،20-22 مما قد يؤثر على الاستجابة لمدرات البول والأدوية المثبطة للرينين- نظام الأنجيوتنسين. 23 من الملاحظ أن متلازمات فرط ضغط الدم أحادية المنشأ النادرة يتم توسطها بشكل أساسي من خلال احتباس الصوديوم 24 وتفسير واحد للدراسة الحالية هو تأثير متعدد الجينات على احتباس الصوديوم مع تكرار أكبر لمتغيرات الجينات المحتجزة للصوديوم باللون الأسود مقارنة بالأشخاص البيض. من الجدير بالذكر أنه من بين المواقع التي حددناها باعتبارها مرتبطة باستجابة الدواء ، يوجد العديد منها في مسارات يمكن أن تؤثر على استجابة الدواء من خلال احتباس الصوديوم وعبر مسارات إشارات الأدوية الأخرى. KCNK3 يشفر قناة البوتاسيوم (TASK-1) المشاركة في تخليق الألدوستيرون. 25 SH2B3 ، عضو في عائلة بروتين محول SH2B ، هو بروتين محول داخل الخلايا يعمل كمنظم سلبي في العديد من مسارات الإشارات (جانوس كيناز ومستقبلات التيروزين كينازات) ويعتقد أنه يؤثر على احتباس الصوديوم عن طريق تعديل الالتهاب. 26،27 CYP1A1-ULK3 يحتوي loci على العديد من الجينات التي تم ربطها باحتباس الصوديوم. 28 NUCB2 هو بروتين طليعي لـ nesfatin-1 ، والذي قد يؤثر على BP على الأرجح من خلال إشارات كيناز الوطاء مما يؤدي إلى التنشيط الودي واحتباس الصوديوم. 29 ستكون هناك حاجة لدراسات ذات حجم عينة أكبر في مجموعات سكانية مختلفة جنبًا إلى جنب مع دراسات وظيفية لتحديد الأهمية البيولوجية لجميع المواقع المحتملة المحددة هنا.

دراستنا تخضع لعدة قيود. كان حجم العينة ، خاصة بالنسبة للمواد المختلطة ، صغيرًا. كانت التجارب التي حللناها ذات تصميم متفاوت ، مع فترات متابعة متفاوتة ، ولم نأخذ في الحسبان التقيد المتغير بالعلاج الدوائي واستُمدت استجابة BP بشكل أساسي من قراءات المكتب. كانت هذه العوامل تميل إلى إخفاء علاقة استجابة BP مع SDE و GDA والمتغيرات الجينية الفردية. تم استبعاد المشاركين في GenHAT من تحليل الارتباط لاستجابة BP للمتغيرات الجينية المعروفة (بسبب التغطية غير الكاملة لهذه المتغيرات في GenHAT). ومع ذلك ، فإن ارتباط استجابة BP مع GDA تم تقسيمه إلى طبقات بواسطة كل من الدواء والدراسة وكان مشابهًا للكلورثاليدون ، الدواء الوحيد الذي تمت دراسته في كل من GenHAT و PEAR-2. لقد درسنا الأمريكيين البيض والسود فقط وتأكيد القيمة التنبؤية للأصل الجيني والدور التنبئي والبيولوجي للمتغيرات الجينية الفردية المحددة هنا سيتطلب المزيد من الدراسات الوراثية الدوائية واسعة النطاق التي يتم إجراؤها في مجموعات متعددة الأعراق في مواقع جغرافية مختلفة.

توقعات - وجهات نظر

تم انتقاد اختيار العلاج وفقًا لـ SDE ، على النحو الموصى به في بعض الإرشادات الحالية ، 6 على أنه يحتمل أن يكون ضارًا بالشعوب التي يعتبر فيها SDE وصفًا مضللًا للمحددات الصيدلانية الجينية لاستجابة الفرد. 30 علاوة على ذلك ، قد يديم استخدام مقياس غير دقيق للمحددات الجينية والبيئية لاستجابة BP. تُظهر الدراسة الحالية أنه على الرغم من أن إضفاء الطابع الفردي على العلاج من خلال GDA من المحتمل أن يكون ذا فائدة هامشية في المجموعات السكانية المتجانسة ، إلا أنه قد يكون مفيدًا في المجموعات السكانية المختلطة بما في ذلك تلك الموجودة في أمريكا اللاتينية ومنطقة البحر الكاريبي أو المنحدرين منها. علاوة على ذلك ، عندما تم استغلال التباين الجيني عبر المجموعات العرقية لزيادة القدرة على اكتشاف ارتباط الاستجابة مع مواقع BP المعروفة ، تم تحديد عدد صغير من المتغيرات الجينية ذات أحجام التأثير الكبيرة التي تفسر الكثير من التباين العرقي في استجابة الأدوية الخافضة للضغط. إن حجم العينة الصغير نسبيًا ونقص مجموعات النسخ المتماثل (وهو أمر غير متوفر على حد علمنا) يعني أننا لا نستطيع التأكد من أن جميع المتغيرات المحددة هنا مرتبطة سببيًا بالاستجابة للأدوية. ومع ذلك ، فإن قوة الارتباطات تجعل من المحتمل جدًا أن يكون نهج علم الوراثة الدوائي الذي يتضمن متغيرات قليلة نسبيًا قادرًا على تخصيص العلاج بغض النظر عن العرق. علاوة على ذلك ، من المحتمل أنه يمكن تحديد المواقع التي ستوفر نظرة ثاقبة للمسارات الجزيئية التي تحدد الاستجابة للعلاج داخل السكان وعبرهم.

الاستنتاجات

في الختام ، فإن استغلال التباين الجيني عبر المجموعات العرقية وفحص الارتباطات مع مواقع BP المعروفة يحدد عددًا صغيرًا من المتغيرات الجينية ذات أحجام التأثير الكبيرة التي قد تفسر الكثير من التباين بين الأعراق في استجابة الأدوية الخافضة للضغط. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن استخدام نهج الأدوية الجينية الدقيقة لإضفاء الطابع الفردي على العلاج الخافض للضغط داخل السكان وعبرهم دون اللجوء إلى بدائل التركيب الجيني مثل SDE.

مصادر التمويل

تم تنفيذ هذا العمل كجزء من علامات النسب والمعلومات البيولوجية في التقسيم الطبقي لبرنامج الأدوية الطبقية لارتفاع ضغط الدم في ارتفاع ضغط الدم بتمويل من مجلس البحوث الطبية ومؤسسة القلب البريطانية. نعترف أيضًا بالدعم المقدم من وزارة الصحة عبر مركز البحوث الطبية الحيوية التابع للمعهد الوطني للبحوث الصحية (NIHR) ومنشأة الأبحاث السريرية لجايز وسانت توماس ′ NHS Foundation Trust بالشراكة مع King's College London ، ومركز NIHR للأبحاث الطبية الحيوية في South London and Maudsley NHS Foundation Trust و King's College London. تم دعم دراسات PEAR و PEAR-2 (التقييم الجيني الصيدلاني للاستجابات الخافضة للضغط) من قبل المعهد الوطني للصحة شبكة أبحاث علم الوراثة الدوائية بمنحة U01-GM074492 والمركز الوطني لتطوير العلوم التحويلية تحت رقم الجائزة UL1 TR000064 (جامعة فلوريدا) UL1 TR000454 ( جامعة إيموري) و UL1 TR000135 (Mayo Clinic). تم دعم دراسة GenHAT (علم الوراثة المرتبطة بارتفاع ضغط الدم) من قبل المعاهد الوطنية للصحة (NIH) منحة معهد القلب والرئة والدم 5 R01 HL-63082 ، علم الوراثة للعلاج المرتبط بارتفاع ضغط الدم. تم دعم تجربة ALLHAT (العلاج الخافض لضغط الدم وخفض الدهون لمنع تجربة النوبة القلبية) من خلال عقد مع المعهد الوطني للقلب والرئة والدم. تم تمويل التنميط الجيني GenHAT بواسطة منحة معهد NIH للقلب والرئة والدم 1R01HL103612.

