معلومة

ما مدى دعم الفرضية القائلة بأن الشيخوخة ناتجة بشكل أساسي عن عدد الطفرات في الأنسجة؟

ما مدى دعم الفرضية القائلة بأن الشيخوخة ناتجة بشكل أساسي عن عدد الطفرات في الأنسجة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

سمعت الفرضية القائلة بأن السبب (الرئيسي) للشيخوخة هو العدد المتزايد من الطفرات في أنسجة الجسم. كلما زاد عدد الطفرات ، كان النسيج الأقدم.

هل هذا صحيح؟ وما مدى دعم الفكرة؟

هل قام شخص ما بقياس عدد الطفرات في أنسجة مختلفة في أعمار مختلفة ، وإذا كان الأمر كذلك ، فمن أين يمكنني الحصول على هذه الأرقام؟


أعتقد أن تقصير التيلومير مسؤول إلى حد كبير عن شيخوخة الخلايا المتكاثرة. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22901253 الزيادة في عدد. من الطفرات مع تقدم العمر بالتأكيد تؤثر على بقاء الأنسجة / الكائن الحي أيضًا. هناك دراسة حديثة أود مشاركتها هنا. إنه ممتع للغاية وغني بالمعلومات. http://www.iflscience.com/health-and-medicine/mutations-found-115-year-old-womans-blood-could-help-unlock-secrets-aging


من جديد تعكس الطفرات تطور وشيخوخة السلالة الجرثومية البشرية

يرتبط كل من عمر الأب وعمر الأم ارتباطًا إيجابيًا بعدد من جديد الطفرات (DNMs) في النسل ، مع زيادة حجم تأثير عمر الأب.

DNMs المرتبطة شيخوخة الأب والأم لها توقيعات طفرية فريدة بناءً على طيف استبدال النوكليوتيدات والمواقع الجينية.

تتميز مجموعات DNM بخصائص مميزة عن DNM غير العنقودية ، مما يشير إلى أسباب طفرة أساسية مختلفة.

تعد طفرات ما بعد اللاقحة التي تنشأ أثناء التطور الجنيني المبكر ظاهرة متكررة وتختلف عن DNM السلالة الجرثومية غير الفسفية في طيفها الطفري.

يمكن تتبع مجموعة فرعية من DNM المفترضة كطفرات فسيفساء منخفضة المستوى في الأنسجة الجسدية لأحد الوالدين. هذه الطفرات لها طيف طفرات مميز ويمكن أن تتكرر في النسل في المستقبل.

خط جرثومي بشري من جديد تعد الطفرات (DNMs) محركًا للتطور وسببًا مهمًا للأمراض الوراثية. في السنوات القليلة الماضية ، سهّل تسلسل الجينوم الكامل (WGS) لثلاثيات الوالدين - الأبناء الاكتشاف على نطاق واسع ودراسة DNM البشرية ، مما أدى إلى اكتشافات مثيرة. الموضوع الرئيسي لجميع هذه الدراسات هو أن DNM للفرد عبارة عن مزيج معقد من الطفرات التي تنشأ من خلال عمليات بيولوجية مختلفة تعمل في أوقات مختلفة أثناء التطور البشري والحياة.


نظرة عامة على نظريات الشيخوخة

كما أشرنا للتو ، من المهم أن نبدأ مناقشة نظرية البلى للشيخوخة من خلال إدراك أن هناك العديد من النظريات المتميزة للشيخوخة والتي تعتبر نظرية البلى منها واحدة فقط.

في حين أن هناك أدلة مؤيدة ومضادة لكل من هذه النظريات ، فمن المحتمل أنه في النهاية ، سنجد أنها مزيج من عمليتين أو أكثر من هذه العمليات التي تكمن وراء ما نسميه الشيخوخة. هناك فئتان أساسيتان للشيخوخة - النظريات المبرمجة ونظريات الخطأ.

تعتقد نظريات الشيخوخة المبرمجة أن الشيخوخة عملية طبيعية ، تمامًا كما أن البلوغ عملية نمو طبيعية. وتشمل هذه:

تعتقد نظريات الخطأ المتعلقة بالشيخوخة أن الشيخوخة ليست شيئًا مبرمجًا للحدوث ، ولكن الشيخوخة ناتجة عن سلسلة من "الحوادث". وتشمل هذه:

يتناقض هذان النوعان من النظريات بشكل حاد مع بعضهما البعض ، حيث تنظر النظريات المبرمجة إلى الشيخوخة على أنها عملية طبيعية تتبع دورة "صحية" في الجسم ، وتنظر نظريات الخطأ إلى الشيخوخة على أنها حادث ومشكلة يجب معالجتها. وبالتالي ، فإن الاختلافات في هذه النظريات تذهب إلى ما هو أبعد من علم الأحياء وتصبح مناقشة فلسفية.


النظرية التطورية للشيخوخة مقابل نظرية تاريخ الحياة

تستند التفسيرات التطورية الحالية للشيخوخة وطول العمر المحدود للأنواع البيولوجية على نظريتين تطوريتين رئيسيتين: نظرية تراكم الطفرات [9،10] ونظرية تعدد الأشكال العدائية [11]. يمكن تلخيص هاتين النظريتين على النحو التالي:

أثناء مناقشة نظرية سوما القابل للتصرف ، من المهم أن تضع في اعتبارك أنه تم اقتراحها في البداية لتقديم تبرير تطوري لنظرية أخرى للشيخوخة تسمى نظرية أورجيل لكارثة الخطأ [39 ، 40]. اعتبرت نظرية كارثة الخطأ ، التي فشلت في النهاية على الأقل في شكلها الأصلي ، الشيخوخة نتيجة لانهيار في دقة تخليق البروتين داخل الخلايا الجسدية [41،42،43،44]. يتفق معظم الباحثين على أن نظرية السوما القابل للتصرف هي متغير خاص ومحدد بدقة أكبر من نظرية تعدد الأشكال المضادة للشيخوخة [23 ، 32]. تم قبول هذا أيضًا من قبل مؤلفي نظرية السوما القابل للتصرف أنفسهم: & # 8220 نظرية السوما القابل للتصرف هي ، إلى حد ما ، حالة خاصة من فرضية ويليامز (1957) للجين متعدد الاتجاهات [نظرية تعدد الأشكال المضادة] ، الجين المعني يتحكم في التبديل لتقليل الدقة في الخلايا الجسدية. التأثير الجيد للجين هو تقليل استثمار الموارد في الجسد ، بينما التأثير السيئ هو التفكك الجسدي النهائي ، أو الشيخوخة & # 8221 [17 ، ص. 540].

بعد وفاة نظرية الكارثة الخاطئة ، أصبحت نظرية السوما التي يمكن التخلص منها مفهومًا أرملًا ، تتكيف مع الحقائق والأفكار الجديدة. بالاسم نفسه ، تطور محتوى النظرية من اعتبار خاص لدقة تخليق البروتين في الخلايا الجسدية إلى الاهتمامات العامة حول & # 8220 دور الصيانة والإصلاح الجسدية & # 8221 [18]. تكرر هذه المخاوف اقتراحًا سابقًا قدمه أوغست وايزمان في عام 1889 حول & # 8220 الطبيعة القابلة للتلف والضعيفة لسوما & # 8221 [6].

بالنسبة للتعديلات الأخرى والأسماء الإضافية ، تُعرف نظرية تعدد الأشكال العدائية أيضًا باسم نظرية & # 8220 الدفع لاحقًا & # 8221 لأسباب ستتم مناقشتها لاحقًا.


خيارات الوصول

احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو وصول كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


دور الميتوكوندريا في الشيخوخة

1 قسم بيولوجيا الميتوكوندريا ، معهد ماكس بلانك لبيولوجيا الشيخوخة ، كولونيا ، ألمانيا. 2 قسم الطب المخبري ، معهد كارولينسكا ، ستوكهولم ، السويد.

عنوان المراسلات إلى: Nils-Göran Larsson، Max Planck Institute for Biology of Aging، Gleueler Straße 50a، 50931 Köln، Germany. الهاتف: 49.221.47889771 الفاكس: 49.221.47897409 البريد الإلكتروني: [email protected]

1 قسم بيولوجيا الميتوكوندريا ، معهد ماكس بلانك لبيولوجيا الشيخوخة ، كولونيا ، ألمانيا. 2 قسم الطب المخبري ، معهد كارولينسكا ، ستوكهولم ، السويد.

عنوان المراسلات إلى: Nils-Göran Larsson، Max Planck Institute for Biology of Aging، Gleueler Straße 50a، 50931 Köln، Germany. الهاتف: 49.221.47889771 الفاكس: 49.221.47897409 البريد الإلكتروني: [email protected]

اعثر على مقالات بواسطة Larsson، N. in: JCI | PubMed | منحة جوجل

على مدى العقد الماضي ، أشارت الأدلة المتراكمة إلى وجود صلة سببية بين الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا والأنماط الظاهرية الرئيسية المرتبطة بالشيخوخة. ترافق طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا الجسدية (mtDNA) واختلال السلسلة التنفسية مع الشيخوخة الطبيعية ، ولكن أول دليل تجريبي مباشر على أن زيادة مستويات طفرة mtDNA تساهم في الأنماط الظاهرية progeroid جاء من الفئران المتحولة لـ mtDNA. تشير الأدلة الحديثة إلى أن الزيادات في طفرات mtDNA المرتبطة بالشيخوخة لا تنتج عن تراكم الضرر ، بل ترجع إلى التوسع النسيلي لأخطاء تكرار mtDNA التي تحدث أثناء التطور. نناقش هنا المحاذير الخاصة بنظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا التقليدية للشيخوخة ونسلط الضوء على الآليات المحتملة الأخرى ، بما في ذلك إشارات الأنسولين / IGF-1 (IIS) وهدف مسارات الراباميسين ، التي تكمن وراء الدور المركزي للميتوكوندريا في عملية الشيخوخة.

الأسباب الدقيقة وراء تقدمنا ​​في العمر غير مفهومة جيدًا. يُعتقد أن الشيخوخة عملية تنكسية ناجمة عن الأضرار المتراكمة التي تؤدي إلى خلل في الوظائف الخلوية وفشل الأنسجة والموت. تم اقتراح عدد من نظريات الشيخوخة (1-5) ، وقد احتلت نظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة (MFRTA) مركز الصدارة لعدة عقود (1). وفقًا لهذه النظرية ، تعتبر أنواع الأكسجين التفاعلية من المنتجات الثانوية السامة غير المرغوب فيها لعملية التمثيل الغذائي الهوائي التي تسبب أضرارًا تأكسدية للعديد من الجزيئات الخلوية الكبيرة بسبب تفاعلها الكيميائي العالي. السلسلة التنفسية (RC) ، الموجودة في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا ، هي موقع إنتاج رئيسي للأكسيد الفائق ، وهو عبارة عن ROS وفيرة في الخلية تشكلت على مستوى المجمعين الأول والثالث أثناء نقل الإلكترون (الشكل 1). يتم تحويل الأنيون الفائق إلى بيروكسيد الهيدروجين بواسطة SOD. على الرغم من أن بيروكسيد الهيدروجين نفسه ليس جذرًا حرًا ، إلا أنه يمكن تحويله إلى شق هيدروكسيل شديد التفاعل في وجود معادن انتقالية من خلال تفاعل فنتون (الشكل 1). يعتبر جذري الهيدروكسيل هو الشكل الأكثر ضررًا لـ ROS ، لأنه شديد التفاعل ويسبب ضررًا تأكسديًا لكل نوع جزيء تقريبًا في الخلية ، بما في ذلك الدهون والبروتينات والأحماض النووية.

نموذج تخطيطي لنظام الفسفرة المؤكسدة وإنتاج ROS. (أيتم إنشاء ATP عن طريق الفسفرة المؤكسدة التي يتم إجراؤها بواسطة مجمعات RC الأربعة (CI-CIV) و سينثيز ATP (CV) الموجود في غشاء الميتوكوندريا الداخلي. الطاقة المنبعثة من نقل الإلكترون من NADH و FADH2 جدا2 يستخدم لضخ البروتونات (H +) عبر CI و CIII و CIV. يقود التدرج البروتوني عبر الغشاء الداخلي للميتوكوندريا إنتاج ATP عبر سينسيز ATP. يمكن تبديد التدرج البروتوني عن طريق إعادة دخول البروتونات إلى مصفوفة الميتوكوندريا من خلال فك اقتران البروتينات (UCPs) ، مما يؤدي إلى فك اقتران التنفس وتخليق ATP. (ب) تتشكل أنواع الأكسجين التفاعلية كمنتج ثانوي للفسفرة المؤكسدة. Superoxide هو ROS وفير في الخلية ويتم إنشاؤه بواسطة CI و CIII. تحمي الخلايا نفسها من التلف التأكسدي عن طريق التعبير عن مجموعة متنوعة من الإنزيمات المضادة للأكسدة التي تحول أنواع الأكسجين التفاعلية إلى منتجات ثانوية أقل ضررًا. يتم تحويل الأنيون الفائق إلى بيروكسيد الهيدروجين بواسطة المنغنيز SOD. ثم يتم تحويل بيروكسيد الهيدروجين إلى ماء عن طريق الجلوتاثيون بيروكسيديز ، وهو البيروكسيديز الأكثر وفرة في العصارة الخلوية والميتوكوندريا. على الرغم من أن بيروكسيد الهيدروجين ليس ضارًا بشكل كبير للخلية ، إلا أنه يمكن تحويله إلى شق الهيدروكسيل شديد التفاعل (OH •) في وجود معادن انتقالية عبر تفاعل فنتون. CytC ، السيتوكروم C CoQ ، أنزيم Q10.

تعتمد نظرية MFRTA على عدة ملاحظات: (أ) يزداد إنتاج الميتوكوندريا ROS مع تقدم العمر بسبب انخفاض وظيفة الميتوكوندريا ، (ب) يتناقص نشاط العديد من الإنزيمات الكاسحة لـ ROS مع تقدم العمر ، (ج) طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا (mtDNA) تتراكم أثناء الشيخوخة ، و (د) تحدث حلقة مفرغة لأن طفرات mtDNA الجسدية تضعف وظيفة RC ، مما يؤدي بدوره إلى زيادة أخرى في إنتاج ROS وتراكم الأضرار التأكسدية للبروتينات والدهون والحمض النووي (6-8). وفقًا لـ MFRTA ، تلعب الميتوكوندريا دورًا مهمًا في التوسط وتضخيم الإجهاد التأكسدي الذي يدفع عملية الشيخوخة.

على الرغم من أن ثروة من البيانات المترابطة تدعم MFRTA ودورها في زيادة إنتاج ROS والأضرار التأكسدية في أنواع مختلفة من الأمراض المرتبطة بالعمر (9-12) ، فإن البيانات الأحدث تلقي بظلال من الشك على هذا النموذج من الشيخوخة. نناقش هنا دور الميتوكوندريا في الشيخوخة ، مع التركيز بشكل خاص على: (أ) دور طفرات mtDNA كقوة دافعة في الشيخوخة ، (ب) دور الميتوكوندريا ROS في الشيخوخة ، و (ج) الرابط بين وظيفة الميتوكوندريا وتم الإبلاغ عن مسارات الإشارات لتنظيم طول العمر.

تنظم الميتوكوندريا عددًا كبيرًا من مسارات التمثيل الغذائي والإشارات المختلفة ، كما تلعب دورًا مهمًا في موت الخلايا المبرمج. تتمثل الوظيفة الأساسية للميتوكوندريا في إنتاج ATP من خلال عملية الفسفرة المؤكسدة ، والتي يتم إجراؤها بواسطة مجمعات RC الأربعة (المجمعات من الأول إلى الرابع) و سينثيز ATP (المركب الخامس) ، وكلها تقع في الغشاء الداخلي للميتوكوندريا (الشكل 1) . تعتبر الميتوكوندريا فريدة من نوعها بين العضيات الخلوية ، لأنها تحتوي على معلوماتها الجينية الخاصة ، mtDNA ، جزيء دائري مزدوج الشريطة من 16.5 كيلو بايت يشفر 13 بروتينًا ، و 22 RNAs نقل (tRNAs) ، و 2 RNAs في الثدييات. البروتينات المشفرة بـ 13 mtDNA هي جميع مكونات RC أو سينسيز ATP ، وينهار الفسفرة المؤكسدة في غياب تعبير mtDNA (13).

