معلومة

أسماء الأعاصير المختلفة

أسماء الأعاصير المختلفة


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم تحديد أنواع مختلفة من الأعاصير الخلوية من أ إلى ذ

لماذا يتم تخطي بعض الأحرف مثل m و n و p و q ... إلخ؟

المصدر: https://en.wikipedia.org/wiki/Cyclin


يمكن أن تكون التسمية البيولوجية غير قابلة للاختراق. يكاد يكون من المؤكد ، في مرحلة ما من التاريخ ، كانت هناك أعاصير معيّنة بهذه الحروف. كان من الممكن أن يكتشف الباحثون على ما يبدو الأعاصير الجديدة التي تم تحديدها لاحقًا لتكون جزءًا من عائلة موجودة وأعيد تسميتها. على سبيل المثال ، تشير هذه الورقة إلى اكتشاف:

cyclin جديد ، cyclin M ، والذي يبدو أنه أكثر ارتباطًا بـ cyclin L. وظيفته البيولوجية غير معروفة ، لكنها مرتبطة بالأعاصير التي تنظم النسخ.

يطلق عليه الآن cyclin L2.

آمل أن ترضيك هذه الإجابة إلى حد ما. أشك في أن أي شخص سيبحث في الأدبيات ويحاول تحديد سبب تسمية جميع الأعاصير كما هي ؛ هذا بالتأكيد اقتراح خاسر. تسمية الجينات / البروتينات تافهة إلى حد ما ولا تتبع بشكل عام أي مجموعة محددة من القواعد. بعيدًا عن الفضول ، فإن معرفة تسمية السيكلن ليس لها صلة عملية كبيرة ، إن وجدت.


قبل الإجابة مباشرة على سؤالك ، تجدر الإشارة أولاً إلى ما يلي: ضمن الجدول الذي قدمته ، تتم الإشارة بالفعل إلى كل بروتين من بروتين السيكلين باستخدام اسم الجين الذي يرمز إليه. ومع ذلك ، من أجل توضيح سبب كون التسمية على ما هي عليه ، نحن بحاجة إلى النظر في نظام تسمية الجينات!


المؤسسة التي تنظم تسمية الجينات هي لجنة HUGO Gene Nomenclature ، وداخل موقع HGNC ، لديهم صفحة تحدد إرشادات تسمية الجينات.

من خلال النظر في صفحة إرشادات تسمية الجينات ، وعائلة الجينات cyclin-coding ، يمكننا أن نقول على الفور أن الأحرف الثلاثة الأولى تمثل عائلة CCN ، والتي تمثل: جعامل نمو الأنسجة الضامة ، جبروتين غني ystein ، و نفرط التعبير الجين الورم الأرومي. (مصدر)

من هناك الباقي حروف في كل acroynm تمثل الفصيلة الفرعية التي ينتمي إليها الجين. يتم تحديد هذه الأنواع الفرعية من خلال مجال داخل البروتين ، ويتم اختصارها بناءً على كيفية تسمية هذا المجال. على سبيل المثال ، عند التفكير في CCNF ، فإن ملف F لتقف على "F-Box" ، وهو نموذج هيكلي بروتيني ، في هذه الحالة المحددة ، يتوسط تفاعلات البروتين البروتين.


لذا ، للإجابة الآن على سؤالك عن سبب تخطي الأحرف: لا يوجد سبب محدد (آسف لقول ذلك)! يتعلق الأمر حقًا بمن / متى / كيف تم اكتشاف / تسمية أشكال البروتين ، وحقيقة أن شخصًا واحدًا / مؤسسة لم يكتشفها جميعًا ، وأنه في بعض الأحيان (في كثير من الأحيان) لا يتم إصلاح التسمية البيولوجية بعد حقيقة أن تكون مثالية للغاية.

يمكن رؤية موقف مشابه (إلى حد ما) لهذا من خلال كيفية تسمية الفيتامينات ... تم تسميتها في الأصل باستخدام الأبجدية (الإنجليزية) ، بطريقة متسلسلة عند الاكتشاف ، ولكن بعد ذلك تقرر إيقاف هذه الاتفاقية (لست متأكدًا لماذا) ، وبعد القيام بذلك ، عدت وأرفعت السرية عن بعض الفيتامينات لأنها لم تعد مطابقة للمعايير الأحدث ، والتي حطمت التسمية المتسلسلة (اللطيفة) التي كانت موجودة في الأصل. لذا ، فهو حقًا سبب تاريخي بحت ، وليس له معنى أبعد من ذلك.

وأخيرًا ، لمجرد أن تكون شاملاً ، فإن أعداد) في نهاية كل اختصار ، تُستخدم لتعريف الأفراد المتعددين داخل كل عائلة بشكل فريد.


تنظيم دورة الخلية

حدد العمل الرائد من قبل Paul Nurse و Leland Hartwell الطفرات الجينية التي تنظم تقدم دورة الخلية في السكارومايس بومب و خميرة الخميرة على التوالى. علاوة على ذلك ، فإن اكتشاف عامل تعزيز النضج في Xenopus laevis بواسطة Yoshio Masui جنبًا إلى جنب مع تحديد الأعاصير في بيض قنفذ البحر بواسطة Tim Hunt أدى إلى اكتشاف المكونات الرئيسية التي تنظم دورة الخلية. في عام 2001 ، حصل كل من Paul Nurse و Leland Hartwell و Tim Hunt على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب لمساهمتهم في فهم تنظيم دورة الخلية (Pulverer ، 2001).

يمكن تقسيم دورة خلية الثدييات إلى أربع مراحل متميزة الفجوة 1 (G1) ، والتوليف (S) ، والفجوة 2 (G2) ، والانقسام (المرحلة M) التي تتطلب ثلاثة انتقالات "شبيهة بالتبديل" لتنظيم دخول المرحلة S ، الدخول الانقسامي ، والخروج من الانقسام (Hochegger وآخرون.، 2008). ينقسم الانقسام المتساوي إلى ست مراحل أخرى بما في ذلك الطور الأولي ، الطور الأولي ، الطور الطوري ، الطور الطوري ، الطور النهائي ، والتحريك الخلوي الذي يتحكم في انهيار الغلاف النووي (NEBD) ، وربط الكروموسومات بأقطاب المغزل ، ومحاذاة الكروموسومات على لوحة الطور ، فصل الكروماتيدات الشقيقة وفصل الخلية إلى خليتين ابنتيتين على التوالي.


محتويات

الجدول 1: CDKs المعروفة وشركائها في cyclin ووظائفهم في الإنسان [3] وعواقب الحذف في الفئران [4]
CDK ! شريك Cyclin وظيفة النمط الظاهري للحذف في الفئران
Cdk1 سايكلين ب المرحلة M. لا أحد
Cdk2 سايكلين إي انتقال G1 / S انخفاض الحجم ، نقل تكاثر الخلايا العصبية السلفية. قابلة للحياة ، ولكن كلا من الذكور والإناث معقمة.
Cdk2 سيكلين أ المرحلة S ، المرحلة G2
Cdk3 سيكلين سي المرحلة G1 لا عيوب. قابلة للحياة ، خصبة.
Cdk4 سايكلين د المرحلة G1 انخفاض حجم الأنسولين السكري. قابل للحياة ، ولكن كلا من الذكور والإناث يعانون من العقم.

تنظم معظم مجمعات cyclin-CDK المعروفة التقدم خلال دورة الخلية. تحتوي الخلايا الحيوانية على تسعة CDKs على الأقل ، أربعة منها CDK1 و 2 و 3 و 4 تشارك بشكل مباشر في تنظيم دورة الخلية. [1] في خلايا الثدييات ، يستطيع CDK1 مع شركائه cyclin A2 و B1 وحده قيادة دورة الخلية. [4] آخر ، CDK7 ، يشارك بشكل غير مباشر في كيناز تنشيط CDK. [1] مجمعات Cyclin-CDK ركائز فسفورية مناسبة لمرحلة دورة الخلية المعينة. [3] تساعد مجمعات Cyclin-CDK في طور دورة الخلية السابقة على تنشيط مجمعات cyclin-CDK في مرحلة لاحقة. [1]

الجدول 2: Cyclins و CDKs حسب مرحلة دورة الخلية
مرحلة سايكلين CDK
G0 ج Cdk3
ش 1 د ، ه Cdk4 ، Cdk2 ، Cdk6
س أ ، هـ Cdk2
G2 أ Cdk2 ، Cdk1
م ب Cdk1
الجدول 3: الكينازات المعتمدة على السيكلين والتي تتحكم في دورة الخلية في الكائنات الحية النموذجية [1]
صنف اسم الاسم الاصلي الحجم (الأحماض الأمينية) وظيفة
خميرة الخميرة Cdk1 سي دي سي 28 298 جميع مراحل دورة الخلية
شيزوساكارومايس بومب Cdk1 قرص مضغوط 2 297 جميع مراحل دورة الخلية
ذبابة الفاكهة سوداء البطن Cdk1 قرص مضغوط 2 297 م
Cdk2 سي دي سي 2 سي 314 G1 / S ، S ، ربما M.
Cdk4 Cdk4 / 6 317 G1 ، يعزز النمو
Xenopus laevis Cdk1 قرص مضغوط 2 301 م
Cdk2 297 S ، ربما M
الانسان العاقل Cdk1 قرص مضغوط 2 297 م
Cdk2 298 G1 ، S ، ربما M.
Cdk4 301 ش 1
سدك 6 326 ش 1

قائمة CDKs مع بروتين منظم أو cyclin أو غيره:

    cyclin A ، cyclin B cyclin A ، cyclin E
  • CDK3 cyclin C cyclin D1 ، cyclin D2 ، cyclin D3 CDK5R1 ، CDK5R2. انظر أيضا CDKL5. Cyclin D1 ، Cyclin D2 ، Cyclin D3 Cyclin H
  • CDK8 cyclin C cyclin T1 ، cyclin T2a ، cyclin T2b ، cyclin K
  • CDK10
  • CDK11 (CDC2L2) سيكلين L سيكلين L
  • CDK13 (CDC2L5) سايكلين L

تظل مستويات CDK ثابتة نسبيًا طوال دورة الخلية ومعظم التنظيمات بعد متعدية. تستند معظم المعرفة بهيكل ووظيفة CDK على CDKs S. بومبي (Cdc2) ، S. cerevisiae (CDC28) والفقاريات (CDC2 و CDK2). الآليات الأربع الرئيسية لتنظيم CDK هي ربط cyclin ، و CAK الفسفرة ، والفسفرة المثبطة التنظيمية ، وربط الوحدات الفرعية المثبطة لـ CDK (CKIs). [5]

تحرير ربط Cyclin

الموقع النشط ، أو موقع ربط ATP ، لجميع الكينازات هو شق بين الفص الطرفي الأميني الصغير والفص الكاربوكسي الطرفي الأكبر. [1] كشفت بنية Cdk2 البشرية أن CDK لديها موقع ارتباط معدّل لـ ATP يمكن تنظيمه عن طريق ربط cyclin. [1] الفسفرة بواسطة كيناز المنشط لـ CDK (CAK) عند Thr 161 على الحلقة T يزيد من النشاط المعقد. بدون cyclin ، حلقة مرنة تسمى حلقة التنشيط أو T-loop تسد الشق ، وموضع العديد من بقايا الأحماض الأمينية الرئيسية ليس هو الأمثل لربط ATP. [1] مع cyclin ، يغير حلزون ألفا موضعهما للسماح بربط ATP. أحدها ، اللولب L12 الذي يأتي قبل حلقة T مباشرة في التسلسل الأساسي ، يصبح خيطًا تجريبيًا ويساعد في إعادة ترتيب حلقة T ، لذلك لم يعد يحجب الموقع النشط. [1] الحلزون ألفا الآخر المسمى PSTAIRE helix يعيد ترتيب بقايا الأحماض الأمينية الرئيسية في الموقع النشط. [1]

هناك خصوصية كبيرة حيث يرتبط cyclin بـ CDK. [3] علاوة على ذلك ، يحدد ارتباط cyclin خصوصية مجمع cyclin-CDK لركائز معينة. [3] يمكن أن تربط Cyclins الركيزة مباشرة أو توطين CDK إلى منطقة تحت خلوية حيث توجد الركيزة. يتم نقل خصوصية الركيزة لـ S cyclins بواسطة الدفعة الكارهة للماء (المتمركزة في تسلسل MRAIL) ، والتي لها تقارب لبروتينات الركيزة التي تحتوي على عزر RXL (أو Cy) كاره للماء. يمكن لـ Cyclin B1 و B2 ترجمة Cdk1 إلى النواة و Golgi ، على التوالي ، من خلال تسلسل توطين خارج منطقة ربط CDK. [1]

تحرير الفسفرة

يتطلب نشاط كيناز الكامل تنشيط فسفرة على ثريونين مجاور لموقع CDK النشط. [1] تختلف هوية كيناز المنشط لـ CDK (CAK) الذي يؤدي هذه الفسفرة عبر الكائنات الحية النموذجية. [1] يختلف توقيت هذه الفسفرة أيضًا. في خلايا الثدييات ، تحدث الفسفرة المنشطة بعد ارتباط السيكلن. [1] في خلايا الخميرة ، يحدث هذا قبل ارتباط السيكلين. [1] لا يتم تنظيم نشاط CAK من خلال مسارات دورة الخلية المعروفة وربط cyclin هو الخطوة المحددة لتنشيط CDK. [1]

على عكس تنشيط الفسفرة ، فإن الفسفرة المثبطة لـ CDK أمر حيوي لتنظيم دورة الخلية. تنظم الكينازات والفوسفاتات المختلفة حالة الفسفرة. واحدة من الكينازات التي تضع فوسفات التيروزين هي Wee1 ، وهو كيناز محفوظ في جميع حقيقيات النوى. [1] تحتوي خميرة الانشطار أيضًا على كيناز ميك 1 الثاني الذي يمكنه فسفرة التيروزين. [1] تحتوي الفقاريات على كيناز ثانٍ مختلف يسمى Myt1 مرتبط بـ Wee1 ولكن يمكنه فسفوريلات كل من الثريونين والتيروزين. [1] إن الفوسفاتازات من عائلة Cdc25 تزيل الفوسفوريلات كل من الثريونين والتيروزين. [1]

تحرير مثبطات CDK

مثبط الكيناز المعتمد على السيكلين (CKI) هو بروتين يتفاعل مع مركب cyclin-CDK لمنع نشاط كيناز ، عادةً خلال G1 أو استجابة لإشارات من البيئة أو من الحمض النووي التالف. [1] في الخلايا الحيوانية ، توجد عائلتان رئيسيتان من CKI: عائلة INK4 وعائلة CIP / KIP. [1] إن بروتينات عائلة INK4 مثبطة بشكل صارم وتربط مونومرات CDK. تُظهر الهياكل البلورية لمجمعات CDK6-INK4 أن ربط INK4 يلف CDK لتشويه نشاط ارتباط cyclin و kinase. تربط بروتينات عائلة CIP / KIP كلا من cyclin و CDK للمركب ويمكن أن تكون مثبطة أو نشطة. تنشط بروتينات عائلة CIP / KIP مجمعات cyclin D و CDK4 أو CDK6 من خلال تعزيز التكوين المعقد. [1]