الإفصاحات

الحواشي

*ساهم هؤلاء المؤلفين بالتساوي على هذا العمل.

تم إرسال هذه الورقة إلى Takayoshi Ohkubo ، محرر ضيف ، لمراجعتها من قبل حكام خبراء ، وقرار تحريري ، والتصرف النهائي


التباين الوراثي

التكاثر الجنسي ينتج عنه احتمالات لا حصر لها للتنوع الجيني. بعبارة أخرى ، ينتج عن التكاثر الجنسي نسل فريد وراثيًا. إنهم يختلفون عن كلا الوالدين وأيضًا عن بعضهما البعض. يحدث هذا لعدد من الأسباب.

  • عندما تشكل الكروموسومات المتجانسة أزواجًا أثناء الطور الأول للانقسام الاختزالي الأول ، يمكن أن يحدث التقاطع. تقفز فوق. أو تجاوزت هو تبادل المواد الجينية بين الكروموسومات المتجانسة. ينتج عنه مجموعات جديدة من الجينات على كل كروموسوم.
  • عندما تنقسم الخلايا أثناء الانقسام الاختزالي ، يتم توزيع الكروموسومات المتجانسة بشكل عشوائي على الخلايا الوليدة ، وتفصل الكروموسومات المختلفة بشكل مستقل عن بعضها البعض. يسمى هذا تشكيلة مستقلة. ينتج عن الأمشاج التي تحتوي على مجموعات فريدة من الكروموسومات.
  • في التكاثر الجنسي ، يتحد اثنان من الأمشاج لإنتاج نسل. لكن أي اثنين من الملايين من الأمشاج المحتملة ستكون؟ من المحتمل أن تكون هذه مسألة صدفة. من الواضح أنه مصدر آخر للاختلاف الجيني في النسل. يُعرف هذا باسم الإخصاب العشوائي.

كل هذه الآليات التي تعمل معًا تؤدي إلى قدر مذهل من التباين المحتمل. كل زوجين بشريين ، على سبيل المثال ، لديه القدرة على إنجاب أكثر من 64 تريليون طفل فريد وراثيًا. لا عجب أننا جميعًا مختلفون!

تقفز فوق. أو تجاوزت

يحدث التقاطع خلال الطور الأول ، وهو تبادل المواد الجينية بين كروماتيدات غير شقيقة للكروموسومات المتجانسة. تذكر أثناء الطور الأول ، تصطف الكروموسومات المتجانسة في أزواج ، الجين مقابل الجين بطولها بالكامل ، مكونة تكوينًا بأربعة كروماتيدات ، تُعرف باسم a تتراد. في هذه المرحلة ، تكون الكروماتيدات قريبة جدًا من بعضها البعض وبعض المواد من اثنين من الكروماتيدات تقوم بتبديل الكروموسومات ، أي أن المادة تنفصل وتعيد التوصيل في نفس الموضع على الكروموسوم المتماثل (الشكل ( فهرس الصفحة <2> )) . يمكن أن يحدث هذا التبادل للمواد الجينية عدة مرات داخل نفس زوج الكروموسومات المتجانسة ، مما يؤدي إلى تكوين مجموعات فريدة من الجينات. تُعرف هذه العملية أيضًا باسم إعادة التركيب.

الشكل ( PageIndex <2> ): & # 8203 & # 8203 & # 8203 & # 8203 & # 8203 & # 8203 & # 8203 عرضية. يظهر خيط من الحمض النووي للأم باللون الأحمر. يظهر خيط من الحمض النووي الأبوي باللون الأزرق. ينتج عن العبور كروموسومين لم يسبق لهما الوجود. تتضمن عملية إعادة التركيب تكسير الكروموسومات الأبوية (M ، F) وإعادة ضمها. ينتج عن هذا إنتاج كروموسومات جديدة (C1 ، C2) تشترك في الحمض النووي من كلا الوالدين.

أثناء الطور الأول ، تتكثف الكروموسومات وتصبح مرئية داخل النواة. عندما يبدأ الغلاف النووي في الانهيار ، تقترب الكروموسومات المتجانسة من بعضها البعض. يتكون المركب synaptonemal ، وهو شبكة من البروتينات بين الكروموسومات المتجانسة ، في مواقع محددة ، وينتشر ليغطي الطول الكامل للكروموسومات. يسمى الاقتران الضيق للكروموسومات المتجانسة بالتشابك. في المشابك ، تتماشى الجينات الموجودة على كروماتيدات الكروموسومات المتجانسة مع بعضها البعض. يدعم المركب synaptonemal أيضًا تبادل مقاطع الكروموسومات بين كروماتيدات متجانسة غير شقيقة في عملية تسمى العبور. أحداث التقاطع هي المصدر الأول للتنوع الجيني الناتج عن الانقسام الاختزالي. يؤدي حدث تقاطع فردي بين كروماتيدات غير شقيقة متجانسة إلى تبادل الحمض النووي بين الكروموسومات. بعد التقاطع ، ينهار المركب synaptonemal ويتم أيضًا إزالة اتصال cohesin بين الأزواج المتجانسة. في نهاية الطور الأول ، يتم تجميع الأزواج معًا فقط عند chiasmata يطلق عليهم tetrads لأن الكروماتيدات الأربعة الشقيقة لكل زوج من الكروموسومات المتجانسة أصبحت مرئية الآن.

الشكل ( PageIndex <3> ): يحدث التقاطع بين الكروموسومات المتجانسة. يحدث التقاطع بين الكروماتيدات غير الشقيقة للكروموسومات المتجانسة. والنتيجة هي تبادل المواد الجينية بين الكروموسومات المتجانسة. يحدث هذا عند محاذاة الكروموسومات المتجانسة. يمكن للكروماتيدات من كل كروموسوم العبور وإعادة الاتحاد (أقسام المبادلة). ينتج عن هذا اثنين من الكروموسومات المؤتلفة واثنين من الكروموسومات غير المؤتلفة.


خلفية

يعتبر القطن محصولًا تجاريًا مهمًا يوفر معظم الألياف الطبيعية على مستوى العالم ، كما أنه مصدر مهم لزيت الطعام. من أنواع القطن المزروع قطن المرتفعات (جوسيبيوم هيرسوتوم L.) بأكثر من 95٪ من إجمالي إنتاج القطن نظرًا لارتفاع إنتاجه وقدرته على التكيف [1]. كان تطوير أصناف عالية الغلة أحد الأهداف الأساسية في تربية القطن. ومع ذلك ، فإن تحسين محصول القطن من خلال برامج التربية التقليدية يظل منخفضًا وبطيئًا لأن الخلفية الوراثية الضيقة لقطن المرتفعات أدت إلى اختناقات في التكاثر [2]. ومن ثم ، فمن الأهمية بمكان استكشاف وترتيب مواقع الصفات الكمية (QTLs) / الجينات ذات الصلة بمكونات المحصول لتحسين محصول القطن من خلال التكاثر الجزيئي.