منذ فترة طويلة تم التعرف على وظيفة الميتوكوندريا في التدهور أثناء الشيخوخة المصاحبة لظهور التغيرات المورفولوجية للميتوكوندريا ، على سبيل المثال ، الميتوكوندريا المستديرة بشكل غير طبيعي في الثدييات المسنة (14). يتناقص عدد الميتوكوندريا مع تقدم العمر في خلايا الكبد للفئران (15) ، والجرذان (16) ، والبشر (17 ، 18) ، بالتزامن مع انخفاض في عدد نسخ mtDNA ومستويات بروتين الميتوكوندريا (19). بالإضافة إلى ذلك ، يتم تقليل قدرة RC حتى 40 ٪ في ميتوكوندريا كبد الفئران للحيوانات القديمة (24 شهرًا) مقارنة بالحيوانات الصغيرة (3-4 أشهر) (19). تم الإبلاغ عن انخفاض مماثل في وظيفة RC في الطحال ، في حين لم يتم الإبلاغ عن تغير وظيفة الميتوكوندريا في الدماغ مع تقدم العمر في الفئران (19). تم الإبلاغ أيضًا عن انخفاض قدرة RC مع تقدم العمر في الكبد البشري والقلب والعضلات الهيكلية (20 ، 21). قد تكون بعض هذه التغييرات ثانوية ، لأن وظيفة RC محفزة ، على سبيل المثال ، استجابة للهرمونات ، وقد تعتمد على النشاط البدني (22). بالإضافة إلى الانخفاض العام في كتلة الميتوكوندريا والوظيفة العامة ، ينخفض ​​نشاط مجمعات RC معينة وبروتينات ميتوكوندريا معينة مشفرة نوويًا ، بما في ذلك ترانسفيراز أسيل كارنيتين ونوكليوتيد أدينين ، مع تقدم عمر الثدييات (23 - 27). يتناقص نشاط المجمعات I و IV مع تقدم العمر في الكبد والدماغ والقلب والكلى للفئران والجرذان (25-27) ، بينما ، من المثير للاهتمام ، أن نشاط المجمعات II و III و V يظل في الغالب دون تغيير (28). أسباب هذه الاختلافات المتناقضة جزئيًا في الانخفاض المرتبط بالعمر في وظيفة RC غير معروفة حاليًا ، وقد تم اقتراح انخفاض التعبير عن mtDNA وكذلك المستويات المرتفعة من طفرات mtDNA كأسباب محتملة (27). ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن تكوين نوع الخلية يتغير على الأرجح في أعضاء الشيخوخة ، على سبيل المثال ، بسبب التليف أو التغيرات في الأوعية الدموية ، وبالتالي قد يكون من الصعب تفسير الاختلاف في وظيفة الميتوكوندريا في الأنسجة المتجانسة من الأفراد الصغار والكبار. هناك عوامل إضافية ، مثل الاختلافات في المنهجية المطبقة (29) والصعوبات في إيجاد الضوابط المناسبة لأفواج المرضى المسنين (22) ، تزيد من تعقيد هذا النوع من المقارنة.

في حين أن الشيخوخة مرتبطة بانخفاض في وظيفة الميتوكوندريا ، فإن هذه الملاحظة وحدها لا تعني السببية لأن التغيرات المرتبطة بالعمر في وظيفة الميتوكوندريا قد تكون ثانوية للآليات الأخرى (30). تشير النماذج الجينية الأكثر حداثة إلى أن طفرات mtDNA تعزز الأنماط الظاهرية للشيخوخة وتخلق خللًا وظيفيًا في RC (انظر مزيدًا من المناقشة أدناه). ومع ذلك ، عند النظر في مساهمة الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في الشيخوخة ، من المهم ملاحظة أن التكوين الحيوي للميتوكوندريا يتم التحكم فيه في وقت واحد على العديد من المستويات المختلفة. على سبيل المثال ، لا تلعب الهرمونات مثل هرمونات الغدة الدرقية والإستروجين والقشرانيات السكرية أدوارًا مهمة في نمو الخلايا وتمايزها فحسب ، بل إنها أيضًا منظمات مهمة للتكوين الحيوي للميتوكوندريا (31 - 35). لذلك ، قد يكون الانخفاض المرتبط بالعمر في وظيفة RC ناتجًا جزئيًا على الأقل عن التغيرات الأخرى المرتبطة بالعمر ، على سبيل المثال ، انخفاض المستويات الهرمونية أو مقاومة الأنسولين المحيطية. بالاتفاق مع هذا الاقتراح ، يمكن للنشاط البدني وتقييد السعرات الحرارية (CR) تقليل الضرر التأكسدي وتحسين وظيفة الميتوكوندريا (36 ، 37).

هناك دليل قوي على أن كمية طفرات mtDNA تزداد مع تقدم العمر لدى البشر ، على سبيل المثال ، لوحظت عمليات حذف في mtDNA في الجهاز العصبي المركزي البشري المسن والعضلات الهيكلية وخلايا الكبد (38-40) ، بينما تتراكم الطفرات النقطية لـ mtDNA في الشيخوخة أقبية القولون (41). بشكل عام ، قد تنشأ طفرات mtDNA نتيجة لتلف الحمض النووي غير المُصلح ، على سبيل المثال ، الضرر الناجم عن ROS ، أو بسبب أخطاء النسخ المتماثل أثناء تخليق mtDNA العادي (42). من البديهي أن نفترض أن طفرات de novo mtDNA التي لوحظت أثناء الشيخوخة ترجع إلى أضرار متراكمة غير قابلة للإصلاح ، لكن بعض الأدلة تشير في الواقع إلى أن أخطاء النسخ قد تكون السبب الأكثر أهمية (43-45). تحتوي الخلية الجسدية البشرية عادةً على آلاف النسخ من mtDNA ، بينما تحتوي البويضة على ما يقرب من 10 5 نسخ. يحدث تكرار mtDNA بشكل مستقل عن دورة الخلية ، وبالتالي يمكن تكرار جزيء mtDNA معين عدة مرات أو لا يتم تكرارها على الإطلاق عندما تنقسم الخلية (46). علاوة على ذلك ، يمكن أن تحتوي خلية واحدة على mtDNA لأكثر من نمط وراثي واحد ، وهي حالة تسمى heteroplasmy. في حالة الطفرة المُمْرِضة غير المتجانسة ، ستحدد مستويات mtDNA الطافرة ما إذا كان الخلل الوظيفي في RC سيحدث أم لا. عادةً ما يكون مستوى العتبة عندما يضعف mtDNA الطافر وظيفة RC مرتفعًا ولكنه يعتمد أيضًا على نوع الطفرة. تتسبب عمليات الحذف المفردة الكبيرة لـ mtDNA في حدوث خلل وظيفي في RC إذا تجاوز مستوى mtDNA الطافر حوالي 60 ٪ (47) ، في حين أن بعض طفرات الحمض الريبي النووي النقال المسببة للأمراض تتسبب فقط في حدوث خلل وظيفي إذا كانت موجودة عند مستويات أعلى من 95 ٪ (48 ، 49). يخلق التكاثر المريح لـ mtDNA الفصل الانقسامي مع التوزيع غير المتكافئ لجزيئات mtDNA من النوع البري والمتحورة بين الأنسجة المختلفة وحتى بين الخلايا المختلفة من نفس الأنسجة (50 ، 51). يمكن أن يؤدي هذا الفصل العشوائي على ما يبدو إلى خلل في وظيفة RC الفسيفسائية (42) حتى لو كانت المستويات المطلقة لـ mtDNA المتحور منخفضة داخل الأنسجة المصابة. يشرح الفصل الانقسامي كيف أن المستويات المنخفضة من عمليات حذف mtDNA والطفرات النقطية الموجودة في الشيخوخة تتراكم بشكل متكرر في الخلايا الفردية لتسبب نقص RC الفسيفسائي ، كما يظهر في الدماغ والقلب والعضلات الهيكلية والقولون (40 ، 41 ، 50 ، 52-57) ). على الرغم من أنه كان معروفًا لأكثر من عقدين من الزمان أن طفرات mtDNA يمكن أن تسبب المرض وأن طفرات mtDNA الجسدية تزداد مع تقدم العمر ، إلا أن البيانات التجريبية التي تدعم دور طفرات mtDNA في الشيخوخة لم يتم الحصول عليها إلا مؤخرًا من خلال توليد الفئران المتحولة لـ mtDNA.

تم الحصول على أول دليل تجريبي على أن تراكم طفرات mtDNA يمكن أن يؤدي إلى نمط ظاهري شيخوخة مبكرة من خلال إنشاء الفئران المتحولة لـ mtDNA (58 ، 59). تعد الفئران ذات الطفرات mtDNA متماثلة اللواقح لطفرة قادمة تؤدي إلى التعبير عن الوحدة الفرعية التحفيزية التي تعاني من قصور في التدقيق اللغوي لبوليميراز mtDNA (PolgA mut).يتسبب التعبير عن طفرات PolgA في حدوث طفرات واسعة النطاق لـ mtDNA مع تكوين ثلاثة أشكال مختلفة من طفرات mtDNA: طفرات نقطية عشوائية ، وجزيئات خطية مع حذف كبير ، وفي أنسجة معينة ، جزيئات تحتوي على أجزاء متعددة من منطقة التحكم (منطقة من جينوم الميتوكوندريا الذي يحتوي على mtDNA غير المشفر) (58 ، 60 ، 61). علاوة على ذلك ، جادل تقرير واحد بأن نوعًا رابعًا من طفرة mtDNA ، يتألف من جزيئات mtDNA دائرية مع عمليات حذف كبيرة ، منتشر وحتى أنه يقود النمط الظاهري للشيخوخة المبكرة (60). ومع ذلك ، فقد دحض عدد من الدراسات هذا الادعاء لاحقًا (تمت مراجعته في المرجع 62) ، مما يشير إلى أن المستويات المنخفضة جدًا من جزيئات mtDNA الدائرية مع عمليات الحذف الكبيرة من غير المرجح أن يكون لها أي عواقب نمطية في الفئران المتحولة لـ mtDNA.

تعرض الفئران المتحولة لـ mtDNA مجموعة من الأنماط الظاهرية التي تذكرنا بالشيخوخة التي تحدث بشكل طبيعي ، بما في ذلك الحداب ، وفقر الدم ، وفقدان الشعر ، والثعلبة ، وشيب الشعر ، وفقدان السمع ، واعتلال عضلة القلب ، وانخفاض الخصوبة ، وفقدان الوزن ، وقصر العمر. تشير الأدلة التجريبية بقوة إلى أن العدد الكبير من طفرات نقطة mtDNA في الفئران المتحولة لـ mtDNA يؤدي إلى تخليق الوحدات الفرعية RC مع بدائل الأحماض الأمينية التي تسبب عدم استقرار مجمعات RC (63). يُظهر فأر mtDNA deleter ، الذي يعبر عن نسخة مهيمنة متحولة من وميض ، وهيليكاز الحمض النووي المتماثل في الميتوكوندريا ، تراكمًا لمستويات منخفضة من عمليات حذف mtDNA واسعة النطاق في أنسجة ما بعد التقلص. على الرغم من أن الفئران الحذف mtDNA تُظهر خللاً تدريجيًا في RC والاعتلال العضلي الميتوكوندري المتأخر ، إلا أنها لا تعرض النمط الظاهري progeroid ولديها فترة حياة طبيعية ، مما يشير إلى أن تراكم عمليات حذف mtDNA وخلل RC التدريجي قد لا يكون كافياً لتسريع الشيخوخة (64) ).

في الآونة الأخيرة ، يُعزى النمط الظاهري progeroid للفئران المتحولة لـ mtDNA ، جزئيًا على الأقل ، إلى الخلل الوظيفي الجنيني في الخلايا الجذعية الجسدية (65). أظهر Ahlqvist وزملاؤه أن تطوير الخلايا السلفية العصبية والمكونة للدم للفئران المتحولة لـ mtDNA قد تأثر بالفعل أثناء نمو الجنين ، وأن الخلايا الجذعية العصبية أظهرت انخفاض الوفرة في الجسم الحي وكذلك انخفاض التجديد الذاتي في المختبر (65). تشير بياناتهم إلى أن طفرات mtDNA تؤثر على جودة وكمية الخلايا الجذعية وتتداخل مع الحفاظ على الحالة الهادئة ، وهو أمر مهم لإعادة تكوين القدرة والبقاء على المدى الطويل للخلايا الجذعية الجسدية (الشكل 2). على الرغم من أن الخلل الوظيفي RC لوحظ في أنسجة ما بعد التقلص للفئران المتحولة لـ mtDNA ، فقد ظهر في وقت متأخر من الحياة ، عندما بدأت الأنماط الظاهرية progeroid في الظهور بالفعل. وبالتالي ، فإن البداية المبكرة لخلل في الخلايا الجذعية الجسدية هي حدث مبكر في الفئران المتحولة لـ mtDNA وقد تؤدي إلى ظهور أنماط ظاهرية مهمة للشيخوخة المبكرة.

نموذج لطفرات mtDNA في فرضية الخلايا الجذعية للشيخوخة. تشير البيانات المأخوذة من الفئران المتحولة لـ mtDNA إلى أن طفرات mtDNA المتزايدة التي تنشأ أثناء التطور قد تساهم ، من خلال التأثير على قدرة الطاقة الحيوية للميتوكوندريا ، أو إنتاج ROS ، أو حالة الأكسدة والاختزال في الخلية ، في عدم تنظيم توازن الخلايا الجذعية وأنماط الشيخوخة المبكرة. أوكسفوس ، الفسفرة المؤكسدة.

إن الملاحظة التي تشير إلى أن معظم الطفرات الجسدية في الفئران ذات الطفرات mtDNA تحدث كأخطاء تكرار أثناء التطور ولا تنتج عن تراكم الضرر أثناء حياة البالغين (45) تقدم مزيدًا من الدعم لفرضية الخلايا الجذعية. من غير الواضح حاليًا كيف أن زيادة معدل الطفرات في الفئران ذات الطفرات mtDNA تؤدي إلى حدوث خلل وظيفي مبكر في الخلايا الجذعية الجسدية. تشير الملاحظة إلى أن العلاج بمضاد الأكسدة N-acetyl cysteine ​​يعيد قدرة التجديد الذاتي للخلايا السلفية العصبية في الفئران المتحولة لـ mtDNA (65) تشير إلى أن التغييرات الطفيفة في حالة الأكسدة الخلوية أو مستويات ROS مهمة لتنظيم وظيفة الخلايا الجذعية الجسدية ( الشكل 2). الفئران المتحولة لـ mtDNA لديها زيادة طفيفة أو معدومة في مستويات إنتاج ROS والأضرار التأكسدية على الرغم من تأثر قدرة الفسفرة المؤكسدة بشدة (59 ، 66). يجادل هذا الاكتشاف ضد مفهوم الحلقة المفرغة التي يؤدي فيها انخفاض وظيفة RC إلى زيادة إنتاج ROS ، والذي بدوره من المفترض أن يزيد من مستويات طفرة mtDNA للتسبب في مزيد من التدهور في وظيفة RC وتسريع إنتاج ROS.

