معلومة

كيف يساعد sGP لفيروس الإيبولا في التهرب من المناعة الخلطية للمضيف؟

كيف يساعد sGP لفيروس الإيبولا في التهرب من المناعة الخلطية للمضيف؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أثناء الإصابة بفيروس إيبولا ، تفرز الفيروسات الكثير من إنزيم sGP. ما هي وظيفتها؟ نظرًا لأن الأجسام المضادة لـ GP فعالة في تثبيط عدوى الإيبولا ، ألن تحفز sGP جهاز المناعة المضيف لإنتاج المزيد من الأجسام المضادة لـ GP؟ لماذا يكشف فيروس الإيبولا عن ضعفه عمدا؟


الآليات الجزيئية لإحداث فيروس الإيبولا: التركيز على موت الخلايا

فيروس إيبولا (EBOV) ينتمي إلى Filoviridae الأسرة ومسؤول عن مرض شديد يتميز بالظهور المفاجئ للحمى والشعور بالضيق المصحوب بعلامات وأعراض أخرى غير محددة في 30-50٪ من الحالات تظهر أعراض نزفية. يحدث الخلل الوظيفي متعدد الأعضاء في أشكال حادة مع معدل وفيات يصل إلى 90٪. يهاجم EBOV أولاً الضامة والخلايا المناعية التغصنية. يتميز رد الفعل المناعي الفطري بعاصفة خلوية ، مع إفراز العديد من السيتوكينات المؤيدة للالتهابات ، والتي تحفز عددًا كبيرًا من الإشارات المتناقضة وتؤذي الخلايا المناعية ، وكذلك الأنسجة الأخرى. تؤدي الفيروسات الأخرى شديدة الإمراض أيضًا إلى حدوث عواصف خلوية ، ولكن يُعتقد أن الفيروسات الخيطية مميتة بشكل خاص لأنها تؤثر على مجموعة واسعة من الأنسجة. بالإضافة إلى الجهاز المناعي ، يهاجم EBOV الطحال والكلى ، حيث يقتل الخلايا التي تساعد الجسم على تنظيم السوائل والتوازن الكيميائي والتي تصنع البروتينات التي تساعد الدم على التجلط. بالإضافة إلى ذلك ، يتسبب EBOV في توقف الكبد والرئتين والكلى عن وظائفها والأوعية الدموية لتسرب السوائل إلى الأنسجة المحيطة. في هذه المراجعة ، نقوم بتحليل الآليات الجزيئية على أساس التسبب في مرض الإيبولا مع التركيز بشكل خاص على مسارات موت الخلايا التي يسببها الفيروس. نناقش أيضًا كيف يمكن أن يستفيد علاج العدوى من التجربة الحديثة في منع / تعديل موت الخلايا في الأمراض التنكسية التي تصيب الإنسان.


الملخص

تمثل الإصابة بالفيروس تحديًا كبيرًا لبقاء المضيف. تعتمد قدرة الفيروس على التكاثر والاستمرار في المضيف على حالة آليات الدفاع المضادة للفيروسات المضيفة. كشفت دراسة المناعة المضادة للفيروسات عن استجابات مناعية فعالة للمضيف المضاد للفيروسات وعززت معرفتنا بتنوع استراتيجيات تعديل المناعة الفيروسية التي تقوض هذه الدفاعات. تصف هذه المراجعة الأساليب المتنوعة التي تستخدمها فيروسات الحمض النووي الريبي لخداع أو تجنب أنظمة الكشف والاستجابة المناعية. تتضمن بعض هذه الأساليب الاستهداف المحدد لمسارات عرض المستضد المقيدة بالتوافق النسيجي الرئيسية ، والاستماتة ، وتعطيل وظيفة السيتوكين والإشارات ، واستغلال نظام الكيموكين ، والتداخل مع الاستجابات المناعية الخلطية. قد توفر نظرة ثاقبة تفصيلية حول تفاعلات الفيروسات مع جهاز المناعة التوجيه في تطوير استراتيجيات لقاح جديدة ومركبات جديدة مضادة للفيروسات.


يتطور فيروس الإيبولا في الإنسان لتقليل اكتشافه بواسطة الخلايا المناعية عن طريق تراكم الطفرات التكيفية

اندلاع الحالي فيروس إيبولا زائير (EBOV) استمر لفترة أطول من الفاشيات السابقة ولا يوجد علاج أو لقاح مثبت حتى الآن. يعد فهم الضغط المناعي للمضيف وما يرتبط به من تهرب مناعي لـ EBOV والذي يقود تطور EBOV أمرًا حيويًا للتشخيص بالإضافة إلى تصميم لقاح عالي الفعالية. كان الهدف من هذه الدراسة هو استنتاج ضغط الاختيار التكيفي الذي يعمل على كل مواقع الأحماض الأمينية لـ EBOV المسؤولة عن اندلاع عام 2014 الأخير. تشمل الأساليب الإحصائية المتعددة المستخدمة في الدراسة SLAC و FEL و REL و IFEL و FUBAR و MEME. أظهرت النتائج أنه تم استنتاج ما مجموعه 11 موقعًا من مواقع الأحماض الأمينية من sGP و ssGP ، و 14 موقعًا من بروتينات NP و VP40 و VP24 و L على أنها تم اختيارها إيجابًا وسلبًا ، على التوالي. بشكل عام ، تم العثور على وظيفة 11 من أصل 25 موقعًا للأحماض الأمينية تحت ضغط الاختيار على أنها متورطة تمامًا في الخلايا التائية والخلايا البائية. لقد حددنا أن EBOV قد تطور من خلال تنقية ضغط الاختيار ، وهو مؤشر معروف بمساعدة الفيروس على التكيف بشكل أفضل مع المضيف البشري وبالتالي تقليل كفاءة المناعة الموجودة. علاوة على ذلك ، أظهر التنبؤ الحسابي لهيكل الحمض النووي الريبي أن طفرات النوكليوتيدات الثلاثة المترادفة في جين NP قد غيرت البنية الثانوية للحمض النووي الريبي والطاقة المثلى للاقتران الأساسي ، مما يشير إلى وجود تأثير محتمل على تكرار الجينوم. هنا ، قدمنا ​​دليلًا على أن سلالات EBOV المتورطة في اندلاع عام 2014 الأخير قد تطورت لتقليل اكتشاف الخلايا التائية والخلايا البائية عن طريق تراكم الطفرات التكيفية لزيادة لياقة البقاء على قيد الحياة.

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


3 استراتيجية مستقبلية

في مرحلة الأعراض ، تكون الرعاية الداعمة بشكل أساسي نحو الوقاية الشديدة من استنفاد الحجم داخل الأوعية ، وتصحيح التشوهات العميقة للكهارل ، والوقاية من مضاعفات الصدمة (فاولر وآخرون ، 2014). لا توجد احتياطات لفترة الحضانة ولا دواء فعال للمرحلة النهائية. نقترح أن التدخل الوقائي المضاد للفيروسات لفترة الحضانة قد يقلل من عبء الفيروس الناتج. علاوة على ذلك ، نقترح أن استراتيجية تعديل المناعة للمرحلة النهائية قد تقلل من الأضرار التي تسببها عاصفة السيتوكين ، وبالتالي إطالة وقت بقاء المرضى ، مما يجعل من الممكن لمناعة المريض بالتبني التعافي والتغلب على العدوى.

3.1 قد يؤدي تدخل النوع الأول IFN خلال فترة الحضانة إلى نتيجة مفيدة

النوع الأول IFNs هي السيتوكينات التي تفرزها الخلايا المصابة. إنها تحفز الحالات الخلوية المضادة للفيروسات في الخلايا المصابة والجارة ، كما أنها تعدل الاستجابات المناعية الفطرية بطريقة متوازنة وتنشط الجهاز المناعي التكيفي (le Bon and Tough، 2002 Ivashkiv and Donlin، 2014) (الشكل 3).