تشتمل مكونات محصول القطن بشكل أساسي على عدد اللوز لكل نبات (BN) ، ووزن اللوز (BW) ، ونسبة الوبر (LP) ، ومؤشر البذور (SI) ، ومؤشر النسالة (LI) ، والتي يتم توريثها كميًا ويمكن أن تتأثر بسهولة ب البيئة [3]. تم تحديد العديد من QTLs للسمات المتعلقة بإنتاجية القطن باستخدام الواسمات الجزيئية وتحليل رسم خرائط الارتباط الثنائي [4 ، 5]. ومع ذلك ، من الصعب استغلال QTLs من خلال التربية بمساعدة العلامات بسبب العدد المحدود للعلامات ومناطق QTL الكبيرة. مع التطور السريع لتقنيات التسلسل عالية الإنتاجية والأساليب الإحصائية ، تم الكشف بشكل أولي عن الأساس الجيني للسمات المتعلقة بإنتاجية القطن. في السنوات الخمس الأخيرة ، أدى تجميع وتحسين جينوم القطن المزروع رباعي الصبغيات إلى تسريع عملية رسم خرائط الجينات للسمات المهمة في القطن [6،7،8،9،10،11]. بناءً على تسلسل الجينوم المرجعي ، تم تحديد عدد كبير من QTLs والجينات المرشحة المرتبطة بالسمات المتعلقة بالإنتاجية من خلال تحليل دراسة الارتباط على مستوى الجينوم (GWAS) [12،13،14،15]. تعتمد قوة تحليل الارتباط على مستوى الجينوم بشكل أساسي على أربعة عوامل: ثراء التنوع الجيني ، وصحة اكتساب السمات ، وكثافة الواسمات ، والطرق الإحصائية [16]. في معظم الدراسات السابقة ، نظرًا للتصميم التجريبي لبيئة واحدة ونُهج GWAS أحادية الموقع ، لا يزال يتعين اكتشاف العديد من المواقع المستقرة. قد تؤدي تقنية GWAS متعددة البيئات والمواقع إلى جانب التصميم التجريبي المحسن والأساليب المرتبطة بها إلى زيادة الكفاءة في استخراج QTLs / الجينات المتعلقة بسمات إنتاجية الألياف ، والتي لا تزال تمثل تحديًا في تربية القطن.

في هذه الدراسة ، تم زرع 242 مدخلاً من القطن في المرتفعات ذات الأصول المتنوعة في بيئات متعددة على مر السنين لفحص النمط الظاهري لأربعة مكونات محصول رئيسية ، BW و LP تحت 13 بيئة طبيعية ، و BN و SI تحت 11 بيئة. تم إجراء تحليل GWAS بناءً على نموذج خطي مختلط ذو تأثير عشوائي متعدد المواقع ، وتم الكشف عن QTLs المستقرة المرتبطة بمكونات العائد في بيئات متعددة. بالاقتران مع تحليل الترنسكريبتوم ، تم التحقيق في أنماط التعبير عن الجينات المرشحة ، وتم التنبؤ بالجينات الرئيسية التي تساهم في محصول القطن. قد تكون النتائج مفيدة في فهم البنية الجينية لصفات المحصول بشكل أفضل وتوفير علامات جزيئية وجينات مرشحة لتصميم خطوط قطنية عالية الغلة عبر التكاثر الجزيئي.


مراجع

مانوليو ، ت. وآخرون. البحث عن التوريث المفقود من الامراض المعقدة. طبيعة سجية 461, 747–753 (2009).

هيرشورن ، ج. دراسات الارتباط على مستوى الجينوم - إلقاء الضوء على المسارات البيولوجية. إنجل. جيه ميد. 360, 1699–1701 (2009).

غولدشتاين ، دي. الاختلاف الجيني المشترك والصفات البشرية. إنجل. جيه ميد. 360, 1696–1698 (2009).

كرافت ، ب. وآخرون. ما وراء نسب الأرجحية - مخاطر الأمراض السارية بناءً على الملامح الجينية. نات. القس جينيه. 10, 264–269 (2009).

فرعون ، P. وآخرون. القابلية متعددة الجينات للإصابة بسرطان الثدي وآثارها على الوقاية. نات. جينيه. 31, 33–36 (2002).

غيل ، م. قيمة إضافة الأنماط الجينية متعددة الأشكال أحادية النوكليوتيدات إلى نموذج خطر الإصابة بسرطان الثدي. ج. ناتل. معهد السرطان. 101, 959–963 (2009).

غيل ، م. الدقة التمييزية من تعدد الأشكال أحادية النوكليوتيدات في النماذج للتنبؤ بخطر الإصابة بسرطان الثدي. ج. ناتل. معهد السرطان. 100, 1037–1041 (2008).

شو ، جيه وآخرون. تقدير الخطر المطلق للإصابة بسرطان البروستاتا باستخدام الواسمات الجينية والتاريخ العائلي. البروستات 69, 1565–1572 (2009).

Meigs ، JB et al. نقاط النمط الجيني بالإضافة إلى عوامل الخطر الشائعة للتنبؤ بالسكري من النوع 2. إنجل. جيه ميد. 359, 2208–2219 (2008).

واشولدر ، إس وآخرون. أداء المتغيرات الجينية الشائعة في نماذج مخاطر الإصابة بسرطان الثدي. إنجل. جيه ميد. 362, 986–993 (2010).

كرافت ، بي أند أمب هانتر ، دي جي. التنبؤ بالمخاطر الجينية - هل وصلنا إلى هناك حتى الآن؟ إنجل. جيه ميد. 360, 1701–1703 (2009).

فيشر ، ب. قياس اختلاف الطول البشري. نات. جينيه. 40, 489–490 (2008).

جودبجارتسون ، د. وآخرون. تؤثر العديد من المتغيرات التسلسلية على تنوع طول الإنسان البالغ. نات. جينيه. 40, 609–615 (2008).

Lettre، G. et al. تحديد عشرة مواقع مرتبطة بالارتفاع يسلط الضوء على مسارات بيولوجية جديدة في النمو البشري. نات. جينيه. 40, 584–591 (2008).

ويدون ، م. وآخرون. يحدد تحليل الارتباط على مستوى الجينوم 20 موقعًا يؤثر على ارتفاع البالغين. نات. جينيه. 40, 575–583 (2008).

ويدون ، م. & amp Frayling ، T.M. الوصول إلى آفاق جديدة: نظرة ثاقبة في علم الوراثة في مكانة الإنسان. اتجاهات الجينات. 24, 595–603 (2008).

باريت ، جي سي وآخرون. يحدد الارتباط على مستوى الجينوم أكثر من 30 موقعًا متميزًا للإصابة بمرض كرون. نات. جينيه. 40, 955–962 (2008).

ليشتنشتاين ، ب. وآخرون. العوامل البيئية والوراثية في التسبب في الإصابة بالسرطان - تحليل مجموعات التوائم من السويد والدنمارك وفنلندا. إنجل. جيه ميد. 343, 78–85 (2000).

ايستون ، د. وآخرون. تحدد دراسة الارتباط على مستوى الجينوم مواقع جديدة للإصابة بسرطان الثدي. طبيعة سجية 447, 1087–1093 (2007).

إيليس ، ر. وآخرون. مواقع متعددة تم تحديدها حديثًا مرتبطة بقابلية الإصابة بسرطان البروستاتا. نات. جينيه. 40, 316–321 (2008).

هولستون ، ر. وآخرون. يحدد التحليل التلوي لبيانات الارتباط على مستوى الجينوم أربعة مواقع جديدة للإصابة بسرطان القولون والمستقيم. نات. جينيه. 40, 1426–1435 (2008).