هناك معلومة أخرى ذات صلة تلقي بظلال من الشك على الدور السببي للضرر التأكسدي في عملية الشيخوخة وهي عدم وجود ارتباط واضح بين فعالية الدفاعات المضادة للأكسدة وطول العمر. وفقًا لـ MFRTA ، يتم تحديد مدى الحياة من خلال معدل تلف الجذور الحرة على المستويات الخلوية والأنسجة. تحمي الخلايا نفسها من التلف التأكسدي عن طريق التعبير عن مجموعة متنوعة من الدفاعات المضادة للأكسدة غير الأنزيمية والإنزيمية التي تحول أنواع الأكسجين التفاعلية إلى منتجات ثانوية أقل ضررًا (الشكل 1). وبالتالي ، فإن التوازن بين المواد المؤكسدة ومضادات الأكسدة ضروري لمنع ضعف الوظيفة الخلوية. من هذا المنظور ، يجب أن يؤدي خفض مستويات الأكسجين التفاعلية عن طريق زيادة الدفاعات المضادة للأكسدة الخلوية إلى إبطاء تقدم التغيرات المرتبطة بالعمر ، مما يؤدي في النهاية إلى إطالة العمر الافتراضي. على عكس التوقعات ، لا تظهر التلاعبات الجينية لجينات الدفاع المضادة للأكسدة في النماذج الحيوانية أي ارتباط واضح بين الضرر التأكسدي وتنظيم العمر الافتراضي (67 - 77). على سبيل المثال ، لم يؤدي الإفراط في التعبير عن إنزيمات مضادات الأكسدة في الميتوكوندريا إلى إطالة فترات الحياة في الأنواع المختلفة ، بل أدى إلى تقصير فترات الحياة في بعض الحالات (68-72 ، 78). في حين أن هناك تقارير تفيد بأن المكملات الغذائية بمضادات الأكسدة قد تحسن الوظائف الخلوية ، وتقلل من الإجهاد التأكسدي ، وتعكس الانخفاض المرتبط بالعمر في الدفاعات المضادة للأكسدة في القوارض (79 ، 80) ، تشير العديد من دراسات التدخل البشري إلى أن مكملات مضادات الأكسدة الغذائية مع فيتامين هـ ، وبيتا كاروتين ، أو أن فيتامين أ ليس له تأثير مفيد في الوقاية من الأمراض المرتبطة بالشيخوخة وقد يؤدي إلى زيادة إجمالية في معدل الوفيات (81 - 84). وبالتالي ، على عكس الفكرة الشائعة القائلة بأن زيادة تناول مضادات الأكسدة مثل فيتامين ج وفيتامين هـ سيكون لها آثار مفيدة على الصحة ومدى الحياة ، تشير هذه الدراسات إلى أنه يجب استخدام مضادات الأكسدة بحذر كأدوات علاجية. ومع ذلك ، من المهم ملاحظة أن التناقضات بين الدراسات الحيوانية والإنسانية يمكن تفسيرها بالاختلافات في توقيت العلاج بمضادات الأكسدة ، حيث أن بعض الدراسات البشرية لم تبدأ إلا بعد ظهور أعراض إكلينيكية على الأشخاص. بالإضافة إلى ذلك ، قد تعتمد فعالية أحد مضادات الأكسدة أيضًا على وجود مضادات الأكسدة الأخرى أو على ظروف فسيولوجية معينة. من المؤكد أن استخدام مضادات الأكسدة المستهدفة للميتوكوندريا هو خطوة نحو فهم ما إذا كانت مضادات الأكسدة يمكن أن تكون أدوات وقائية أو علاجية فعالة ضد الأمراض المرتبطة بالعمر (راجع المرجع 85).

على غرار ما تم الإبلاغ عنه فيما يتعلق بالحالة الدفاعية المضادة للأكسدة ، فإن معدل إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أيضًا لا يرتبط بشكل واضح بعمر الأنواع المحددة. على سبيل المثال ، تشير المقارنات بين الأنواع بين أنواع الحشرات والطيور والثدييات ذات فترات الحياة المختلفة جدًا إلى وجود علاقة إيجابية بين إنتاج بيروكسيد الهيدروجين في الميتوكوندريا وطول العمر ، مما قد يشير إلى مستويات ROS كعامل محدد لتنظيم مدى الحياة (86 ، 87). ومع ذلك ، هناك استثناءات مهمة تلقي بظلال من الشك على عمومية هذه القاعدة. على سبيل المثال ، فئران الخلد العاري هي أطول أنواع القوارض عمرا ، ويبلغ أقصى عمر لها حوالي 25-30 سنة ، ولكن لديها ميتوكوندريا إنتاج ROS مماثل للفئران ، والتي تظهر أقصى عمر لها حوالي 3-4 سنوات. بالإضافة إلى ذلك ، لا تظهر فئران الخلد العارية اختلافات تعتمد على العمر من حيث التعبير عن إنزيم مضادات الأكسدة (88) ، في حين أنها زادت بشدة من مستويات الضرر التأكسدي مع تقدم العمر (89). تتوافق النتائج التي توصلت إليها فئران الخلد العارية مع الملاحظة الأخيرة التي تفيد بأن زيادة مستويات الأكسجين التفاعلية قد تؤدي إلى إطالة عمر الديدان والذباب والفئران (90-92) ، مما يشير إلى أن أنواع الأكسجين التفاعلية ليست مجرد منتجات ثانوية غير مرغوب فيها لعملية التمثيل الغذائي للأكسجين ولكن ذلك كما أنها تعمل كجزيئات إشارات مهمة لتعزيز طول العمر (المراجع 93-95 والشكل 3). تم التأكيد على هذا الاحتمال بشكل أكبر من خلال عدد من الدراسات الحديثة التي تشير إلى أن ROS هي منظمات مهمة لتطور دورة الخلية ، وإشارات الخلية ، وموت الخلايا المبرمج ، من بين عمليات أخرى (تمت مراجعتها في المراجع 96-98). وبالتالي ، من المحتمل أن تكون المستويات الفسيولوجية لـ ROS ضرورية للحفاظ على التوازن الخلوي ، في حين أن الزيادة في إنتاج ROS فوق مستوى معين لها تأثير ضار على فسيولوجيا الخلية. في هذا الصدد ، من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن زيادة إنتاج ROS الناتج عن التمرين والإجهاد التأكسدي في العضلات الهيكلية البشرية يحسن مقاومة الأنسولين ويحسن استقلاب الجلوكوز (99) ، مما يشير إلى أن زيادة مستويات ROS قد لا يكون المحدد الوحيد للعمر- التعديلات الوظيفية ذات الصلة.

نموذج لتأثيرات ضعف IIS و CR على وظيفة الميتوكوندريا والشيخوخة. يلعب التمثيل الغذائي للميتوكوندريا دورًا مهمًا في التوسط في طول العمر الذي تعززه مسارات استشعار المغذيات مثل IIS ومسار TOR و CR. يؤدي ضعف IIS إلى انخفاض توافر الجلوكوز داخل الخلايا وبالتالي إلى ارتفاع نسبة AMP / ATP الخلوية التي تنشط AMPK. بدوره ، ينشط AMPK PGC-1α ويزيد من التمثيل الغذائي للميتوكوندريا ومعدل التنفس ، مما يؤدي بالتالي إلى إنتاج ROS عابر. تعمل الزيادة المؤقتة في مستويات ROS على تنشيط التعبير عن إنزيمات الكسح ، على سبيل المثال ، SOD والكاتلاز ، مما يؤدي إلى انخفاض مستويات ROS ، وزيادة مقاومة الإجهاد ، وإطالة العمر الافتراضي. علاوة على ذلك ، تشير النتائج الحالية إلى أن التأثير المفيد لـ CR على طول العمر يتم توسطه جزئيًا على الأقل عن طريق تحسين وظيفة الميتوكوندريا بوساطة تنشيط SIRT1 و PGC-1α. يتم التحكم في نشاط PGC-1α بإحكام من خلال glycogen synthase kinase-3β (GSK3β) ، والذي يعمل عن طريق الفسفرة لتكوين PGC-1α الأولي من أجل التحلل الشامل والتدهور.

باختصار ، الزيادات المرتبطة بالعمر في الضرر التأكسدي وإنتاج ROS صغيرة نسبيًا وقد لا تفسر التغيرات الفسيولوجية الشديدة التي تحدث أثناء الشيخوخة. تمشيا مع هذه الفرضية ، فإن عدم وجود علاقة واضحة بين الإجهاد التأكسدي وطول العمر يشير أيضًا إلى أن الضرر التأكسدي لا يلعب دورًا مهمًا في الأمراض المرتبطة بالعمر (مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والأمراض التنكسية العصبية والسكري) والشيخوخة. تشير النتائج التجريبية من الفئران المتحولة لـ mtDNA إلى أن طفرات mtDNA في الخلايا الجذعية الجسدية قد تدفع الأنماط الظاهرية progeroid دون زيادة الإجهاد التأكسدي ، مما يشير إلى أن طفرات mtDNA التي تؤدي إلى نقص الطاقة الحيوية قد تدفع عملية الشيخوخة. لا يوجد حتى الآن دليل قاطع على أن المستويات المنخفضة الإجمالية لطفرات mtDNA الموجودة في الثدييات تدفع عملية الشيخوخة الطبيعية. تتمثل إحدى طرق معالجة هذا الأمر تجريبياً في إنشاء نماذج حيوانية مضادة للطفرات لتحديد ما إذا كانت معدلات طفرة الحمض النووي الريبي المنخفضة تؤدي إلى إطالة فترة حياتها.

على الرغم من أن الخلل الأساسي في الميتوكوندريا يؤثر على الشيخوخة ، فإن التغيرات الخلوية والأيضية المختلفة تساهم أيضًا في عملية الشيخوخة من خلال تعزيز التغييرات الثانوية في إنتاج طاقة الميتوكوندريا أو التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا (الشكل 3). لذلك ، تم ربط الأنماط الظاهرية المرتبطة بالشيخوخة ليس فقط بخلل وظائف الميتوكوندريا ولكن أيضًا بالتكوين الحيوي للميتوكوندريا الشاذ الناجم عن ضعف الإشارات الرجعية التي تنظمها الجينات النووية والعوامل التي تعتمد على استقلاب الميتوكوندريا (على سبيل المثال ، ATP ، Ca 2+ ، ROS ، NO ، NAD + / NADH) (100). أظهرت العديد من الدراسات أن التمثيل الغذائي للميتوكوندريا مهم في التوسط في طول العمر من خلال مسارات استشعار المغذيات والقيود الغذائية (101-104). إن إشارات الأنسولين / IGF-1 (IIS) وهدف مسارات إشارات الرابامايسين (TOR) هما المساران الرئيسيان لاستشعار المغذيات اللذان تم ربطهما بتنظيم مدى الحياة. يؤدي اختلال IIS وتثبيط نشاط TOR إلى إطالة العمر الافتراضي في الديدان والذباب والثدييات (101 ، 103 ، 105 - 110). يؤدي انخفاض توافر المغذيات ، المعروف أيضًا باسم CR ، إلى إطالة عمر الأنواع التي تتراوح من الخميرة إلى الثدييات ويحسن الحالة الصحية للقوارض والرئيسيات (111-113). تعتبر تأثيرات CR على طول العمر معقدة للغاية وتشمل العديد من الأعضاء والمسارات المختلفة. ومع ذلك ، فإن الآليات الأساسية الدقيقة غير معروفة. على سبيل المثال ، يقلل CR من حدوث أمراض القلب والأوعية الدموية في الحيوانات ، وقد اقترح أن التأثير المضاد للشيخوخة لـ CR ينتشر من خلال تقليل معدل الأيض والأضرار التأكسدية ، مما يثبط مسارات الإشارات التي تنظمها ROS المشتقة من الميتوكوندريا ( 114). بالإضافة إلى ذلك ، يُظهر عدد من الدراسات أيضًا أن CR في الفئران والجرذان يزيد التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا والتنفس من خلال تنشيط sirtuin 1 (SIRT1) ، مما يزيد من تنشيط مؤثره النهائي ، PPARγ coactivator-1α (PGC-1α) (المراجع 115 ، 116 ، والشكل 3). هناك دليل على أن PGC-1α (117-119) و SIRT1 (120) متورطان في تنظيم التمثيل الغذائي للميتوكوندريا وفترة الحياة (المراجع 121-123 والشكل 3). ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن PGC-1α لا ينظم التكوين الحيوي الأساسي للميتوكوندريا ، ولكنه يشارك في زيادة وظيفة الميتوكوندريا عند الطلب عن طريق تنشيط التعبير عن جينات نووية معينة في أنسجة مختلفة مثل القلب والدماغ والعضلات الهيكلية (124) . باختصار ، تشير النتائج الحالية إلى أن الآثار المفيدة لـ CR على طول العمر يتم التوسط فيها ، جزئيًا على الأقل ، عن طريق تحسين وظيفة الميتوكوندريا.

من المهم أن نلاحظ أن كلا المسارين الحساسين للمغذيات TOR و IIS ينشطان بروتين الريبوسوم المستجيب المشترك S6 kinase 1 (S6K1) ، والذي يلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم الشيخوخة في الديدان والثدييات (110). تعرض الفئران المصابة بالضربة القاضية S6K1 علم الأمراض المرتبط بالعمر المحسن ، وإطالة العمر الافتراضي ، وتغيرات التعبير الجيني المشابهة لتلك التي لوحظت تحت CR. ومن المثير للاهتمام ، أن فقدان S6K1 يزيد من نشاط AMPK (110) ، والذي يتحكم بشكل أكبر في نشاط مركب TOR 1 المتماثل للثدييات (TORC1) (125). بالإضافة إلى ذلك ، فقد ثبت أن IIS يضعف في C. ايليجانس يتسبب في ارتفاع نسبة AMP / ATP الخلوية التي تنشط AMPK ، والتي بدورها تؤدي إلى حدوث تحول في التمثيل الغذائي يتميز بزيادة التنفس وزيادة إنتاج ROS بشكل عابر ، مما يؤدي إلى إطالة العمر الافتراضي (93). على الرغم من أن هذه الآلية لم يتم تناولها في الكائنات الحية النموذجية الأخرى إلى جانب الديدان ، فمن المغري التكهن بأن IIS و CR المعطلين يشتركان في آلية مشتركة من خلال AMPK ، حيث تعمل ROS على المستويات الفسيولوجية كجزيئات إشارات لإطلاق حالة التمثيل الغذائي المعززة للصحة عن طريق تحفيز استقلاب الميتوكوندريا (المرجع 93 والشكل 3). وبالتالي ، قد يكون لكل من TOR kinase و AMPK ، وهما المنظمان الرئيسيان لعملية التمثيل الغذائي للميتوكوندريا ، و RC نفسها أدوارًا حاسمة في التوسط في طول العمر (الشكل 3). ومع ذلك ، هناك حاجة واضحة لإجراء دراسات تجريبية مستقبلية لتحديد ما إذا كانت مساهمة الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في الأمراض المختلفة المرتبطة بالعمر تفسر بنقص الطاقة الحيوية الخلوية أو عن طريق التغيرات في إنتاج الميتوكوندريا ROS التي تؤثر على الأكسدة والتأشير. هناك أيضًا حاجة لتطوير استراتيجيات تجريبية جديدة للتدخل في إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية بطريقة انتقائية ، على سبيل المثال ، لتقليل الضرر التأكسدي دون التأثير على إشارات الخلية. يجب أن يتيح الفهم الأساسي المتزايد لدور أنواع الأكسجين التفاعلية في العمليات الخلوية المختلفة تحسينًا كبيرًا في تصميم دراسات التدخل البشري التي تهدف إلى تقليل الضرر التأكسدي المرتبط بالمرض والشيخوخة.

لقد أدى عدد من الدراسات الحديثة إلى تقدم كبير في فهمنا لخلل الميتوكوندريا في المرض والشيخوخة. تربط هذه الدراسات وظيفة الميتوكوندريا بمسارات الإشارات التي تنظم مدى الحياة وعملية الشيخوخة. تم دحض MFRTA إلى حد كبير ، وبُذلت جهود جديدة للتوفيق بين نظرية الشيخوخة الموحدة. من الواضح أن أنواع الأكسجين التفاعلية لا يمكن أن تكون السبب الأولي لعملية الشيخوخة وأن الميتوكوندريا يمكنها التعامل مع المستويات الفسيولوجية للأضرار التأكسدية. في المقابل ، أظهرت نماذج الفئران الجينية أن الطفرات الجسدية لـ mtDNA يمكن أن تسبب أنماطًا ظاهرية progeroid في الثدييات دون زيادة الإجهاد التأكسدي. ومع ذلك ، لا يزال من غير الواضح كيف تتراكم طفرات mtDNA وكيف تكون ذات صلة بالشيخوخة ، حيث توجد طفرات mtDNA عند مستويات إجمالية منخفضة نسبيًا في أنسجة الشيخوخة الطبيعية. أظهرت العديد من الدراسات أن التوسع النسيلي لطفرات mtDNA الجسدية يخلق خللًا وظيفيًا في الفسيفساء RC في أنسجة الشيخوخة وبالتالي يؤدي إلى ضعف وظيفي. وبالتالي ، فإن الهدف المستقبلي المهم في فهم دور طفرات mtDNA في عملية الشيخوخة هو التحقيق فيما إذا كانت مستويات طفرة mtDNA المنخفضة لها آثار مفيدة على الصحة ومدى الحياة. علاوة على ذلك ، فإن التأثيرات المفيدة لـ CR على طول العمر يتم التوسط فيها جزئيًا على الأقل عن طريق تحسين وظيفة الميتوكوندريا. لذلك ، تشمل التحديات المهمة في المستقبل تطوير استراتيجيات علاجية لتحسين وظيفة الميتوكوندريا كوسيلة ممكنة لتأخير ظهور الأمراض المرتبطة بالعمر.