في الخميرة وذبابة الفاكهة ، تعتبر CKI مثبطات قوية لـ S- و M-CDK ، ولكنها لا تمنع G1 / S-CDKs. خلال G1 ، تمنع المستويات العالية من CKI أحداث دورة الخلية من الحدوث خارج الترتيب ، ولكن لا تمنع الانتقال من خلال نقطة تفتيش البدء ، والتي تبدأ من خلال G1 / S-CDKs. بمجرد بدء دورة الخلية ، تؤدي الفسفرة بواسطة G1 / S-CDKs المبكرة إلى تدمير CKIs ، مما يخفف من تثبيط انتقالات دورة الخلية اللاحقة. في خلايا الثدييات ، يعمل تنظيم CKI بشكل مختلف. يمنع بروتين الثدييات p27 (Dacapo in Drosophila) G1 / S- و S-CDKs ، لكنه لا يمنع S- و M-CDKs. [1]

بناءً على نتائج الالتحام الجزيئي ، تم فحص Ligands-3 و 5 و 14 و 16 من بين 17 مركبًا مختلفًا من مركبات البنزوبرين المنصهرة بالبيرولون كمثبطات قوية ومحددة دون أي تفاعل تبادلي ضد الأشكال الإسوية CDK المختلفة. كشف تحليل محاكاة MD ودراسات MM-PBSA عن ملفات تعريف الطاقة الملزمة لجميع المجمعات المختارة. كان أداء الروابط المختارة أفضل من الدواء التجريبي المرشح (Roscovitine). يُظهر Ligands-3 و 14 خصوصية CDK7 و Ligands-5 و 16 ضد CDK9. من المتوقع أن يكون لهذه الروابط مخاطر أقل من الآثار الجانبية بسبب أصلها الطبيعي. [6]

كشف تفسير المحاكاة الديناميكية ودراسات الطاقة الحرة الملزمة أن Ligand2 (من بين 17 مركبًا من مركبات البيرولون المصهورة داخل المنزل (PBS)) لديها طاقة حرة ثابتة ومكافئة لمثبطات Flavopiridol و SU9516 و CVT-313. تم فحص Ligand2 كمثبط انتقائي لـ CDK2 بدون ارتباط خارج الهدف (CDK1 و CDK9) بناءً على كفاءة الترابط وتقارب الربط. [7]

تحرير Suk1 أو Cks

ترتبط CDKs المشاركة بشكل مباشر في تنظيم دورة الخلية ببروتينات دالتون الصغيرة ، من 9 إلى 13 كيلوغرامًا تسمى Suk1 أو Cks. [3] هذه البروتينات مطلوبة لوظيفة CDK ، لكن دورها الدقيق غير معروف. [3] يربط Cks1 الفص الكربوكسي لـ CDK ، ويتعرف على المخلفات الفسفورية. قد يساعد مجمع cyclin-CDK مع ركائز تحتوي على مواقع فسفرة متعددة عن طريق زيادة تقارب الركيزة. [3]

المنشطات غير السيكلين تحرير

تحرير الأعاصير الفيروسية

يمكن للفيروسات ترميز البروتينات بتماثل تسلسل إلى الأعاصير. أحد الأمثلة المدروسة كثيرًا هو K-cyclin (أو v-cyclin) من فيروس هربس Kaposi sarcoma (انظر ساركوما كابوسي) ، والذي ينشط CDK6. تحتوي مجمعات cyclin-CDK الفيروسية على خصائص ركيزة مختلفة وحساسيات تنظيمية. [8]

منشطات CDK5 تحرير

تعمل البروتينات p35 و p39 على تنشيط CDK5. على الرغم من أنها تفتقر إلى تماثل تسلسل cyclin ، إلا أن الهياكل البلورية تظهر أن p35 يطوي بطريقة مماثلة مثل cyclins. ومع ذلك ، لا يتطلب تنشيط CDK5 فسفرة حلقة التنشيط. [8]

RINGO / التحرير السريع

يمكن أن تكون البروتينات التي ليس لها تشابه مع عائلة cyclin منشطات مباشرة لـ CDKs. [9] عائلة واحدة من هذه المنشطات هي عائلة RINGO / Speedy ، [9] والتي تم اكتشافها في الأصل في Xenopus. اكتشف جميع الأعضاء الخمسة حتى الآن تنشيط Cdk1 و Cdk2 بشكل مباشر ، لكن مجمع RINGO / Speedy-CDK2 يتعرف على ركائز مختلفة عن مجمع cyclin A-CDK2. [8]

تلقى Leland H. Hartwell و R. Timothy Hunt و Paul M.

تعتبر CDKs هدفًا محتملاً للأدوية المضادة للسرطان. إذا كان من الممكن مقاطعة تنظيم دورة الخلية في الخلايا السرطانية بشكل انتقائي عن طريق التدخل في عمل CDK ، فستموت الخلية. في الوقت الحاضر ، تخضع بعض مثبطات CDK مثل seliciclib لتجارب سريرية. على الرغم من أنه تم تطويره في الأصل كدواء محتمل مضاد للسرطان ، فقد أثبت سيليسيكليب أيضًا أنه يحفز موت الخلايا المبرمج في الخلايا الحبيبية العدلات ، التي تتوسط الالتهاب. [10] وهذا يعني أنه يمكن تطوير عقاقير جديدة لعلاج أمراض الالتهابات المزمنة مثل التهاب المفاصل والتليف الكيسي.

Flavopiridol (alvocidib) هو أول مثبط لـ CDK يتم اختباره في التجارب السريرية بعد تحديده في شاشة عامل مضاد للسرطان في عام 1992. وهو يتنافس على موقع ATP الخاص بـ CDKs. [11] تمت الموافقة على Palbociclib و abemaciclib لإدارة مستقبلات الهرمون (مستقبلات هرمون الاستروجين / مستقبلات البروجستيرون) التي تعبر عن سرطان الثدي النقيلي بالاشتراك مع علاج الغدد الصماء. [12] [13]

ومع ذلك ، هناك حاجة إلى مزيد من البحث ، لأن تعطيل المسار بوساطة CDK له عواقب وخيمة محتملة بينما تبدو مثبطات CDK واعدة ، يجب تحديد كيفية الحد من الآثار الجانبية بحيث تتأثر الخلايا المستهدفة فقط. نظرًا لأن هذه الأمراض يتم علاجها حاليًا باستخدام الجلوكوكورتيكويد ، والتي غالبًا ما يكون لها آثار جانبية خطيرة ، فحتى النجاح البسيط سيكون بمثابة تحسن. [12]

تشمل مضاعفات تطوير دواء CDK حقيقة أن العديد من CDK لا تشارك في دورة الخلية ، ولكن عمليات أخرى مثل النسخ ، وعلم وظائف الأعضاء العصبية ، واستتباب الجلوكوز. [14]


أسماء الأعاصير المختلفة - علم الأحياء

يتم التوسط في انقسام الخلية من خلال عدد كبير من الأحداث البيوكيميائية المنفصلة ، والتي يجب أن تكون منسقة للغاية. يتم وصف ميكانيكا وتوقيت انقسام الخلية من حيث دورة الخلية. مراحل دورة الخلية هي G1 (فترة النمو الأولى) ، S (تكرار الحمض النووي) ، G2 (الفترة الثانية من النمو) ، الانقسام الخيطي (فصل الكروموسوم) ، والتحريك الخلوي (انقسام الخلية). يتم تنظيم توقيت هذه الأحداث من خلال التعبير عن الأعاصير. تربط Cyclins وتنشط CDKs (كينازات تعتمد على cyclin) التي تفسفر العديد من البروتينات والإنزيمات الهيكلية ، مما يؤدي إلى أحداث مختلفة لدورة الخلية. تراقب نقاط التفتيش تقدم أحداث دورة الخلية وتمنع الدخول في المراحل اللاحقة حتى تكتمل المرحلة الحالية. يضمن المغزل الانقسامي الفصل الكامل والدقيق للكروموسومات.

ملخص

  • تستمر دورة الخلية في 5 مراحل مرتبة ، G1 ، S ، G2 ، M ، والتحرك الخلوي ، مع الأحداث الخلوية الحرجة التي يتم تشغيلها في كل مرحلة.
  • هناك أربع فئات من الأعاصير المعبر عنها في مراحل مختلفة من دورة الخلية التي تنشط كينازات تعتمد على السيكلن (CDKs) والتي تحرك أحداث دورة الخلية.
  • ثلاث نقاط تفتيش تراقب تقدم دورة الخلية وتنظم نشاط مجمعات cyclin-CDK.
  • تضمن الخلية تكرار الكروموسومات مرة واحدة فقط عن طريق تدمير البروتينات المعطلة التي تبدأ في تكرار الحمض النووي.
  • تعمل البروتينات الحركية والأنابيب الدقيقة على فصل الكروموسوم من خلال المغزل الانقسامي.

مقدمة

للانقسام ، يجب على الخلايا نسخ مادتها الخلوية (العضيات والأغشية والبروتينات الهيكلية والحمض النووي) ثم تقسيم هذه المادة بين الخليتين الوليدين. توجد معظم المواد بنسخ كافية تضمن حصول كلتا الخليتين على إمدادات كافية. الحمض النووي هو الاستثناء ، حيث يتم صنع نسخة واحدة فقط من كل كروموسوم. نظرًا لأنه من الأهمية بمكان أن تتلقى كلتا الخليتين مجموعة كاملة من الكروموسومات ، فإن الخلية تستهلك قدرًا كبيرًا من الطاقة في تقسيم الكروموسومات.

تنقسم دورة الخلية إلى مراحل بناءً على العديد من الأحداث الخلوية الحرجة. في الخلايا G1 تستعد للانقسام عن طريق زيادة الحجم. في S ، تنسخ الخلية الحمض النووي والجسم المركزي. G2 هي مرحلة نمو محتملة أخرى. أثناء الانقسام الفتيلي ، تنفصل الكروموسومات ، وفي الحركية الخلوية يضيق غشاء البلازما بين الكروموسومات المنفصلة ، مما يؤدي إلى تكوين خليتين. G0 هي مرحلة تخرج فيها الخلايا من الدورة وتعتبر هادئة. يُعتقد أن الخلايا المتمايزة موجودة في G0. لإنتاج خليتين قابلتين للحياة ، يجب أن تستمر مراحل دورة الخلية بالترتيب G1 -> S -> G2 -> M -> cytokineses.

Cyclins و Cyclin-Dependent Kinases (CDKs)

تفسفر CDKs مئات البروتينات لبدء أحداث دورة الخلية المختلفة. تعبر خلايا الثدييات عن العديد من CDKs التي تعمل في مراحل مختلفة من دورة الخلية: CDK4 و CDK6 (G1) و CDK2 (G1 / S و S) و CDK1 (الانقسام). يتم تنظيم نشاط CDK من خلال عدة آليات. الأهم من ذلك هو الارتباط بـ cyclin.مطلوب ربط Cyclin لتنشيط CDKs ويتم التعبير عن الأعاصير المختلفة في مراحل مختلفة من دورة الخلية: cyclin D (G1) ، cyclin E (G1 / S) ، cyclin A (S) ، cyclin B (الانقسام). يتم تنظيم مستوى السيكلين خلال كل مرحلة من مراحل دورة الخلية من خلال التعبير الجيني وتحلل البروتين. ينقلب التعبير الجيني للدوران قبل مرحلته مباشرة من دورة الخلية ، وبمجرد اكتمال مرحلته ، يكون السيكلين موجودًا في كل مكان ويستهدف التحلل بواسطة البروتين. بالإضافة إلى تنشيط CDKs ، تستهدف الأعاصير أيضًا CDKs إلى ركائزها.

تفعيل CDKs

تقوم Cyclins بتنشيط CDKs عن طريق إحداث تغيير في التشكل في CDKs التي تفتح جيب ربط ATP. يمكن لتسلسل الببتيد في ركائز CDK الوصول إلى الجيب ويتم فسفرته.

يتم تنظيم نشاط CDK أيضًا عن طريق الفسفرة. CDK- تنشيط كينازات phoshporylate CDK وزيادة نشاط كيناز. في المقابل ، فوسفوريلات Wee1 CDKs في جيب ربط ATP ، مما يقلل من نشاط CDKs. يزيل الفوسفاتيز Cdc25 الفوسفات في الجيب لاستعادة نشاط كيناز من CDKs.

تنظم حلقة التغذية الراجعة الإيجابية تنشيط cyclin-CDK. تعمل مجمعات cyclin-CDK النشطة على تنشيط Cdc25 وتعطيل Wee1. يؤدي زيادة نشاط Cdc25 وانخفاض نشاط Wee1 إلى توليد كميات كبيرة من cyclin-CDK النشط. تخلق حلقة التغذية الراجعة الإيجابية تغييرًا يشبه التبديل في نشاط cyclin-CDK حيث يتم تحويل نشاط cyclin-CDK من منخفض إلى مرتفع بسرعة كبيرة. تظهر الإشارات التي تبدأ مرحلة في دورة الخلية لتنشيط Cdc25. يقوم Cdc25 بتشغيل كمية صغيرة من cyclin-CDK والتي من خلال حلقة التغذية الراجعة الإيجابية تنشط كمية كبيرة من cyclin-CDK.

ضمان جولة واحدة من نسخ الحمض النووي

يجب أن تقوم الخلايا بتكرار الحمض النووي الخاص بها قبل الانقسام ولكن يجب أن تفعل ذلك مرة واحدة فقط لأن الخلايا ذات الصبغيات المتعددة غير مستقرة للغاية وغالبًا ما تصبح سرطانية. تضمن الخلايا أن الحمض النووي الخاص بها يتكرر مرة واحدة فقط عن طريق تدمير الآلية التي تبدأ في تكرار الحمض النووي بعد بدء النسخ المتماثل. يبدأ تكرار الحمض النووي من خلال مجمع ما قبل النسخ الذي يتجمع على الكروموسومات في أصول النسخ المتماثل. يتكون مجمع ما قبل النسخ من عدة مجموعات من البروتينات بما في ذلك ORC و Cdc6. خلال المرحلة S ، فسفوريلات cyclinA-CDK2 العديد من البروتينات التي تربط مجمع ما قبل النسخ وتبدأ في تكرار الحمض النووي. CyclinA-CDK2 أيضًا فسفوريلات ORC لتعطيله و Cdc6 الذي يستهدفه للتدهور. بدون عوامل ما قبل النسخ هذه ، لا يمكن بدء تكرار الحمض النووي مرة أخرى.