توماس ، ج وآخرون. تحدد دراسة متعددة المراحل على مستوى الجينوم في سرطان الثدي أليلين خطر جديدين في 1p11.2 و 14q24.1 (RAD51L1). نات. جينيه. 41, 579–584 (2009).

توماس ، ج وآخرون. تم تحديد مواقع متعددة في دراسة الارتباط على مستوى الجينوم لسرطان البروستاتا. نات. جينيه. 40, 310–315 (2008).

إيليس ، ر. وآخرون. تحديد سبعة مواقع جديدة للإصابة بسرطان البروستاتا من خلال دراسة الارتباط على مستوى الجينوم. نات. جينيه. 41, 1116–1121 (2009).

أور ، هـ. علم الوراثة السكانية للتكيف: توزيع العوامل الثابتة أثناء التطور التكيفي. تطور 52, 935–949 (1998).

إيبرل ، ماجستير وآخرون. القدرة على اكتشاف أليلات الخطر باستخدام لوحات SNP ذات العلامات على مستوى الجينوم. بلوس جينيت. 3, 1827–1837 (2007).

شورك ، نيوجيرسي حسابات الطاقة لدراسات الارتباط الجيني باستخدام توزيعات الاحتمالية المقدرة. أكون. جيه هوم. جينيه. 70, 1480–1489 (2002).

أمبروسيوس ، دبليو تي ، لانج ، إي إم أند لانجفيلد ، سي دي دراسات القدرة على الارتباط الجيني بترددات الأليل العشوائية وتوزيعات التركيب الوراثي. أكون. جيه هوم. جينيه. 74, 683–693 (2004).

Spencer، C.C.، Su، Z.، Donnelly، P. & amp Marchini، J. تصميم دراسات الارتباط على مستوى الجينوم: حجم العينة ، والقوة ، والتضمين ، واختيار شريحة التنميط الجيني. بلوس جينيت. 5، e1000477 (2009).

ديكسون ، س.ب. ، وانج ، ك. ، كرانتز ، آي ، هاكونارسون ، إتش آند غولدشتاين ، دي. تخلق المتغيرات النادرة ارتباطات تركيبية على مستوى الجينوم. بلوس بيول. 8، e1000294 (2010).

يو ، ك وآخرون. تصميم مرن لمتابعة النتائج الإيجابية. أكون. جيه هوم. جينيه. 81, 540–551 (2007).

Ghosh، A.، Zou، F. & amp Wright، FA تقدير نسب الأرجحية في مسح الجينوم: نهج احتمالية مشروطة تقريبية. أكون. جيه هوم. جينيه. 82, 1064–1074 (2008).

لي ، ب. وأمبير ليل ، إس إم. اكتشاف المتغيرات النادرة عن طريق التسلسل: الآثار المترتبة على تصميم دراسات ارتباط السمات المعقدة. بلوس جينيت. 5، e1000481 (2009).

لي ، ب. وأمبير ليل ، إس إم. طرق الكشف عن الارتباطات مع المتغيرات النادرة للأمراض الشائعة: التطبيق لتحليل بيانات التسلسل. أكون. جيه هوم. جينيه. 83, 311–321 (2008).

Zhong، H. & amp Prentice، R.L. مقدرات مخفضة التحيز وفترات الثقة لنسب الأرجحية في دراسات الارتباط على مستوى الجينوم. الإحصاء الحيوي 9, 621–634 (2008).

Zhong، H. & amp Prentice، R.L. تصحيح "لعنة الفائز" في نسب الأرجحية من نتائج الارتباط على مستوى الجينوم للأمراض البشرية المعقدة الرئيسية. جينيه. إبيديميول. 34, 78–91 (2009).


النتائج / المناقشة

نموذج موقع فردي

يتم توضيح العديد من النقاط العامة من خلال مثالين بسيطين ، نموذج الموضع الفردي ذو السيادة ونموذج الموضعين بتفاعل AA ، لذلك فإننا نعتبرها بمزيد من التفصيل. لنموذج الموضع الفردي مع القيم الوراثية لـ CC و Cc و cc +أ, د و -أ، على التوالى، الخامسأ = 2ص(1−ص)[أ+د(1−2ص)] 2 و الخامسد = 4ص 2 (1−ص) 2 د 2. ل د = أ، أي الهيمنة الكاملة لـ C ، الخامسأ = 8ص(1−ص) 3 أ 2 و الخامسد = 4ص 2 (1−ص) 2 أ 2 وهكذا: في ص = 0.5, الخامسأ = (2/3)الخامسجي إذا كان الأليل السائد نادرًا (أي. ص → 0), الخامسجي → 8ص و الخامسأ/الخامسجي → 1 ، وإذا كانت شائعة ، الخامسجي → 4ص 2 و الخامسأ/الخامسجي → 0. لاحظ ، مع ذلك ، أن الخامسجي و الخامسأ تكون أعلى بكثير عندما يكون الأليل السائد بتردد منخفض ، على سبيل المثال 0.1 ، مما هي عليه الخامسجي و الخامسد عندما يكون المتنحي بتردد منخفض ، على سبيل المثال ص = 0.9. حتى بالنسبة لموضع مهيمن (أ = 0) ، يصبح كل التباين الجيني مضافًا عند الترددات الجينية القصوى. النظر الآن في التوقعات (E) على توزيعات التردد ، دعونا η 2 = ه (الخامسأ) / E (الخامسجي) ، وهو ما يعادل التوريث بالمعنى الضيق إذا الخامسه = 0. لتوزيع "U" ، η 2 = 1−د 2 /(3أ 2 +2د 2) وللتوزيع المنتظم ، η 2 = 1−2د 2 /(5أ 2 +3د 2). ومن ثم ، بالنسبة لموضع مهيمن تمامًا ، η 2 = 0.8 و η 2 = 0.75 على التوالي بينما الخامسأ/الخامسجي = 0.67 من أجل ص = 0.5. باختصار ، يتناقص جزء التباين الجيني الذي يعتبر وراثيًا مضافًا مع تناقص نسبة الجينات عند الترددات القصوى (الجدول 2).

اثنان موقع مضاف × نموذج مضاف

القيم الوراثية (انظر القسم النظري) لنموذج AA البسيط للزاوجتين متجانسة الزيجوت BBCC و bbcc هي +2أ و BBCC و BBCC هي 0 ، وجميع الزيجوتات الفردية أو المزدوجة متغايرة الزيجوت (+أ). مع توازن الارتباط ، الخامسأ/الخامسجي = 1−حصحف/[حص+حف−3حصحف] ، حيث توجد الزيجوتات غير المتجانسة حص و حف في الموقع B و C. وهكذا الخامسأ/الخامسجي → 1 إذا إما الموقع عند التردد الشديد (أي ص أو ف → 0 أو 1) ، ويساوي 0 عندما ص = ف = 0.5. لو ص = ف، للترددات الجينية 0.1 و 0.2 و 0.3 و 0.4 ، الخامسأ/الخامسجي = 0.88 و 0.69 و 0.43 و 0.14. لتوزيع موحد η 2 = 2/3 ، وللتوزيع "U" ، فإن التباينات هي دالة لحجم السكان ، لأن الترددات الأكثر تطرفًا ممكنة في أحجام أكبر من السكان. هكذا η 2 = (2−4/ك)/(2−3/ك)، أين ك = ln (2ن)، وبالتالي η 2 → 1 للحجم الكبير ك. أي بقايا الخامسAA.