يشكر المؤلفون S. Grönke لقراءتهم النقدية للمخطوطة.

تضارب المصالح: أعلن الكتاب أنه لا يوجد تضارب في المصالح.

معلومات مرجعية: ياء كلين إنفست. 2013123 (3): 951-957. دوى: 10.1172 / JCI64125.005.


4. مناقشة

يعتبر α-Toc أو فيتامين E بشكل عام أحد أكثر الفيتامينات إثارة للجدل ، حيث لوحظ العديد من الآثار الإيجابية وكذلك المحايدة أو حتى الضارة في دراسات المكملات البشرية والحيوانية 40-42.

تستند المناقشة حول ضرورة تناول مكملات فيتامين (هـ) أم لا بشكل رسمي على التدخلات الوبائية والتجارب السريرية. لسوء الحظ ، بعد ما يقرب من 100 عام من اكتشاف فيتامين هـ ، ما زلنا لا نفهم جميع وظائفه ، أو التمثيل الغذائي ، أو التأثيرات الغذائية. يتضمن ذلك المبادئ الأساسية لتوزيع α-Toc في الجسم وكذلك داخل الخلايا. موضوع آخر قيد التحقيق هو وجود α-Toc في أنسجة الحيوانات المسنة أو البشر. ومن المثير للاهتمام ، أننا لاحظنا زيادة في α-Toc في الخلايا الليفية الجلدية الأولية المسنة وكذلك في متجانسات الكبد والدماغ والكلى للفئران القديمة (الشكلان 1 أ و 2). كما ظهرت زيادة مرتبطة بالعمر في تركيزات α-Toc في بلازما الرجال والنساء الأصحاء 19. لا تزال أسباب الزيادة المرتبطة بالعمر في تركيزات α-Toc غير واضحة. فان دير لو وآخرون.لوحظ أيضًا زيادة في α-Toc في جدار الوعاء الدموي الأبهر ، وفي الكبد ، وفي أنسجة القلب لدى الفئران القديمة وشرح هذه النتائج بآلية دفاعية تعويضية مضادة للأكسدة لمواجهة الإجهاد التأكسدي أثناء الشيخوخة 23. يمكن إثبات الاقتراح بأن التكيف المعتمد على العمر في تركيزات α-Toc يحدث من خلال اكتشاف أن امتصاص الأمعاء لإجمالي فيتامين E يزداد في الجرذان القديمة 43. يحدث امتصاص فيتامين هـ في الأمعاء الدقيقة ويعتمد على وفرة الدهون الغذائية 44. تم وصف النقل الإضافي لـ α-Toc عبر chylomicrones إلى الكبد ، وتشكيل VLDL و LDL ومشاركة α-TTP. علاوة على ذلك ، فإن التحلل المائي للدهون الثلاثية من البروتينات الدهنية إلى أحماض دهنية حرة بواسطة LPL يحرر α-Toc. فقط بعد هذا الانقسام الأنزيمي يمكن أن يحدث امتصاص α-Toc في الأنسجة 30. الامتصاص الخلوي اللاحق هو بوساطة مستقبلات LDL ويتبع مسار الالتحام الليزوزومي 46 ، 47. ومن المثير للاهتمام ، اكتشفنا زيادة واضحة في التعبير البروتيني لـ LPL في أنسجة الكلى للحيوانات القديمة (الشكل 5C). يمكن أن يكون هذا التعبير LPL المرتفع أحد التفسيرات للزيادة المعتمدة على العمر في تركيزات الليزوزومات والأنسجة α-Toc في الكلى. لم يتم فهم التوزيع الإضافي داخل الخلايا لـ α-Toc تمامًا. ومع ذلك ، تم تحديد نوعين من البروتينات الليزوزومية مؤخرًا ويبدو أنهما مسؤولان عن نقل α-Toc من الحجرة الليزوزومية إلى السيتوبلازم: NPC1 و NPC2 28 ، 29 ، 48. في حالة أن كلا الناقلين عاطلين عن العمل ، تتميز الجسيمات الحالة بتراكم هائل للكوليسترول وفيتامين هـ.ومن المثير للاهتمام ، أننا لاحظنا انخفاضًا في كمية البروتين NPC1 في الخلايا الليفية مع زيادة تركيزات α-Toc مما يشير إلى وجود تأثير مباشر لـ α-Toc على NPC1 (الشكل 4). في الوقت نفسه ، يتم تقليل التعبير عن NPC1 و NPC2 في أنسجة الكلى للحيوانات البالغة والحيوانات المسنة (الشكلان 5 أ و 5 ب). بالتوافق مع هذه النتيجة ، يتم تمييز متجانسات الكلى والليزوزومات في الحيوانات البالغة والحيوانات المسنة بتركيزات α-Toc المرتفعة. تشير هذه النتائج معًا إلى تأثير تنظيمي لـ NPC1 على توازن α-Toc.

في دراستنا ، اكتشفنا زيادة تعتمد على العمر في α-Toc في الأنسجة الثلاثة التي تم فحصها ، مع أعلى زيادة تعتمد على العمر في الدماغ. كان هذا مستقلاً عن العلاقة بالبروتين أو محتوى الكمبيوتر الشخصي (البيانات غير معروضة). من المعروف أن α-Toc له خصائص اعصاب منذ أن أصبح نقص α-Toc لأول مرة على ما يبدو من خلال الأعراض العصبية مثل الرنح 49. على أي حال ، توضح هذه الحقيقة بوضوح التوزيع المستهدف لـ α-Toc ، لأن الكبد هو العضو الأساسي لتوزيع α-Toc. لاختبار ما إذا كانت الشيخوخة مصحوبة بشكل عام بزيادة في محتوى α-Toc ، قمنا باختبار تخصيب α-Toc في الخلايا الليفية البشرية الصغيرة والكبيرة. كما هو موضح ، تحتوي الأرومات الليفية القديمة أيضًا على تركيزات أعلى من α-Toc. أدى تكميل الأرومات الليفية الجلدية البشرية وكبار السن مع α-Toc إلى زيادة كبيرة في تركيزات α-Toc داخل الخلايا ، مع الحفاظ على بعض الاختلاف بين الخلايا الصغيرة والكبيرة (الشكل 1).

كان أحد أهدافنا الأساسية هو اختبار ما إذا كانت الأغشية الليزوزومية التي يجب حمايتها بشكل خاص من التلف التأكسدي ، محمية بالمثل في الخلايا المسنة وكذلك في الخلايا الشابة. في ظل ظروف الثقافة ، تكون مستويات الغشاء الليزوزومي α-Toc قابلة للمقارنة في الخلايا الصغيرة والكبيرة. ومع ذلك ، فإن التركيزات العالية من α-Toc في وسط المزرعة غير قادرة على زيادة مستويات α-Toc للخلايا القديمة بنفس الطريقة كما في الخلايا الشابة ، مما يشير إلى وجود قيود على الامتصاص في الخلايا المسنة. نظرًا لأن الخلايا الشابة تظهر زيادة كبيرة في مستويات α-Toc الكلية بعد مكملات زراعة الأنسجة بالفيتامين ، فإن الاختلافات بين الأغشية الليزوزومية وتركيز الأغشية الكلية α-Toc يمكن إهمالها عند توافر α-Toc العالي (الشكل 3 أ).

ومع ذلك ، لم نكتشف فروقًا ذات دلالة إحصائية في تخصيب الفئران الليزوزومية α-Toc بين الفئات العمرية المختلفة باستثناء الليزوزومات الكبدية للحيوانات البالغة. تم إثراء الليزوزومات الكبد بمقدار 7.7 أضعاف على المتجانسات. روبار وآخرون يصف إثراءًا بمقدار 37 ضعفًا لـ α-Toc في الأغشية الليزوزومية التي نشأت من كبد فئران Wistar الذكور 27. لسوء الحظ ، لم يكتب مؤلفو هذه الدراسة عن عمر الحيوانات ولا عن محتوى فيتامين E في النظام الغذائي. وبالتالي ، فإن المقارنة مع بياناتنا محدودة.

بإيجاز ، تشير نتائجنا إلى زيادة تعتمد على العمر في تركيزات α-Toc في الخلايا الليفية وأنسجة الفئران. من ناحية أخرى ، يبدو أن التشبع والتوزيع داخل الخلايا لـ α-Toc يعتمدان بشدة على تركيز الفيتامين في الوسائط أو النظام الغذائي ، على التوالي. علاوة على ذلك ، اكتشفنا الاختلافات التي تعتمد على العمر في التعبير عن NPC1 و NPC2 كبروتينات نقل lysosomal α-Toc وكذلك LPL. يمكن أن تشارك هذه التعديلات بشكل مباشر في زيادة α-Toc المرصودة مع تقدم العمر. بالتأكيد ، هذه البيانات هي مجرد تلميحات في فهم دور α-Toc أثناء الشيخوخة. يجب أن تتناول الدراسات المستقبلية المزيد من الأنسجة ذات الصلة (قياس مستويات NPC1 و NPC2 في نشاط الخلايا المعوية LPL في الدم) ، والتي تشارك بشكل أساسي في امتصاص وتوزيع α-Toc.


† ساهم هؤلاء المؤلفون بالتساوي.

تم النشر بواسطة الجمعية الملكية بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ ، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

مراجع

2004 سلالة الجينوم للميتوكوندريا بين البكتريا البروتينية α وسلالة سلالة eubacterial في الغالب من الجينات النووية الخميرة. مول. بيول. Evol. 21، ١٦٤٣-١٦٦٠. (دوى: 10.1093 / molbev / msh160) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 1997 تنقيح مقترح لنظرية الجذور الحرة للميتوكوندريا للشيخوخة. مقولات بيولوجية 19، 161-166. (دوى: 10.1002 / bies.950190211) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

1981 تسلسل وتنظيم جينوم الميتوكوندريا البشري. طبيعة سجية 290، 457-465. (دوى: 10.1038 / 290457a0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

نوفيك آر بي ، كلوز آر سي ، كوهين إس إن ، كيرتس آر ، داتا إن ، فالكو إس

. 1976 تسمية موحدة للبلازميدات البكتيرية: اقتراح. باكتيريول. القس. 40، 168-189. (دوى: 10.1128 / MMBR.40.1.168-189.1976) كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1977 يتم اختيار جزيئات الحمض النووي لخلايا الماوس L بشكل عشوائي لتكرارها خلال دورة الخلية. زنزانة 11، 719-727. (دوى: 10.1016 / 0092-8674 (77) 90286-0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Nijtmans LG، Henderson NS، Attardi G، Holt IJ

. 2001 تجميع سينسيز ATP المعطل المرتبط بطفرة في جين الوحدة الفرعية 6 لـ ATP synthase البشري. J. بيول. تشيم. 276، 6755-6762. (دوى: 10.1074 / jbc.M008114200) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Mattiazzi M، Vijayvergiya C، Gajewski CD، DeVivo DC، Lenaz G، Wiedmann M، Manfredi G

. 2004 أدت طفرة mtDNA T8993G (NARP) إلى ضعف الفسفرة المؤكسدة التي يمكن تحسينها بمضادات الأكسدة. همم. مول. جينيه. 13، 869-879. (دوى: 10.1093 / hmg / ddh103) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2011 فصل mtDNA خلال التطور الجنيني البشري: m.3243A & gtG كنظام نموذجي. همم. موتات. 32، 116-125. (دوى: 10.1002 / humu.21417) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

كامبل جي ، كريشنان كج ، ديشاور إم ، تايلور آر دبليو ، تورنبول دم

. 2014 تشريح الآليات الكامنة وراء تراكم عمليات حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في العضلات الهيكلية البشرية. همم. مول. جينيه. 23، 4612-4620. (دوى: 10.1093 / hmg / ddu176) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2003 طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا الجذعية في القولون البشري. J. كلين. استثمار. 112، 1351-1360. (دوى: 10.1172 / JCI19435) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Oldfors A، Moslemi AR، Fyhr IM، Holme E، Larsson NG، Lindberg C

. 1995 حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في ألياف العضلات في التهاب عضلات الجسم المتضمن. J. نيوروباتول. إكسب. نيورول. 54، 581-587. (دوى: 10.1097 / 00005072-199507000-00012) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2006 مستويات عالية من حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية في المادة السوداء في الشيخوخة ومرض باركنسون. نات. جينيه. 38، 515-517. (دوى: 10.1038 / ng1769) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

Nido GS و Dolle C و Flones I و Tuppen HA و Alves G و Tysnes OB و Haugarvoll K و Tzoulis C

. 2018 رسم خرائط Ultradeep لحذف الميتوكوندريا العصبية في مرض باركنسون. نيوروبيول. شيخوخة 63، 120-127. (دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2017.10.024) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2016 إعادة ترتيب الحمض النووي للميتوكوندريا المعقدة في الخلايا الفردية من المرضى الذين يعانون من التهاب عضلات الجسم التضميني المتقطع. الدقة الأحماض النووية. 44، 5313-5329. (دوى: 10.1093 / nar / gkw382) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

2019 فهم اضطرابات صيانة الحمض النووي للميتوكوندريا على مستوى الألياف العضلية الواحدة. الدقة الأحماض النووية. 47، 7430-7443. (دوى: 10.1093 / nar / gkz472) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2016 خلل في توازن الحمض النووي للميتوكوندريا في المادة السوداء في مرض باركنسون. نات. كومون. 7، 13548. (doi: 10.1038 / ncomms13548) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

. 1999 التكرار المريح لـ mtDNA: نموذج له آثار على التعبير عن المرض. أكون. جيه هوم. جينيه. 64، 1158-1165. (دوى: 10.1086 / 302311) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Elson JL، Samuels DC، Turnbull DM، Chinnery PF

. 2001 يوضح الانجراف العشوائي داخل الخلايا التوسع النسيلي لطفرات الحمض النووي للميتوكوندريا مع تقدم العمر. أكون. جيه هوم. جينيه. 68، 802-806. (دوى: 10.1086 / 318801) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 1989 طفرات الحمض النووي الميتوكوندريا وأمراض الجهاز العصبي العضلي. اتجاهات الجينات. 5، 9-13. (دوى: 10.1016 / 0168-9525 (89) 90005-X) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

يونيدا م ، تشومين أ ، مارتينوزي أ ، هوركو أو ، أتاردي جي

. 1992 ميزة تكرارية ملحوظة لـ mtDNA البشري الذي يحمل طفرة نقطية تسبب اعتلال عضلة الدماغ MELAS. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 89، 11164-11168. (دوى: 10.1073 / pnas.89.23.11164) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

. يمكن أن يكون النسخ 2014 مفتاحًا لميزة الاختيار لطفرات حذف الميتوكوندريا في الشيخوخة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 111، 2972-2977. (دوى: 10.1073 / pnas.1314970111) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2018 حل لغز التوسع النسيلي لحذف mtDNA. الجينات 9، 126. (doi: 10.3390 / genes9030126) Crossref، ISI، Google Scholar

2018 أصل خلوي لحذف الحمض النووي للميتوكوندريا في العضلات الهيكلية البشرية. آن. نيورول. 84، 289-301. (دوى: 10.1002 / ana.25288) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

كولير ها ، خرابكو K ، بودياك إن دي ، نيخايفا إي ، هيريرو جيمينيز بي ، ثيلي دبليو جي

. 2001 يمكن تفسير التكرار العالي لطفرات الحمض النووي للميتوكوندريا المثلية في الأورام البشرية دون اختيار. نات. جينيه. 28، 147-150. (دوى: 10.1038 / 88859) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 1968 معدل التطور على المستوى الجزيئي. طبيعة سجية 217، 624-626. (دوى: 10.1038 / 217624a0) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

ميكيل جيه ، إيكونوموس إيه سي ، فليمنج جي ، جونسون جي إي

. 1980 دور الميتوكوندريا في شيخوخة الخلايا. إكسب. جيرونتول. 15، 575-591. (دوى: 10.1016 / 0531-5565 (80) 90010-8) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