بعد النسخ المتماثل ، يتم تثبيت الكروماتيدات الشقيقة معًا بواسطة مجموعة من البروتينات تسمى cohesins. تشكل Cohesins حلقة حول الكروماتيدات الشقيقة وتمنع انفصالها المبكر. بعد ربط جميع الكروموسومات بالمغزل الانقسامي ، تتحلل التماسكات مما يسمح للكروماتيدات الشقيقة بالانفصال.

الانقسام المتساوي

أثناء الانقسام ، يتم فصل الكروموسومات المضاعفة إلى جوانب متقابلة من الخلية. يقوم المغزل المكون من الأنابيب الدقيقة والمحركات الجزيئية بوضع الكروموسومات في مركز الخلية. تلتصق الأنابيب الدقيقة بالكروموسومات في السنترومير ومن ثم من خلال مزيج من إزالة البلمرة الدقيقة ونشاط البروتين الحركي ، يتم سحب الكروموسومات إلى جوانب متقابلة من الخلية.

مراحل الانقسام

ينقسم الانقسام الخيطي إلى عدة مراحل يمكن ملاحظتها بسهولة.

  • الطور -> تكاثف الكروموسوم ، الجسيمات المركزية منفصلة عن جوانب متقابلة من الخلية.
  • Prometaphase -> انهيار الغلاف النووي ، تبدأ الأنابيب الدقيقة في الالتصاق بالكروموسومات.
  • الطور الاستباقي -> الكروموسومات المحاذاة في وسط المغزل.
  • الطور -> فصل الكروماتيدات ، يستطيل المغزل.
  • Telophase -> إصلاحات النواة حول الكروموسومات.

تجميع المغزل الانقسامي

عندما تنفصل الجسيمات المركزية ، فإنها تنوي تكوين نوعين من الأنابيب الدقيقة. تشع الأنابيب النجمية باتجاه غشاء البلازما ، ويسحب داينين ​​في غشاء البلازما هذه الأنابيب الدقيقة لفصل الجسيمات المركزية وإطالة المغزل أثناء الطور. مجموعة أخرى من الأنابيب الدقيقة تشع باتجاه الجسيم المركزي المعاكس. تلتصق بعض الأنابيب الدقيقة بالكروموسومات لتصبح أنابيب دقيقة حركية بينما يتداخل البعض الآخر مع الأنابيب الدقيقة القادمة من الجسيم المركزي المعاكس لتصبح الأنابيب الدقيقة بين القطبين. تساعد Kinesins الموجودة على الأنابيب الدقيقة في وضع المغزل وتوليد المرفقات بين الكروموسومات والأنابيب الدقيقة. خلال kinesins anaphase سوف تدفع المغزل لإطالة المغزل.

فصل الكروموسوم

يجب أن تلتصق جميع الكروموسومات بالأنابيب الدقيقة قبل بدء الفصل. يبدأ الفصل عندما يتحلل السيكلين الانقسامي والتماسكات التي تحيط بالكروموسومات. يتم تمييز Cyclin و cohesin للتدمير بواسطة مجمع تعزيز الطور (APC). تضمن نقطة تفتيش المغزل أن APC لا تضع علامة على cyclin و cohesin حتى يتم ربط كل الكروموسوم بالأنابيب الدقيقة. يستهدف Cdc20 APC إلى cyclin الانقسامية و cohesin ، وتحافظ kinetichores على الكروموسومات غير المرتبطة بالأنابيب الدقيقة على Cdc20 في حالة غير نشطة.

بعد ربط جميع الكروموسومات بالأنابيب الدقيقة ، يبدأ فصل الكروماتيدات الشقيقة ويتولد عن طريق آليتين. أولاً ، تولد إزالة البلمرة للأنابيب الدقيقة الحركية القوة لفصل الكروماتيدات. ثانيًا ، تبدأ الكينيسينات الموجودة على الأنابيب الدقيقة بين القطبين في إطالة المغزل الذي يفصل الكروماتيدات بشكل أكبر.

يظهر

اثنان يقسمان خلية واحدة إلى قسمين ، يجب إغلاق غشاء البلازما بين مجموعتي الكروموسومات. تحقق معظم الخلايا الحيوانية ذلك عن طريق تضييق غشاء البلازما بين الكروموسومات. يتم إنشاء الانقباض بواسطة خيوط الأكتين والميوسين. تسحب خيوط الميوسين ثنائية القطب خيوط الأكتين المتصلة بغشاء البلازما لتقريب غشاء البلازما من الجانبين المعاكسين للخلية. في النهاية سوف يندمج غشاء البلازما لفصل الخليتين.


الانقسام (مع رسم بياني) | دورة الخلية

يتم تحديد عامل بروتيني يسمى عامل تعزيز النضج (MPF) ، والذي تمت إعادة تسميته لاحقًا كعامل تعزيز الانقسام ، ويتم تنقيته (Masui ، Markert ، Mailer). MPF هو مركب مغاير بين كيناز & # 8211 وحدة فرعية تحفيزية و cyclin & # 8211 وحدة فرعية تنظيمية (الشكل 5.27 أ).

يجلب إنزيم كيناز الفسفرة والخلل للبروتينات المستهدفة المحددة في مراحل مختلفة من دورة الخلية وهو أمر ضروري لإثباتها وخجلها. ينظم Cyclin نشاط كيناز من خلال الارتباط به. في حالة عدم وجود cyclin ، فإن kinas & shyes غير نشطين وبالتالي يطلق عليهم kinases المعتمدة على cyclin (Cdks).

يمنح Cyclin نشاط كيناز القاعدية لـ Cdk بسبب التغييرات التوافقية. يُعرف عدد من Cdks - Cdk 1 إلى Cdk 7. يظهر أعضاء مختلفون من عائلة cyclin في نقاط مختلفة من دورة الخلية - G1 الأعاصير ، الأعاصير المرحلة S والأعاصير الانقسامية (M).

قمع نشاط M-Cdk بعد الانقسام يؤدي إلى دخول الخلية إلى G1 مرحلة نمو الخلايا. يبدأ الخروج من الانقسام من خلال تعطيل M-Cdk من خلال تدهور M-cyclin المعتمد على اليوبيكويتين. يتم تشغيل تحلل البروتين من السيكلين من خلال التواجد بواسطة APC الذي يتم تنشيطه بواسطة بروتين Cdc20 و Hct1 (الشكل 5.28A).

يتطلب تراكم M-cyclin الجديد لإعادة تنشيط Cdk لبدء الانقسام الفتيلي وقتًا محددًا ، وبالتالي يتأخر التسبب في دخول الخلية إلى G1 مرحلة. يحدث تثبيط نشاط Cdk أيضًا من خلال زيادة إنتاج بروتين مثبط Cdk (CKI) على سبيل المثال Sic1 (الشكل 5.28 ب) أو عن طريق نقل الجين M-cyclin المتناقص واختزاله.

بدء المرحلة S:

الهروب من مستقر G1 يحدث من خلال تراكم G1- الأعاصير المؤدية إلى G1نشاط -Cdk. جي1-Cdk يؤدي إلى نسخ جينات S-cyclin بوساطة بروتين E2F التنظيمي وتوليف S-cyclin. وهكذا يستأنف نشاط S-Cdk ليدخل الخلية في المرحلة S (الشكل 5.29).

يبدأ S-Cdk تكرار الحمض النووي في ORC ، معقدًا ببروتينات Cdc6 و MCM. يؤدي S-Cdk إلى إطلاق إطلاق الأصل ، وتجميع بوليميريز الحمض النووي وبروتينات النسخ المتماثل الأخرى ، وينشط هليكازات الحمض النووي لبدء تكرار الحمض النووي. التخلص من Cdc6 من ORC وتصدير Mcm من النواة ينهي النسخ المتماثل.

المرور عبر G2 مرحلة:

بعد الانتهاء من تكرار الحمض النووي في المرحلة S ، يعزز تراكم M-cyclins التراكم التدريجي لمركب M-Cdk. لكن مركب M-Cdk يظل غير نشط بسبب نشاط كيناز Wee1 على بقايا tyro & shysine حيث تكون الفسفرة مثبطة. في نهاية G2، M-Cdk غير نشط موجود بكميات كبيرة.

في أواخر G1، فإن نشاط الفوس والشيفاتيز في Cdc25 للتسبب في إزالة الفسفرة من بقايا التيروزين والفسفرة بوساطة Cak لبقايا الثريونين تجعل M-Cdk نشطًا بالكامل. يتم تنشيط Cdc25 بواسطة polo- kinase مما يؤدي إلى تنشيط جزئي لمركب M- Cdk. يمنع M-Cdk نشاط Wee1 وينشط Cdc25 بطريقة التغذية المرتدة الإيجابية. وهكذا من خلال سلسلة من التفاعلات ، يتم تنشيط مجمعات M-Cdk بالكامل وتدخل الخلايا في الانقسام (الشكل 5.30).

يحفز MPF النشط تكاثف الكروموسوم والخلل ، وانهيار الغلاف النووي وتجميع المغزل. ينشط MPF أيضًا الإنزيمات التي تربط يوبيكويتين بالسايكلين مما يؤدي إلى تدهور السيكلين مما يجعل MPF غير نشط.

يؤدي تدهور Cyclin وتعطيل MPF إلى فصل الكروموسوم ، وتفكيك تكاثف الكروموسوم ، وإعادة التكوين النووي والتشكيل والتحرك الخلوي. يختلف عدد Cdks و cyclins المشاركة في تنظيم دورة الخلية من نوع لآخر. علاوة على ذلك ، هناك عوامل أخرى مثل العوامل البروتينية والمواد الخارجية والداخلية قد تورطت في التحكم في تقدم دورة الخلية في النباتات والحيوانات العليا.


10.3 التحكم في دورة الخلية

في هذا القسم سوف تستكشف الأسئلة التالية:

  • ما هي أمثلة الآليات الداخلية والخارجية التي تتحكم في دورة الخلية؟
  • ما هي الجزيئات التي تشارك في التحكم في دورة الخلية من خلال التنظيم الإيجابي والسلبي؟

اتصال لدورات AP ®

تتم مراقبة كل خطوة في دورة الخلية عن كثب بواسطة إشارات خارجية وضوابط داخلية تسمى نقاط التفتيش. هناك ثلاث نقاط تفتيش رئيسية في دورة الخلية: واحدة بالقرب من نهاية G1، ثانية في G2/ M الانتقال ، والثالث خلال الطور الاستوائي. يمكن لبروتينات عامل النمو التي تصل إلى غشاء البلازما للخلية المنقسمة أن تحفز الخلية لبدء الانقسام. Cyclins و kinases المعتمدة على cyclin (Cdks) هي إشارات جزيئية داخلية تنظم انتقالات الخلية من خلال نقاط التفتيش المختلفة. المرور عبر G1 تتأكد نقطة التفتيش من أن الخلية جاهزة لتكرار الحمض النووي في المرحلة S من مرور الطور البيني عبر G2 تؤدي نقطة التفتيش إلى فصل الكروماتيدات أثناء الانقسام. تسمح جزيئات المنظم الإيجابية مثل cyclins و Cdks لدورة الخلية بالتقدم إلى المرحلة التالية من جزيئات المنظم السلبي ، مثل بروتينات مثبط الورم ، ومراقبة الظروف الخلوية ويمكنها إيقاف الدورة حتى يتم تلبية المتطلبات المحددة. يمكن أن تؤدي الأخطاء في تنظيم دورة الخلية إلى الإصابة بالسرطان ، والذي يتميز بانقسام الخلايا غير المنضبط.

المعلومات المقدمة والأمثلة الموضحة في القسم تدعم المفاهيم وأهداف التعلم الموضحة في الفكرة الكبيرة 3 من إطار منهج علم الأحياء AP ® ، كما هو موضح في الجداول. توفر أهداف التعلم المدرجة في إطار المنهج الدراسي أساسًا شفافًا لدورة AP ® Biology ، وتجربة معملية قائمة على الاستفسار ، وأنشطة تعليمية ، وأسئلة اختبار AP ®. يدمج هدف التعلم المحتوى المطلوب مع واحد أو أكثر من الممارسات العلمية السبعة.

فكرة كبيرة 3 تقوم الأنظمة الحية بتخزين المعلومات الأساسية لعمليات الحياة واستردادها ونقلها والاستجابة لها.
التفاهم الدائم 3 توفر المعلومات القابلة للتوريث استمرارية الحياة.
المعرفة الأساسية 3-أ -2 في حقيقيات النوى ، يتم تمرير المعلومات القابلة للتوريث إلى الجيل التالي عبر عمليات تشمل دورة الخلية والانقسام أو الانقسام الاختزالي بالإضافة إلى الإخصاب.
ممارسة العلوم 6.4 يمكن للطالب تقديم ادعاءات وتنبؤات حول الظواهر الطبيعية بناءً على النظريات والنماذج العلمية.
هدف التعلم 3.7 يمكن للطالب عمل تنبؤات حول الظواهر الطبيعية التي تحدث أثناء دورة الخلية.
المعرفة الأساسية 3-أ -2 في حقيقيات النوى ، يتم تمرير المعلومات القابلة للتوريث إلى الجيل التالي عبر عمليات تشمل دورة الخلية والانقسام أو الانقسام الاختزالي بالإضافة إلى الإخصاب.
ممارسة العلوم 1.2 يمكن للطالب وصف تمثيلات ونماذج للظواهر والأنظمة الطبيعية أو التي من صنع الإنسان في المجال.
هدف التعلم 3.8 يمكن للطالب وصف الأحداث التي تحدث في دورة الخلية.

دعم المعلم

قدم موضوع التحكم في دورة الخلية باستخدام عناصر مرئية مثل هذا الفيديو.

طول دورة الخلية متغير للغاية ، حتى داخل خلايا كائن حي واحد. في البشر ، يتراوح معدل دوران الخلايا من بضع ساعات في التطور الجنيني المبكر ، إلى متوسط ​​يومين إلى خمسة أيام للخلايا الظهارية ، وإلى عمر كامل للإنسان يقضيه في G0 بواسطة خلايا متخصصة ، مثل الخلايا العصبية القشرية أو خلايا عضلة القلب. هناك أيضًا تباين في الوقت الذي تقضيه الخلية في كل مرحلة من مراحل دورة الخلية. عندما تنمو خلايا الثدييات سريعة الانقسام في المزرعة (خارج الجسم في ظل ظروف النمو المثلى) ، تكون مدة الدورة حوالي 24 ساعة. في الانقسام السريع للخلايا البشرية بدورة خلوية مدتها 24 ساعة ، فإن G1 تدوم المرحلة حوالي تسع ساعات ، وتستمر المرحلة S لمدة 10 ساعات ، بينما تستمر المرحلة G2 تستغرق المرحلة حوالي أربع ساعات ونصف ، وتستمر المرحلة M حوالي نصف ساعة. في الأجنة المبكرة لذباب الفاكهة ، تكتمل دورة الخلية في حوالي ثماني دقائق. يتم التحكم في توقيت الأحداث في دورة الخلية بواسطة آليات داخلية وخارجية للخلية.