يتحكم النوع الأول من IFN في المناعة الفطرية والتكيفية والبرامج المضادة للفيروسات داخل الخلايا

تم إنشاء هذا الرقم في إشارة إلى Ivashkiv و Donlin (2014) بالاشتراك مع اعتباراتنا الخاصة

النوع الأول IFNs لديه طيف واسع من القدرة المضادة للفيروسات ، القادرة على محاربة معظم الإصابات بالفيروسات. لإعطاء مثال ، ثبت أن IFN-α2b المؤتلف لديه تثبيط غير محدد لفيروس الهربس البسيط وفيروس الأنفلونزا وتكاثر فيروس الشريان التاجي الحاد الوخيم (سارس) (Cao et al. ، 2011).

يمنع فيروس الإيبولا إنتاج النوع الأول من الإنترفيرون من قبل ناقلات الخلايا المُقدّمة بما في ذلك البلدان النامية والخلايا الضامة ، كما أنه يمنع الاستجابة المضادة للفيروسات التي تتوسطها البروتينات الفيروسية. إنها آلية حاسمة حيث تتفادى الفيروسات من هجمات الجهاز المناعي المضيف مباشرة. ومع ذلك ، يمكن أن يمنع IFN-α2b المؤتلف (200 وحدة دولية / مل) تكاثر الإيبولا بمقدار 100 ضعف في خلايا Vero في المختبر، أدى العلاج المبكر للالتهاب الوراثي المصاب بالإيبولا مع IFN-α2b المؤتلف إلى تأخير ظهور الفيروس والوفاة لعدة أيام (Jahrling et al. ، 1999). بالإضافة إلى ذلك ، ارتبط علاج IFN-بتقليل العبء الفيروسي للبلازما والأنسجة ، مما أدى إلى زيادة كبيرة في وقت البقاء على قيد الحياة في قرود المكاك المصابة بفيروس الإيبولا في الجسم الحي (سميث وآخرون ، 2013).

بشكل جماعي ، تشير هذه النتائج إلى أن النوع I IFN قد يكون له إمكانات علاجية: من المعقول افتراض التأثيرات المباشرة على تكاثر الفيروس وكذلك الاستجابة المناعية التكيفية. تشير ملاحظة عدم إمكانية اكتشاف عيار الفيروس في فترة الحضانة إلى أن الغالبية العظمى من الخلايا لم تكن مصابة بفيروس إيبولا. بناءً على هذه الحقيقة ، نقترح أن الإدارة الخارجية من النوع الأول IFN قد تحفز الخلايا غير المصابة إلى حالة مضادة للفيروسات. قد يحد النوع الأول من الإنترفيرونيدات من انتشار فيروس الإيبولا ويطيل البقاء على قيد الحياة إذا تم تناوله مباشرة بعد التعرض لفيروسات الإيبولا.

3.2 العلاج بالخلايا اللحمية الوسيطة خلال المرحلة النهائية قد يمنع عاصفة السيتوكين ، وموت الخلايا المبرمج الضخم ، والصدمة الإنتانية

تعافى بعض المرضى بالفعل من عدوى الإيبولا دون تلقي تدخلات محددة على الرغم من معدل الوفيات المرتفع لعدوى الإيبولا. تشير هذه الحقيقة إلى أن الاستجابات المناعية المناسبة يمكن أن تساعد الجسم على التئام نفسه. تعتمد النتيجة بشكل كبير على آليتين متنافستين على المستوى الخلوي: موت الخلايا المبرمج للخلايا البطانية المنفذة بهجمات المناعة الذاتية وتجديد الأوعية الدموية بواسطة الخلايا الجذعية. ومن المثير للاهتمام ، أن المرضى الذين تقل أعمارهم عن 21 عامًا كان لديهم معدل وفيات أقل بنسبة 57٪ ، في حين أن معدل الوفيات كان يصل إلى 94٪ في أولئك الذين تزيد أعمارهم عن 45 عامًا ، وبين هاتين الفئتين العمريتين ، كان معدل الوفيات 74٪ ( Schieffelin et al.، 2014). تعد الخلايا الجذعية ضرورية للعمليات التجديدية لجميع الأنسجة والأعضاء تقريبًا. تشير الاختلافات المهمة إلى أن قدرة الشفاء على المستوى الخلوي للمرضى في مختلف الفئات العمرية قد تكون ذات صلة باستهلاك التغييرات المرتبطة بالعمر في خزان الخلايا الجذعية. نقترح أنه ينبغي النظر في العلاج بالخلايا اللحمية اللحمية المتوسطة (MSCs) خلال المرحلة النهائية من مرض فيروس الإيبولا.

الخلايا الجذعية السرطانية هي خلايا ذات أصل متوسط ​​، متعددة القدرات توجد في العديد من الأنسجة وقادرة على التمايز إلى عدة أنواع مختلفة من الخلايا ، كما تنخفض أعداد أو إمكانات مجموعات MSC في الأعضاء البالغة أثناء الشيخوخة (Stolzing et al. ، 2008 Toledano et al. ، 2012). بعد الإعطاء الخارجي ، تهاجر الخلايا الجذعية السرطانية إلى مواقع الأنسجة المصابة حيث يمكنها منع إطلاق السيتوكينات المؤيدة للالتهابات وتعزيز بقاء الخلايا التالفة. تعمل الخلايا الجذعية السرطانية من خلال مجموعة متنوعة من آليات المستجيب على الخلايا الرئيسية للجهاز المناعي الفطري والتكيفي ، في الغالب من خلال التلاعب بدورة الخلية أو التسبب في توقف النضج دون موت الخلايا المبرمج (Tyndall and Pistoia ، 2009). قد تعتمد التأثيرات العلاجية للخلايا الجذعية الوسيطة إلى حد كبير على قدرة الخلايا الجذعية السرطانية على تنظيم الالتهاب واستتباب الأنسجة عبر مجموعة من العوامل المثبطة للمناعة ، والسيتوكينات ، وعوامل النمو ، وعوامل التمايز. تقلل الخلايا الجذعية السرطانية من الالتهاب عن طريق إغلاق مسار TNF-α لتنشيط الخلايا المناعية ومنع عاصفة خلوية عن طريق تثبيط أو تعطيل استجابة الخلايا التائية. تقوم الخلايا الجذعية السرطانية بإعادة برمجة الخلايا الضامة ، والعدلات ، والخلايا القاتلة الطبيعية ، والخلايا اللمفاوية التائية ، والخلايا اللمفاوية البائية ، وكلها تتعارض مع الإنتان (بلوك وآخرون ، 2013) (الشكل 4).

الوظيفة المناعية للخلايا الجذعية الوسيطة في أنواع الخلايا المختلفة للنظام المناعي الفطري / التكيفي بينما تقلل الخلايا الجذعية السرطانية الضرر وتحفز الإصلاح

تم إنشاء هذا الرقم في إشارة إلى Plock et al. (2013) بالاشتراك مع اعتباراتنا الخاصة. NK: القاتل الطبيعي IL: interleukin PGE2: prostaglandin E2 IDO: indoleamine 2،3-dioxygenase sHLA-G5: مستضد كريات الدم البيضاء البشرية القابل للذوبان G5 TNFR: مستقبل عامل نخر الورم IFN: interferon EGF: عامل نمو البشرة

يمكن أن تتواصل الخلايا MSCs بشكل خاص مع البيئة المكروية الالتهابية وهذه الوظيفة التنظيمية المناعية للخلايا الجذعية السرطانية شديدة المرونة (Wang et al. ، 2014). أثناء تحفيز إصلاح الأنسجة عن طريق التأثيرات الانقسامية والتولد الوعائي ، تمنع الخلايا الجذعية السرطانية الالتهاب المستمر ، والاستماتة ، والتليف اللاحق للأنسجة المصابة ، وتدعم نمو الخلايا البطانية وإصلاح الأوعية الدموية ، يمكن أن تساعد هذه الاستراتيجية في تجنب تعاطي هرمونات الستيرويد والعقابيل المختلفة. تم الإبلاغ عن أن مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD) والذئبة الحمامية الجهازية (SLE) والإنتان يمكن علاجها بنجاح بواسطة MSCs (Kebriaei et al.، 2009 Sun et al.، 2009 Wannemuehler et al.، 2012 Pedrazza وآخرون ، 2014). سيكون من المثير للاهتمام استخدام النماذج المتاحة من الرئيسيات غير البشرية لمرض فيروس الإيبولا لاختبار مثل هذه الفرضية العلاجية.