وانغ د ، كروتزر دا ، إيسيغمان جم

. 1998 الطفرات وإصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد: رؤى من الدراسات باستخدام الآفات المحددة. موتات. الدقة. 400، 99-115. (دوى: 10.1016 / S0027-5107 (98) 00066-9) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2002 إصلاح تلف الحمض النووي المؤكسد في الحمض النووي النووي والميتوكوندريا ، وبعض التغييرات مع تقدم العمر في خلايا الثدييات. راديك مجاني. بيول. ميد. 32، 804-812. (دوى: 10.1016 / S0891-5849 (02) 00787-6) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2014 التوسع النسيلي لطفرات نقطة الحمض النووي للميتوكوندريا في وقت مبكر إلى منتصف العمر يؤدي إلى خلل وظيفي في الميتوكوندريا أثناء شيخوخة الإنسان. بلوس جينيت. 10، e1004620. (دوى: 10.1371 / journal.pgen.1004620) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Kennedy SR، Salk JJ، Schmitt MW، Loeb LA

. يكشف التسلسل الفائق الحساسية لعام 2013 عن زيادة مرتبطة بالعمر في طفرات الميتوكوندريا الجسدية التي لا تتوافق مع الضرر التأكسدي. بلوس جينيت. 9، e1003794. (دوى: 10.1371 / journal.pgen.1003794) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

زينج دبليو ، خرابكو ك ، كولير ها ، ثيلي دبليو جي ، كوبلاند مرحاض

. 2006 أصول طفرات نقطة الميتوكوندريا البشرية كأخطاء بوساطة DNA polymerase γ. موتات. الدقة. 599، 11-20. (دوى: 10.1016 / j.mrfmmm.2005.12.012) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Kauppila TES ، Kauppila JHK ، Larsson NG

. 2017 الميتوكوندريا الثديية والشيخوخة: تحديث. ميتاب الخلية. 25، 57-71. (دوى: 10.1016 / j.cmet.2016.09.017) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Nekhaeva E، Bodyak ND، Kraytsberg Y، McGrath SB، Van Orsouw NJ، Pluzhnikov A، Wei JY، Vijg J، Khrapko K

. 2002 طفرات نقطة mtDNA الموسعة نسليًا وفيرة في الخلايا الفردية للأنسجة البشرية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 99، 5521-5526. (دوى: 10.1073 / pnas.072670199) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2009 نهج منهجي لتتبع نسب الخلايا في الأنسجة الظهارية البشرية. الخلايا الجذعية 27، 1410-1420. (دوى: 10.1002 / جذع 67) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

جريفز إل سي ، بارون إم جي ، بلاسا إس ، كيركوود تي بي ، ماذرز جي سي ، تايلور آر دبليو ، تورنبول دي إم

. 2010 توجد عيوب في مجمعات متعددة من سلسلة الجهاز التنفسي في خبايا القولون البشرية المتقادمة. إكسب. جيرونتول. 45، 573-579. (دوى: 10.1016 / j.exger.2010.01.013) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2008 آليات السرطان الميداني في معدة الإنسان: توسع وانتشار الخلايا الجذعية المعدية الطافرة. أمراض الجهاز الهضمي 134، 500-510. (دوى: 10.1053 / j.gastro.2007.11.035) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2011 فى الموقع يكشف تتبع النسب لمصير الخلايا الجذعية الظهارية للبروستاتا عن أصل نسيلي مشترك للخلايا القاعدية والخلايا اللمعية. J. باتول. 225، 181-188. (دوى: 10.1002 / path.2965) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

يحد مصير الخلايا الجذعية غير المتكافئة السائدة لعام 2018 من معدل التعاقب المتخصص في خبايا القولون البشرية. EBioMedicine 31، 166-173. (دوى: 10.1016 / j.ebiom.2018.04.017) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2017 الخلايا الجذعية القاعدية متعددة القدرات ، المحفوظة في منافذ قريبة موضعية ، تدعم التدفقات الظهارية طويلة المدى في البروستاتا البشرية. مندوب الخلية. 20، 1609-1622. (دوى: 10.1016 / j.celrep.2017.07.061) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

نوتيبوم إم ، جونسون آر ، تايلور آر دبليو ، رايت إن إيه ، لايتولرز آر إن ، كيركوود تي بي إل ، ماذرز جي سي ، تيرنبول دي إم ، جريفز إل سي

. 2010 تؤدي طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا المرتبطة بالعمر إلى تغييرات صغيرة ولكنها مهمة في تكاثر الخلايا وموت الخلايا المبرمج في خبايا القولون البشري. شيخوخة الخلية 9، 96-99. (دوى: 10.1111 / j.1474-9726.2009.00531.x) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2005 طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا ، الإجهاد التأكسدي ، وموت الخلايا المبرمج في شيخوخة الثدييات. علم 309، 481-484. (دوى: 10.1126 / العلوم .1112125) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2004 الشيخوخة المبكرة في الفئران التي تعبر عن خلل في بلمرة الحمض النووي في الميتوكوندريا. طبيعة سجية 429، 417-423. (دوى: 10.1038 / nature02517) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

Vermulst M ، Wanagat J ، Kujoth GC ، Bielas JH ، Rabinovitch PS ، Prolla TA ، Loeb LA

. 2008 عمليات حذف الحمض النووي والطفرات النسيلية تؤدي إلى الشيخوخة المبكرة في الفئران المتحولة للميتوكوندريا. نات. جينيه. 40، 392-394. (doi: 10.1038 / ng.95) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

بينز هل ، تورنبول دم ، جريفز إل سي

. 2014 شيخوخة الخلايا الجذعية البشرية: هل طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا لها دور سببي؟ شيخوخة الخلية 13، 201-205. (دوى: 10.1111 / acel.12199) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Fox RG ، Magness S ، Kujoth GC ، Prolla TA ، Maeda N

. 2012 طفرة تحرير بلمرة الحمض النووي للميتوكوندريا ، PolgD257A ، تزعج دورة خلايا السلف الجذعية في الأمعاء الدقيقة وتحد من امتصاص الدهون الزائدة. أكون. J. Physiol. الجهاز الهضمي. فيزيول الكبد. 302، G914-G924. (دوى: 10.1152 / ajpgi.00402.2011) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Norddahl GL، Pronk CJ، Wahlestedt M، Sten G، Nygren JM، Ugale A، Sigvardsson M، Bryder D

. 2011 تؤدي طفرات الحمض النووي المتراكمة في الميتوكوندريا إلى ظهور أنماط ظاهرية للشيخوخة المبكرة للدم تختلف عن شيخوخة الخلايا الجذعية الفسيولوجية. الخلية الجذعية للخلايا 8، 499-510. (دوى: 10.1016 / j.stem.2011.03.009) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2012 ضعف الخلايا السلفية الجسدية لطفرات الحمض النووي الميتوكوندريا تكمن وراء الأنماط الظاهرية progeroid في الفئران الطفرة Polg. ميتاب الخلية. 15، 100-109. (دوى: 10.1016 / j.cmet.2011.11.012) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

سو تي ، تيرنبول دم ، جريفز إل سي

. 2018 أدوار طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا في شيخوخة الخلايا الجذعية. الجينات 9، 182. (doi: 10.3390 / genes9040182) Crossref، ISI، Google Scholar

يشير مستوى mtDNA heteroplasmy 2018 ورقم النسخة إلى عبء المرض في مرض الميتوكوندريا m.3243A و gtG. EMBO مول. ميد. 10، e8262. (دوى: 10.15252 / emmm.201708262) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

أولسون سي ، جونسن إي ، نيلسون إم ، ويلاندر إي ، سيفانن إيه سي ، لاجرستروم-فيرمر إم

. 2001 ينخفض ​​مستوى طفرة الميتوكوندريا A3243G مع تقدم العمر في الخلايا الظهارية من الأفراد المصابين بداء السكري والصمم. يورو. جيه هوم. جينيه. 9، 917-921. (دوى: 10.1038 / sj.ejhg.5200742) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Rahman S، Poulton J، Marchington D، Suomalainen A

. 2001 انخفاض بمقدار 3243 A → G طفرة mtDNA من الدم في متلازمة MELAS: دراسة طولية. أكون. جيه هوم. جينيه. 68، 238-240. (دوى: 10.1086 / 316930) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

فريدريكسن أل ، أندرسن بي إتش ، كيفيك كو ، جيبيسين تي دي ، فيسينغ جي ، شوارتز إم

. 2006 توزيع خاص بالأنسجة لطفرة 3243A → G mtDNA. جيه ميد. جينيه. 43، 671-677. (دوى: 10.1136 / jmg.2005.039339) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

ريف إيه كيه ، كريشنان كج ، إلسون جيه إل ، موريس سي إم ، بندر إيه ، لايتولرز آر إن ، تورنبول دي إم

. 2008 طبيعة حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية السوداء. أكون. جيه هوم. جينيه. 82، 228-235. (دوى: 10.1016 / j.ajhg.2007.09.018) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

شوفنر جي إم ، لوت إم تي ، فولجافيك أس ، سويدان إس إيه ، كوستيجان دا ، والاس دي سي

. 1989 كيرنز ساير العفوي / شلل العين الخارجي المزمن بالإضافة إلى متلازمة المتلازمة المرتبطة بحذف الحمض النووي للميتوكوندريا: نموذج التكرار الانزلاقي والعلاج الأيضي. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 86، 7952-7956. (دوى: 10.1073 / pnas.86.20.7952) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2008 ما الذي يسبب حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا البشرية؟ نات. جينيه. 40، 275-279. (دوى: 10.1038 / ng.f.94) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2009 آليات تكوين وتراكم عمليات حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية المسنة. همم. مول. جينيه. 18، 1028-1036. (دوى: 10.1093 / hmg / ddn437) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

تادي إس كيه ، سيباستيان آر ، داهال إس ، بابو آر كيه ، تشودري بي ، راغافان إس سي

. 2016 انضم الطرف بوساطة Microhomology هو الوسيط الرئيسي لإصلاح كسر الخيط المزدوج أثناء آفات الحمض النووي للميتوكوندريا. مول. بيول. زنزانة 27، 223-235.(دوى: 10.1091 / mbc.e15-05-0260) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

. 2010 آلية إصلاح كسر الحمض النووي مزدوج الشريطة عن طريق مسار الانضمام النهائي للحمض النووي غير المتماثل. Annu. القس Biochem. 79، 181-211. (دوى: 10.1146 / annurev.biochem.052308.093131) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2019 إعادة تركيب اختيارات النسخ أثناء تخليق L-strand للميتوكوندريا يتسبب في حذف الحمض النووي. نات. كومون. 10، 759. (دوى: 10.1038 / s41467-019-08673-5) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

نيسانكا إن ، مينكزوك إم ، مورايس سي تي

. 2019 آليات تشكيل حذف الحمض النووي للميتوكوندريا. اتجاهات الجينات. 35، 235-244. (دوى: 10.1016 / j.tig.2019.01.001) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Herbers E ، Kekalainen NJ ، Hangas A ، Pohjoismaki JL ، Goffart S

. 2019 الاختلافات الخاصة بالأنسجة في صيانة الحمض النووي للميتوكوندريا والتعبير عنه. ميتوكوندريا 44، 85-92. (دوى: 10.1016 / j.mito.2018.01.004) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

كامبل جر ، زيابريفا الأول ، ريف أيه كيه ، كريشنان كي جيه ، رينولدز آر ، هويل أو ، لاسمان إتش ، تورنبول دي إم ، مهاد دي جي

. 2011 حذف الحمض النووي للميتوكوندريا والتنكس العصبي في التصلب المتعدد. آن. نيورول. 69، 481-492. (دوى: 10.1002 / ana.22109) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

كريشنان كج ، راتنايكي تي إي ، دي جروتر هل ، ياروس إي ، تورنبول دم

. 2012 تسبب حذف الحمض النووي للميتوكوندريا في حدوث خلل كيميائي حيوي لوحظ في مرض الزهايمر. نيوروبيول. شيخوخة 33، 2210-2214. (دوى: 10.1016 / j.neurobiolaging.2011.08.009) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2010 تظهر الخلايا العصبية في العمود الفقري ALS عددًا متنوعًا ومخفضًا من نسخ جينات mtDNA وزيادة عمليات حذف جينات mtDNA. مول. نيوروديجينير. 5، 21. (دوى: 10.1186 / 1750-1326-5-21) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

بوا إي ، جونسون J ، هيربست أ ، ديلونج ب ، ماكنزي د ، سلامات إس ، أيكن جم

. 2006 تتراكم طفرات حذف الحمض النووي للميتوكوندريا داخل الخلايا إلى مستويات ضارة في ألياف العضلات الهيكلية البشرية المسنة. أكون. جيه هوم. جينيه. 79، 469-480. (دوى: 10.1086 / 507132) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

Bender A و Schwarzkopf RM و McMillan A و Krishnan KJ و Rieder G و Neumann M و Elstner M و Turnbull DM و Klopstock T

. 2008 الخلايا العصبية الدوبامينية في الدماغ المتوسط ​​هي الهدف الرئيسي لعمليات حذف الحمض النووي للميتوكوندريا. J. نيورول. 255، 1231-1235. (دوى: 10.1007 / s00415-008-0892-9) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Wei Soong N و Hinton DR و Cortopassi G و Arnheim N

. 1992 الفسيفساء لطفرة معينة في الحمض النووي للميتوكوندريا الجسدية في دماغ الإنسان البالغ. نات. جينيه. 2، 318-323. (دوى: 10.1038 / ng1292-318) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Kraytsberg Y ، Kudryavtseva E ، McKee AC ، Geula C ، Kowall NW ، Khrapko K

. 2006 عمليات حذف الحمض النووي للميتوكوندريا وفيرة وتسبب ضعفًا وظيفيًا في الخلايا العصبية الداكنة البشرية المسنة. نات. جينيه. 38، 518-520. (دوى: 10.1038 / ng1778) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Itoh K، Weis S، Mehraein P، Müller-Höcker J

. 1997 عيوب السيتوكروم ج أوكسيديز في المادة السوداء لمرض باركنسون: دراسة كيميائية مناعية ومورفومترية. موف. ديسورد. 12، 9-16. (دوى: 10.1002 / mds.870120104) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 1991 الشيخوخة ومرض باركنسون: الانتقائية الإقليمية للمادة السوداء. مخ 114(جزء 5) ، 2283-2301. (دوى: 10.1093 / brain / 114.5.2283) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

بريرلي إي جيه ، جونسون إم إيه ، لايتولرز آر إن ، جيمس أوف ، تورنبول دم

1998 دور طفرات الحمض النووي للميتوكوندريا في شيخوخة الإنسان: الآثار المترتبة على الجهاز العصبي المركزي والعضلات. آن. نيورول. 43، 217-223. (دوى: 10.1002 / ana.410430212) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

دياز إف ، بايونا بافالوي ، إم بي ، رانا إم ، مورا إم ، هاو إتش ، مورايس سي تي

. 2002 الحمض النووي البشري للميتوكوندريا مع عمليات الحذف الكبيرة يعيد ملء العضيات بشكل أسرع من الجينومات كاملة الطول تحت تحكم مريح في عدد النسخ. الدقة الأحماض النووية. 30، 4626-4633. (دوى: 10.1093 / nar / gkf602) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 1999 آليات صيانة الحمض النووي البشري في الميتوكوندريا: الدور المحدد للتسلسل الأساسي والطول على الوظيفة. مول. بيول. زنزانة 10، 3345-3356. (دوى: 10.1091 / mbc.10.10.3345) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Gitschlag BL، Kirby CS، Samuels DC، Gangula RD، Mallal SA، Patel MR

. 2016 الاستجابات التماثلية تنظم ديناميكيات جينوم الميتوكوندريا الأنانية في C. elegans. ميتاب الخلية. 24، 91-103. (دوى: 10.1016 / j.cmet.2016.06.008) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

داماس جيه ، كارنيرو جيه ، أموريم أ ، بيريرا ف

. 2013 MitoBreak: قاعدة بيانات نقاط توقف الحمض النووي للميتوكوندريا. الدقة الأحماض النووية. 42، D1261-D1268. (دوى: 10.1093 / nar / gkt982) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

2017 mTORC1 ينظم الاستجابة المتكاملة للتوتر في الميتوكوندريا وتطور اعتلال عضلي الميتوكوندريا. ميتاب الخلية. 26، 419-428 هـ 415. (دوى: 10.1016 / j.cmet.2017.07.007) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 1996 توطين في الموقع لتكاثر الحمض النووي للميتوكوندريا في خلايا الثدييات السليمة. J. خلية بيول. 135، 883-893. (دوى: 10.1083 / jcb.135.4.883) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Picard M ، White K ، Turnbull DM