تنظيم دورة الخلية بالأحداث الخارجية

يتم تشغيل كل من بدء وتثبيط انقسام الخلية من خلال أحداث خارجية للخلية عندما تكون على وشك بدء عملية النسخ المتماثل. قد يكون الحدث بسيطًا مثل موت خلية مجاورة أو كاسح مثل إطلاق هرمونات تعزيز النمو ، مثل هرمون النمو البشري (HGH). يمكن أن يمنع نقص هرمون النمو انقسام الخلايا ، مما يؤدي إلى التقزم ، في حين أن الكثير من هرمون النمو يمكن أن يؤدي إلى العملقة. يمكن أن يؤدي ازدحام الخلايا أيضًا إلى منع انقسام الخلايا. العامل الآخر الذي يمكن أن يبدأ انقسام الخلية هو حجم الخلية مع نمو الخلية ، وتصبح غير فعالة بسبب تناقص نسبة السطح إلى الحجم. الحل لهذه المشكلة هو القسمة.

مهما كان مصدر الرسالة ، تستقبل الخلية الإشارة ، وتسمح سلسلة من الأحداث داخل الخلية لها بالانتقال إلى الطور البيني. للمضي قدمًا من نقطة البدء هذه ، يجب استيفاء كل معلمة مطلوبة أثناء كل مرحلة من مراحل دورة الخلية أو لا يمكن للدورة التقدم.

التنظيم عند نقاط التفتيش الداخلية

من الضروري أن تكون الخلايا الوليدة عبارة عن نسخ طبق الأصل من الخلية الأم. تؤدي الأخطاء في تكرار أو توزيع الكروموسومات إلى حدوث طفرات قد تنتقل إلى كل خلية جديدة تنتج من خلية غير طبيعية. لمنع الخلية المخترقة من الاستمرار في الانقسام ، توجد آليات تحكم داخلية تعمل في ثلاث نقاط تفتيش رئيسية لدورة الخلية. نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة يمكن عندها إيقاف تقدم الخلية إلى المرحلة التالية في الدورة حتى تكون الظروف مواتية. نقاط التفتيش هذه تحدث بالقرب من نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور الطوري (الشكل 10.11).

جي1 نقطة تفتيش

جي1 تحدد نقطة التفتيش ما إذا كانت جميع الشروط مواتية للمضي قدمًا في انقسام الخلية. جي1 نقطة التفتيش ، وتسمى أيضًا نقطة التقييد (في الخميرة) ، هي نقطة تلتزم فيها الخلية بعملية انقسام الخلية. تلعب التأثيرات الخارجية ، مثل عوامل النمو ، دورًا كبيرًا في نقل الخلية إلى ما بعد G1 نقطة تفتيش. بالإضافة إلى الاحتياطيات الكافية وحجم الخلية ، هناك فحص لتلف الحمض النووي الجيني في G1 نقطة تفتيش. لن يُسمح للخلية التي لا تفي بجميع المتطلبات بالتقدم إلى المرحلة S. يمكن للخلية إيقاف الدورة ومحاولة معالجة الحالة الإشكالية ، أو يمكن للخلية أن تتقدم إلى G0 وانتظر المزيد من الإشارات عندما تتحسن الظروف.

جي2 نقطة تفتيش

جي2 تمنع نقاط التفتيش الدخول إلى المرحلة الانقسامية إذا لم يتم استيفاء شروط معينة. كما في G1 يتم تقييم نقطة التفتيش وحجم الخلية واحتياطيات البروتين. ومع ذلك ، فإن أهم دور لـ G2 نقطة التفتيش هي التأكد من أن جميع الكروموسومات قد تم نسخها وأن الحمض النووي المكرر لا يتلف. إذا اكتشفت آليات نقاط التفتيش مشاكل في الحمض النووي ، تتوقف دورة الخلية ، وتحاول الخلية إما إكمال تكرار الحمض النووي أو إصلاح الحمض النووي التالف.

نقطة تفتيش م

تحدث نقطة التفتيش M بالقرب من نهاية مرحلة الطور الطوري من الحركة الحركية. تُعرف نقطة تفتيش M أيضًا باسم نقطة تفتيش المغزل ، لأنها تحدد ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. نظرًا لأن فصل الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور هو خطوة لا رجعة فيها ، فلن تستمر الدورة حتى يتم تثبيت الحركات الحركية لكل زوج من الكروماتيدات الشقيقة بثبات على ما لا يقل عن اثنين من ألياف المغزل الناشئة من أقطاب متقابلة للخلية.

ارتباط بالتعلم

شاهد ما يحدث في G1، جي2، و M من خلال زيارة هذا الموقع لمشاهدة رسم متحرك لدورة الخلية.

  1. يؤدي الفشل في نقطة تفتيش المغزل إلى تكوين خلية مشيجية واحدة تحتوي على كروموسومين إضافيين وخلية أخرى تفتقر إلى الكروموسومات.
  2. ينتج عن الفشل في نقطة تفتيش المغزل نفس عدد الكروموسومات في كل خلية مشيج.
  3. سيشكل الفشل في نقطة تفتيش المغزل خليتين مشيجتين بدون أي كروموسومات.
  4. يؤدي الفشل في نقطة تفتيش المغزل إلى تكوين خلية مشيجية مع كروموسوم إضافي وخلية مشيجية أخرى تفتقر إلى الكروموسوم.

جزيئات منظم دورة الخلية

بالإضافة إلى نقاط التفتيش التي يتم التحكم فيها داخليًا ، هناك مجموعتان من الجزيئات داخل الخلايا تنظم دورة الخلية. تعمل هذه الجزيئات التنظيمية إما على تعزيز تقدم الخلية إلى المرحلة التالية (التنظيم الإيجابي) أو إيقاف الدورة (التنظيم السلبي). قد تعمل جزيئات المنظم بشكل فردي ، أو يمكن أن تؤثر على نشاط أو إنتاج البروتينات المنظمة الأخرى. لذلك ، قد لا يكون لفشل منظم واحد أي تأثير تقريبًا على دورة الخلية ، خاصةً إذا كانت هناك أكثر من آلية تتحكم في نفس الحدث. على العكس من ذلك ، يمكن أن يكون تأثير المنظم الناقص أو غير العامل واسع النطاق وربما قاتلًا للخلية إذا تأثرت عمليات متعددة.

التنظيم الإيجابي لدورة الخلية

مجموعتان من البروتينات ، تسمى cyclins و kinases المعتمدة على cyclin (Cdks) ، مسؤولة عن تقدم الخلية عبر نقاط التفتيش المختلفة. تتقلب مستويات بروتينات cyclin الأربعة طوال دورة الخلية في نمط يمكن التنبؤ به (الشكل 10.12). يتم تشغيل الزيادات في تركيز بروتينات السيكلين بواسطة إشارات خارجية وداخلية. بعد انتقال الخلية إلى المرحلة التالية من دورة الخلية ، تتحلل الأعاصير التي كانت نشطة في المرحلة السابقة.

تنظم Cyclins دورة الخلية فقط عندما تكون مرتبطة بإحكام بـ Cdks.لكي تكون نشطة بالكامل ، يجب أيضًا فسفرة مجمع Cdk / cyclin في مواقع محددة. مثل كل الكينازات ، الكادميوم عبارة عن إنزيمات (كينازات) تعمل على فسفرة البروتينات الأخرى. تعمل الفسفرة على تنشيط البروتين عن طريق تغيير شكله. تشارك البروتينات التي تمت فسفرتها بواسطة Cdks في دفع الخلية إلى المرحلة التالية. (الشكل 10.13). تكون مستويات بروتينات Cdk مستقرة نسبيًا طوال دورة الخلية ومع ذلك ، تتقلب تركيزات cyclin وتحدد متى تتشكل مجمعات Cdk / cyclin. ترتبط الأعاصير المختلفة و Cdks عند نقاط محددة في دورة الخلية وبالتالي تنظم نقاط التفتيش المختلفة.

نظرًا لأن التقلبات الدورية لمستويات cyclin تعتمد على توقيت دورة الخلية وليس على أحداث محددة ، فإن تنظيم دورة الخلية يحدث عادةً إما عن طريق جزيئات Cdk وحدها أو مجمعات Cdk / cyclin. بدون تركيز محدد من مجمعات cyclin / Cdk النشطة بالكامل ، لا يمكن أن تستمر دورة الخلية عبر نقاط التفتيش.

على الرغم من أن الأعاصير هي الجزيئات التنظيمية الرئيسية التي تحدد الزخم الأمامي لدورة الخلية ، إلا أن هناك العديد من الآليات الأخرى التي تعمل على ضبط تقدم الدورة بتأثيرات سلبية وليست إيجابية. تعمل هذه الآليات بشكل أساسي على منع تقدم دورة الخلية حتى يتم حل الظروف الإشكالية. تسمى الجزيئات التي تمنع التنشيط الكامل لـ Cdks مثبطات Cdk. العديد من جزيئات المثبطات ترصد بشكل مباشر أو غير مباشر حدث دورة خلية معينة. لن تتم إزالة الكتلة الموضوعة على Cdks بواسطة جزيئات المثبط حتى الحدث المحدد الذي يتم فيه اكتمال مراقبة المانع.

التنظيم السلبي لدورة الخلية

المجموعة الثانية من الجزيئات التنظيمية لدورة الخلية هي منظمات سلبية. المنظمون السلبيون يوقفون دورة الخلية. تذكر أنه في التنظيم الإيجابي ، تتسبب الجزيئات النشطة في تقدم الدورة.

أفضل الجزيئات التنظيمية السلبية المفهومة هي بروتين الشبكية (Rb) و p53 و p21. بروتينات الورم الأرومي الشبكي هي مجموعة من البروتينات المثبطة للورم الشائعة في العديد من الخلايا. تشير التعيينات 53 و 21 إلى الكتل الجزيئية الوظيفية للبروتينات (p) بالكيلودالتون. يأتي الكثير مما هو معروف عن تنظيم دورة الخلية من الأبحاث التي أجريت على الخلايا التي فقدت السيطرة التنظيمية. تم اكتشاف أن جميع هذه البروتينات التنظيمية الثلاثة معطوبة أو غير وظيفية في الخلايا التي بدأت تتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه (أصبحت سرطانية). في كل حالة ، كان السبب الرئيسي للتقدم غير المقيد خلال دورة الخلية هو نسخة خاطئة من البروتين التنظيمي.

تعمل Rb و p53 و p21 بشكل أساسي في G1 نقطة تفتيش. p53 هو بروتين متعدد الوظائف له تأثير كبير على التزام الخلية بالانقسام لأنه يعمل عندما يكون هناك دنا تالف في الخلايا التي تخضع للعمليات التحضيرية خلال G1. إذا تم الكشف عن تلف الحمض النووي ، فإن p53 يوقف دورة الخلية ويجند الإنزيمات لإصلاح الحمض النووي. إذا كان الحمض النووي لا يمكن إصلاحه ، يمكن أن يؤدي p53 إلى موت الخلايا المبرمج ، أو موت الخلايا ، لمنع تكرار الكروموسومات التالفة. مع ارتفاع مستويات p53 ، يتم تشغيل إنتاج p21. يفرض p21 الإيقاف في الدورة التي تمليها p53 من خلال الارتباط وتثبيط نشاط مجمعات Cdk / cyclin. عندما تتعرض الخلية لمزيد من الإجهاد ، تتراكم مستويات أعلى من p53 و p21 ، مما يقلل من احتمالية انتقال الخلية إلى المرحلة S.

يمارس Rb تأثيره التنظيمي على البروتينات المنظمة الإيجابية الأخرى. بشكل رئيسي ، يراقب Rb حجم الخلية. في الحالة النشطة ، منزوعة الفسفرة ، يرتبط Rb ببروتينات تسمى عوامل النسخ ، والأكثر شيوعًا ، E2F (الشكل 10.14). تقوم عوامل النسخ "بتشغيل" جينات معينة ، مما يسمح بإنتاج البروتينات المشفرة بواسطة هذا الجين. عندما يرتبط Rb بـ E2F ، فإن إنتاج البروتينات اللازمة لـ G1/ S الانتقال محظور. مع زيادة حجم الخلية ، يتم فسفرة Rb ببطء حتى تصبح غير نشطة. يطلق Rb E2F ، والذي يمكنه الآن تشغيل الجين الذي ينتج البروتين الانتقالي ، ويتم إزالة هذه الكتلة المعينة. لكي تتحرك الخلية بعد كل نقطة تفتيش ، يجب "تشغيل" جميع المنظمين الموجبين ، ويجب "إيقاف تشغيل" جميع المنظمين السلبيين.


التنظيم عند نقاط التفتيش الداخلية

من الضروري أن تكون الخلايا الوليدة عبارة عن نسخ طبق الأصل من الخلية الأم. تؤدي الأخطاء في تكرار أو توزيع الكروموسومات إلى حدوث طفرات قد تنتقل إلى كل خلية جديدة تنتج من خلية غير طبيعية. لمنع الخلية المخترقة من الاستمرار في الانقسام ، توجد آليات تحكم داخلية تعمل في ثلاث نقاط تفتيش رئيسية لدورة الخلية. نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة يمكن عندها إيقاف تقدم الخلية إلى المرحلة التالية في الدورة حتى تكون الظروف مواتية. نقاط التفتيش هذه تحدث بالقرب من نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور الطوري (الشكل 1).

الشكل 1. يتم التحكم في دورة الخلية عند ثلاث نقاط تفتيش. يتم تقييم سلامة الحمض النووي عند نقطة تفتيش G1. يتم تقييم الازدواجية الصحيحة للكروموسوم عند نقطة تفتيش G2. يتم تقييم ارتباط كل kinetochore بألياف المغزل عند نقطة التفتيش M.

جي1 نقطة تفتيش

جي1 تحدد نقطة التفتيش ما إذا كانت جميع الشروط مواتية للمضي قدمًا في انقسام الخلية. جي1 نقطة التفتيش ، التي تسمى أيضًا نقطة التقييد (في الخميرة) ، هي النقطة التي تلتزم فيها الخلية بشكل لا رجعة فيه بعملية انقسام الخلية. تلعب التأثيرات الخارجية ، مثل عوامل النمو ، دورًا كبيرًا في نقل الخلية إلى ما بعد G1 نقطة تفتيش. بالإضافة إلى الاحتياطيات الكافية وحجم الخلية ، هناك فحص لتلف الحمض النووي الجيني في G1 نقطة تفتيش. لن يُسمح للخلية التي لا تفي بجميع المتطلبات بالتقدم إلى المرحلة S. يمكن للخلية إيقاف الدورة ومحاولة معالجة الحالة الإشكالية ، أو يمكن للخلية أن تتقدم إلى G0 وانتظر المزيد من الإشارات عندما تتحسن الظروف.