يوضح هذان المثالان ، الموضع الفردي ونموذج A × A ، ما تبين أنه النقطة الأساسية في النظر في تأثير توزيع تردد الجينات. عندما يكون الأليل (على سبيل المثال C) نادرًا ، لذلك يكون لدى معظم الأفراد النمط الجيني Cc أو cc ، فإن استبدال الأليلات أو متوسط ​​تأثير C مقابل c يمثل أساسًا جميع الاختلافات الموجودة في القيم الوراثية أو بعبارة أخرى الانحدار الخطي لقيمة النمط الجيني على عدد حسابات جينات C للاختلافات الوراثية (انظر [3] ، ص 117). ومن ثم تقريبا كل شيء الخامسجي يتم حسابه عن طريق الخامسأ.

النماذج المعرفية الأخرى

مع التوزيع "U" ، تمتلك معظم الجينات أليلًا نادرًا وبالتالي فإن معظم التباين يكون مضافًا. توضح أمثلة أخرى (الجدول 2) هذه النقطة ، بما في ذلك العامل المكرر والنماذج التكميلية حيث توجد هيمنة كبيرة ورأس. تظهر هذه النماذج في الغالب الخامسأ لتوزيع "U" لعدد قليل من المواقع ولكن نسبة التباين التي هي وراثية مضافة تنخفض مع زيادة العدد. ومع ذلك ، مع العديد من المواقع ، فإن مثل هذه النماذج المتطرفة لا تفسر التباين المشترك للأشقاء (أي التوريث) أو الخطية التقريبية لاكتئاب زواج الأقارب مع معامل زواج الأقارب ، F، وجدت في التجارب [3] ، [4] ، [40] ، [41] ، [42] ، أو الخطية استجابة للانتقاء الاصطناعي [43].

قمنا أيضًا بتحليل نموذج بيولوجي للأنظمة المدروسة جيدًا للتدفق في مسارات التمثيل الغذائي [38] ، [39] ، [44] ووجدنا مرة أخرى أن النسبة المتوقعة من الخامسجي التي يمثلها الخامسأ كبير (الجدول 3).

أمثلة على النماذج المأخوذة من تحليلات QTL المنشورة بدرجة عالية من المعرفة

تم نشر عدد من تحليلات QTL باستخدام تهجينات بين المجموعات السكانية (بعضها فطري ، وبعضها تم اختياره) حيث تم تحديد أزواج معينة (أو أكثر) من المواقع لتكون لها تأثيرات معرفية كبيرة [8]. نحن نأخذ في الاعتبار أمثلة للحالات الأكثر تطرفًا للإبستاس التي تم العثور عليها ، والحصول على مكونات التباين عن طريق التكامل العددي. النتائج موضحة في الجدول 4 ، للحصول على أمثلة من [8] تم اختيارها عمدًا على أنها متطرفة. ومع ذلك ، فإن نسبة التباين الجيني المضاف عالية مع توزيع "U" ، باستثناء مثال السيادة × الهيمنة. علاوة على ذلك ، نظرًا لأن هذه الأمثلة تم اختيارها من قبل Carlborg و Haley ونحن كحالات من النزف الشديد ، فليس من غير المعقول افتراض أن التأثيرات المعرفية الحقيقية أصغر من تقديراتهم.

استرخاء الافتراضات

توقع نسبة مكونات التباين.

كانت الصيغ التي قدمناها للكميات E (الخامسأ) ، ه (الخامسجي) والنسبة E (الخامسأ) / E (الخامسجي). الكمية التي تمت ملاحظتها في الواقع هي الخامسأ/الخامسجي = Σأناالخامسأأنا/ Σالخامسجيأنا حيث يشير التعبير إلى المجاميع عبر المواقع (أنا) من التباين الوراثي الإجمالي والإضافي الذي يساهم به كل منهما في حالة عدم وجود epistasis أو اختلال التوازن في الارتباط ، أو في وجود هذه المبالغ على مجموعات ذات صلة من المواقع. كما ، بالنسبة لأي موضع ، أو لمجموعها ، بشكل عام E (الخامسأ/الخامسجي) ≠ ه (الخامسأ) / E (الخامسجي) ، نحتاج إلى النظر في مدى ملاءمة الكميات المحسوبة. في حين أنه سيكون من الممكن الحصول على تقديرات تقريبية باستخدام التفاضل الإحصائي [4] ، فإن الصيغ معقدة وتستدعي افتراض معاملات صغيرة لتغير الكميات التي لا تصمد دائمًا. ومن ثم استخدمنا محاكاة مونت كارلو وبعض الأمثلة معطاة في الجدول 5. ومن الملاحظ أنه باستثناء عدد قليل جدًا من المواقع ، فإن التحيز ليس كبيرًا في استخدام نسبة التوقعات. في المواقف الحقيقية حيث من المحتمل أن تشارك العديد من المواقع ذات التأثيرات المختلفة والترددات ، فمن المحتمل أن يكون التحيز تافهًا ما لم يساهم موضع واحد في كل التباين تقريبًا.

تأثير اختلال التوازن (LD).

في هذا التحليل افترضنا أن هناك توازن هاردي-واينبرغ (HWE) وتوازن الارتباط بين المواقع. نظرًا لأن حالات الخروج من HWE عابرة مع التزاوج العشوائي ، فيمكن تجاهلها ، ولكن يمكن أن تستمر صعوبة التعلم ، وبالتالي فإن التأثيرات المقدرة في الموقع C تعتمد على تلك المثبتة في B والعكس صحيح. يتمثل تأثير صعوبة التعلم في تقليل عدد الأنماط الفردانية التي تفصل بين السكان ، لذا فإن ما يمكن أن يكون تباينًا معرفيًا يصبح تباينًا مضافًا أو تباينًا سائدًا. على سبيل المثال ، ضع في اعتبارك نموذج A × A و LD الكامل ، أي الترددات المتساوية في الموقعين B و C وكلاهما يفصل بين المواضع ولكن مع وجود نمطين فرديين فقط. ثم توجد فقط الأنماط الفردانية Bc و bC ، والقيم الوراثية هي 0 للفئات متماثلة اللواقح و أ للزيجوت متغايرة الزيجوت (الهيمنة "النقية") ، أو الأنماط الفردانية BC و bc فقط ، مع قيم النمط الجيني 2أ لزيجوت متماثلة الزيجوت و أ للزيجوت متغايرة الزيجوت (السيطرة "النقية"). في كلتا الحالتين ، تكون الفروق هي نفسها بالنسبة لحالة الهيمنة مع أ = 0.وبالتالي فإن صعوبة التعلم ستؤدي إلى إسناد التباين المعرفي الحقيقي إلى التباين الإضافي أو السائد ، وسوف يؤدي إلى تفاقم النتائج التي تم الحصول عليها من مناقشات توزيع تردد الجينات.

عواقب الأليلات المتعددة.

في هذه النماذج ، اعتبرنا مواضع biallelic فقط ، مناسبة لمعدلات الطفرات المنخفضة. يمكن أن تنشأ المواقع متعددة الليلات ، من حيث تأثيرها على السمة ، من طفرات في مواقع هيكلية أو تحكم مختلفة. التوقعات معقدة بسبب الحاجة إلى النظر ك(ك−1) / 2 القيم الوراثية عند أ ك الموضع الأليلي ، والعديد من المصطلحات المعرفية الأخرى ، لذلك فنحن نعتبر حالتين متطرفتين. إذا كان لجميع الأليلات تأثيرات متشابهة ، على سبيل المثال بسبب الضربة القاضية ، فإن معدل الطفرة الفعال يزداد ، ولكنه يتطلب الكثير جدًا من هذه المواقع لتوزيع ترددات أليلات السمات لتختلف اختلافًا كبيرًا عن التناسب إلى 1 / [ص(1−ص)]. سيكون هذا الفصل بين الأليلات المتعددة أكثر شيوعًا في التجمعات السكانية الكبيرة ، حيث يكون توزيع التردد على أي حال هو الأكثر تطرفًا ، وبالتالي من غير المحتمل أن يكون التأثير كبيرًا. الحالة الثانية حيث يكون لجميع الأليلات تأثيرات مختلفة وتفاعلات سائدة. ينتج بعد ذلك أي استبدال أليلي تغييرًا في المتوسط ​​وبالتالي يكون التباين الإضافي موجودًا وعلى سبيل المثال ، يساهم في المزيد الخامسأ مما يفعله نموذج السيطرة المفرطة في ص = 0.5.