. 2013 مورفولوجيا الميتوكوندريا والطوبولوجيا والتفاعلات الغشائية في العضلات الهيكلية: دراسة مجهرية إلكترونية كمية ثلاثية الأبعاد. J. أبل. فيسيول. 114، 161-171. (دوى: 10.1152 / japplphysiol.01096.2012) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

ميشرا ف ، فاروزانيان جي ، فام إيه إتش ، تشان دي سي

. 2015 ديناميات الميتوكوندريا هي سمة مميزة لأنواع ألياف العضلات والهيكل العظمي وتنظم التقسيم العضوي. ميتاب الخلية. 22، 1033-1044. (دوى: 10.1016 / j.cmet.2015.09.027) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

إيسنر الخامس ، لينيرز جي ، هاجنوتشكي جي

. 2014 اندماج الميتوكوندريا شائع في العضلات الهيكلية ويدعم اقتران الانقباض والإثارة. J. خلية بيول. 205، 179-195. (دوى: 10.1083 / jcb.201312066) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Chen H، Vermulst M، Wang YE، Chomyn A، Prolla TA، McCaffery JM، Chan DC

. 2010 اندماج الميتوكوندريا مطلوب لاستقرار mtDNA في العضلات الهيكلية والتسامح مع طفرات mtDNA. زنزانة 141، 280-289. (دوى: 10.1016 / j.cell.2010.02.026) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Kang JS، Tian JH، Pan PY، Zald P، Li C، Deng C، Sheng ZH

. 2008 إرساء الميتوكوندريا المحورية بواسطة سينتافيلين يتحكم في حركتها ويؤثر على التيسير على المدى القصير. زنزانة 132، 137-148. (دوى: 10.1016 / j.cell.2007.11.024) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2004 يرتبط النقل المحوري للميتوكوندريا والإمكانات. J. خلية علوم. 117، 2791-2804. (دوى: 10.1242 / jcs.01130) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2008 تزداد إمكانات غشاء الميتوكوندريا في المحاور مع عامل نمو الأعصاب المحلي أو إشارات السيمافورين. J. نيوروسسي. 28، 8306-8315. (دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.2614-08.2008) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

McWilliams TG، Prescott AR، Allen GF، Tamjar J، Munson MJ، Thomson C، Muqit MM، Ganley IG

. 2016 Mito-QC يضيء العمارة الميتوفاجي والميتوكوندريا في الجسم الحي. J. خلية بيول. 214، 333-345. (دوى: 10.1083 / jcb.201603039) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Lee HF ، و Lee HJ ، و Chi CS ، و Tsai CR ، و Chang TK ، و Wang CJ

. 2007 التطور العصبي لمتلازمة بيرسون: تقرير حالة ومراجعة الأدبيات. يورو. J. بيدياتر. نيورول. 11، 208-214. (دوى: 10.1016 / j.ejpn.2006.12.008) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2018 الآليات المرضية الكامنة وراء عمليات حذف الحمض النووي الفردية واسعة النطاق للميتوكوندريا. آن. نيورول. 83، 115-130. (دوى: 10.1002 / ana.25127) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Pistilli D، di Gioia CR، D'Amati G، Sciacchitano S، Quaglione R، Quitadamo R، Casali C، Gallo P، Santorelli FM

. 2003 الكشف عن الحمض النووي للميتوكوندريا المحذوف في متلازمة كيرنز ساير باستخدام تشريح مجهري لالتقاط الليزر. همم. باتول. 34، 1058-1061. (دوى: 10.1053 / S0046-8177 (03) 00344-7) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

O′Leary MFN و Vainshtein A و Carter HN و Zhang Y و Hood DA

. 2012 خلل وظيفي في الميتوكوندريا والالتهام الذاتي الناجم عن إزالة التعصيب في العضلات الهيكلية للحيوانات التي تعاني من نقص في موت الخلايا المبرمج. أكون. J. Physiol. خلية فيزيول. 303، C447-C454. (دوى: 10.1152 / ajpcell.00451.2011) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2019 لا تخضع عضلات الهيكل العظمي لموت الخلايا المبرمج أثناء الضمور أو موت الخلايا المبرمج - إعادة النظر في فرضية المجال النوي العضلي. أمام. فيسيول. 9، 1887. (دوى: 10.3389 / fphys.2018.01887) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2012 الخلايا الساتلية ضرورية لتجديد العضلات الهيكلية: الخلية الموجودة على الحافة تعود إلى مركز الصدارة. تطوير 139، 2845. (doi: 10.1242 / dev.069088) Crossref، PubMed، ISI، Google Scholar

de Laat P، Koene S، van den Heuvel LPWJ، Rodenburg RJT، Janssen MCH، Smeitink JAM

. 2012 المظاهر السريرية والتهاب الدم المتغاير في الدم والبول واللعاب في 34 عائلة هولندية تحمل طفرة m.3243A & gt G. J. يرث. متعب. ديس. 35، 1059-1069. (دوى: 10.1007 / s10545-012-9465-2) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Shanske S ، Moraes CT ، Lombes A ، Miranda AF ، Bonilla E ، Lewis P ، Whelan MA ، Ellsworth CA ، DiMauro S

. 1990 توزيع نسيج واسع النطاق لحذف الحمض النووي للميتوكوندريا في متلازمة كيرنز ساير. علم الأعصاب 40، 24. (دوى: 10.1212 / WNL.40.1.24) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Brockington M، Alsanjari N، Sweeney MG، Morgan-Hughes JA، Scaravilli F، Harding AE

. 1995 متلازمة كيرنز ساير المرتبطة بحذف أو ازدواج الحمض النووي للميتوكوندريا: دراسة جزيئية وراثية ومرضية. J. نيورول. علوم. 131، 78-87. (دوى: 10.1016 / 0022-510X (95) 00091-F) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

Chen C، Vincent AE، Blain AP، Smith AL، Turnbull DM، Reeve AK

. 2020 التحقيق في عيوب التكوين الحيوي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية أحادية المادة السوداء باستخدام الأنسجة البشرية بعد الوفاة. نيوروبيول. ديس. 134، 104631. (دوى: 10.1016 / j.nbd.2019.104631) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2019 تتبع النسب في البشر بفضل طفرات الميتوكوندريا وجينوم الخلية الواحدة. زنزانة 176، 1325-1339.e1322. (دوى: 10.1016 / j.cell.2019.01.022) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

2018 تضخيم تفضيلي لحذف الحمض النووي للميتوكوندريا البشرية في المختبر وفي الجسم الحي. علوم. اعادة عد. 8، 1799. (دوى: 10.1038 / s41598-018-20064-2) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

لين ويف ، شولز آم ، بيليجرينو ميغاواط ، لو واي ، شاهام إس ، هاينز سم

. 2016 صيانة وانتشار جينوم الميتوكوندريا الضار عن طريق استجابة بروتين الميتوكوندريا غير المطوية. طبيعة سجية 533، 416-419. (doi: 10.1038 / nature17989) Crossref و PubMed و ISI و Google Scholar

كونراد أ ، طومسون أو ، ووترستون آر إتش ، مورمان دي جي ، كيتلي بي دي ، بيرجثورسون يو ، كاتجو الخامس

. 2017 معدل طفرة الميتوكوندريا ، الطيف و heteroplasmy in أنواع معينة انيقة خطوط تراكم الطفرات العفوية ذات الأحجام السكانية المختلفة. مول. بيول. Evol. 34، 1319-1334. PubMed و ISI و Google Scholar

لاكشمانان LN ، Yee Z ، Ng LF ، Gunawan R ، Halliwell B ، Gruber J

. 2018 التوسع النسيلي لحذف الحمض النووي للميتوكوندريا هو آلية خاصة للشيخوخة في الحيوانات طويلة العمر. شيخوخة الخلية 17، e12814. (دوى: 10.1111 / acel.12814) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2016 تطور التباين من خلية إلى خلية في مجموعات mtDNA غير المتجانسة الخاضعة للرقابة العشوائية. أكون. جيه هوم. جينيه. 99، 1150-1162. (دوى: 10.1016 / j.ajhg.2016.09.016) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

هندرسون دا ، بويز آر جيه ، كريشنان كي جيه ، لوليس سي ، ويلكينسون دي جي

. 2009 مضاهاة ومعايرة بايز لنموذج حاسوبي عشوائي لحذف الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية السوداء. جيه. ستات. مساعد. 104، 76-87. (دوى: 10.1198 / jasa.2009.0005) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

بويز آر جيه ، ويلكينسون دي جي ، كيركوود تي بي إل

. 2008 الاستدلال البايزي لنموذج حركي عشوائي تمت ملاحظته. ستات. حاسوب. 18، 125-135. (دوى: 10.1007 / s11222-007-9043-x) كروسريف ، آي إس آي ، الباحث العلمي من Google

. 2011 استدلال المعلمة البايزية لنماذج الشبكة البيوكيميائية العشوائية باستخدام سلسلة ماركوف الجسيمية مونت كارلو. تركيز الواجهة 1، 807-820. (دوى: 10.1098 / rsfs.2011.0047) الرابط ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. النمذجة العشوائية لعام 2009 للوصف الكمي للأنظمة البيولوجية غير المتجانسة. نات. القس جينيه. 10، 122-133. (دوى: 10.1038 / nrg2509) كروسريف ، PubMed ، ISI ، الباحث العلمي من Google

. 2003 برنامج لتحليل النماذج الرسومية البايزية باستخدام أخذ عينات جيبس. وقائع ورشة العمل الدولية الثالثة حول الحوسبة الإحصائية الموزعة (DSC 2003) 124(125.10) ، 1-10. منحة جوجل

2017 ستان: لغة برمجة احتمالية. J. ستات. سوفتو. 76، 32. (doi: 10.18637 / jss.v076.i01) Crossref، ISI، Google Scholar

Tavaré S ، Balding DJ ، Griffiths RC ، Donnelly P

. 1997 استنتاج أوقات الاندماج من بيانات تسلسل الحمض النووي. علم الوراثة 145، 505-518. PubMed و ISI و Google Scholar


طفرات الحمض النووي الميتوكوندريا في المرض والشيخوخة

الحمض النووي للميتوكوندريا الصغير (mtDNA) كثيف جدًا للجينات ويشفر العوامل الحاسمة للفسفرة التأكسدية. تسبب طفرات mtDNA مجموعة متنوعة من أمراض الميتوكوندريا البشرية كما أنها متورطة بشكل كبير في الأمراض المرتبطة بالعمر والشيخوخة. كان هناك تقدم كبير في فهمنا لدور طفرات mtDNA في علم الأمراض البشري خلال العقدين الماضيين ، ولكن لا يزال يتعين شرح الآليات المهمة في علم الوراثة المتقدرية على المستوى الجزيئي. بالإضافة إلى ذلك ، تشير الأدلة المتزايدة إلى أن معظم طفرات mtDNA قد تتولد عن أخطاء النسخ وليس الضرر المتراكم.

أصل mtDNA

يعتبر نظام الفسفرة التأكسدي للميتوكوندريا رائعًا في اعتماده على كل من الوحدات الفرعية المشفرة بالحمض النووي والميتوكوندريا (Falkenberg et al. ، 2007). إن إشراك جينومين متميزين يخلق طلبًا على عمليات تنظيمية متقنة لتنسيق التعبير الجيني استجابةً للطلبات الخلوية لتخليق ATP (Falkenberg et al. ، 2007). ترتبط الميتوكوندريا بـ α-protobacteria ، ونشأت الخلية حقيقية النواة منذ ما يقرب من ملياري عام من خلال نوع من أحداث الاندماج بين الخلايا القديمة المرتبطة بـ α-protobacteria والبكتيريا القديمة (Yang et al. ، 1985 Lang et al. ، 1997 Andersson et al. ، 1997 Andersson et al. . ، 1998). أظهرت المقارنات التطورية أن هناك دائمًا تباعدًا بين وجود mtDNA وسلسلة الجهاز التنفسي الوظيفية (Burger et al. ، 2003 Wallace ، 2007). هناك حركة مستمرة لشظايا mtDNA إلى النواة (Thorsness and Fox ، 1990) ، وقد تم نقل جينات العديد من الوحدات الفرعية لسلسلة الجهاز التنفسي إلى النواة أثناء التطور (Burger et al. ، 2003 Wallace ، 2007). ومع ذلك ، فإن جينات السيتوكروم ب والسيتوكروم ج يتم الاحتفاظ دائمًا بوحدة أوكسيديز الفرعية I في mtDNA للعديد من الكائنات الحية التي تمت دراستها حتى الآن (والاس ، 2007). قد يكون سبب توطين هذه الجينات إلى mtDNA هو الكراهية للماء للمنتجات الجينية ، والتي قد تمنع استيراد الميتوكوندريا إذا تم نقل الجين إلى النواة. ما يقرب من 25 ٪ من بروتينات ميتوكوندريا الخميرة من ∼750-1000 بروتين مخصص لصيانة وتعبير mtDNA (Sickmann et al. ، 2003). هذا يعني أن البروتينات المشفرة بالنواة ∼200-250 ضرورية للتعبير عن حفنة من البروتينات المشفرة بـ mtDNA ، وليس من الواضح سبب الحفاظ على هذا الترتيب المكلف طوال التطور إذا كان السبب الوحيد هو الكراهية للماء لبعض المنتجات الجينية. تقترح فرضية بديلة مثيرة للاهتمام أن mtDNA قد تم الاحتفاظ به لغرض تنظيمي وأن التكوين الحيوي لنظام الفسفرة المؤكسد يتطلب تفاعلات مباشرة بين الوحدات الفرعية لسلسلة الجهاز التنفسي و mtDNA (Allen ، 2003).

النسخ وتكرار mtDNA في الثدييات

mtDNA للثدييات يشفر 13 بروتينًا جميعها وحدات فرعية لنظام الفسفرة المؤكسدة و 22 tRNAs و 2 RNAs ريبوزومي (rRNAs الشكل 1). يتم نسخ mtDNA متعدد الخلايا ويبدأ في مروج رئيسي واحد على كل خصلة ، وهو محفز الخيط الخفيف (LSP) ومحفز الخيوط الثقيلة (HSP). تم الإبلاغ عن وجود HSP ثانٍ مخصص لنسخ جينات الرنا الريباسي (Montoya et al. ، 1983 Martin et al. ، 2005) ومع ذلك ، فقد تم التشكيك في وجوده ، حيث لا يمكن إعادة النسخ من هذا المروج المفترض في المختبر. بمكونات معروفة لآلة النسخ القاعدية (Litonin et al. ، 2010). مستويات الحالة المستقرة للـ rRNAs أعلى بكثير من مستويات mRNAs المصب ، ولكن هذا ، من حيث المبدأ ، متوافق مع النسخ متعدد الخلايا من HSP واحد حيث يتم دمج rRNAs في الريبوسومات وبالتالي قد تكون أكثر استقرارًا من المصب. مرناس.

تمت إعادة تشكيل الآلية الأساسية اللازمة لبدء النسخ من mtDNA بالكامل في المختبر وتتكون من مجموعة من ثلاثة بروتينات: Mitochondrial RNA polymerase (POLRMT) ، وعامل نسخ الميتوكوندريا B2 (TFB2M) ، وعامل نسخ الميتوكوندريا A (TFAM Falkenberg et al. ، 2002). ومن المثير للاهتمام أن POLRMT يرتبط ارتباطًا وثيقًا ببوليمرات الحمض النووي الريبي العاثية (Shutt and Gray ، 2006 أ) ، بالإضافة إلى أنه يحتوي على ملحق N-terminal كبير قد يكون له دور في اقتران النسخ بالترجمة (Rodeheffer and Shadel ، 2003). ترتبط المتماثلات TFB1M و TFB2M في خلايا الثدييات بعائلة محفوظة للغاية من ثنائي ميثيل أدينوسين ميثيل ترانسفيرازات (Falkenberg et al. ، 2002) الموجودة في البكتيريا والبكتيريا البدائية وحقيقيات النوى (الميتوكوندريا والنواة) ، حيث يتم الحفاظ على ثنائي ميثيل ثنائي الميثيل بدرجة عالية. الأدينينات في بنية حلقة جذعية في نهاية 3 من الرنا الريباسي الصغير للوحدة الفرعية (Shutt and Gray ، 2006b). تم الإبلاغ مبدئيًا عن أن TFB1M له دور في نسخ الميتوكوندريا (Falkenberg et al. ، 2002 McCulloch and Shadel ، 2003) ، ولكن نموذج خروج المغلوب الشرطي للفأر أظهر أنه بدلاً من ذلك هو عنصر أساسي من rRNA methyltransferase ضروري لسلامة الوحدة الفرعية الصغيرة لـ ريبوسوم الميتوكوندريا (Metodiev et al. ، 2009). تسببت فئران خروج المغلوب الشرطية TFB1M في ضعف شديد في الترجمة وقادرة على تنشيط نسخ الميتوكوندريا ، مما يدل على أنه لا يوجد تكرار وظيفي بين TFB1M و TFB2M (Metodiev et al. ، 2009). تدعم الدراسات البيوكيميائية أيضًا الاستنتاج القائل بأن TFB2M ضروري للنسخ ، حيث إنه مكون من الموقع التحفيزي لـ POLRMT الضروري لبدء النسخ (Sologub et al. ، 2009 Litonin et al. ، 2010).