3.3 العلاج غير النوعي كإستراتيجية أساسية ضد الأمراض الفيروسية في المستقبل المنظور

لقد مر ما يقرب من 40 عامًا منذ اندلاع الإيبولا لأول مرة في عام 1976. وحتى الآن ، لا توجد تدخلات علاجية أو وقائية فعالة للوقاية من هذه العدوى. هناك العديد من التدخلات التجريبية في مراحل مبكرة من التطوير ، وتوفرها محدود ومتقطع (Zhang and Wang ، 2014). ولوحظت نتائج إيجابية في العديد من الحالات التي تمت فيها إدارة ZMapp و TKM-Ebola ، ولكن لم يكن من الواضح ما إذا كانت النتيجة الإيجابية ناتجة عن الأدوية أو بسبب رعاية داعمة أفضل في الدول الغربية من تلك الموجودة في إفريقيا. تم تعليق التجربة السريرية على لقاح الإيبولا الذي طورته شركة Merck و NewLink بسبب الآثار الجانبية غير المتوقعة مؤخرًا. وفي الوقت نفسه ، اختارت منظمة أطباء بلا حدود (MSF) ثلاثة تدخلات حالية للتجارب السريرية ، وهي Favipiravir المعتمدة في اليابان لعلاج الإنفلونزا ، و Brincidofivir المعتمدة في الولايات المتحدة لعلاج الفيروسات ، ومصل الإيبولا النقاهة ، وقد تكون جميعها أقل من تحدي التوريد أو تمت الموافقة عليه بالفعل لأغراض أخرى. ومع ذلك ، تظهر البيانات الأولية أن فعاليتها ضد فيروس الإيبولا محدودة. إن النظرة المستقبلية لتطوير علاجات الإيبولا ليست متفائلة.

هناك العديد من أنواع الفيروسات المختلفة. تحور هذه الفيروسات تواقيع DNA / RNA وتتطور بسرعة. لم يكن هناك علاج محدد حتى لأكثر أنواع العدوى الفيروسية البشرية شيوعًا مثل HBV و HCV و HIV و HPV وأنفلونزا الطيور. من الناحية الواقعية ، يعد العلاج غير المحدد استراتيجية أساسية ضد الأمراض الفيروسية في المستقبل المنظور. عندما يُمنح جهاز المناعة لدينا وقتًا كافيًا للتنشيط المتعمد عندما نتعرض لفيروسات قاتلة ، فهناك فرصة جيدة أنه يمكنه التجهيز والقضاء على الفيروسات بنفسه.


دفعة Ebola-GP DNA Prime rAd5-GP: تأثير التردد الأساسي والفاصل الزمني الرئيسي / التعزيز على الاستجابة المناعية في الرئيسيات غير البشرية

  • هادار ماركوس
  • إميلي طومسون
  • يان تشو
  • مايكل بيلي
  • ميتزي م. دونالدسون
  • ، دافني أ.ستانلي
  • ، كليمان أسيدو
  • كاثرين إي فولدز
  • ماريو رويدرير
  • ، خوان آي موليفا
  • & أمبير ؛ نانسي ج. سوليفان

الحدود في علم المناعة (2021)

تعدين جينوم فيروس الإيبولا لبناء لقاح متعدد الحاتمات لمكافحة العدوى به

  • أوما شنكار
  • نيها جاين
  • ، سوبود كومار ميشرا
  • ، ماريلاند فولبابو سك
  • باريمال كار
  • وأمبير كومار

مجلة التركيب الجزيئي الحيوي والديناميات (2021)

التحقيق في التفاعل بين فيروسات الحمض النووي الريبي السلبي ومضيفيها من أجل تحسين تطوير وإنتاج اللقاح

  • كوستليند مارا
  • ميلينغ داي
  • ، آرون م بريس
  • ، مارينا ر. الكسندر
  • ليون تريبوليت
  • دانيال س. لايتون
  • أندرو جي دي بين

فيروس إيبولا: مقارنة بين مناعة الناجين ونماذج حيوانية في البحث عن علاقة حماية

الحدود في علم المناعة (2021)

تطبيق تقنية النانو في وباء COVID-19

المجلة الدولية لطب النانو (2021)


محتويات

يحمل EBOV جينوم RNA ذي معنى سلبي في فيريونات أسطوانية / أنبوبية ، وتحتوي على مغلف فيروسي ومصفوفة ومكونات نيوكليوكابسيد. يبلغ قطر الأسطوانات الكلية حوالي 80 نانومتر ، وتحتوي على بروتين سكري مشفر فيروسيًا (GP) يُسقط بطول 7-10 نانومتر من سطح طبقة الدهون الثنائية. [13] الأسطوانات متغيرة الطول ، عادة 800 نانومتر ، ولكن في بعض الأحيان يصل طولها إلى 1000 نانومتر. يُشتق الغلاف الفيروسي الخارجي للفيريون عن طريق التبرعم من نطاقات غشاء الخلية المضيفة التي تم إدخال طفرات GP أثناء تركيبها الحيوي. تظهر جزيئات GP الفردية بمسافات تبلغ حوالي 10 نانومتر. توجد البروتينات الفيروسية VP40 و VP24 بين الغلاف و nucleocapsid (انظر ما يلي) ، في مساحة المصفوفة. [14] في مركز بنية الفيريون يوجد القابس النوكلي ، الذي يتكون من سلسلة من البروتينات الفيروسية مرتبطة بحمض الريبي النووي الخطي ذي الإحساس السلبي 18-19 كيلو بايت بدون 3-أدينيل أو تغطية 5 درجات (انظر ما يلي) يتم جرح الحمض النووي الريبي حلزونيًا ومعقدًا ببروتينات NP و VP35 و VP30 و L ، ويبلغ قطر هذا الحلزون 80 نانومتر. [15] [16] [17]

يختلف الشكل العام للفيريونات بعد التنقية والتصور (على سبيل المثال ، عن طريق التنبيذ الفائق والمجهر الإلكتروني ، على التوالي) تختلف الأسطوانات البسيطة إلى حد كبير وهي أقل انتشارًا بكثير من الهياكل التي تظهر الاتجاه المعكوس والفروع والحلقات (على سبيل المثال ، U- ، راعي الراعي- ، 9 - ، أو أشكال برغي العين ، أو مظاهر أخرى أو دائرية / ملفوفة) ، والتي قد يكون أصلها في التقنيات المختبرية المطبقة. [18] [19] التركيب الخيطي المميز هو ، مع ذلك ، خاصية مورفولوجية عامة للفيروسات الخيطية (جنبًا إلى جنب مع الغلاف الفيروسي المزين بـ GP ، RNA nucleocapsid ، إلخ). [18]

يحتوي كل فيريون على جزيء واحد من الحمض النووي الريبي الخطي ، أحادي الجديلة ، ذي الإحساس السلبي ، يتراوح طوله بين 18959 و 18961 نيوكليوتيدات. [20] الطرف 3 غير متعدد الأدينيلات والطرف 5 غير مغطى. يرمز هذا الجينوم الفيروسي لسبعة بروتينات هيكلية وبروتين واحد غير بنيوي. ترتيب الجينات هو 3 ′ - زعيم - NP - VP35 - VP40 - GP / sGP - VP30 - VP24 - L - مقطورة - 5 ′ مع كون القائد والمقطورة مناطق غير مكتوبة ، والتي تحمل إشارات مهمة للتحكم في النسخ والتكرار ، وتعبئة الجينوم الفيروسي في فيريونات جديدة. تم تحديد أقسام من جينات NP و VP35 و L من الفيروسات الخيطية على أنها داخلية في جينومات عدة مجموعات من الثدييات الصغيرة. [21] [22] [23]

وجد أن 472 نيوكليوتيد من الطرف 3 و 731 نيوكليوتيد من الطرف 5 كافيان لتكرار "مينيجينوم" فيروسي ، وإن لم يكن كافيين للعدوى. [18] تسلسل الفيروس من 78 مريضًا مصابًا بمرض فيروس الإيبولا المؤكد ، يمثلون أكثر من 70٪ من الحالات التي تم تشخيصها في سيراليون من أواخر مايو إلى منتصف يونيو 2014 ، [24] [25] قدم دليلًا على أن تفشي المرض عام 2014 لم يعد موجودًا تغذيها اتصالات جديدة مع خزانها الطبيعي. باستخدام تقنية التسلسل من الجيل الثالث ، تمكن المحققون من تسلسل العينات بسرعة تصل إلى 48 ساعة. [26] مثل فيروسات الحمض النووي الريبي الأخرى ، [24] يتحور فيروس الإيبولا بسرعة ، سواء داخل الشخص أثناء تطور المرض أو في المستودع بين السكان المحليين. [25] معدل الطفرة الملحوظ البالغ 2.0 × 10 3 بدائل لكل موقع في السنة يكون بنفس سرعة الإنفلونزا الموسمية. [27]