نماذج بديلة.

التحليل الذي قدمناه لتقدير تأثيرات السيادة والإبستاس هو للطريقة الكلاسيكية باستخدام متوسطات بسيطة على الأنماط الجينية الموزونة بتردداتها ، وهي تقديرات المربعات الصغرى في الحالة المتوازنة وأساس تحليل التباين [14] ، [ 15] ، [16]. هناك معايير بديلة تهدف إلى توضيح طبيعة التفاعلات بشكل أكثر وضوحًا ، بما في ذلك طبيعة "المعرفة الفسيولوجية" [45]. في حين أن مثل هذه البدائل قد تكون مفيدة في تحليل وتفسير الجينات أو تجارب رسم خرائط QTL حيث يمكن تحديد الأنماط الجينية الفردية أو التنبؤ بها من العلامات المرتبطة ، فإن مثل هذه المعلمات البديلة غير مجدية في تحليل السكان باستخدام البيانات فقط على السمات الكمية ، والتي من خلالها يتم الحصول على تقديرات مكونات التباين الجيني والتوريث. علاوة على ذلك ، كما أشير [46] ، على الرغم من أن التأثيرات المقدرة قد تختلف ، فإن الفروق التي توضحها النماذج المختلفة هي نفسها بشكل عام في فصل السكان.

تأثيرات الاختيار على توزيعات التردد الجيني وتقسيم التباين.

إن توزيعات التردد الجيني "U" وبالتأكيد توزيعات تردد الجينات المنتظمة تحد من الحالات المطبقة في غياب الاختيار على المواقع التي تؤثر على السمة الكمية. يمكن تلخيص نتائج مجموعة واسعة من النماذج على النحو التالي: ترددات الجينات المسببة الخامسأ/الخامسجي أن تكون صغيرًا أيضًا الخامسجي لتكون صغيرة. وبالتالي ، متى الخامسأ و الخامسجي يتم تلخيصها على مدى كامل من الترددات ، الخامسأ/الخامسجي هو كبير. هذا الاستنتاج يعتمد على توزيع ترددات الجينات المتناظرة ، بحيث تكون الحالات كبيرة الخامسجي و واسعة الخامسأ/الخامسجي شائعة مثل الحالات الصغيرة الخامسجي والصغيرة الخامسأ/الخامسجي. سيعتمد تأثير الاختيار على كيفية عمله على السمة أو السمات التي تم تحليلها وأيضًا على جوانب أخرى من اللياقة ، لذلك نحن بحاجة إلى النظر فيما إذا كانت النتائج قوية للاختيار.

يؤدي تثبيت الانتقاء على السمة ، مثل أن الأفراد ذوي النمط الظاهري الأقرب إلى المستوى الأمثل هم الأكثر ملاءمة ، إلى الحفاظ على متوسط ​​السكان عند المستوى الأمثل أو بالقرب منه ، بحيث تكون الطفرات في وضع غير موات إذا زادت قيم السمات أو خفضتها. وبالتالي ، فإن توزيع تردد الجينات لا يزال على نطاق واسع على شكل حرف U ، ولكن مع تركيز أكبر بكثير بالقرب من 0 أو 1 [47]. ومن ثم فمن المرجح أن يؤدي هذا الاختيار إلى زيادة نسب التباين الإضافي. سيكون هذا الاستنتاج خاطئًا إذا كان هناك هيمنة واسعة النطاق على مستوى الجينات الفردية لأن هذا من شأنه أن يدفع ترددات الجينات إلى قيم وسيطة. ومع ذلك ، فإن اكتئاب زواج الأقارب الملحوظ لا يتوافق مع الهيمنة المفرطة على نطاق واسع [48].

في ظل الطفرة المحايدة أو نماذج الاختيار المستقرة حيث يكون لتوزيعات تردد الجينات شكل U شديد ، فإن الاختيار الاتجاهي اللاحق سيؤدي إما إلى التثبيت السريع أو زيادة التردد المتوسط ​​للجينات التي تؤثر على السمة. حتى لو كان توزيع ترددات الأليل متماثلًا في البداية ، يمكن توقع زيادة التباين عبر الأجيال [49] (الفصل 6). ومع ذلك ، لم تُشاهد الاستجابات المتسارعة للانتقاء الاصطناعي في الخطوط التي نشأت من التجمعات الطبيعية [50]. تظهر الحسابات أنه إذا تم تحليل الجينات بشكل مستقل ، فإن مثل هذه الزيادة في التباين مع الانتقاء الاصطناعي يمكن أن تحدث نظريًا باتباع النموذج المحايد فقط إذا كانت معظم التأثيرات الجينية كبيرة (غير منشورة) أو مع توزيعات تردد أكثر تطرفًا بعد اختيار التثبيت [51]. يتجاهل هؤلاء تراكم اختلال التوازن المشيج السلبي من خلال تأثير بولمر [52] ، بينما في نماذج المحاكاة متعددة المواضع من ذبابة الفاكهة لم يتم العثور على زيادة في التباين [51]. قد تكون تأثيرات الارتباط أضعف في الأنواع التي تحتوي على المزيد من الكروموسومات ، لكن خطوط الانتقاء في هذه الأنواع لم يتم تأسيسها عادةً مباشرة من التجمعات الطبيعية.

تؤدي الأنواع الأخرى من الانتقاء إلى توزيع غير متماثل لترددات الأليل لأن الأليل غير المواتي عادة ما يكون بتردد منخفض. لقد درسنا حالة الجينات التي يظهر تأثيرها على كل من السمة المقاسة واللياقة البدنية هيمنة كاملة. وهكذا تم النظر في المسوخات المتنحية والمهيمنة وغير المواتية ، ومساهمتها المتوقعة في التباين المحسوبة خلال حياتها في التثبيت أو الخسارة ، باستخدام طرق مصفوفة الانتقال. النتائج معطاة في الجدول 6 لحجم السكان (ن) 100 وقيم انتقائية (س) من الزيجوت المتماثل 0.05 (ن = 5) ، لكن النتيجة النوعية لا تتأثر باستخدام اختيار أضعف أو أقوى. تظهر الطفرات الضارة والمتنحية أدنى مستوياتها الخامسأ/الخامسجي ولكن حتى هنا هو 0.44 وتظهر هذه الحالات أيضًا أدنى فرق إجمالي. وبالتالي ، في سمة تتأثر بمزيج من الجينات بأنواع مختلفة من الفعل الجيني ، الخامسأ/الخامسجي من المرجح أن يكون أعلى بكثير من 0.5.