جي2 نقطة تفتيش

جي2 تمنع نقاط التفتيش الدخول إلى المرحلة الانقسامية إذا لم يتم استيفاء شروط معينة. كما في G1 يتم تقييم نقطة التفتيش وحجم الخلية واحتياطيات البروتين. ومع ذلك ، فإن أهم دور لـ G2 نقطة التفتيش هي التأكد من أن جميع الكروموسومات قد تم نسخها وأن الحمض النووي المكرر لا يتلف. إذا اكتشفت آليات نقاط التفتيش مشاكل في الحمض النووي ، تتوقف دورة الخلية ، وتحاول الخلية إما إكمال تكرار الحمض النووي أو إصلاح الحمض النووي التالف.

نقطة تفتيش م

تحدث نقطة التفتيش M بالقرب من نهاية مرحلة الطور الطوري من الحركة الحركية. تُعرف نقطة تفتيش M أيضًا باسم نقطة تفتيش المغزل ، لأنها تحدد ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. نظرًا لأن فصل الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور هو خطوة لا رجعة فيها ، فلن تستمر الدورة حتى يتم تثبيت الحركات الحركية لكل زوج من الكروماتيدات الشقيقة بثبات على ما لا يقل عن اثنين من ألياف المغزل الناشئة من أقطاب متقابلة للخلية.

ارتباط بالتعلم


ألف اكتشاف وتوصيف عامل تعزيز النضج (MPF)

تنمو الخلايا المنقسمة وتراقب تقدمها خلال المراحل. تنتج الخلايا إشارات كيميائية داخلية تخبرها عندما يحين وقت بدء التكاثر أو الانقسام ، أو حتى وقت الدخول في G0 عندما يصلون إلى حالتهم المتمايزة نهائياً. التجربة التي أظهرت لأول مرة منظمًا كيميائيًا لدورة الخلية تضمنت دمج بيض ضفدع كبير جدًا وبيض رسكوس! التجربة موصوفة أدناه.

كانت الفرضية التي تم اختبارها هنا هي أن السيتوبلازم البويضة الضفدع من مرحلة الحويصلة الجرثومية تحتوي البويضات (أي في منتصف الانقسام الاختزالي) على مادة كيميائية تسببت في أن تفقد الخلية غشاءها النووي ، وتكثف كروماتينها في الكروموسومات وتدخل في الانقسام الاختزالي. تم سحب السيتوبلازم من إحدى هذه البويضات متوسطة الانقسام الاختزالي بإبرة دقيقة تحت الجلد ، ثم حقنها في بويضة ما قبل الانقسام الاختزالي. تسبب السيتوبلازم البويضي المتوسط ​​في الانقسام الاختزالي المبكر في البويضة غير الناضجة. أ عامل تعزيز النضج (MPF) من الخلايا المتوسطة الانتصافية وحقنها في خلايا ما قبل الانقسام الاختزالي ، مما تسبب في دخولها إلى الانقسام الاختزالي. MPF تبين أنه بروتين كيناز يتكون من وحدتين فرعيتين متعدد الببتيد كما هو موضح أدناه.

MPF ثم أظهر أيضًا أنه يحفز الخلايا الجسدية في جي2للدخول في الانقسام المبكر. مريح جدا ، MPF يمكن أن يكون أيضًا عامل تعزيز الانقسام! فيما بعد سوف نناقش آثار MPF كمكافئ في الانقسام والانقسام الاختزالي. عندما تكون نشطة ، MPF يستهدف العديد من البروتينات الخلوية.

فحوصات MPF النشاط بالإضافة إلى المستويات الفعلية للوحدتين الفرعيتين بمرور الوقت خلال دورة الخلية موضحة أدناه.

وحدة فرعية واحدة من MPF يكون سايكلين، عديد ببتيد تنظيمي. الوحدة الفرعية الأخرى ، كيناز المعتمد على السيكلين (قرص مضغوط) ، يحتوي على إنزيم كيناز موقع نشط. يجب أن تكون كلتا الوحدتين الفرعيتين ملزمتين لتكوين كيناز نشط. سمي Cyclin بهذا الاسم لأن مستوياته ترتفع تدريجيًا بعد التحلل الخلوي ، وتبلغ ذروتها في الانقسام التالي ، ثم تنخفض. لا تتغير مستويات الوحدة الفرعية cdk بشكل ملحوظ خلال عمر الخلية. لأن نشاط كيناز MPF يتطلب سايكلين، فإنه يتتبع الارتفاع في cyclin قرب نهاية جي2، وسقوطه بعد الانقسام. يبدأ Cyclin في التراكم جي1، يرتفع تدريجياً ويلزم المزيد والمزيد قرص مضغوط الوحدات الفرعية. MPF يصل إلى تركيز عتبة في جي2 التي تؤدي إلى الدخول في الانقسام. لاكتشافهم لهذه الجزيئات المركزية Leland H. Hartwell ، R. Timothy Hunt ، و Paul M. Nurse ، وقد فازوا بجائزة نوبل لعام 2001 في علم وظائف الأعضاء أو الطب.


علم الأحياء 171

بنهاية هذا القسم ، ستكون قادرًا على القيام بما يلي:

  • افهم كيف يتم التحكم في دورة الخلية من خلال آليات داخلية وخارجية للخلية
  • اشرح كيف تحدث "نقاط التفتيش الرقابية" الثلاثة الداخلية في نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور
  • وصف الجزيئات التي تتحكم في دورة الخلية من خلال التنظيم الإيجابي والسلبي

طول دورة الخلية متغير للغاية ، حتى داخل خلايا كائن حي واحد. في البشر ، يتراوح معدل دوران الخلايا من بضع ساعات في التطور الجنيني المبكر ، إلى متوسط ​​يومين إلى خمسة أيام للخلايا الظهارية ، وإلى عمر كامل للإنسان يقضيه في G0 بواسطة خلايا متخصصة ، مثل الخلايا العصبية القشرية أو خلايا عضلة القلب.

هناك أيضًا تباين في الوقت الذي تقضيه الخلية في كل مرحلة من مراحل دورة الخلية. عندما تنمو خلايا الثدييات سريعة الانقسام في مزرعة (خارج الجسم في ظل ظروف النمو المثلى) ، فإن طول دورة الخلية حوالي 24 ساعة. في الانقسام السريع للخلايا البشرية بدورة خلوية مدتها 24 ساعة ، فإن G1 تدوم المرحلة حوالي تسع ساعات ، وتستمر المرحلة S لمدة 10 ساعات ، بينما تستمر المرحلة G2 تستغرق المرحلة حوالي أربع ساعات ونصف ، وتستمر المرحلة M حوالي نصف ساعة. بالمقارنة ، في البويضات المخصبة (والأجنة المبكرة) لذباب الفاكهة ، تكتمل دورة الخلية في حوالي ثماني دقائق. وذلك لأن نواة البويضة المخصبة تنقسم عدة مرات عن طريق الانقسام الفتيلي ولكنها لا تمر عبر الحركية الخلوية حتى يتم إنتاج "زيجوت" متعدد النوى ، مع وجود العديد من النوى على طول محيط غشاء الخلية ، وبالتالي تقصير وقت انقسام الخلية دورة. يتم التحكم في توقيت الأحداث في دورة الخلية لكل من "اللافقاريات" و "الفقاريات" بواسطة آليات داخلية وخارجية للخلية.

تنظيم دورة الخلية بالأحداث الخارجية

يتم تشغيل كل من بدء وتثبيط انقسام الخلية من خلال أحداث خارجية للخلية عندما تكون على وشك بدء عملية النسخ المتماثل. قد يكون الحدث بسيطًا مثل موت الخلايا المجاورة أو جتاحًا مثل إطلاق الهرمونات المعززة للنمو ، مثل هرمون النمو البشري (HGH أو hGH). يمكن نقص هرمون النمو تعيق الانقسام الخلوي ، مما يؤدي إلى التقزم ، في حين أن الكثير من هرمون النمو يمكن أن يؤدي إلى العملقة. يمكن أن يؤدي ازدحام الخلايا أيضًا إلى منع انقسام الخلايا. في المقابل ، فإن العامل الذي يمكن أن يبدأ انقسام الخلية هو حجم الخلية: مع نمو الخلية ، تصبح غير فعالة من الناحية الفسيولوجية بسبب تناقص نسبة السطح إلى الحجم. الحل لهذه المشكلة هو القسمة.

مهما كان مصدر الرسالة ، تستقبل الخلية الإشارة ، وتسمح سلسلة من الأحداث داخل الخلية لها بالانتقال إلى الطور البيني. للمضي قدمًا من نقطة البدء هذه ، يجب استيفاء كل معلمة مطلوبة أثناء كل مرحلة من مراحل دورة الخلية أو لا يمكن للدورة التقدم.

التنظيم عند نقاط التفتيش الداخلية

من الضروري أن تكون الخلايا الوليدة عبارة عن نسخ طبق الأصل من الخلية الأم. تؤدي الأخطاء في تكرار أو توزيع الكروموسومات إلى حدوث طفرات قد تنتقل إلى كل خلية جديدة تنتج من خلية غير طبيعية. لمنع الخلية المخترقة من الاستمرار في الانقسام ، توجد آليات تحكم داخلية تعمل عند ثلاث نقاط تفتيش رئيسية لدورة الخلية: نقطة التفتيش هي واحدة من عدة نقاط في دورة الخلية حقيقية النواة حيث يتقدم الخلية إلى المرحلة التالية في يمكن إيقاف الدورة حتى تكون الظروف مواتية. نقاط التفتيش هذه تحدث بالقرب من نهاية G1، في G2/ M الانتقال ، وأثناء الطور الطوري ((الشكل)).


جي1 نقطة تفتيش

جي1 تحدد نقطة التفتيش ما إذا كانت جميع الشروط مواتية للمضي قدمًا في انقسام الخلية. جي1 نقطة التفتيش ، التي تسمى أيضًا نقطة التقييد (في الخميرة) ، هي النقطة التي تلتزم فيها الخلية بشكل لا رجعة فيه بعملية انقسام الخلية. تلعب التأثيرات الخارجية ، مثل عوامل النمو ، دورًا كبيرًا في نقل الخلية إلى ما بعد G1 نقطة تفتيش. بالإضافة إلى الاحتياطيات الكافية وحجم الخلية ، هناك فحص لتلف الحمض النووي الجيني في G1 نقطة تفتيش. لن يُسمح للخلية التي لا تفي بجميع المتطلبات بالتقدم إلى المرحلة S. يمكن للخلية إيقاف الدورة ومحاولة معالجة الحالة الإشكالية ، أو يمكن للخلية أن تتقدم إلى G0 وانتظر المزيد من الإشارات عندما تتحسن الظروف.

جي2 نقطة تفتيش

جي2 تمنع نقاط التفتيش الدخول إلى المرحلة الانقسامية إذا لم يتم استيفاء شروط معينة. كما في G1 يتم تقييم نقطة التفتيش وحجم الخلية واحتياطيات البروتين. ومع ذلك ، فإن أهم دور لـ G2 نقطة التفتيش هي التأكد من أن جميع الكروموسومات قد تم نسخها وأن الحمض النووي المكرر لا يتلف. إذا اكتشفت آليات نقاط التفتيش مشاكل في الحمض النووي ، تتوقف دورة الخلية ، وتحاول الخلية إما إكمال تكرار الحمض النووي أو إصلاح الحمض النووي التالف.

نقطة تفتيش م

تحدث نقطة التفتيش M بالقرب من نهاية مرحلة الطور الطوري من الحركة الحركية. تُعرف نقطة تفتيش M أيضًا باسم نقطة تفتيش المغزل ، لأنها تحدد ما إذا كانت جميع الكروماتيدات الشقيقة متصلة بشكل صحيح بالأنابيب الدقيقة للمغزل. نظرًا لأن فصل الكروماتيدات الشقيقة أثناء الطور هو خطوة لا رجعة فيها ، فلن تستمر الدورة حتى يتم تثبيت الحركات الحركية لكل زوج من الكروماتيدات الشقيقة بثبات على ما لا يقل عن اثنين من ألياف المغزل الناشئة من أقطاب متقابلة للخلية.

شاهد ما يحدث في G1، جي2، و M من خلال زيارة هذا الموقع لمشاهدة رسم متحرك لدورة الخلية.

جزيئات منظم دورة الخلية

بالإضافة إلى نقاط التفتيش التي يتم التحكم فيها داخليًا ، هناك مجموعتان من الجزيئات داخل الخلايا تنظم دورة الخلية. تعمل هذه الجزيئات التنظيمية إما على تعزيز تقدم الخلية إلى المرحلة التالية (التنظيم الإيجابي) أو إيقاف الدورة (التنظيم السلبي). قد تعمل جزيئات المنظم بشكل فردي ، أو يمكن أن تؤثر على نشاط أو إنتاج البروتينات المنظمة الأخرى. لذلك ، قد لا يكون لفشل منظم واحد أي تأثير تقريبًا على دورة الخلية ، خاصةً إذا كانت هناك أكثر من آلية تتحكم في نفس الحدث. ومع ذلك ، فإن تأثير المنظم الناقص أو غير العامل يمكن أن يكون واسع النطاق وربما قاتلًا للخلية إذا تأثرت عمليات متعددة.

التنظيم الإيجابي لدورة الخلية

مجموعتان من البروتينات ، تسمى cyclins و kinases المعتمدة على cyclin (Cdks) ، تسمى منظمات إيجابية. هم مسؤولون عن تقدم الخلية عبر نقاط التفتيش المختلفة. تتقلب مستويات بروتينات cyclin الأربعة طوال دورة الخلية في نمط يمكن التنبؤ به ((الشكل)). يتم تشغيل الزيادات في تركيز بروتينات السيكلين بواسطة إشارات خارجية وداخلية. بعد انتقال الخلية إلى المرحلة التالية من دورة الخلية ، تتحلل الأعاصير التي كانت نشطة في المرحلة السابقة بواسطة الإنزيمات السيتوبلازمية ، كما هو موضح في (الشكل) أدناه.


تنظم Cyclins دورة الخلية فقط عندما تكون مرتبطة بإحكام بـ Cdks. لكي تكون نشطة بالكامل ، يجب أيضًا فسفرة مجمع Cdk / cyclin في مواقع محددة لتنشيط المجمع. مثل كل الكينازات ، فإن الأقراص المدمجة عبارة عن إنزيمات (كينازات) التي بدورها فسفوريلات البروتينات الأخرى. تعمل الفسفرة على تنشيط البروتين عن طريق تغيير شكله. تشارك البروتينات التي تمت فسفرتها بواسطة Cdks في دفع الخلية إلى المرحلة التالية. ((شكل)). تكون مستويات بروتينات Cdk مستقرة نسبيًا طوال دورة الخلية ومع ذلك ، تتقلب تركيزات cyclin وتحدد متى تتشكل مجمعات Cdk / cyclin. ترتبط الأعاصير والأقراص المدمجة المختلفة في نقاط محددة في دورة الخلية وبالتالي تنظم نقاط التفتيش المختلفة.