البروتينات المشفرة بواسطة فيروس إيبولا زائير
رمز اسم UniProt وظيفة
NP بروتين نووي P18272 يلف الجينوم للحماية من النيوكلايز والمناعة الفطرية.
VP35 عامل البوليميراز المساعد VP35 Q05127 يعمل عامل البوليميراز المساعد على تثبيط المناعة الفطرية عن طريق ربط الحمض النووي الريبي.
VP40 بروتين ماتريكس VP40 Q05128 مصفوفة.
GP مغلف بروتين سكري Q05320 مشقوق بواسطة furin المضيف في GP1 / 2 لتشكيل مظروف مع المسامير. كما يجعل سقيفة GP بمثابة شرك.
برنامج sGP بروتين سكري صغير / مُفرز مسبقًا P60170 يشارك ORF مع GP. مشقوق بواسطة فيورين المضيف إلى sGP (مضاد للالتهابات) ودلتا ببتيد (فيروبورين).
ssGP بروتين سكري صغير للغاية يفرز Q9YMG2 يشارك ORF مع GP الذي تم إنشاؤه بواسطة تحرير mRNA. وظيفة غير معروفة.
VP30 بروتين الزنك السداسي VP30 Q05323 منشط النسخ.
VP24 البروتين المرتبط بالغشاء VP24 Q05322 يحجب إشارات IFN-alpha / beta و IFN-gamma.
إل RNA الموجهة من RNA بوليميراز L. Q05318 نسخة طبق الأصل من الحمض النووي الريبي.

هناك نوعان من المرشحين لبروتينات دخول الخلية المضيفة. الأول هو بروتين ناقل للكوليسترول ، وهو Niemann-Pick C1 (NPC1) المشفر من قبل المضيف ، والذي يبدو أنه ضروري لدخول فيروسات الإيبولا إلى الخلية المضيفة ومن أجل تكاثرها النهائي. [28] [29] في إحدى الدراسات ، أظهرت الفئران التي أزيلت نسخة واحدة من الجين NPC1 معدل نجاة 80٪ بعد خمسة عشر يومًا من التعرض لفيروس الإيبولا المتكيف مع الفئران ، بينما نجت 10٪ فقط من الفئران غير المعدلة هذه الفترة الطويلة. [28] في دراسة أخرى ، تبين أن الجزيئات الصغيرة تثبط عدوى فيروس الإيبولا عن طريق منع بروتين سكري الغلاف الفيروسي (GP) من الارتباط بـ NPC1. [29] [30] ومن ثم ، فقد ظهر أن NPC1 مهم لدخول هذا الفيروس الخيطي ، لأنه يتوسط العدوى عن طريق الارتباط مباشرة بـ GP الفيروسي. [29]

عندما تعرضت خلايا من أفراد Niemann-Pick Type C التي تفتقر إلى هذا الناقل لفيروس الإيبولا في المختبر ، نجت الخلايا وظهرت منيعة ضد الفيروس ، مما يشير أيضًا إلى أن الإيبولا يعتمد على NPC1 لدخول الخلايا [28] طفرات في الجين NPC1 في تم تخمين البشر كطريقة ممكنة لجعل بعض الأفراد يقاومون هذا المرض الفيروسي القاتل. وصفت نفس الدراسات نتائج مماثلة فيما يتعلق بدور NPC1 في دخول الفيروس لفيروس ماربورغ ، وهو فيروس خيطي مرتبط. [28] قدمت دراسة أخرى أيضًا دليلًا على أن NPC1 هو المستقبل الحرج الذي يتوسط عدوى الإيبولا من خلال ارتباطه المباشر بـ GP الفيروسي ، وأنه المجال "الليزوزومي" الثاني لـ NPC1 الذي يتوسط هذا الارتباط. [31]

المرشح الثاني هو TIM-1 (المعروف أيضًا باسم HAVCR1). [32] ثبت أن TIM-1 يرتبط بمجال ربط المستقبل للبروتين السكري EBOV ، لزيادة قابلية خلايا Vero. منع إسكات تأثيره بواسطة siRNA عدوى خلايا Vero. يتم التعبير عن TIM1 في الأنسجة المعروفة بتأثرها بشكل خطير بتحلل EBOV (القصبة الهوائية والقرنية والملتحمة). قام الجسم المضاد أحادي النسيلة ضد مجال IgV لـ TIM-1 ، ARD5 ، بمنع ارتباط EBOV والعدوى. تشير هذه الدراسات مجتمعة إلى أن NPC1 و TIM-1 قد يكونان أهدافًا علاجية محتملة لعقار إيبولا المضاد للفيروسات وكأساس لفحص التشخيص الميداني السريع. [ بحاجة لمصدر ]

كونها لا خلوية ، لا تتكاثر الفيروسات مثل الإيبولا من خلال أي نوع من الانقسام الخلوي ، بل تستخدم مزيجًا من الإنزيمات المشفرة بالفيروس والمضيف ، جنبًا إلى جنب مع هياكل الخلايا المضيفة ، لإنتاج نسخ متعددة من نفسها. ثم يتم تجميعها ذاتيًا في هياكل جزيئية فيروسية في الخلية المضيفة. [33] يكمل الفيروس مجموعة من الخطوات عند إصابة كل خلية على حدة. يبدأ الفيروس هجومه عن طريق الالتصاق بمستقبلات العائل من خلال البليومر السطحي للبروتين السكري (GP) ويتم تثبيته في الخلايا المضيفة macropinosomes في الخلية المضيفة. [34] لاختراق الخلية ، يندمج الغشاء الفيروسي مع غشاء الحويصلة ، ويتم إطلاق النوكليوكابسيد في السيتوبلازم. يتم استخدام ssRNA الجيني المغلف ذو المعنى السلبي كقالب لتوليف (3'-5 ') من mRNAs أحادي الأدينيلات ، وباستخدام ريبوسومات الخلية المضيفة ، وجزيئات الرنا الريباسي ، وما إلى ذلك ، يتم ترجمة الرنا المرسال إلى بروتينات فيروسية فردية. [35] [36] [37]

تتم معالجة هذه البروتينات الفيروسية: يتم شق سلائف البروتين السكري (GP0) في GP1 و GP2 ، ثم يتم تكسيرهما بكثافة باستخدام الإنزيمات الخلوية والركائز. يتجمع هذان الجزيئان ، أولاً في مجسمات غير متجانسة ، ثم في قاعدين لإعطاء البليومرات السطحية. يتم شق سلائف البروتين السكري (sGP) المفرز في sGP ودلتا الببتيد ، وكلاهما يتم إطلاقهما من الخلية. مع ارتفاع مستويات البروتين الفيروسي ، يحدث التحول من الترجمة إلى النسخ المتماثل. باستخدام الحمض النووي الريبي الجينومي ذي المعنى السلبي كقالب ، يتم تصنيع مكمل + ssRNA ، ثم يتم استخدامه كقالب لتركيب الجينوم الجديد (-) ssRNA ، والذي يتم تغليفه بسرعة. ترتبط النوكليوكابسيدات المتكونة حديثًا وبروتينات الغلاف عند نمو غشاء البلازما للخلية المضيفة ، مما يؤدي إلى تدمير الخلية. [ بحاجة لمصدر ]