TFAM ليس فقط عامل نسخ ولكنه يعمل أيضًا كبروتين تغليف mtDNA (Larsson et al. ، 1998 Ekstrand et al. ، 2004). إنه ينتمي إلى بروتينات مجال المجموعة عالية الحركة (Parisi and Clayton ، 1991) ويمكنه التفاف وانحناء وضغط الحمض النووي (Fisher et al. ، 1992 Kaufman et al. ، 2007). يوجد تقريبًا جزيء TFAM واحد / 10-20 bp mtDNA في أنسجة الفأر (Ekstrand et al. ، 2004 Pellegrini et al. ، 2009) ، وتُظهر تجارب التألق المناعي ارتباطًا مثاليًا بين TFAM و mtDNA (Garrido et al. ، 2003) ، وبالتالي يجادل بأن TFAM يكسو mtDNA بالكامل في الجسم الحي. تظهر التجارب الجينية في الفأر أن مستويات mtDNA في الجسم الحي يتم تنظيمها وفقًا لمستويات TFAM (Ekstrand et al. ، 2004).توجد الآلاف من نسخ mtDNA في خلية جسدية للثدييات ، ويتم تجميع هذه الجينومات في مجاميع بروتين mtDNA تسمى nucleoids (Satoh and Kuroiwa، 1991 Kaufman et al.، 2007 Bogenhagen et al.، 2008). في الخميرة الناشئة ، تم تعريف عدد كبير من البروتينات على أنها مكونات للنيوكليويد بناءً على مجموعة من التجارب البيوكيميائية ، مما يدل على أن البروتين المدروس يمكن ربطه و / أو تكامله مع mtDNA ، والتجارب الجينية ، مما يدل على أن يعد ترميز الجين للبروتين المدروس ضروريًا لصيانة mtDNA (Chen et al. ، 2005). هذا المفهوم ليس واضحًا ، حيث قد يتفاعل البروتين مع mtDNA ويكون ضروريًا لصيانة mtDNA دون أن يكون له دور في تغليف وتنظيم mtDNA. نقترح أن يركز تعريف النواة على دور مكونات البروتين في تغليف وتنظيم mtDNA وأن البروتينات النووية الهيكلية يجب أن تتوافق مع المعايير التالية: (أ) يجب أن يتفاعل البروتين مع mtDNA (التوحيد أو الارتباط المتبادل) (ب) يجب أن يكون للبروتين خواص فيزيائية حيوية جوهرية تتفق مع الحمض النووي للتغليف (ج) يجب أن يكون البروتين وفيرًا بدرجة كافية لتغطية mtDNA (د) يجب أن يتحد البروتين مع mtDNA في الفحص المجهري عالي الدقة و (هـ) يجب أن يكون البروتين ضروريًا من أجل صيانة mtDNA في الجسم الحي. TFAM هو بروتين الثدييات الوحيد الذي ثبت أنه يفي بكل هذه المعايير. يعد تعريف بنية النواة مسألة أساسية للغاية في علم الوراثة الميتوكوندريا ، والدراسات المستقبلية لها ما يبررها بوضوح. اقترحت تجارب الفحص المجهري متحد البؤر (Legros et al. ، 2004) أن كل نوكليويد يحتوي على اثنين إلى ثمانية جزيئات mtDNA. يثير هذا السؤال المثير للاهتمام حول ما إذا كان كل نووي يحتوي على نمط وراثي واحد فقط من mtDNA أو ما إذا كان هناك مزيج من mtDNA من النوع الطافر والبرية في نوكليويد واحد. سيوفر فهم هذه المشكلة رؤى جديدة حول مبادئ الفصل الانقسامي وانتقال mtDNA من الأم ، كما تمت مناقشته في قسم "مبادئ وراثة الأمهات من mtDNA". الحجم المقدر للنيوكليود في خلايا الثدييات هو 250 نانومتر ، وهو في حد دقة الفحص المجهري متحد البؤر. من المهم تطبيق تقنيات الفحص المجهري البصري عالية الدقة الجديدة لتحديد ما إذا كان 250 نانومتر هو الحجم الحقيقي للنيوكلييدات ومدى انتظام الحجم. من غير المعروف حاليًا ما إذا كانت النوكلييدات في خلايا الثدييات حرة في مصفوفة الميتوكوندريا أو ما إذا كانت متصلة بغشاء الميتوكوندريا الداخلي. سؤال أساسي آخر هو ما إذا كانت جميع النيوكلييدات لها تركيبة بروتين متساوية وكيف يتم اختيار نوكليويد معين لنسخ و / أو تكرار mtDNA. لذلك من المرجح أن تعطي الدراسات المستقبلية للنيوكليود رؤى أساسية للغاية في بيولوجيا الميتوكوندريا في الثدييات.

إن فهمنا لتنظيم آلية بدء النسخ القاعدية محدود نوعًا ما على الرغم من حقيقة أن هناك قائمة طويلة من منظمات النسخ النووية التي يُقترح أن يكون لها أشكال إسوية داخل الميتوكوندريا ، على سبيل المثال ، مستقبلات الهرمونات النووية ، والمستقبلات اليتيمة ، وعوامل النسخ الأخرى (Shutt) وشادل ، 2010). عوامل إنهاء النسخ الميتوكوندريا (MTERFs) مترجمة حصريًا إلى الميتوكوندريا ، وأول عضو موصوف من هذه العائلة هو MTERF1 ، والذي شارك لمدة 20 عامًا في إنهاء النسخ لتعزيز إنتاج الرنا الريباسي (Kruse et al. ، 1989 Yakubovskaya et آل ، 2010) وفي بدء النسخ (مارتن وآخرون ، 2005). المتماثلان MTERF2 و MTERF3 لهما أدوار في تنظيم بدء النسخ (Park et al. ، 2007 Wenz et al. ، 2009a). أظهرت الهياكل الذرية لـ MTERF1 (Yakubovskaya et al. ، 2010) و MTERF3 (Spåhr وآخرون ، 2010) بشكل غير متوقع أن هذه البروتينات متشابهة جدًا وتحتوي على وحدات متكررة من طية ربط الحمض النووي الجديدة ، نموذج MTERF.

يعتمد تكرار mtDNA على POLRMT الذي يشكل بادئات RNA القصيرة اللازمة لبدء تكرار mtDNA في أصول النسخ المتماثل للخيوط الثقيلة والخفيفة (Oح و Oإل كلايتون ، 1991 فوستيه وآخرون ، 2010). يتكون الحد الأدنى من إعادة التوازن اللازمة لتكرار mtDNA من mtDNA polymerase (Pol-Falkenberg and Larsson ، 2009 Lee et al. ، 2009) ، وهليكس الحمض النووي المتلألئ (Spelbrink et al. ، 2001) ، والحمض النووي أحادي الجديلة الميتوكوندريا. بروتين ملزم (فالكنبرج وآخرون ، 2007). تم حل التركيب الذري لـ Pol-مؤخرًا وأظهر أن المركب غير متجانس ويتكون من وحدة فرعية Pol-A ووحدتين فرعيتين Pol-B (Carrodeguas et al. ، 2001 Lee et al. ، 2009). يعد وضع تكرار mtDNA مثيرًا للجدل ، حيث تمت الدعوة إلى نموذجين متنافسين: الخيط غير المتماثل (Clayton ، 1982 Brown et al. ، 2005) وأنماط النسخ المتماثل حبلا (Holt et al. ، 2000 Yasukawa et al. ، 2006). وفقًا لنموذج الخيط غير المتماثل ، اكتمل تكرار الخيط الرئيسي بمقدار الثلثين قبل بدء تكرار الخيط المتأخر (كلايتون ، 1982 براون وآخرون ، 2005). على النقيض من ذلك ، يجادل النموذج المقترن بالجدائل بأن تكرار السلاسل الرائدة والمتأخرة متزامن (Holt et al. ، 2000 Yasukawa et al. ، 2006). لقد قدمنا ​​سابقًا مناقشة أكثر تفصيلاً لهذه النماذج (Falkenberg et al. ، 2007 Larsson ، 2010) ، وسيتم تقديم بعض التعليقات فقط هنا. هناك العديد من المرضى الذين تم الإبلاغ عنهم بمستويات عالية من جزيئات mtDNA مع حذف واحد كبير. غالبًا ما يختلف موقع الحذف بين المرضى ، لكن جزيء mtDNA المحذوف يحتفظ دائمًا بـ Oحياإل، و LSP ، وبالتالي يجادلون بأن هذه التسلسلات ضرورية لتكرار mtDNA (Moraes et al. ، 1991). لذلك يجب أن يشرح أي نموذج صالح لنسخ mtDNA دور عناصر التسلسل التنظيمي هذه في تكرار mtDNA. تظهر البيانات الحديثة أن POLRMT يتعرف على وجه التحديد على بنية الحلقة الجذعية في Oإل ويوفر التمهيدي لبدء تخليق mtDNA المتأخر في هذا الموقع (Fusté et al. ، 2010). سيكون من الضروري الجمع بين الأساليب الكيميائية الحيوية والوراثية لزيادة توضيح طريقة تكرار mtDNA في الميتوكوندريا الثديية.

غالبًا ما تكون الطفرات المسببة للأمراض في mtDNA غير متجانسة

تم الإبلاغ عن طفرات mtDNA المسببة للأمراض لأول مرة في المرضى من البشر منذ 20 عامًا (Holt et al. ، 1988 Wallace et al. ، 1988 Zeviani et al. ، 1988). كانت هذه الاكتشافات اختراقات مهمة أدت إلى أساس وراثي لتصنيف مرض الميتوكوندريا وكشفت عن رؤى جديدة في علم الوراثة الميتوكوندريا. يُعرف عدد كبير من طفرات mtDNA المسببة للأمراض ، ويُحال القارئ إلى المراجعات المتخصصة حول الأنماط الظاهرية السريرية المرتبطة (Larsson and Clayton ، 1995 Munnich and Rustin ، 2001 Zeviani and Di Donato ، 2004).

غالبًا ما يكون لدى المرضى الذين يعانون من طفرات mtDNA المسببة للأمراض مزيج من الجزيئات من النوع البري والمتحورة ، وهي حالة تسمى heteroplasmy. يمكن أن يختلف الحمل الطفري بشكل كبير بين أفراد من نفس العائلة وفي خلايا مختلفة من أنسجة معينة. يؤدي هذا التوزيع غير المتكافئ لـ mtDNA الطافر إلى نقص في سلسلة الجهاز التنفسي الفسيفسائي في الأنسجة المصابة. من المحتمل أن تكون هذه الفسيفساء عاملاً محددًا مهمًا في الفيزيولوجيا المرضية للمرض ، ولكن يتوفر عدد قليل من النماذج الحيوانية ذات الصلة (الجدول الأول) ، وبالتالي فإن الآليات غير مفهومة جيدًا. في دراسة تجريبية ، تم إنشاء أجراس الفئران مع نقص السلسلة التنفسية الفسيفسائية في الخلايا العصبية الهرمية للقشرة الدماغية (Dufour et al. ، 2008). ظهرت على هذه الفئران أعراض إكلينيكية إذا كانت لديها نسبة من الخلايا العصبية التي تعاني من قصور في السلسلة التنفسية تصل إلى 20٪ ، وتسبب العيب في الوفاة إذا كان هناك 60-80٪ من الخلايا العصبية المعيبة (Dufour et al.، 2008). ومن المثير للاهتمام ، أنه لوحظ أيضًا ظاهرة تنكس عصبي ، حيث تؤدي الخلايا العصبية التي تعاني من قصور في السلسلة التنفسية إلى موت الخلايا العصبية المجاورة ذات وظيفة السلسلة التنفسية العادية (Dufour et al. ، 2008).

فصل mtDNA الطافر في الأنسجة الجسدية

يعتبر الفصل الانقسامي لطفرات mtDNA غير المتجانسة في الأنسجة الجسدية ومبادئ انتقال mtDNA للأم (ظاهرة الاختناق واختيار التنقية) حجر الزاوية في علم الوراثة الميتوكوندريا للثدييات. لسوء الحظ ، فإن هذه الظواهر غير مفهومة جيدًا على المستوى البيولوجي للخلية على الرغم من أهميتها الأساسية. زيادة الفهم الجزيئي لهذه العمليات من شأنه أن يؤدي إلى فهم جديد للفيزيولوجيا المرضية للمرض وسيحسن أيضًا الاستشارة الوراثية في العائلات المصابة بمرض الميتوكوندريا.

لا يرتبط تكرار mtDNA بدورة الخلية ، ويمكن تكرار جزيء mtDNA معين عدة مرات أو لا يتم تكرارها على الإطلاق عندما تنقسم الخلية (Bogenhagen and Clayton ، 1977). هذا النمط من النسخ المتماثل يجعل من الممكن لحدث طفري واحد أن يتوسع نسليًا أو يُفقد عندما تنقسم الخلية (الشكل 2). لم يتم دراسة معدل دوران mtDNA في الأنسجة المتباينة على نطاق واسع ، وتم الإبلاغ عن فترات نصف عمر 14 يومًا في دماغ الفئران والأنسجة الأخرى (Menzies and Gold ، 1971). وبالتالي ، من المحتمل أن يكون هناك تكرار مستمر لـ mtDNA في جميع الأنسجة ، مما يجعل فصل طفرات mtDNA ممكنًا أيضًا في الخلايا بعد الانقسام. سوف تتسبب طفرات mtDNA غير المتجانسة في حدوث خلل في السلسلة التنفسية فقط إذا كان موجودًا فوق عتبة معينة (الشكل 2) ، والتي تختلف اعتمادًا على نوع الطفرة ونوع الأنسجة المصابة. يُفترض عمومًا أن الفصل الانقسامي لطفرات mtDNA المسببة للأمراض هو عملية عشوائية إلى حد كبير وأنه يمكن اختيار مستويات طفرة عالية في الخلايا سريعة الانقسام. ومع ذلك ، هناك أيضًا تقارير تفيد بأن تعدد الأشكال الذي يبدو محايدًا في mtDNA قد يخضع لانتقاء اتجاهي في أنسجة معينة (Jenuth et al. ، 1997 Battersby and Shoubridge ، 2001 Jokinen et al. ، 2010).