وبالتالي إذا كانت أعلى وأدنى القيم الوراثية تتوافق مع فئات متماثلة اللواقح متعددة ، فمن الواضح أن نسبة عالية من التباين من المتوقع أن تكون وراثية مضافة حتى مع الانتقاء. تحدث الاستثناءات المحتملة عندما يكون هناك حد أقصى عند الترددات المتوسطة ، مثل موضع مفرط أو بعض الحالات الموضحة في الجدول 4. ومع ذلك ، تم العثور على عدد قليل من الحالات المؤكدة للسيطرة المفرطة / تفوق الزيجوت المتغاير (بخلاف فقر الدم المنجلي) والأنماط الواردة في الجدول 4 غير منتظمة إلى حد ما.

تأثير حجم السكان والاختناقات.

تم إجراء التحليل النظري لعدد كبير من السكان ولكن الكثير من البيانات التجريبية تأتي من الماشية وحيوانات المختبر والبشر ، وكلها عانت من اختناقات من انخفاض حجم السكان الفعال. كما تم استكشافه كثيرًا ، من المرجح أن تؤدي الاختناقات في حجم السكان إلى تغيير نسبة التباين المضاف ، وعلى سبيل المثال زيادة مستويات الخامسأ للنفايات عند التردد المنخفض [53] و "تحويل" المعرفي إلى تباين مضاف [54] ، [55] ، [56] ، [57] ، [58] ، وبالتالي زيادة النسبة الخامسأ/الخامسجي. على سبيل المثال ، بالنسبة لنموذج الموضع المضاف × المضاف ، نسبة التباينات على مستوى زواج الأقارب F من حيث القيم في F = 0 هو الخامسأ(F)/الخامسجي(F) = (الخامسأ+4FVAA)/(الخامسأ+الخامسAA+3FVAA) لأي تردد للجينات (باستخدام نتائج [54] ، ولكن للمواقع ذات التفاعلات المهيمنة أو المهيمنة ، الخامسأ(F)/الخامسجي(F) يعتمد على تردد الجينات. يحدث هذا لأن عنق الزجاجة يؤدي إلى تشتت ترددات الجينات وانخفاض متوسط ​​الزيجوت المتغاير ، لذلك بالنسبة لنموذج AA ، إذا كانت الترددات متوسطة في البداية (على سبيل المثال 0.5) ، فهناك زيادة كبيرة في الخامسأ/الخامسجي، بينما إذا كانت الترددات تتبع في البداية توزيع "U" ، فهناك القليل الخامسAA في البداية ، ينخفض ​​التباين الكلي ومستوى التشتت و الخامسأ/الخامسجي لا تزيد بشكل ملحوظ. في الواقع ، بالنسبة للسكان الذين يبدأون بتوزيع تردد الجينات على شكل حرف U ، فإن فقدان الزيجوت المتغاير يرجع إلى التثبيت. من بين الجينات التي لا تزال تفصل توزيع ترددات الجينات تتسطح بشكل كبير ، وفي غياب طفرة جديدة يقترب التوزيع المنتظم الذي يحتوي على نسبة أقل من الخامسأ/الخامسجي من التوزيع "U". ومع ذلك ، على الرغم من هذا ، الخامسAA ينخفض ​​أسرع من الخامسأ لأنه ، عندما تصبح المواقع ثابتة ، يتناقص عدد أزواج مواضع الفصل بشكل أسرع من عدد مواقع الفصل. وبالتالي ، ليس من الواضح تأثير الاختناقات في الثروة الحيوانية أو المختبرات أو السكان على النسبة الخامسأ/الخامسجي. نعتقد أنه لم يكن كبيرًا لأنه إذا حدث انخفاض كبير في تغاير الزيجوت ، فإن هذه المجموعات السكانية ستظهر تباينًا جينيًا منخفضًا ولا يوجد ما يشير إلى أن هذا هو الحال. على أي حال ، تُظهر النتائج أن الاستنتاج القائل بأن معظم التباين الجيني هو مادة مضافة قوي إلى حد ما للافتراضات حول توزيع ترددات الجينات ، على سبيل المثال ، تؤدي التوزيعات الموحدة "U" والتوزيعات المنتظمة إلى نفس النتيجة نوعياً.

دليل على تأثير التردد الجيني على مكونات التباين

اختبار الفرضية القائلة بأن عدم وجود تباين غير مضاف لوحظ في مجموعات من البشر أو الحيوانات يرجع إلى أن ترددات الجينات القريبة من 0.5 أقل شيوعًا من تلك الأكثر تطرفًا ، وليس بسبب عدم وجود تأثيرات غير مضافة ، هو مقارنة مكونات التباين بين السكان مع ملامح تردد الجينات المختلفة. بالنسبة لمحاصيل مثل الذرة وحيوانات المختبر ، يمكن الحصول على التقديرات من السلالات الفطرية ومن المجموعات ذات الترددات الجينية لنصفها المستمدة من تهجين السلالات الفطرية. هناك عدد محدود من التناقضات المحتملة والارتباط بين مقارنات التباين في F2 و لاحقا فيما بينها الأجيال ، ومع ذلك ، فمن الصعب تقسيم الاختلاف بين الموقع الفردي والمكونات المعرفية (على سبيل المثال [17] الفصل 7).

أكثر البيانات شمولاً هي عن سمات الغلة في الذرة. مقادير التوريث والسيطرة بالنسبة للتباين الإضافي المقدرة لأنواع مختلفة من السكان في عدد كبير من الدراسات (بما في ذلك 24 في F2 و 27 على التلقيح المفتوح ، أي النسل) تم تلخيصها [59]. متوسط ​​تقديرات ح 2 كانت 0.19 بالنسبة للسكان الملقحين بفتح التلقيح ، و 0.23 للمواد التركيبية من إعادة تركيب العديد من الخطوط ، و 0.24 بالنسبة إلى F2 السكان ، 0.13 للهجن المتنوعة و 0.14 للمركبات. تقديرات الخامسأ/الخامسجي (من القيم المجدولة لـ الخامسد/الخامسأ [59]) كانت 0.57 و 0.55 و 0.50 و 0.42 و 0.43 على التوالي ، وهي غير حاسمة ولكنها تشير إلى تباين هيمنة أكبر نسبيًا عند ترددات 0.5. لا توفر تحليلات حجم الإبستاس على مستوى التأثيرات ، بدلاً من التباين ، أنماطًا متسقة. على سبيل المثال ، في تحليلين حديثين لمجموعات بيانات جوهرية لـ F2 تجمعات من الذرة ، وجد أحدهم نقالة كبيرة [60] والآخر لا شيء تقريبًا [61]. في تحليل مجموعة من السمات في السلالات الفطرية المؤتلفة ، وجد أن F2 وثلاثي اختبار الصلبان [62] في نبات الأرابيدوبسيس thaliana، كان هناك تباين وراثي مضاف كبير وتباين سائد لجميع الصفات ، مع معظم التقديرات الخامسد/الخامسأ في النطاق 0.3 إلى 0.5 ، بشكل أساسي لا توجد تأثيرات معرفية مضافة × مضافة ، ولكن العديد من حالات الإرسام التي تنطوي على السيادة [63].