فيروس الإيبولا هو أحد مسببات الأمراض الحيوانية المنشأ. تم الإبلاغ عن مضيفات وسيطة "أنواع مختلفة من خفافيش الفاكهة. في جميع أنحاء أفريقيا الوسطى وجنوب الصحراء الكبرى". تم الكشف عن أدلة الإصابة في الخفافيش من خلال الوسائل الجزيئية والمصلية. ومع ذلك ، لم يتم عزل فيروسات الإيبولا في الخفافيش. [8] [38] المضيفون النهائيون هم من البشر والقردة العليا ، يصابون بالعدوى من خلال ملامسة الخفافيش أو من خلال مضيفات نهائية أخرى. تم الإبلاغ عن إصابة الخنازير في الفلبين بفيروس ريستون ، لذلك قد توجد مضيفات أخرى مؤقتة أو مضخمة. [38] تميل حالات تفشي فيروس الإيبولا إلى الحدوث عندما تنخفض درجات الحرارة وتكون الرطوبة أعلى من المعتاد في إفريقيا. [39] حتى بعد تعافي الشخص من المرحلة الحادة من المرض ، يبقى فيروس الإيبولا على قيد الحياة لعدة أشهر في أعضاء معينة مثل العينين والخصيتين. [40]

فيروس إيبولا زائير هو أحد فيروسات الإيبولا الأربعة المعروفة بأنها تسبب المرض للإنسان. لديها أعلى معدل إماتة لهذه الفيروسات الإيبولا ، بمتوسط ​​83 في المائة منذ أول تفشي للفيروسات في عام 1976 ، على الرغم من تسجيل معدلات وفيات تصل إلى 90 في المائة في فاشية واحدة (2002-2003). كما كان هناك تفشي لفيروس إيبولا في زائير أكثر من أي فيروس إيبولا آخر. حدثت الفاشية الأولى في 26 أغسطس 1976 في يامبوكو. [41] أول حالة مسجلة كانت مابالو لوكيلا ، وهو مدرس يبلغ من العمر 44 عامًا. تشبه الأعراض الملاريا ، وتلقى المرضى اللاحقون مادة الكينين. يُعزى انتقال العدوى إلى إعادة استخدام الإبر غير المعقمة والاتصال الشخصي الوثيق وسوائل الجسم والأماكن التي لمسها الشخص. أثناء تفشي فيروس إيبولا عام 1976 في زائير ، سافر نجوي موشولا من بومبا إلى يامبوكو ، حيث سجل أول وصف سريري للمرض في سجله اليومي: [42]

يتسم المرض بارتفاع درجة حرارة حوالي 39 درجة مئوية ، قيء دموي ، إسهال مع دم ، ألم بطني خلف القص ، سجود مع مفاصل "ثقيلة" ، وموت سريع التطور بعد ثلاثة أيام.

منذ أول وصف سريري مسجل للمرض خلال عام 1976 في زائير ، وصلت فاشية الإيبولا الأخيرة التي بدأت في مارس 2014 ، بالإضافة إلى ذلك ، إلى معدلات وبائية وقتلت أكثر من 8000 شخص اعتبارًا من يناير 2015. وتركزت هذه الفاشية في غرب إفريقيا ، منطقة لم تتأثر بالمرض من قبل. كانت الحصيلة خطيرة بشكل خاص في ثلاث دول: غينيا وليبيريا وسيراليون. كما تم الإبلاغ عن عدد قليل من الحالات في بلدان خارج غرب إفريقيا ، وكلها تتعلق بالمسافرين الدوليين الذين تعرضوا في المناطق الأكثر تضررًا ثم ظهرت عليهم أعراض حمى الإيبولا بعد وصولهم إلى وجهاتهم. [43]

تختلف شدة المرض لدى البشر بشكل كبير ، من الوفاة السريعة إلى المرض الخفيف أو حتى الاستجابة بدون أعراض. [44] فشلت دراسات تفشي المرض في أواخر القرن العشرين في إيجاد علاقة بين شدة المرض والطبيعة الجينية للفيروس. ومن ثم كان هناك شك في أن التباين في شدة المرض يرتبط بالاختلافات الجينية في الضحايا. كان من الصعب دراسة ذلك في نماذج حيوانية تستجيب للفيروس المصاب بالحمى النزفية بطريقة مماثلة للإنسان ، لأن نماذج الفئران النموذجية لا تستجيب لذلك ، والأعداد الكبيرة المطلوبة من موضوعات الاختبار المناسبة ليست متاحة بسهولة. في أواخر أكتوبر 2014 ، أفاد منشور عن دراسة الاستجابة لسلالة متكيفة مع الفئران من فيروس إيبولا زائير التي قدمتها مجموعة متنوعة وراثيًا من الفئران التي تم تربيتها للحصول على مجموعة من الاستجابات للفيروس بما في ذلك الوفيات الناجمة عن الحمى النزفية. [45]


مرض فيروس الإيبولا (EVD)

يعد فيروس الإيبولا (EBOV) VP40 قوة دافعة رئيسية لإنتاج الفيروسات الوليدة ومنظم سلبي لتكرار / نسخ الجينوم. هنا ، أظهرنا أن تسلسل YIGL عند الطرف C لـ EBOV VP40 مهم لإنتاج الجسيمات الشبيهة بالفيروسات (VLP) وتنظيم نسخ / نسخ الجينوم. وفقًا لذلك ، تسببت طفرة في تسلسل YIGL في حدوث عيوب في إنتاج VLP وتكرار / نسخ الجينوم. كانت البقايا I293 و L295 في تسلسل YIGL حاسمة بشكل خاص لإنتاج VLP. علاوة على ذلك ، في السيليكو أشار التحليل إلى أن الأحماض الأمينية المحيطة بتسلسل YIGL تساهم في التفاعلات الجزيئية داخل VP40. من بين تلك المخلفات المحيطة ، تبين أن F209 مهم لإنتاج VLP. تشير هذه النتائج إلى أن تسلسل VP40 YIGL ينظم خطوتين مختلفتين للتكاثر الفيروسي ، إنتاج VLP ونسخ / نسخ الجينوم ، وتؤثر البقايا القريبة F209 على إنتاج VLP.

الملف الشخصي لتصنيف الفيروسات ICTV: Filoviridae

افراد العائله Filoviridae إنتاج فيريونات ذات أشكال مختلفة ، غالبًا ما تكون خيطية ، ومغلفة تحتوي على جينومات RNA خطية غير مجزأة ، سلبية الحس من 15-19 كيلو بايت. العديد من الفيروسات الخيطية (مثل فيروس الإيبولا) مُمْرِضة للبشر وشديدة الضراوة. تصيب العديد من فيروسات الخفافيش الخفافيش (على سبيل المثال ، فيروس ماربورغ) ، في حين أن مضيفات معظم الفيروسات الخيطية الأخرى غير معروفين. هذا ملخص تقرير اللجنة الدولية لتصنيف الفيروسات (ICTV) حول Filoviridae، وهو متاح على www.ictv.global/report/filoviridae.

تقييم الوظيفة والتوافق بين الأجناس لبروتينات فيروس الإيبولا و Lloviu

تم تحديد تسلسل فيروس Lloviu (LLOV) ، وهو فيروس خيطي جديد مفترض ، لأول مرة في Miniopterus schreibersii الخفافيش في إسبانيا بعد موت ضخم للخفافيش في عام 2002 ، كما تم العثور عليها مؤخرًا في الخفافيش في المجر. ومع ذلك ، ليس من الواضح حتى الآن ما إذا كانت هذه التسلسلات تتوافق مع فيروس مُعدٍ يعمل بكامل طاقته ، وما إذا كان سيُظهر نمطًا ظاهريًا ممرضًا مثل الفيروسات الخيطية الإفريقية ، مثل فيروسات الإيبولا والماربورغ ، أو تكون مسببًا للمرض للبشر ، مثل فيروس ريستون الآسيوي. . نظرًا لعدم استعادة أي فيروس معدي ، فإن الفرصة الوحيدة لدراسة LLOV المعدية هي استخدام نظام استنساخ كامل الطول قائم على علم الوراثة من جديد توليد LLOV. كخطوة أولى في هذه العملية ، وللتحقق مما إذا كانت التسلسلات المحددة تتوافق بالفعل مع البروتينات الفيروسية الوظيفية ، قمنا بتطوير أنظمة نمذجة دورة الحياة لـ LLOV ، والتي تسمح لنا بدراسة تكرار الجينوم والنسخ وكذلك دخول هذا الفيروس. نوضح أن جميع بروتينات LLOV تؤدي دورها الأساسي في دورة حياة الفيروس كما هو متوقع بناءً على فيروس الإيبولا ذي الصلة المدروس جيدًا. علاوة على ذلك ، قمنا بتحليل التوافق البيني للبروتينات التي يجب أن تعمل بالتنسيق لتسهيل دورة حياة الفيروس. نظهر أن بعض وليس كل البروتينات من LLOV وفيروس الإيبولا متوافقة مع بعضها البعض ، مع التأكيد على العلاقة الوثيقة بين هذه الفيروسات ، وإبلاغ الدراسات المستقبلية لبيولوجيا الفيروسات الخيطية فيما يتعلق بتوليد البروتينات الخيمرية من أجل فحص بروتين الفيروس. - تفاعلات البروتين على المستوى الوظيفي.