لأن التقلبات الدورية لمستويات السيكلين تعتمد بشكل كبير على توقيت دورة الخلية وليس في أحداث محددة ، عادة ما يحدث تنظيم دورة الخلية إما عن طريق جزيئات Cdk وحدها أو مجمعات Cdk / cyclin. بدون تركيز محدد من مجمعات cyclin / Cdk النشطة بالكامل ، لا يمكن أن تستمر دورة الخلية عبر نقاط التفتيش.

على الرغم من أن الأعاصير هي الجزيئات التنظيمية الرئيسية التي تحدد الزخم الأمامي لدورة الخلية ، إلا أن هناك العديد من الآليات الأخرى التي تعمل على ضبط تقدم الدورة بتأثيرات سلبية وليست إيجابية. تعمل هذه الآليات بشكل أساسي على منع تقدم دورة الخلية حتى يتم حل الظروف الإشكالية. تسمى الجزيئات التي تمنع التنشيط الكامل لـ Cdks مثبطات Cdk. العديد من جزيئات المثبطات ترصد بشكل مباشر أو غير مباشر حدثًا معينًا في دورة الخلية. لن تتم إزالة الكتلة الموضوعة على Cdks بواسطة جزيئات المثبط حتى الحدث المحدد الذي يتم فيه اكتمال مراقبة المانع.

التنظيم السلبي لدورة الخلية

المجموعة الثانية من الجزيئات التنظيمية لدورة الخلية هي المنظمين السلبيين، مما يوقف دورة الخلية. تذكر أنه في التنظيم الإيجابي ، تتسبب الجزيئات النشطة في تقدم الدورة.

أفضل الجزيئات التنظيمية السلبية المفهومة هي بروتين الشبكية (Rb) و p53 و p21. بروتينات الورم الأرومي الشبكي هي مجموعة من البروتينات الكابتة للورم شائع في العديد من الخلايا. يجب أن نلاحظ هنا أن التعيينات 53 و 21 تشير إلى الكتل الجزيئية الوظيفية للبروتينات (p) بالكيلودالتون (دالتون تساوي وحدة كتلة ذرية، والتي تساوي بروتون واحد أو نيوترون واحد أو 1 جم / مول). يأتي الكثير مما هو معروف عن تنظيم دورة الخلية من الأبحاث التي أجريت على الخلايا التي لديها فقدت السيطرة التنظيمية. تم اكتشاف أن جميع هذه البروتينات التنظيمية الثلاثة معطوبة أو غير وظيفية في الخلايا التي بدأت تتكاثر بشكل لا يمكن السيطرة عليه (أي أصبحت سرطانية).في كل حالة ، كان السبب الرئيسي للتقدم غير المقيد خلال دورة الخلية هو نسخة خاطئة من البروتين التنظيمي.

تعمل Rb و p53 و p21 بشكل أساسي في G1 نقطة تفتيش. p53 هو بروتين متعدد الوظائف له تأثير كبير على التزام الخلية بالانقسام لأنه يعمل عندما يكون هناك دنا تالف في الخلايا التي تخضع للعمليات التحضيرية خلال G1. إذا تم الكشف عن تلف الحمض النووي ، فإن p53 يوقف دورة الخلية ثم يجند إنزيمات معينة لإصلاح الحمض النووي. إذا كان الحمض النووي لا يمكن إصلاحه ، يمكن أن يؤدي p53 إلى موت الخلايا المبرمج ، أو انتحار الخلية ، لمنع تكرار الكروموسومات التالفة. مع ارتفاع مستويات p53 ، يتم تشغيل إنتاج p21. يفرض p21 الإيقاف في الدورة التي تمليها p53 من خلال الارتباط وتثبيط نشاط مجمعات Cdk / cyclin. عندما تتعرض الخلية لمزيد من الإجهاد ، تتراكم مستويات أعلى من p53 و p21 ، مما يقلل من احتمالية انتقال الخلية إلى المرحلة S.

Rb ، الذي يراقب حجم الخلية إلى حد كبير ، يمارس تأثيره التنظيمي على البروتينات المنظمة الإيجابية الأخرى. في ال نشيط، حالة منزوعة الفسفرة ، يرتبط Rb ببروتينات تسمى عوامل النسخ، الأكثر شيوعًا ، E2F ((الشكل)). تقوم عوامل النسخ "بتشغيل" جينات معينة ، مما يسمح بإنتاج البروتينات المشفرة بواسطة هذا الجين. عندما يرتبط Rb بـ E2F ، فإن إنتاج البروتينات اللازمة لـ G1/ S الانتقال محظور. مع زيادة حجم الخلية ، يتم فسفرة Rb ببطء حتى تصبح معطل. يطلق Rb E2F ، والذي يمكنه الآن تشغيل الجين الذي ينتج البروتين الانتقالي ، ويتم إزالة هذه الكتلة المعينة. لكي تتحرك الخلية بعد كل نقطة تفتيش ، يجب "تشغيل" جميع المنظمين الموجبين ، ويجب "إيقاف تشغيل" جميع المنظمين السلبيين.


تسمى Rb والبروتينات الأخرى التي تنظم دورة الخلية سلبًا أحيانًا باسم مثبطات الورم. لماذا تعتقد أن اسم مثبط الورم قد يكون مناسبًا لهذه البروتينات؟

ملخص القسم

تتم مراقبة كل خطوة في دورة الخلية بواسطة ضوابط داخلية تسمى نقاط التفتيش. هناك ثلاث نقاط تفتيش رئيسية في دورة الخلية: واحدة بالقرب من نهاية G1، ثانية في G2/ M الانتقال ، والثالث خلال الطور الاستوائي. تسمح جزيئات المنظم الموجبة لدورة الخلية بالتقدم إلى المرحلة التالية من انقسام الخلية. تراقب جزيئات المنظم السلبي الظروف الخلوية ويمكن أن توقف الدورة حتى يتم تلبية المتطلبات المحددة.

اتصالات فنية

(الشكل) تسمى Rb والبروتينات الأخرى التي تنظم دورة الخلية سلبًا أحيانًا باسم مثبطات الورم. لماذا تعتقد أن اسم مثبط الورم قد يكون مناسبًا لهذه البروتينات؟

(الشكل) Rb والبروتينات التنظيمية السلبية الأخرى تتحكم في انقسام الخلايا وبالتالي تمنع تكوين الأورام. يمكن أن تؤدي الطفرات التي تمنع هذه البروتينات من أداء وظيفتها إلى الإصابة بالسرطان.

إستجابة مجانية

صف الشروط العامة التي يجب تلبيتها في كل نقطة من نقاط التفتيش الرئيسية الثلاثة لدورة الخلية.

جي1 تراقب نقطة التفتيش نمو الخلية الكافي ، وحالة الحمض النووي الجيني ، ومخازن كافية من الطاقة ، والمواد اللازمة لمرحلة S. في G2 نقطة تفتيش ، يتم فحص الحمض النووي للتأكد من أن جميع الكروموسومات مكررة وأنه لا توجد أخطاء في الحمض النووي المركب حديثًا. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تقييم حجم الخلية واحتياطيات الطاقة. تؤكد نقطة التفتيش M على الارتباط الصحيح لألياف المغزل الانقسامي بالحركية.

قارن وقارن بين أدوار المنظمين السلبيين لدورة الخلية الإيجابية.

تقوم منظمات الخلايا الإيجابية مثل cyclin و Cdk بأداء المهام التي تدفع دورة الخلية إلى المرحلة التالية. تمنع المنظمات السلبية مثل Rb و p53 و p21 تقدم دورة الخلية حتى تحدث أحداث معينة.

ما هي الخطوات اللازمة لكي يصبح Cdk نشطًا بشكل كامل؟

يجب أن يرتبط Cdk بـ cyclin ، ويجب أن يتم فسفرته في الموضع الصحيح ليصبح نشطًا بالكامل.

Rb هو منظم سلبي يمنع دورة الخلية عند G1 نقطة فحص حتى تحقق الخلية الحجم المطلوب. ما هي الآلية الجزيئية التي يستخدمها Rb لوقف دورة الخلية؟

يكون Rb نشطًا عندما يتم نزع الفسفرة منه. في هذه الحالة ، يرتبط Rb بـ E2F ، وهو عامل نسخ مطلوب للنسخ والترجمة النهائية للجزيئات المطلوبة لـ G1/ S الانتقال. لا يمكن لـ E2F نسخ جينات معينة عندما تكون مرتبطة بـ Rb. مع زيادة حجم الخلية ، تصبح Rb فسفرة ، معطلة ، وتطلق E2F. يمكن لـ E2F بعد ذلك تعزيز نسخ الجينات التي تتحكم فيها ، وسيتم إنتاج بروتينات الانتقال.

قائمة المصطلحات


نتائج ومناقشة

يؤثر نوع Cyclin على طول الطور البيني أكثر من مستوى cyclin

RNAi لجميع الأعاصير الانقسامية الثلاثة في الجنين المخلوي يوقف الدورة في الطور البيني الذي يعرض مرحلة S مطولة ، وقبل الدورة 13 ، تكرار الجسيمات المركزية غير المنفصلة (McCleland and O & # x02019Farrell ، 2008 Farrell et al. ، 2012). في المقابل ، تسمح الضربة القاضية الزوجية للأعاصير بالتقدم في التخفيف الذي يظهر عيوبًا مميزة اعتمادًا على ما تبقى من السيكلين (McCleland et al. ، 2009b). هنا ، ندرس نتيجة الضربة القاضية الزوجية للأعاصير في وقت الطور البيني.

تمت إزالة اثنين من الأعاصير الثلاثة عن طريق حقن RNA مزدوج الخيط (dsRNA) ، وتم تقييم الدورة التي يقودها cyclin المتبقية عن طريق التصوير الحي. على سبيل المثال ، تم إسقاط CycB و CycB3 (والمختصران باسم CycB + B3 فيما بعد) ، وتمت مقارنة التقدم خلال الدورة مع CycA المتبقية (الشكل 1 C) مع التحكم (الشكل 1 ب). تم استخدام تحويل الملف الحمضي الملفوف (TACC) & # x02013GFP و H2AvD-RFP لتصور الدورات المركزية والنووية ، على التوالي. تم تمديد فترة الطور البيني بعد ضربة قاضية لأي زوج من الأعاصير (الشكل 1 و C و D). تم تمديد دورة الجسيم المركزي بالتنسيق مع دورة الخلية (الشكل 1 ج). تظهر النتائج أن أي cyclin واحد متبقي كافٍ لتعزيز الانقسام 13 ودورة الجسيم المركزي المنسقة ولكن لا يمكن لأي cyclin واحد أن يدعم توقيت الطور البيني العادي.

اقترح إطالة الطور البيني عند الضربة القاضية الزوجية أن الأعاصير لها دور في تحديد طول الطور البيني. في العمل السابق ، قمنا بتخفيض مستوى السيكلن المتبقي إلى النصف عن طريق تقليل جرعة الجين في الأجنة باستخدام اثنين من الأعاصير المتساقطة (الشكل 1 أ). كان لهذا الانخفاض في مستوى السيكلن تأثير ضئيل على توقيت الطور البيني ، لكنه أضعف تنفيذ الأحداث الانقسامية (McCleland et al. ، 2009b). وبالتالي ، بعد الضربة القاضية الزوجية للدوران ، تحد مستويات السيكلن من تنفيذ الانقسام الفتيلي ولكن ليس توقيت الدخول الانقسامي.

بالإضافة إلى التخفيض المنشور لتجارب الوظائف ، أردنا اختبار ما إذا كانت زيادة مستوى cyclin ستكشف عن إدخال مستوى cyclin في توقيت الانقسام الفتيلي. تحقيقا لهذه الغاية ، قمنا بحقن الأجنة بتوليفات زوجية مختلفة من الحمض الريبي النووي النقال cyclin ، وعندما وصلوا إلى الدورة 13 ، قمنا بحقنها بمحلول مطهر. ذبابة الفاكهة بروتين الانصهار GST-CycB في قطب واحد (الشكل 2 أ). في الأجنة التي تعمل على CycA وحدها (CycB + B3 RNAi) أو الأجنة التي تعمل على CycB3 وحده (CycA + B RNAi) ، تسارع GST-CycB المحقون بالتقدم إلى الانقسام (الشكل 2 ، C و D ومقاطع الفيديو 2 و 3). ومع ذلك ، في الأجنة التي تعمل على CycB وحده (CycA + B3 RNAi) ، لم يسرع GST-CycB المحقون من التقدم نحو الانقسام الفتيلي (الشكل 2 و B و D و Video 1). وبالتالي ، فإن CycB المحقون بالتآزر مع CycA أو CycB3 لتعزيز الانقسام ، ولكن نفس الحقن من CycB لم يؤدي إلى تقدم الانقسام في الأجنة حيث كان CycB الداخلي هو cyclin المتبقي. لذلك ، استعادة نوع cyclin الثاني ، ولكن ليس زيادة في مستوى cyclin ، الانقسام المتقدم. تدعم هذه التجربة تجارب جرعة الجينات السابقة في القول بأن مستوى السيكلين الفردي المتبقي ليس محددًا رئيسيًا لطول الطور البيني في ظل ظروف ضربة قاضية زوجية. نقترح أن أنواع cyclin المختلفة لها أنشطة متخصصة إلى حد ما وتتعاون لتعزيز الدخول السريع في الانقسام الفتيلي. لقد بحثنا عن تفسير لهذه الظاهرة وكشفنا عن تأثير غير متوقع لنوع السيكلن على تقدم دورة الخلية.

يؤثر تنوع أنواع cyclin على طول الطور البيني ، في حين أن مقدار cyclin الفردي له تأثير ضئيل. (أ) تخطيطي للتجربة. تم إدخال dsRNA إلى اثنين من الأعاصير الثلاثة في جميع أنحاء الجنين في الدورة 10. ثم تم حقن بروتين GST-CycB الموسوم بالرودامين في قطب واحد خلال الطور البيني 13. تم تصوير الأجنة في المنطقتين 1 و 2 ، وتوقيت الانقسام في الاثنين. تم تحديد المناطق. (B و C) إطارات الفيديو للدورة 13 حيث يكون cyclin المتبقي هو CycB (B) أو CycA (C). بعد حقن بروتين GST-CycB ، يظهر التألق الأحمر في القطب المحقون (رودامين). يظهر عدم وجود اللون الأحمر في القطب الآخر أن GST-CycB لا يصل إلى القطب الآخر في هذا الإطار الزمني. مع ملاحظة الطوابع الزمنية (الدقائق والثواني) على الصور ، يمكن ملاحظة أن GST-CycB لا تقدم الانقسام الفتيلي عند إدخالها في جنين CycB وحده ولكنها تقدم الانقسام الفتيلي عند إدخالها في CycA الجنين وحده. شريط ، 5 & # x000b5m. (د) تجميع توقيت النتائج من هذه التجارب. تمثل أشرطة الخطأ SDs. ن = 3.