على الرغم من أنه يبدو أن هناك تباينًا أكبر في الهيمنة في المجموعات السكانية ذات الترددات الجينية بمقدار النصف مقارنة بالترددات المتفرقة ، فمن خلال هذه النتائج لا يمكننا رفض أو قبول الفرضية القائلة بوجود تباين معرفي أكبر نسبيًا في مثل هذه المجموعات السكانية. أحد التفسيرات هو في الواقع أنه لا يوجد قدر كبير من التباين المعرفي في السكان بأي تردد ، على الرغم من أن الآخر هو أن الذرة لديها كميات صغيرة بشكل غير عادي من الإبستاس. تم تحديد العديد من QTL المضافة في تحليل خط مشتق من F.2 من خطوط محتوى الزيت العالية والمنخفضة شديدة التباين من تجربة اختيار الذرة في ولاية إلينوي طويلة المدى ، ولكن مع عدم وجود دليل تقريبًا على وجود نزيف أو تأثيرات هيمنة بالفعل [64]. في المقابل ، فإن F2 من سلالات متباينة من الدواجن المختارة طويلة الأجل و F2 من السلالات الفطرية للفئران أظهرت دليلًا على تأثيرات QTL المعرفية للغاية لوزن الجسم [65] ، [66]. لا ندعي أننا نفهم هذه النتائج المختلفة ، ولكن كما أشير [67] ، [68] ، فإن QTL مع تأثيرات تفاعل معرفية كبيرة قد لا تمثل غالبية QTL مع تأثيرات صغيرة تساهم في شبكات الجينات.

الاستنتاجات والنتائج

لقد لخصنا الأدلة التجريبية لوجود تباين جيني غير مضاف عبر مجموعة من الأنواع ، بما في ذلك تلك المقدمة هنا من بيانات مزدوجة في البشر ، وأظهرنا أن معظم التباين الجيني يبدو أنه وراثي مضاف. هناك تفسيران أساسيان ، الأول أنه يوجد بالفعل القليل من الفعل الجيني المهيمن أو المعرفي الحقيقي ، أو الثاني أنه يرجع أساسًا إلى توزيع ترددات الأليل نحو القيم المتطرفة ، كما هو الحال على سبيل المثال في نموذج الطفرة المحايدة. الهيمنة الكاملة أو الجزئية للجينات أمر شائع ، على الأقل بالنسبة لتلك ذات التأثير الكبير وقد تم الإبلاغ عن عمل الجين المعرفي في بعض تجارب QTL [8] ، [69]. تحليلات مفصلة بتنسيق ذبابة الفاكهة سوداء البطنباستخدام الأدوات الجزيئية والوراثية المتاحة لذلك ، حدد كميات كبيرة من النزف ، بما في ذلك الصفات السلوكية [70] ورقم شعيرات البطن [71] ، ومع ذلك يبدو أن معظم التباين الجيني في فصل السكان لعدد الشعيرات هو مضاف (كما هو مذكور أعلاه). لكن العديد من دراسات QTL الخاصة بعمل الجين المعرفي تعاني من درجة عالية من الاختبارات المتعددة ، وبالتالي يتم تضمين المزيد من مواقع وأوامر التفاعل ، بحيث قد تكون مبالغًا في مقدار الإبستاسيس المبلغ عنها. على افتراض أن العديد من التأثيرات حقيقية بالفعل ، فقد وجهنا انتباهنا إلى التفسير الثاني.

تتنبأ النماذج النظرية التي درسناها بنسب عالية من التباين الجيني الإضافي حتى في وجود عمل جيني غير مضاف ، وذلك أساسًا لأن معظم الأليلات من المحتمل أن تكون بترددات قصوى. إذا كان طيف ترددات الأليل مستقلًا عن الأليلات السائدة أو المعرفية ، الخامسأ/الخامسجي هو كبير بالنسبة لأي نمط من الهيمنة والنقمة لأن الخامسأ/الخامسجي منخفض فقط عند ترددات الأليل حيث الخامسجي منخفض ، وبالتالي يساهم قليلاً في الإجمالي الخامسجي. من المتوقع أن يكون توزيع ترددات الأليل مستقلاً عن الأليلات السائدة أو المعرفية لتعدد الأشكال المحايدة ولكن في ظل الانتقاء الطبيعي ، من المتوقع أن يكون الأليل المفضل شائعًا ويؤدي إلى ارتفاع أو انخفاض الخامسأ/الخامسجي اعتمادًا على ما إذا كانت مهيمنة (منخفضة الخامسأ) أو متنحية (عالية الخامسأ). الحالة المكافئة للإبستاس هي أن جميع تركيبات التركيب الوراثي باستثناء واحدة مواتية (منخفضة الخامسأ) مقابل تركيبة وراثية واحدة فقط هي الأفضل (عالية الخامسأ).

إذا كان الاختلاف الجيني في السمات المرتبطة باللياقة يرجع بالكامل تقريبًا إلى التردد المنخفض والجينات المتنحية الضارة التي لا تستجيب للانتقاء الطبيعي ، فإن هذه الصفات ستظهر انخفاضًا الخامسأ/الخامسجي. ومع ذلك ، لا تدعم الأدلة التجريبية ولا النظرية هذا التوقع. يبدو أن هناك تباينًا وراثيًا مضافًا جوهريًا للسمات المرتبطة باللياقة [21] واللياقة نفسها [30] ، [31] ، [72]. على الرغم من أن التوريث لمثل هذه الصفات قد يكون منخفضًا ، إلا أنها تُظهر معاملًا وراثيًا مضافًا مرتفعًا للتباين (قابلية التطور) [29] ، والارتباط بين التسجيلات المتكررة أعلى قليلاً من التوريث (على سبيل المثال ، حجم القمامة في الخنازير) ، مما يشير إلى أن الخامسأ/الخامسجي نصف أو أكثر. بالاتفاق مع هذا ، عندما تم نمذجة تاريخ حياة المسوخات الضارة والمتنحية ، الخامسأ/الخامسجي تم العثور عليه ليكون 0.44 (الجدول 6) ، وذلك أساسًا لأن المتنحيات النادرة تساهم قليلاً جدًا من التباين ، وإن كان معظمها الخامسد، في المجموعات غير الفطرية.

نعتقد أن لدينا نموذجًا مقبولًا لتردد الجينات لشرح الكميات الدنيا من التباين الوراثي غير الإضافي وخاصة التباين المعرفي. ما هي النتائج التي توصلنا إليها؟ بالنسبة لتربية الحيوانات والنباتات ، يظل التركيز على استخدام التباين الإضافي عن طريق الاختيار المباشر هو أفضل استراتيجية. لرسم خرائط الجينات ، نتائجنا تشير إلى ذلك الخامسأ مهم لذلك يجب أن نكون قادرين على اكتشاف وتحديد الأليلات ذات التأثير الكبير لاستبدال الجينات داخل السكان. تم الإبلاغ عن مثل هذه المتغيرات من دراسات الارتباط على مستوى الجينوم في البشر [9] ، [10] ، [11] ، [12] ، [13]. على الرغم من أنه قد تكون هناك تأثيرات جينية كبيرة غير مضافة ، فإن القدرة على اكتشاف تفاعلات الجينات الجينية في المجموعات الفطرية هي دالة على نسبة التباين التي تشرحها ، لذلك سيكون من الصعب اكتشاف مثل هذه التفاعلات ما لم تكن التأثيرات كبيرة و الجينات لها تردد متوسط. وبالتالي فإننا نتوقع أن النجاح في تكرار التأثيرات المعرفية المبلغ عنها سيكون أقل حتى مما هو عليه بالنسبة للتأثيرات المضافة أو السائدة ، وذلك لأن التفاعلات متعددة المواضع سيتم تقديرها بدقة أقل من التأثيرات الرئيسية ولأنها تفسر نسبة أقل من التباين. أخيرًا ، إذا كانت التأثيرات المعرفية حقيقية ، فقد تختلف تأثيرات استبدال الجينات بشكل كبير بين المجموعات التي تختلف في تواتر الأليل ، بحيث لا تتكرر التأثيرات المهمة في مجتمع واحد في مجموعات أخرى.


شاهد الفيديو: Persentasie suiwerheid (ديسمبر 2022).