التوليد ، التجفيف بالتجميد وتعديل الحاتمة للفيروسات البطيئة ذات النمط الخيطي عالي المستوى لاستخدامها في فحوصات تحييد الأجسام المضادة و ELISA

أبرزت فاشية الإيبولا 2014-2016 في غرب إفريقيا الحاجة إلى تحسين التشخيص والمراقبة والعلاجات للفيروسات الخيطية. تخلق الحاجة إلى مرافق معالجة فيروسات الاحتواء العالية عنق زجاجة يعيق جهود البحث. البديل الآمن للعمل مع الفيروسات الأصلية هو فيروسات النمط الكاذب (PV) وهي جزيئات غير متكاثرة تحمل بروتين (بروتينات) سكرية سطحية يمكن استخدامها لاكتشاف الأجسام المضادة. كان الهدف من هذه الدراسة هو إنشاء أداة تشخيصية للتمييز بين أجناس وأنواع الفيروسات الخيطية الممرضة (مثل اختبارات التعادل و ELISA) ، وتجنب التفاعل المتبادل الذي نراه حاليًا. تم بنجاح إنشاء PVs ذات العيار العالي التي تحمل البروتين السكري للمستقبل (GP) لأنواع مختلفة من الفيروسات الخيطية ، بالإضافة إلى الوهميات الحلقية المحددة. بعد ذلك ، أجريت دراسات التجفيف بالتجميد لتقييم نقل استقرار / تدهور الجسيمات والتخزين طويل الأجل. حافظت الفيروسات الخيطية على عيارها لمدة 1.5 سنة على الأقل بعد التجفيف بالتجميد عند حفظها في درجات حرارة تصل إلى 4 درجات مئوية ، مع اتباع جميع أنواع الفيروسات الخيطية اتجاهاً مماثلاً. في درجات الحرارة المرتفعة ، تتدهور الخلايا الكهروضوئية إلى عيارات غير قابلة للتطبيق. كان أداء PVs المعاد تكوينه جيدًا أيضًا في فحوصات المعادلة. احتفظت حواتم فيروس إيبولا (زائير) جي بي الخيمري تحمل فيروس الإيبولا (زائير س.) بالعدوى ، بمتوسط ​​عيار يبلغ حوالي 1 × 10 7 RLU ml1 ، على غرار النوع البري ، مما يشير إلى عدم تعرض هيكلها للخطر. يتم الآن تقييم هذه الكيميرات في اختبارات التعادل باستخدام أجسام مضادة وحيدة النسيلة ودمجها في ELISA مع PVs كمستضدات. تشير البيانات إلى أن الخلايا الكهروضوئية المجففة بالتجميد قابلة للتخزين على المدى الطويل ، ويمكن تعديل الممارسين العامين لديهم لإنشاء مستضدات اصطناعية للتشخيص والمراقبة المصلية.

How myeloid cells contribute to the pathogenesis of prominent emerging zoonotic diseases

Up to 75 % of emerging human diseases are zoonoses, spread from animals to humans. Although bacteria, fungi and parasites can be causative agents, the majority of zoonotic infections are caused by viral pathogens. During the past 20 years many factors have converged to cause a dramatic resurgence or emergence of zoonotic diseases. Some of these factors include demographics, social changes, urban sprawl, changes in agricultural practices and global climate changes. In the period between 2014–2017 zoonotic viruses including ebola virus (EBOV), chikungunya virus (CHIKV), dengue virus (DENV) and zika virus (ZIKV), caused prominent outbreaks resulting in significant public health and economic burdens, especially in developing areas where these diseases are most prevalent. When a viral pathogen invades a new human host, it is the innate immune system that serves as the first line of defence. Myeloid cells are especially important to help fight viral infections, including those of zoonotic origins. However, viruses such as EBOV, CHIKV, DENV and ZIKV have evolved mechanisms that allow circumvention of the host’s innate immune response, avoiding eradication and leading to severe clinical disease. Herein, the importance of myeloid cells in host defence is discussed and the mechanisms by which these viruses exploit myeloid cells are highlighted. The insights provided in this review will be invaluable for future studies looking to identify potential therapeutic targets towards the treatment of these emerging diseases.

Ebola returns to its Congo Basin heartland

Immunogenicity of propagation-restricted vesicular stomatitis virus encoding Ebola virus glycoprotein in guinea pigs

Vesicular stomatitis virus (VSV) expressing the Ebola virus (EBOV) glycoprotein (GP) in place of the VSV glycoprotein G (VSV/EBOV-GP) is a promising EBOV vaccine candidate which has already entered clinical phase 3 studies. Although this chimeric virus was tolerated overall by volunteers, it still caused viremia and adverse effects such as fever and arthritis, suggesting that it might not be sufficiently attenuated. In this study, the VSV/EBOV-GP vector was further modified in order to achieve attenuation while maintaining immunogenicity. All recombinant VSV constructs were propagated on VSV G protein expressing helper cells and used to immunize guinea pigs via the intramuscular route. The humoral immune response was analysed by EBOV-GP-specific fluorescence-linked immunosorbent assay, plaque reduction neutralization test and in vitro virus-spreading inhibition test that employed recombinant VSV/EBOV-GP expressing either green fluorescent protein or secreted Nano luciferase. Most modified vector constructs induced lower levels of protective antibodies than the parental VSV/EBOV-GP or a recombinant modified vaccinia virus Ankara vector encoding full-length EBOV-GP. However, the VSV/EBOV-GP(F88A) mutant was at least as immunogenic as the parental vaccine virus although it was highly propagation-restricted. This finding suggests that VSV-vectored vaccines need not be propagation-competent to induce a robust humoral immune response. However, VSV/EBOV-GP(F88A) rapidly reverted to a fully propagation-competent virus indicating that a single-point mutation is not sufficient to maintain the propagation-restricted phenotype.

Different effects of two mutations on the infectivity of Ebola virus glycoprotein in nine mammalian species

Ebola virus (EBOV), which belongs to the genus Ebolavirus , causes a severe and often fatal infection in primates, including humans, whereas Reston virus (RESTV) only causes lethal disease in non-human primates. Two amino acids (aa) at positions 82 and 544 of the EBOV glycoprotein (GP) are involved in determining viral infectivity. However, it remains unclear how these two aa residues affect the infectivity of Ebolavirus species in various hosts. Here we performed viral pseudotyping experiments with EBOV and RESTV GP derivatives in 10 cell lines from 9 mammalian species. We demonstrated that isoleucine at position 544/545 increases viral infectivity in all host species, whereas valine at position 82/83 modulates viral infectivity, depending on the viral and host species. Structural modelling suggested that the former residue affects viral fusion, whereas the latter residue influences the interaction with the viral entry receptor, Niemann–Pick C1.

The serology of Ebolavirus – a wider geographical range, a wider genus of viruses or a wider range of virulence?

Viruses of the genus Ebolavirus are the causative agents of Ebola virus disease (EVD), of which there have been only 25 recorded outbreaks since the discovery of Zaire and Sudan ebolaviruses in the late 1970s. Until the west African outbreak commencing in late 2013, EVD was confined to an area of central Africa stretching from the coast of Gabon through the Congo river basin and eastward to the Great Lakes. Nevertheless, population serological studies since 1976, most of which were carried out in the first two decades after that date, have suggested a wider distribution and more frequent occurrence across tropical Africa. We review this body of work, discussing the various methods employed over the years and the degree to which they can currently be regarded as reliable. We conclude that there is adequate evidence for a wider geographical range of exposure to Ebolavirus or related filoviruses and discuss three possibilities that could account for this: (a) EVD outbreaks have been misidentified as other diseases in the past (b) unidentified, and clinically milder, species of the genus Ebolavirus circulate over a wider range than the most pathogenic species and (c) EVD may be subclinical with a frequency high enough that smaller outbreaks may be unidentified. We conclude that the second option is the most likely and therefore predict the future discovery of other, less virulent, members of the genus Ebolavirus .