ضربة قاضية زوجية دائرية تقدم مرحلة فجوة

نظرًا لأن مدة المرحلة S تتحكم في طول الطور البيني في الدورات المبكرة (McCleland et al. ، 2009a) وقد أظهرنا مؤخرًا أن نشاط cyclin & # x02013Cdk1 يقصر المرحلة S (Farrell et al. ، 2012) ، قمنا باختبار ما إذا كانت ضربة قاضية cyclin الزوجية تمتد إلى المرحلة S . سمحت لنا التوزيعات المتغيرة للمستضد النووي الخلوي المتكاثر (PCNA) و # x02013GFP ، والتي تمثل المشبك المنزلق لبوليميراز الحمض النووي ، بتصور المرحلة S (McCleland et al. ، 2009a Farrell et al. ، 2012). قمنا بحقن مجموعات زوجية من الرنا المزدوج الجديلة cyclin في الأجنة التي تعبر عن H2AvD-RFP ثم حقننا بروتين مؤتلف PCNA-GFP وخلايا مصورة بالقرب من نقطة الحقن. في الأجنة الضابطة (الشكل 3 أ وفيديو 4) ، تراكم PCNA في النواة في بداية الطور البيني (الشكل 3 أ ، 00:56) ثم أصبح مقيدًا بشكل متزايد بالبؤر التي تخفت وتشتت في نهاية المرحلة S (الشكل 3 أ ، 11:12). تميز تشتت PCNA من النواة بانهيار الغلاف النووي (الشكل 3 أ ، 13:37 و 15:03). باستثناء التأخير في انهيار الغلاف النووي ، أظهرت ديناميكيات PCNA تغيرًا طفيفًا عند ضربة قاضية cyclin الزوجية (الشكل 3 و B & # x02013D ومقاطع الفيديو 5 و 6 و 7) ، وكان امتداد المرحلة S صغيرًا مقارنة بالتغيير في الطور البيني (الشكل 3 هـ). بالإضافة إلى ذلك ، لم يقترب تمديد المرحلة S من المضاعفة القريبة من المرحلة S الناتجة عن الضربة القاضية الثلاثية للدوران (Farrell et al. ، 2012).

تقدم الطور البيني في الأجنة المعالجة بـ cyclin RNAi. (A & # x02013D) إطارات فيديو لـ GFP-PCNA (أبيض علوي) و هيستون- RFP (أسفل أحمر) خلال الدورة المخلقة الثالثة عشرة. الوقت مُعطى بالدقائق والثواني. (أ) كان لدى أجنة التحكم مرحلة فجوة قصيرة قبل الدخول الانقسامي (& # x0003c2 min ، بين 11:12 و 13:37 فيديو 1). (B & # x02013D) الضربة القاضية الزوجية للأعاصير الانقسامية الأطول البينية ، بشكل أساسي عن طريق تمديد G2 (على سبيل المثال ، & # x0223c6 min بين 15:57 و 21:59 في B Video 2). (ه) مدة المرحلة S. لوحظ إطالة طفيفة لمرحلة S في الأجنة المعالجة بـ CycA + B و CycA + B3 RNAi بالمقارنة مع المجموعة الضابطة ، في حين أن العلاج باستخدام CycB + B3 RNAi لم يكن له تأثير معنوي. (و) مدة فجوة المرحلة. أدت جميع تركيبات علاج cyclin RNAi إلى تمديد مرحلة الفجوة. كان CycB + B3 RNAi الأكثر دراماتيكية. تمثل أشرطة الخطأ SDs. ن & # x0003e 3. (G و H) تم دمج Alexa Fluor 546 & # x02013dUTP (أحمر) في الحمض النووي عند حقنها قبل ولكن ليس بعد تشتت بؤر PCNA (الخضراء) في CycB + B3 RNAi الأجنة المعالجة. القضبان ، 5 & # x000b5m.

قدمت ضربة قاضية cyclin الزوجية وقفة مميزة بين اكتمال المرحلة S وبداية تكثيف الكروموسوم (الشكل 3 ، B & # x02013D و F). لتأكيد أن بؤر PCNA تم تمييزها بشكل صحيح لمرحلة S وأن تكرار الحمض النووي لم يمتد إلى المرحلة & # x0201cgap & # x0201d ، تم حقن Alexa Fluor 546 & # x02013labeled deoxy-UTP (dUTP) في هذه الأجنة المعالجة بـ cyclin RNAi قبل وبعد التشتت من بؤر PCNA. بالنسبة لجميع عمليات الضربات القاضية ، تم دمج النيوكليوتيدات قبل ، ولكن ليس بعد ، تشتت بؤر PCNA (على سبيل المثال ، الشكل 3 و G و H) ، مما يشير إلى أن PCNA يشير بشكل مناسب إلى اكتمال النسخ المتماثل النشط.

إن اكتشاف عدم وجود ضربة قاضية على شكل cyclin الزوجي قد أعطى الامتداد الدراماتيكي لمرحلة S التي تم الإبلاغ عنها سابقًا بعد ضربة قاضية ثلاثية للدوران (Farrell et al. ، 2012) يقودنا إلى استنتاج أن كل نوع من أنواع cyclin قادر على تسريع المرحلة S. علاوة على ذلك ، نستنتج أن ضربة قاضية cyclin الزوجية في الدورات المخلوية تولد مرحلة فجوة تشبه G2 تعتمد مدتها على أي من الأعاصير يتم هدمها (الشكل 3 F).

يعتمد G2 المستحث على نقطة تفتيش تكرار الحمض النووي

نظرًا لأن مستويات cyclin ليست محدودة ، فقد افترضنا أن شيئًا آخر يجب أن يكون مسؤولاً عن G2 الذي تم إنشاؤه عند ضربة قاضية لاثنين من الأعاصير الثلاثة. كيف يمكن أن يكون هذا؟

اختبرنا مساهمة المرحلة S عن طريق حذف المرحلة S لفحص النتيجة على وقت الدخول الانقسامي. يؤدي حقن مثبط Cdt1 Geminin إلى منع ترخيص أصول النسخ المتماثل ، وبالتالي حذف المرحلة S اللاحقة (McCleland et al. ، 2009a). كما ورد سابقًا ، حقن Geminin في دورة 12 أجنة تحكم ، والتي تحذف المرحلة S 13 ، وتقصير الطور البيني 13. كما أدى حقن Geminin أيضًا إلى تقصير الطور البيني 13 في أجنة ضربة قاضية في cyclin ، وتقصيره تقريبًا إلى مدة الطور البيني في الأجنة مع مجموعة كاملة من الأعاصير (الشكل 4 أ). أدى حذف الطور S أيضًا إلى تخفيف الاختلافات في طول الطور البيني بين الضربات القاضية المختلفة للدوران. وبالتالي ، تؤثر المرحلة S على مدة الطور البيني ، على الرغم من أنها تكتمل عادةً قبل الانقسام الفتيلي في أجنة ضربة قاضية cyclin. علاوة على ذلك ، فإن أنواع cyclin المختلفة تدفع الانقسام في أوقات مماثلة في غياب المرحلة S ، مما يشير إلى قدرات مماثلة لدفع الانقسام في ظل هذه الظروف.

يتطلب G2 والطور البيني المطول بعد ضربة قاضية زوجية دائرية نقطة تفتيش النسخ المتماثل. (أ) تعطيل Chk1 (grp & # x02212 ) أو حذف المرحلة S (عن طريق حقن Geminin) تقصير الطور البيني في التحكم والأجنة المعالجة بـ RNAi cyclin وتقليل الاختلافات بين أنواع cyclin. تمثل أشرطة الخطأ SDs. القياسات التفصيلية مدرجة في الجدول S1. يتم استنساخ بيانات تجارب cyclin RNAi في أجنة من النوع البري من الشكل 1 د لغرض المقارنة. (B & # x02013E) إطارات فيديو من grp & # x02212 أجنة متحولة في الدورة 13 (يظهر GFP-PCNA باللون الأبيض ، ويظهر هيستون- RFP باللون الأحمر) محاذاة في بداية تكثيف الحمض النووي (t = 00:00). الوقت مُعطى بالدقائق والثواني. القضبان ، 5 & # x000b5m. (F) نموذج تخطيطي يتم فيه عكس تثبيط نقطة التفتيش لـ cyclin & # x02013Cdk1 (رمادي) عن طريق إجراء خاص بالمقصورة من الأعاصير بالإضافة إلى اتصال بطيء بين المقصورات (الأسهم).

ضربة قاضية زوجية للأعاصير في الأجنة التي تفتقر إلى Chk1 / Grapes (أجنة من نقاط التقييم الإجمالية أمهات متحولة) يمتد بشكل متواضع الطور البيني في نقاط التقييم الإجمالية الجنين (الشكل 4 أ). هذه الضربة القاضية أيضًا تكبح بشكل كبير عيوب الانقسام 13 في نقاط التقييم الإجمالية الأجنة (الأشكال 4 و B & # x02013E و S2 و A و B). الكارثة الانقسامية في نقاط التقييم الإجمالية لطالما كان يُعتقد أن سبب الأجنة هو الدخول في الانقسام الفتيلي مع الحمض النووي المتماثل بشكل غير كامل. في الواقع ، يدعم تحليلنا لتوطين PCNA (الأشكال 4 و S2 و C و D) اقتراحًا بأن الامتداد الصغير للطور البيني يسمح بإكمال المرحلة S ، وبالتالي قمع الكارثة. هذا القمع لـ نقاط التقييم الإجمالية النمط الظاهري ، الذي يمتد إلى الاستعادة الجزئية للمعدة (فيديو 8) ، يذكرنا بقمع ناقص الشكل مي 41 الطفرات عندما جرعة الأم من سيكا و / أو CycB تم تخفيضه (سيبون وآخرون ، 1999). ومع ذلك ، فإن أهم ميزة في هذا التحليل هي أن امتداد الطور البيني عن طريق الضربة القاضية الدائرية الزوجية في نقاط التقييم الإجمالية الأجنة طفيفة جدًا لدرجة أن الطور البيني يظل أقصر من الطور البيني من النوع البري 13 (الشكل 4 أ). وبالتالي ، يمكن لكل نوع من أنواع cyclin الفردية أن يدفع تقدمًا سريعًا إلى الانقسام الفتيلي في غياب Chk1 الوظيفي. علاوة على ذلك ، فإن G2 التي تم تقديمها بواسطة ضربة قاضية cyclin كانت غائبة في نقاط التقييم الإجمالية الأجنة (الشكل 4 ، C & # x02013E) ، ونوع cyclin & # x02013 كانت الاختلافات المحددة في طول الطور البيني طفيفة (الشكل 4 أ). توضح هذه النتائج أن الدخول الانقسامي يتم تحديده بشكل أساسي من خلال نقطة التفتيش المعتمدة على العنب في أجنة ضربة قاضية للسيكلين ، علاوة على ذلك ، أن G2 المستحث في هذه الأجنة ناتج عن عمل نقطة التفتيش.

كيف يمكن أن تحكم المرحلة S وقت الانقسام عندما يبدأ الانقسام بعد الانتهاء من المرحلة S؟ لاختبار ما إذا كانت نقطة تفتيش المرحلة S قد أدت إلى تأخير تراكم ما تبقى من cyclin ، قمنا بتقطيع أجنة ضربة قاضية مفردة مناعية لمتابعة التراكم في النوع البري و نقاط التقييم الإجمالية الأجنة. تراكم Cyclin خلال المرحلة S في كل من النوع البري و نقاط التقييم الإجمالية أجنة متحولة (الشكل S3). وبالتالي ، فإن وظيفة العنب لا تؤخر إنتاج السيكلين. بدلا من ذلك ، الفرق بين GRP + و grp & # x02212 تشير الأجنة إلى أن النشاط المستمر لنقطة التفتيش يمنع الأجنة المختصة بنقطة التفتيش من الدخول في الانقسام الفتيلي بعد ضربة قاضية زوجية. نظرًا لأن الأجنة من النوع البري تدخل الانقسام الفتيلي فورًا بعد المرحلة S ، يتم عكس نقطة التفتيش بسرعة عندما يكون هناك مجموعة كاملة من أنواع cyclin ، ولكن يتأخر انعكاسها عند ضربة قاضية زوجية. على ما يبدو ، تتعاون أنواع السيكلين المختلفة عادةً لعكس نقطة التفتيش بسرعة.

مقصورات وتخصص cyclin

تظهر النتائج التي توصلنا إليها أن الإجراء المستمر أو نتيجة نقطة فحص تكرار الحمض النووي تكمن وراء مرحلة G2 التي يتم تقديمها عن طريق الضربة القاضية الزوجية للأعاصير. قد يقترح المرء أن ضربة قاضية cyclin لا تسبب بالفعل استمرار نشاط نقطة التفتيش ولكنها ببساطة تجعل وظيفة نقطة التفتيش المتحللة ببطء أطول من خلال تعريض نشاط cyclin & # x02013Cdk1 الذي يجب قمعه بواسطة نقطة التفتيش. نحن لا نفضل مثل هذا التفسير لأنه كمي ، وتجادل البيانات بأن لا التخفيض أو الزيادة في السيكلن المتبقي يؤثران على مدة الطور البيني. بدلاً من ذلك ، نجادل بأن cyclin & # x02013Cdk1 يساهم في إغلاق نقطة التفتيش ونقترح أن الإغلاق الفعال لنقطة التفتيش يتطلب أنواعًا متعددة من cyclin. تعتمد إحدى طرق تفسير ذلك على التوطين الخلوي المتميز للأعاصير الانقسامية (جاكوبس وآخرون ، 1998 ستيفلر وآخرون ، 1999). بمجرد تفعيلها ، يمكن أن تعمل نقطة التفتيش في حجرات خلوية متعددة ، مثل النواة والسيتوبلازم. على الرغم من أن الإشارات تنسق الدخول إلى الانقسام الفتيلي في السيتوبلازم والنواة (Gavet and Pines ، 2010) ، إلا أن نشاط نقطة التفتيش النووية المستمرة يمكن أن يمنع الدخول الانقسامي على الرغم من نشاط Cdk السيتوبلازمي (Heald et al. ، 1993). لن تتمكن الأعاصير الفردية من التصرف بمفردها لعكس نقطة التفتيش في جميع المقصورات إذا تم استبعاد كل منها من مقصورة واحدة. على سبيل المثال ، يتم استبعاد cyclin B بكفاءة من النواة في الدورة 13 من الأجنة (Maldonado-Codina and Glover ، 1992) ويفترض أنه لن يساهم في انعكاس نقطة التفتيش في هذه المقصورة ، في حين أن cyclin B3 هو نووي (Jacobs et al. ، 1998).في الأجنة مع CycB فقط ، يجب عكس نقطة التفتيش أولاً في السيتوبلازم ، ومع ذلك ، يجب أن يعتمد التقدم إلى الانقسام على الانعكاس البطيء في النواة ، والذي قد يعتمد على الاتصال بين المقصورات (الشكل 4 F). تمشيا مع هذا الاقتراح ، أدى حقن بروتين CycB بشكل تفضيلي إلى حدوث الأحداث الانقسامية السيتوبلازمية ، ولكن ليس النووية (Royou et al. ، 2008). ومع ذلك ، يبدو أن التكملة الكاملة للأعاصير ذات المواقع المميزة تعكس نقطة التفتيش على الفور وبشكل منسق في جميع المقصورات.

تُظهر بياناتنا تأثيرًا من نوع cyclin على عكس نقطة تفتيش تكرار الحمض النووي ، مما يؤكد المساهمات المتميزة نوعياً بين الأعاصير الانقسامية أثناء الدخول الانقسامي. تفتح هذه الدراسة العديد من الأسئلة الأخرى ، مثل ما الذي يتسبب في تعطيل نقطة التفتيش؟ كيف تعمل الأعاصير الانقسامية على تعزيز انعكاس نقطة التفتيش؟ نعتقد أن الإجابات على هذه الأسئلة ستساعدنا على فهم آلية توقيت دورة انقسام الخلية.


خبر صحفى

تتكون جميع الكائنات الحية من خلايا تتكاثر من خلال انقسام الخلايا. لدى الإنسان البالغ ما يقرب من 100000 مليار خلية ، تنشأ جميعها من خلية واحدة ، خلية البويضة المخصبة. يوجد أيضًا في البالغين عدد هائل من الخلايا المنقسمة باستمرار لتحل محل تلك التي تموت. قبل أن تتمكن الخلية من الانقسام ، يجب أن تنمو في الحجم ، وتكرر كروموسوماتها وتفصل الكروموسومات من أجل التوزيع الدقيق بين الخليتين الوليدين. يتم تنسيق هذه العمليات المختلفة في دورة الخلية.

هذا العام ، حقق الحائزون على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء أو الطب # 8217s اكتشافات مهمة فيما يتعلق بالتحكم في دورة الخلية. لقد حددوا الجزيئات الرئيسية التي تنظم دورة الخلية في جميع الكائنات حقيقية النواة ، بما في ذلك الخمائر والنباتات والحيوانات والإنسان. هذه الاكتشافات الأساسية لها تأثير كبير على جميع جوانب نمو الخلايا. قد تؤدي العيوب في التحكم في دورة الخلية إلى نوع التغيرات الكروموسومية التي تظهر في الخلايا السرطانية. قد يفتح هذا على المدى الطويل إمكانيات جديدة لعلاج السرطان.

ليلاند هارتويل (مواليد 1939) ، مركز فريد هاتشينسون لأبحاث السرطان ، سياتل ، الولايات المتحدة الأمريكية ، مُنح تقديرًا لاكتشافاته لفئة معينة من الجينات التي تتحكم في دورة الخلية. تم العثور على أحد هذه الجينات المسمى & # 8220start & # 8221 ليكون له دور مركزي في التحكم في الخطوة الأولى لكل دورة خلية. قدم هارتويل أيضًا المفهوم & # 8220checkpoint & # 8221 ، وهي مساعدة قيمة لفهم دورة الخلية.

ممرضة بول (مواليد 1949) ، الصندوق الإمبراطوري لأبحاث السرطان ، لندن ، تم تحديده واستنساخه وتميزه بالطرق الوراثية والجزيئية ، وهو أحد المنظمين الرئيسيين لدورة الخلية ، CDK (كيناز يعتمد على السيكلين). أظهر أن وظيفة CDK كانت محفوظة للغاية أثناء التطور. يقود CDK الخلية خلال دورة الخلية عن طريق التعديل الكيميائي (الفسفرة) للبروتينات الأخرى.

تيموثي هانت (مواليد 1943) ، الصندوق الإمبراطوري لأبحاث السرطان ، لندن ، مُنِح لاكتشافه الأعاصير ، البروتينات التي تنظم وظيفة CDK. أظهر أن الأعاصير تتحلل بشكل دوري عند كل انقسام للخلية ، وهي آلية أثبتت أنها ذات أهمية عامة للتحكم في دورة الخلية.

مليار خلية لكل جرام نسيج

ظهرت الخلايا التي تحتوي على كروموسوماتها الموجودة في نواة ومنفصلة عن بقية الخلية ، والتي تسمى الخلايا حقيقية النواة ، على الأرض منذ حوالي ملياري عام. الكائنات الحية التي تتكون من مثل هذه الخلايا يمكن أن تكون إما أحادية الخلية ، مثل الخمائر والأميبا ، أو متعددة الخلايا مثل النباتات والحيوانات. يتكون جسم الإنسان من عدد هائل من الخلايا ، في المتوسط ​​حوالي مليار خلية لكل جرام نسيج. تحتوي كل نواة خلية على كامل مادتنا الوراثية (DNA) ، الموجودة في 46 كروموسومًا (23 زوجًا من الكروموسومات).

من المعروف منذ أكثر من مائة عام أن الخلايا تتكاثر من خلال الانقسام. ولكن خلال العقدين الماضيين فقط أصبح من الممكن تحديد الآليات الجزيئية التي تنظم دورة الخلية وبالتالي انقسام الخلية. يتم الحفاظ على هذه الآليات الأساسية بشكل كبير من خلال التطور وتعمل بنفس الطريقة في جميع الكائنات حقيقية النواة.

مراحل دورة الخلية

تتكون دورة الخلية من عدة مراحل (انظر الشكل). في المرحلة الأولى (G1) تنمو الخلية وتصبح أكبر. عندما يصل إلى حجم معين فإنه يدخل المرحلة التالية (S) ، التي يتم فيها تخليق الحمض النووي. تقوم الخلية بتكرار مادتها الوراثية (تكرار الحمض النووي) ويتم تكوين نسخة من كل كروموسوم. خلال المرحلة التالية (G2) ، تتحقق الخلية من اكتمال تكرار الحمض النووي وتستعد لانقسام الخلية. يتم فصل الكروموسومات (الانقسام ، M) وتنقسم الخلية إلى خليتين ابنتيتين. من خلال هذه الآلية ، تتلقى الخلايا الوليدة مجموعة كروموسوم متطابقة. بعد الانقسام ، تعود الخلايا إلى G1 وتكتمل دورة الخلية.

تختلف مدة دورة الخلية بين أنواع الخلايا المختلفة. يدوم في معظم خلايا الثدييات ما بين 10 و 30 ساعة. لا تستمر الخلايا في مرحلة دورة الخلية الأولى (G1) دائمًا خلال الدورة. بدلاً من ذلك ، يمكنهم الخروج من دورة الخلية والدخول في مرحلة الراحة (G0).

التحكم في دورة الخلية

بالنسبة لجميع الكائنات الحية حقيقية النواة ، من الضروري أن يتم تنسيق المراحل المختلفة لدورة الخلية بدقة. يجب أن تتبع المراحل بالترتيب الصحيح ، ويجب إكمال مرحلة واحدة قبل أن تبدأ المرحلة التالية. قد تؤدي الأخطاء في هذا التنسيق إلى تغييرات في الكروموسومات. قد يتم فقد أو إعادة ترتيب أو توزيع الكروموسومات أو أجزاء من الكروموسومات بشكل غير متساو بين الخليتين الوليدين. غالبًا ما يُلاحظ هذا النوع من تغيير الكروموسومات في الخلايا السرطانية.

من الأهمية بمكان في مجالات علم الأحياء والطب فهم كيفية التحكم في دورة الخلية. حقق الحائزون على جائزة نوبل هذا العام اكتشافات مهمة على المستوى الجزيئي لكيفية تحرك الخلية من مرحلة إلى أخرى في دورة الخلية.

جينات دورة الخلية في خلايا الخميرة

ليلاند هارتويل أدركت بالفعل في نهاية الستينيات إمكانية دراسة دورة الخلية بالطرق الجينية. لقد استخدم خميرة الخباز و # 8217s ، خميرة الخميرة، كنظام نموذجي ، والذي ثبت أنه مناسب للغاية لدراسات دورة الخلية. في سلسلة من التجارب الأنيقة 1970-1971 ، عزل خلايا الخميرة التي تم فيها تغيير (تحور) الجينات التي تتحكم في دورة الخلية. من خلال هذا النهج ، نجح في تحديد أكثر من مائة جين تشارك بشكل خاص في التحكم في دورة الخلية ، والتي تسمى جينات CDC (جينات دورة انقسام الخلية). واحدة من هذه الجينات المعينة CDC28 بواسطة Hartwell ، يتحكم في الخطوة الأولى في التقدم خلال المرحلة G1 من دورة الخلية ، وبالتالي تم تسميته أيضًا & # 8220start & # 8221.

بالإضافة إلى ذلك ، درس هارتويل حساسية خلايا الخميرة للإشعاع. على أساس النتائج التي توصل إليها ، قدم نقطة فحص المفهوم ، مما يعني أن دورة الخلية تتوقف عند تلف الحمض النووي. والغرض من ذلك هو إتاحة الوقت لإصلاح الحمض النووي قبل أن تستمر الخلية في المرحلة التالية من الدورة. في وقت لاحق ، وسع هارتويل مفهوم نقطة التفتيش ليشمل أيضًا عناصر تحكم تضمن الترتيب الصحيح بين مراحل دورة الخلية.

مبدأ عام

ممرضة بول اتبع نهج Hartwell & # 8217s في استخدام الأساليب الجينية لدراسات دورة الخلية. استخدم نوعًا مختلفًا من الخميرة ، Schizosaccharomyces pombe ، ككائن نموذجي. ترتبط هذه الخميرة بشكل بعيد بخميرة الخباز ، حيث انفصلت عن بعضها البعض أثناء التطور منذ أكثر من مليار سنة.

في منتصف السبعينيات ، اكتشف Paul Nurse الجين cdc2 في S. بومبي. أظهر أن هذا الجين له وظيفة رئيسية في التحكم في انقسام الخلايا (الانتقال من G2 إلى الانقسام ، M). وجد لاحقًا أن cdc2 لها وظيفة أكثر عمومية. كان مطابقًا للجين (& # 8220start & # 8221) الذي حدده هارتويل سابقًا في خميرة الخباز & # 8217s ، والتحكم في الانتقال من G1 إلى S.

وهكذا تم العثور على هذا الجين (cdc2) لتنظيم مراحل مختلفة من دورة الخلية. في عام 1987 ، عزل Paul Nurse الجين المقابل في البشر ، وأطلق عليه لاحقًا اسم CDK1 (كيناز 1 المعتمد على السيكلين). يقوم الجين بتشفير بروتين هو عضو في عائلة تسمى كينازات cyclin المعتمدة ، CDK. أظهرت الممرضة أن تنشيط CDK يعتمد على الفسفرة العكسية ، أي أن مجموعات الفوسفات مرتبطة بالبروتينات أو تمت إزالتها منها. على أساس هذه النتائج ، تم العثور على نصف دزينة من جزيئات CDK المختلفة في البشر.

اكتشاف أول سيكلين

تيم هانت اكتشف أول جزيء سيكلين في أوائل الثمانينيات. الأعاصير عبارة عن بروتينات تتشكل وتتحلل خلال كل دورة خلية. تم تسميتها cyclins لأن مستويات هذه البروتينات تختلف بشكل دوري خلال دورة الخلية. ترتبط الأعاصير بجزيئات CDK ، وبالتالي تنظم نشاط CDK واختيار البروتينات التي سيتم فسفرتها.

اكتشاف السيكلين الذي تم باستخدام قنافذ البحر ، Arbacia ، كنظام نموذجي ، كان نتيجة Hunt & # 8217s أن هذا البروتين يتحلل بشكل دوري في دورة الخلية. التحلل الدوري للبروتين هو آلية تحكم عامة مهمة في دورة الخلية. اكتشف تيم هانت في وقت لاحق الأعاصير في الأنواع الأخرى ووجد أن الأعاصير أيضًا تم حفظها أثناء التطور. اليوم تم العثور على حوالي عشرة أعاصير مختلفة في البشر.

المحرك وعلبة التروس لدورة الخلية

اكتشف الحائزون على جائزة نوبل الثلاثة آليات جزيئية تنظم دورة الخلية. تكون كمية جزيئات CDK ثابتة أثناء دورة الخلية ، لكن أنشطتها تختلف بسبب الوظيفة التنظيمية للأعاصير. يقوم CDK و cyclin معًا بدفع الخلية من مرحلة دورة الخلية إلى المرحلة التالية. يمكن مقارنة جزيئات CDK بالمحرك والأعاصير المزودة بصندوق تروس يتحكم فيما إذا كان المحرك سيعمل في حالة الخمول أو يدفع الخلية إلى الأمام في دورة الخلية.

أثر كبير للاكتشافات

ستستفيد معظم مجالات البحث الطبي الحيوي من هذه الاكتشافات الأساسية ، والتي قد تؤدي إلى تطبيقات واسعة في العديد من المجالات المختلفة. تعتبر الاكتشافات مهمة في فهم كيفية تطور عدم استقرار الكروموسومات في الخلايا السرطانية ، أي كيفية إعادة ترتيب أجزاء الكروموسومات أو فقدها أو توزيعها بشكل غير متساو بين الخلايا الوليدة. من المحتمل أن تكون هذه التغييرات في الكروموسومات ناتجة عن خلل في التحكم في دورة الخلية. لقد ثبت أن الجينات الخاصة بجزيئات CDK والأعاصير يمكن أن تعمل كجينات مسرطنة. تتعاون جزيئات CDK و cyclins أيضًا مع منتجات الجينات الكابتة للورم (مثل p53 و Rb) أثناء دورة الخلية.

النتائج في مجال دورة الخلية على وشك أن تطبق على تشخيص الأورام. توجد مستويات متزايدة من جزيئات CDK والأعاصير أحيانًا في الأورام البشرية ، مثل سرطان الثدي وأورام الدماغ. قد تفتح الاكتشافات على المدى الطويل أيضًا مبادئ جديدة لعلاج السرطان. تجري الآن التجارب السريرية حاليًا باستخدام مثبطات جزيئات CDK.


راجع أيضًا الصور عالية الدقة:

للاستشهاد بهذا القسم
أسلوب MLA: بيان صحفي. NobelPrize.org. الوصول إلى جائزة نوبل AB 2021. الجمعة. 25 يونيو 2021. & lth https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2001/press-release/>

يتعلم أكثر

جوائز نوبل 2020

حصل اثنا عشر فائزًا على جائزة نوبل في عام 2020 ، عن الإنجازات التي منحت أكبر فائدة للبشرية.

تتراوح أعمالهم واكتشافاتهم من تشكيل الثقوب السوداء والمقصات الجينية إلى جهود مكافحة الجوع وتطوير أشكال جديدة للمزادات.


شاهد الفيديو: هل تعلم لماذا يطلق على الاعاصير اسماء مختلفة (ديسمبر 2022).