Chloroquine inhibited Ebola virus replication in vitro but failed to protect against infection and disease in the in vivo guinea pig model

Ebola virus (EBOV) is highly pathogenic, with a predisposition to cause outbreaks in human populations accompanied by significant mortality. Owing to the lack of approved therapies, screening programmes of potentially efficacious drugs have been undertaken. One of these studies has demonstrated the possible utility of chloroquine against EBOV using pseudotyped assays. In mouse models of EBOV disease there are conflicting reports of the therapeutic effects of chloroquine. There are currently no reports of its efficacy using the larger and more stringent guinea pig model of infection. In this study we have shown that replication of live EBOV is impaired by chloroquine in vitro . However, no protective effects were observed in vivo when EBOV-infected guinea pigs were treated with chloroquine. These results advocate that chloroquine should not be considered as a treatment strategy for EBOV.

The 2014 Ebola virus disease outbreak in West Africa

On 23 March 2014, the World Health Organization issued its first communiqué on a new outbreak of Ebola virus disease (EVD), which began in December 2013 in Guinée Forestière (Forested Guinea), the eastern sector of the Republic of Guinea. Located on the Atlantic coast of West Africa, Guinea is the first country in this geographical region in which an outbreak of EVD has occurred, leaving aside the single case reported in Ivory Coast in 1994. Cases have now also been confirmed across Guinea as well as in the neighbouring Republic of Liberia. The appearance of cases in the Guinean capital, Conakry, and the transit of another case through the Liberian capital, Monrovia, presents the first large urban setting for EVD transmission. By 20 April 2014, 242 suspected cases had resulted in a total of 147 deaths in Guinea and Liberia. The causative agent has now been identified as an outlier strain of Zaire Ebola virus. The full geographical extent and degree of severity of the outbreak, its zoonotic origins and its possible spread to other continents are sure to be subjects of intensive discussion over the next months.

Coronaviruses in bats from Mexico

Bats are reservoirs for a wide range of human pathogens including Nipah, Hendra, rabies, Ebola, Marburg and severe acute respiratory syndrome coronavirus (CoV). The recent implication of a novel beta (β)-CoV as the cause of fatal respiratory disease in the Middle East emphasizes the importance of surveillance for CoVs that have potential to move from bats into the human population. In a screen of 606 bats from 42 different species in Campeche, Chiapas and Mexico City we identified 13 distinct CoVs. Nine were alpha (α)-CoVs four were β-CoVs. Twelve were novel. Analyses of these viruses in the context of their hosts and ecological habitat indicated that host species is a strong selective driver in CoV evolution, even in allopatric populations separated by significant geographical distance and that a single species/genus of bat can contain multiple CoVs. A β-CoV with 96.5 % amino acid identity to the β-CoV associated with human disease in the Middle East was found in a Nyctinomops laticaudatus bat, suggesting that efforts to identify the viral reservoir should include surveillance of the bat families Molossidae/Vespertilionidae, or the closely related Nycteridae/Emballonuridae. While it is important to investigate unknown viral diversity in bats, it is also important to remember that the majority of viruses they carry will not pose any clinical risk, and bats should not be stigmatized ubiquitously as significant threats to public health.

Novel mutations in Marburg virus glycoprotein associated with viral evasion from antibody mediated immune pressure

Marburg virus (MARV) and Ebola virus, members of the family Filoviridae , cause lethal haemorrhagic fever in humans and non-human primates. Although the outbreaks are concentrated mainly in Central Africa, these viruses are potential agents of imported infectious diseases and bioterrorism in non-African countries. Recent studies demonstrated that non-human primates passively immunized with virus-specific antibodies were successfully protected against fatal filovirus infection, highlighting the important role of antibodies in protective immunity for this disease. However, the mechanisms underlying potential evasion from antibody mediated immune pressure are not well understood. To analyse possible mutations involved in immune evasion in the MARV envelope glycoprotein (GP) which is the major target of protective antibodies, we selected escape mutants of recombinant vesicular stomatitis virus (rVSV) expressing MARV GP (rVSVΔG/MARVGP) by using two GP-specific mAbs, AGP127-8 and MGP72-17, which have been previously shown to inhibit MARV budding. Interestingly, several rVSVΔG/MARVGP variants escaping from the mAb pressure-acquired amino acid substitutions in the furin-cleavage site rather than in the mAb-specific epitopes, suggesting that these epitopes are recessed, not exposed on the uncleaved GP molecule, and therefore inaccessible to the mAbs. More surprisingly, some variants escaping mAb MGP72-17 lacked a large proportion of the mucin-like region of GP, indicating that these mutants efficiently escaped the selective pressure by deleting the mucin-like region including the mAb-specific epitope. Our data demonstrate that MARV GP possesses the potential to evade antibody mediated immune pressure due to extraordinary structural flexibility and variability.

Lethality and pathogenesis of airborne infection with filoviruses in A129 α/β −/− interferon receptor-deficient mice

Normal immunocompetent mice are not susceptible to non-adapted filoviruses. There are therefore two strategies available to establish a murine model of filovirus infection: adaptation of the virus to the host or the use of genetically modified mice that are susceptible to the virus. A number of knockout (KO) strains of mice with defects in either their adaptive or innate immunity are susceptible to non-adapted filoviruses. In this study, A129 α/β −/− interferon receptor-deficient KO mice, strain A129 IFN-α/β −/−, were used to determine the lethality of a range of filoviruses, including Lake Victoria marburgvirus (MARV), Zaire ebolavirus (ZEBOV), Sudan ebolavirus (SEBOV), Reston ebolavirus (REBOV) and Côte d’Ivoire ebolavirus (CIEBOV), administered by using intraperitoneal (IP) or aerosol routes of infection. One hundred percent mortality was observed in all groups of KO mice that were administered with a range of challenge doses of MARV and ZEBOV by either IP or aerosol routes. Mean time to death for both routes was dose-dependent and ranged from 5.4 to 7.4 days in the IP injection challenge, and from 10.2 to 13 days in the aerosol challenge. The lethal dose (50 % tissue culture infective dose, TCID 50 ) of ZEBOV for KO mice was 50 ml −1 when administered by either the IP or aerosol route of infection for MARV the lethal dose was 50 ml −1 by the IP route of infection and 50 ml −1 by the aerosol route. In contrast, there was no mortality after infection with SEBOV or REBOV by either IP or aerosol routes of infection all the mice lost weight (

15 % loss of group mean body weight with SEBOV and

7 % with REBOV) but recovered to their original weights by day 14 post-challenge. There was no mortality in mice administered with CIEBOV via the IP route of infection and no clinical signs of infection were observed. The progression of disease was faster following infection with ZEBOV than with MARV but ultimately both viruses caused widespread infection with high titres of the infectious viruses in multiple organs. Histopathological observations were consistent with other animal models and showed widespread organ damage. This study suggests that MARV and ZEBOV are more virulent when administered via the IP route rather than by aerosol infection, although both are highly virulent by either route. The KO mouse may provide a useful model to test potential antiviral therapeutics against wild-type filoviruses.

Genus-specific recruitment of filovirus ribonucleoprotein complexes into budding particles

The filoviral matrix protein VP40 orchestrates virus morphogenesis and budding. To do this it interacts with both the glycoprotein (GP 1,2 ) and the ribonucleoprotein (RNP) complex components however, these interactions are still not well understood. Here we show that for efficient VP40-driven formation of transcription and replication-competent virus-like particles (trVLPs), which contain both an RNP complex and GP 1,2 , the RNP components and VP40, but not GP 1,2 and VP40, must be from the same genus. trVLP preparations contained both spherical and filamentous particles, but only the latter were able to infect target cells and to lead to genome replication and transcription. Interestingly, the genus specificity of the VP40–RNP interactions was specific to the formation of filamentous trVLPs, but not to spherical particles. These results not only further our understanding of VP40 interactions, but also suggest that special care is required when using trVLP or VLP systems to model virus morphogenesis.


VASCULAR PERMEABILITY AND COAGULATION DEFECTS

In addition to inducing apoptosis within lymphocytes, the large release of TNF-α from infected monocytes/macrophages can increase endothelial permeability, resulting in vascular leakage [48]. In vitro studies show that increased endothelial permeability is temporally associated with the release of TNF-α from MARV-infected human monocytes/macrophages [93]. Similarly, the release of nitric oxide, which is an important effector molecule in the homeostasis of the cardiovascular system, can result in the loss of vascular smooth-muscle tone and hypotension [53, 94]. In addition, ZEBOV infection of macrophages leads to the up-regulation of surface TF as well as the release of membrane microparticles containing TF, resulting in the overactivation of the extrinsic pathway of coagulation and the development of disseminated intravascular coagulation [58]. Expression of TF is further up-regulated by proinflammatory cytokines, notably IL-6, which are abundant during acute ZEBOV infection, exacerbating the intravascular coagulation phenotype [95].

In addition, ZEBOV-induced paralysis of the host response facilitates viral dissemination to hepatocytes, adrenal cortical cells, and endothelial cells of connective tissue in cynomolgus macaques [45] (Fig. 2). Hepatocellular necrosis results in decreased synthesis of coagulation proteins, whereas infection and necrosis of adrenocortical cells may negatively affect blood pressure homeostasis, leading to hemorrhage [45]. Coagulation abnormalities are initiated early during ZEBOV infection in cynomolgus macaques. Specifically, a dramatic decrease in plasma levels of anticoagulant protein C occurs as early as 2 d postinfection. This is followed by an increase of both tissue plasminogen activator, which is involved in dissolving blood clots, and fibrin-degradation products (d-dimers) at d 5 postinfection [58]. Thrombocytopenia and prolonged prothrombin time are indicators of dysregulated blood coagulation and fibrinolysis during ZEBOV infection and may manifest as petechiae, ecchymoses, mucosal hemorrhages, and congestion [39, 58]. Toward the terminal stage of the infection, and after the onset of hemorrhagic abnormalities, ZEBOV replicates in endothelial cells [46]. However, although infection of endothelial cells is thought to have a role in the pathogenesis, the molecular mechanisms of endothelial damage are not yet fully understood.


History of Ebola Virus Disease

Ebola virus disease (EVD), one of the deadliest viral diseases, was discovered in 1976 when two consecutive outbreaks of fatal hemorrhagic fever occurred in different parts of Central Africa. The first outbreak occurred in the Democratic Republic of Congo (formerly Zaire) in a village near the Ebola River, which gave the virus its name. The second outbreak occurred in what is now South Sudan, approximately 500 miles (850 km) away.

Initially, public health officials assumed these outbreaks were a single event associated with an infected person who traveled between the two locations. However, scientists later discovered that the two outbreaks were caused by two genetically distinct viruses: Zaire ebolavirus و Sudan ebolavirus. After this discovery, scientists concluded that the virus came from two different sources and spread independently to people in each of the affected areas.

Viral and epidemiologic data suggest that Ebola virus existed long before these recorded outbreaks occurred. Factors like population growth, encroachment into forested areas, and direct interaction with wildlife (such as bushmeat consumption) may have contributed to the spread of the Ebola virus.

Since its discovery in 1976, the majority of cases and outbreaks of Ebola Virus Disease have occurred in Africa. The 2014-2016 Ebola outbreak in West Africa began in a rural setting of southeastern Guinea, spread to urban areas and across borders within weeks, and became a global epidemic within months.

Identifying a Host

Following the discovery of the virus, scientists studied thousands of animals, insects, and plants in search of its source (called reservoir among virologists, people who study viruses). Gorillas, chimpanzees, and other mammals may be implicated when the first cases of an EVD outbreak in people occur. However, they &ndash like people &ndash are &ldquodead-end&rdquo hosts, meaning the organism dies following the infection and does not survive and spread the virus to other animals. Like other viruses of its kind, it is possible that the reservoir host animal of Ebola virus does not experience acute illness despite the virus being present in its organs, tissues, and blood. Thus, the virus is likely maintained in the environment by spreading from host to host or through intermediate hosts or vectors.

African fruit bats are likely involved in the spread of Ebola virus and may even be the source animal (reservoir host). Scientists continue to search for conclusive evidence of the bat&rsquos role in transmission of Ebola. 1 The most recent Ebola virus to be detected, Bombali virus, was identified in samples from bats collected in Sierra Leone. 2

Understanding Pathways of Transmission

The use of contaminated needles and syringes during the earliest outbreaks enabled transmission and amplification of Ebola virus. During the first outbreak in Zaire (now Democratic Republic of Congo &ndash DRC), nurses in the Yambuku mission hospital reportedly used five syringes for 300 to 600 patients a day. Close contact with infected blood, reuse of contaminated needles, and improper nursing techniques were the source for much of the human-to-human transmission during early Ebola outbreaks. 3

In 1989, Reston ebolavirus was discovered in research monkeys imported from the Philippines into the U.S. Later, scientists confirmed that the virus spread throughout the monkey population through droplets in the air (aerosolized transmission) in the facility. However, such airborne transmission is not proven to be a significant factor in human outbreaks of Ebola. 4 The discovery of the Reston virus in these monkeys from the Philippines revealed that Ebola was no longer confined to African settings, but was present in Asia as well.

By the 1994 Cote d&rsquoIvoire outbreak, scientists and public health officials had a better understanding of how Ebola virus spreads and progress was made to reduce transmission through the use of face masks, gloves and gowns for healthcare personnel. In addition, the use of disposable equipment, such as needles, was introduced.

During the 1995 Kikwit, Zaire (now DRC) outbreak, the international public health community played a strong role, as it was now widely agreed that containment and control of Ebola virus were paramount in ending outbreaks. The local community was educated on how the disease spreads the hospital was properly staffed and stocked with necessary equipment and healthcare personnel was trained on disease reporting, patient case identification, and methods for reducing transmission in the healthcare setting. 5

In the 2014-2015 Ebola outbreak in West Africa, healthcare workers represented only 3.9% of all confirmed and probable cases of EVD in Sierra Leone, Liberia, and Guinea combined. 6 In comparison, healthcare workers accounted for 25% of all infections during the 1995 outbreak in Kikwit. 7 During the 2014-2015 West Africa outbreak, the majority of transmission events were between family members (74%). Direct contact with the bodies of those who died from EVD proved to be one of the most dangerous &ndash and effective &ndash methods of transmission. Changes in behaviors related to mourning and burial, along with the adoption of safe burial practices, were critical in controlling that epidemic. 8

1 Baseler L., Chertow D, et. Al. The Pathogenesis of Ebola Virus Disease. Annu. Rev. Pathol. ميكانيكي. ديس. 2017. 12:387&ndash418.

3 Amundsen, S. Historical Analysis of the Ebola Virus: Prospective Implications for Primary Care Nursing Today. Clinical Excellence for Nurse Practitioners. Vol 2. No 6. 1998. 343-351.

4 Baseler L., Chertow D, et. Al. The Pathogenesis of Ebola Virus Disease. Annu. Rev. Pathol. ميكانيكي. ديس. 2017. 12:387&ndash418.

5 Amundsen, S. Historical Analysis of the Ebola Virus: Prospective Implications for Primary Care Nursing Today. Clinical Excellence for Nurse Practitioners. Vol 2. No 6. 1998. 343-351.

6 WHO. Health worker Ebola infections in Guinea, Liberia and Sierra Leone: A Preliminary Report 21 May 2015. Accessed June 20, 2017. http://www.who.int/hrh/documents/21may2015_web_final.pdf pdf icon [917 &ndash KB] external icon

7 Khan A. et al. The Reemergence of Ebola Hemorrhagic Fever, Democratic Republic of the Congo, 1995. J تصيب ديس (1999) 179 (Suppl 1): S76-86.

8 Baseler L., Chertow D, et. Al. The Pathogenesis of Ebola Virus Disease. Annu. Rev. Pathol. ميكانيكي. ديس. 2017. 12:387&ndash418.


شاهد الفيديو: توقعات بآلاف الإصابات الجديدة بفيروس إيبولا في ليبيريا (ديسمبر 2022).