تشكل الميتوكوندريا شبكة ديناميكية تخضع للاندماج والانشطار المستمر (Detmer and Chan ، 2007 Hoppins et al. ، 2007). تضمن هذه العمليات خلط محتوى المنتج الجيني لشبكة الميتوكوندريا في الخلية وهي ضرورية للحفاظ على الوظيفة ، كما يتضح من اكتشاف أن الاندماج المحظور يؤدي إلى فقدان mtDNA (Chen and Chan ، 2010). يؤدي نقص سلسلة الجهاز التنفسي إلى تفتيت شبكة الميتوكوندريا في خطوط الخلايا وأنسجة الفئران (Duvezin-Caubet et al. ، 2006). يلعب البلعمة الذاتية دورًا مهمًا في الجسم الحي لإزالة الميتوكوندريا أثناء التمايز الطبيعي لكريات الدم الحمراء (Sandoval et al. ، 2008). أظهرت الدراسات التي أجريت على خطوط الخلايا في الثدييات أن باركين ، وهو E3-ubiquitin ligase تحور في مرض باركنسون عند الأحداث ، ينتقل إلى الميتوكوندريا المختلة وظيفيًا لتعزيز التدهور عن طريق البلعمة الذاتية (Narendra et al. ، 2008 ، 2009 ، 2010 Suen et al. ، 2010) . يعتمد الدليل على وجود آلية مراقبة جودة الميتوكوندريا في الثدييات حاليًا على التعبير القسري عن باركين في خطوط الخلايا المحولة جنبًا إلى جنب مع استخدام سموم الميتوكوندريا الشديدة (Narendra et al. ، 2008 ، 2009 ، 2010 Suen et al. ، 2010). غالبًا ما يعاني المرضى البشر المصابون بمرض الميتوكوندريا من تدهور في وظيفة السلسلة التنفسية وقد يتراكم mtDNA الطافر مع مرور الوقت (Larsson et al. ، 1990) ، مما يشكك في كفاءة آلية مراقبة جودة الميتوكوندريا المقترحة. هناك حاجة واضحة للتحقق من أن آلية مراقبة جودة الميتوكوندريا التي لوحظت في خطوط الخلايا ذات صلة بالثدييات في الجسم الحي.

مبادئ وراثة الأمهات من mtDNA

تم التعرف على انتقال mtDNA الأمومي للثدييات لمدة 35 عامًا (Hutchison et al. ، 1974 Giles et al. ، 1980). لقد كانت مفاجأة حقيقية عندما لوحظ أن النمط الجيني mtDNA يمكن أن يتغير تمامًا في غضون بضعة أجيال في الأبقار (Olivo et al. ، 1983). وسرعان ما لوحظ فصل سريع مماثل في العديد من السلالات البشرية التي تنقل طفرات mtDNA غير المتجانسة المسببة للأمراض (Larsson et al. ، 1992). أظهرت الفئران غير المتجانسة التي تحتوي على mtDNA من سلالتين مختلفتين من الفئران ، تم إنشاؤها عن طريق التلاعب التجريبي بالأجنة ، فصلًا سريعًا مشابهًا ، عشوائيًا على ما يبدو ، في السلالة الجرثومية لـ mtDNA (Jenuth et al. ، 1996). تُعزى ظاهرة الفصل هذه إلى آلية عنق الزجاجة في السلالة الجرثومية الأنثوية ، حيث يتم نقل جزء صغير فقط من جميع نسخ mtDNA في الخلية الجرثومية البدائية إلى البويضة. أنتجت العديد من الدراسات نتائج متضاربة تشير إلى أن عنق الزجاجة لانتقال mtDNA يحدث في مراحل مختلفة من السلالة الجرثومية للأم ، وتتعارض النتائج أيضًا حول ما إذا كان هناك انخفاض مصاحب في عدد نسخ mtDNA في الخلايا الجرثومية البدائية (Cao et al. ، 2007 ، 2009 Cree et al.، 2008 Wai et al.، 2008 Samuels et al.، 2010).

إن انتقال طفرات mtDNA عبر السلالة الجرثومية لأم الفأر ليس محايدًا ، ولكن هناك اختيار مطهر قوي ضد طفرات mtDNA الضارة (Fan et al. ، 2008 Stewart et al. ، 2008b). يعبر الفأر المتحور لـ mtDNA عن وحدة فرعية تحفيزية لـ Pol-مع قدرة تدقيق ناقصة (الجدول 1) ، مما يؤدي إلى تراكم مستويات عالية من طفرات النقطة المكتسبة في mtDNA (Trifunovic et al. ، 2004). يُظهر انتقال الأمهات لهذه المجموعة العشوائية على ما يبدو من الطفرات النقطية المتولدة في الماوس المتحور لـ mtDNA (Trifunovic et al. ، 2004) اختيارًا قويًا ضد طفرات استبدال الأحماض الأمينية ، في حين أن الطفرات التي تؤثر على جينات ترميز الحمض الريبي النووي النقال أو الرنا الريباسي يمكن تحملها بشكل أفضل (Stewart et al. ، 2008 أ ، ب). من المثير للدهشة أن طيف الطفرات الموجود في نسل الفأر المتحور لـ mtDNA له أوجه تشابه واضحة مع طيف الطفرات التي تحدث بشكل طبيعي والتي لوحظت في التجمعات البشرية (Stewart et al. ، 2008a ، b). تشير هذه النتائج إلى أن الطيف الذي يحدث بشكل طبيعي لطفرات mtDNA في البشر يمكن تفسيره بأخطاء تكرار mtDNA التي تعرضت لانتقاء مطهر في السلالة الجرثومية للأم. الآلية الجزيئية لتنقية الانتقاء غير مفهومة. بشكل رسمي ، يمكن أن يحدث هذا الاختيار على مستويات مختلفة (الشكل 3). ليس من السهل تصور آلية للاختيار على مستوى mtDNA ، لأنها تنطوي على منع التكاثر أو تدمير جينومات mtDNA الطافرة دون الحاجة إلى اختبار وظيفة المنتجات الجينية المشفرة بواسطة الجينوم الطافرة. هناك آلية أكثر منطقية تتمثل في الاختبار الوظيفي لـ mtDNA على مستوى عضية واحدة (Shoubridge and Wai ، 2008). يمكن أن تتضمن هذه الآلية تجزئة شبكة الميتوكوندريا خلال مرحلة ما من تطور البويضات للسماح بالتعبير عن جزيئات mtDNA الفردية والقراءات الوظيفية اللاحقة لوظيفة السلسلة التنفسية في ميتوكوندريا مفردة (Stewart et al. ، 2008a). من الممكن أيضًا أن تكون هناك منافسة بين الخلايا أثناء نمو الخلايا الجرثومية وأن الخلايا ذات المستويات العالية من mtDNA الطافر ستكون مستاءة أو ستخضع لموت الخلايا المبرمج. الطفرات في جينات الحمض الريبي النووي النقال أو الرنا الريباسي أكثر احتمالا من بدائل الأحماض الأمينية للهروب من الانتقاء المنقي في السلالة الجرثومية لأم الفأر ، وهو ما يتفق مع ملاحظة أن غالبية الطفرات المسببة للأمراض في mtDNA البشري تؤثر على جينات الحمض الريبي النووي النقال ، على الرغم من أنها تشغل فقط 9٪ من الجينوم (ستيوارت وآخرون ، 2008 أ). قد تكون آلية عنق الزجاجة مرتبطة باختيار التنقية ، ولكنها قد تمثل أيضًا آلية حماية مستقلة. من الممكن ، بالطبع ، أن يؤدي التنظيم النازل لعدد نسخة mtDNA وتجزئة شبكة الميتوكوندريا إلى تسهيل عملية الانتقاء التنقية في السلالة الجرثومية للأم. ومع ذلك ، يمكن أن تمنع آلية الاختناق أيضًا انتشار المستويات المنخفضة من طفرات mtDNA الضارة في سلالات الأمهات (Stewart et al. ، 2008a). البيانات المتاحة حول طبيعة عنق الزجاجة مترابطة بشكل أساسي ، وسيكون من المهم التحقيق تجريبيًا في الآليات المحتملة ، على سبيل المثال ، عن طريق إدخال طفرات mtDNA المسببة للأمراض في الفئران المصاحبة للتلاعب التجريبي لعدد نسخة mtDNA وديناميات الميتوكوندريا في السلالة الجرثومية الأنثوية.

الشيخوخة وطفرات mtDNA الجسدية

المرضى الذين يعانون من متلازمات الميتوكوندريا لديهم توسع أحادي النسيلة في mtDNA الطافرة مما يؤدي إلى مستويات عالية من نوع واحد من الطفرات ، في حين أن الشيخوخة مرتبطة بتوسع متعدد النسيلة يؤدي إلى مستويات منخفضة من أنواع مختلفة من طفرات mtDNA. من المهم التأكيد على أنه لا ينبغي للمرء أن يتوقع اختلافات جوهرية في الفيزيولوجيا المرضية لطفرات mtDNA بغض النظر عما إذا كانت تحدث في المتلازمات الجينية أو في الشيخوخة. المبادئ المهمة في علم الوراثة الميتوكوندريا ، على سبيل المثال ، الفصل الانقسامي لطفرات mtDNA غير المتجانسة ، تنطبق أيضًا على الشيخوخة. علاوة على ذلك ، فإن نتيجة طفرة mtDNA على المستوى الخلوي لن تعتمد على ما إذا كانت طفرة mtDNA عفوية أو مكتسبة ولكنها ستعتمد بدلاً من ذلك على نوع طفرة mtDNA وكيف أنها تضعف وظيفة الجهاز التنفسي وعواقب هذا الضعف ، بدوره ، لديه وظائف متخصصة للخلية المصابة. تمت مراجعة دور طفرات mtDNA الجسدية في شيخوخة الثدييات على نطاق واسع مؤخرًا (Krishnan et al. ، 2007 Larsson ، 2010) ، وستتم مناقشة بعض القضايا فقط هنا. لقد ثبت جيدًا أن طفرات mtDNA الجسدية في الشيخوخة البشرية تخضع لتوسع نسيلي وتسبب اختلالًا وظيفيًا في السلسلة التنفسية الفسيفسائية في الأنسجة المختلفة (كريشنان وآخرون ، 2007 لارسون ، 2010). يُفترض عمومًا أن الطفرات الجسدية المرتبطة بالعمر mtDNA ناتجة عن الضرر المتراكم أثناء عملية الشيخوخة (والاس ، 2001). ومع ذلك ، فإن الفرضية البديلة هي أن معظم الطفرات يتم إنشاؤها كأخطاء تكرار أثناء التطور الجنيني ثم تخضع للتوسع النسيلي في حياة البالغين (لارسون ، 2010). يُلاحظ نقص السلسلة التنفسية الفسيفسائية الناجم عن التوسع النسيلي لطفرات mtDNA في كل مكان في شيخوخة الإنسان ، ولكن مدى هذا الانحراف يضعف وظيفة العضو غير معروف. تطور الفئران المتحولة لـ mtDNA (الجدول 1) متلازمة الشيخوخة المبكرة ، والتي تنتج عن تراكم الطفرات النقطية ووجود جزيئات mtDNA المحذوفة الخطية ، والتي من المحتمل أن تمثل وسيط تكرار متشكل باستمرار (Trifunovic et al. ، 2004 Bailey et al. ، 2009 Edgar et al. ، 2009). كانت هناك دراسة واحدة تجادل بأن نوعًا ثالثًا من الطفرات ، جزيئات mtDNA الدائرية مع الحذف ، يقود النمط الظاهري للفئران المتحولة لـ mtDNA (Vermulst et al. ، 2008). ومع ذلك ، فقد تم دحض هذه الدراسة في العديد من الدراسات المستقلة ، حيث لم تستطع فحوصات PCR الحساسة (Edgar et al. ، 2009 Kraytsberg et al. ، 2009) أو التسلسل العميق (Williams et al. ، 2010 Ameur et al. ، 2011) الكشف عن أي مستويات مهمة من جزيئات mtDNA الدائرية مع حذف في أنسجة مختلفة من الفئران المتحولة لـ mtDNA. بالإضافة إلى ذلك ، فإن النمط الظاهري الكيميائي الحيوي في الفئران المتحولة لـ mtDNA يتوافق تمامًا مع فكرة أن الطفرات النقطية لـ mtDNA تخلق بدائل للأحماض الأمينية للوحدات الفرعية للسلسلة التنفسية ، وهو ما يفسر الانخفاض الملحوظ في استقرار مجمعات السلسلة التنفسية (Edgar et al. ، 2009) ).

ومن المثير للاهتمام ، أن حمل الطفرة النقطية مرتفع بالفعل أثناء التطور الجنيني في الفئران المتحولة لـ mtDNA ، لكن أعراض الشيخوخة لا تُلاحظ حتى سن البلوغ المبكر ، ولا يوجد دليل على زيادة الإجهاد التأكسدي (Kujoth et al. ، 2005 Trifunovic et al. ، 2005) .وبالتالي ، فإن النتائج المستمدة من الماوس المتحور لـ mtDNA تقدم بعض الدعم التجريبي للفرضية القائلة بأن طفرات mtDNA الجسدية التي تم إنشاؤها أثناء التطور الجنيني قد تساهم في إنشاء أنماط ظاهرية الشيخوخة في حياة البالغين.

التأثيرات الفيزيولوجية المرضية لطفرات mtDNA

كانت دراسات التأثيرات الفيزيولوجية المرضية لتعبير mtDNA المتغير تعتمد إلى حد كبير على استخدام نماذج الفئران (الجدول الأول). من المهم التأكيد على أنه لا يوجد حتى الآن نظام تعداء للميتوكوندريا في الثدييات ، وبالتالي تم تطوير نماذج الفئران عن طريق إدخال طفرات mtDNA تحدث بشكل طبيعي في أجنة الفئران أو عن طريق التلاعب بالجينات النووية التي تتحكم في الحفاظ على mtDNA والتعبير عنه.

يعد التعبير عن mtDNA ضروريًا للفسفرة المؤكسدة (Larsson et al. ، 1998) ، وبالتالي فإن التنبؤ الأكثر وضوحًا هو أن طفرات mtDNA يجب ألا يكون لها أي تأثيرات أولية أخرى إلى جانب إعاقة إنتاج الطاقة الخلوية. يوجد بالفعل عدد كبير من أنواع طفرات mtDNA المختلفة التي لها تأثيرات على وظيفة السلسلة التنفسية وتخليق ATP (Larsson and Clayton ، 1995 Munnich and Rustin ، 2001 Zeviani and Di Donato ، 2004). طفرات mtDNA لها العديد من التأثيرات النهائية التي تنتج عن نقص الفسفرة المؤكسدة ، وستتم مناقشتها بمزيد من التفصيل في الفقرات التالية.

من المهم أن نتذكر أن هناك احتمالات بأن طفرات mtDNA يمكن أن يكون لها تأثيرات لا علاقة لها بالفسفرة التأكسدية. يمكن لبدائل الأحماض الأمينية للبروتينات المشفرة بـ mtDNA أن تخلق مستضدات جديدة للتوافق النسيجي في الفأر (Loveland et al. ، 1990 Morse et al. ، 1996). يتم اشتقاق هذه المستضدات عن طريق تحلل الوحدات الفرعية لسلسلة الجهاز التنفسي المشفرة بـ mtDNA ، ويتم إطلاق الببتيدات المقابلة من الميتوكوندريا وتصل إلى سطح الخلية (Loveland et al. ، 1990 Morse et al. ، 1996). هناك أيضًا دليل على أن متغيرات تسلسل mtDNA قد تثير استجابة مناعية فطرية ضد الخلايا السرطانية (Ishikawa et al. ، 2010).

تم الإبلاغ في البداية أن mtDNA غير مطلوب لتنفيذ موت الخلايا المبرمج في خطوط الخلايا (جاكوبسون وآخرون ، 1993). ومع ذلك ، أظهرت دراسة لاحقة أن استنفاد mtDNA الناجم عن الضربة القاضية لـ TFAM في الفأر يؤدي إلى زيادة موت الخلايا المبرمج في الجسم الحي (Wang et al. ، 2001). تم الآن الإبلاغ عن زيادة موت الخلايا المبرمج و / أو موت الخلايا في مجموعة متنوعة من الأنسجة المستنفدة لـ mtDNA في الفئران: القلب (Wang et al. ، 2001) ، والخلايا العصبية الهرمية (Sörensen et al. ، 2001) ، والخلايا العصبية الدوبامين (Ekstrand et al. ، 2007) ، وخلايا البنكرياس (Silva et al. ، 2000). بالإضافة إلى ذلك ، هناك موت الخلايا المبرمج واسع النطاق في أنسجة مختلفة من فأر متحور mtDNA (Kujoth et al. ، 2005 Niu et al. ، 2007). غالبًا ما يعاني المرضى البشريون المصابون بأمراض الميتوكوندريا الوراثية من موت الخلايا على نطاق واسع في الجهاز العصبي (Alpers، 1931 Leigh، 1951 Oldfors et al.، 1990). يعد فقدان الخلايا أيضًا مشكلة شائعة في الشيخوخة ، وبالتالي ، من الممكن أن يساهم التوسع النسيلي الملحوظ في طفرات mtDNA الجسدية في فقدان الخلايا في شيخوخة الإنسان (Krishnan et al. ، 2007 Larsson ، 2010).

المرضى الذين يعانون من طفرات mtDNA المسببة للأمراض غالبًا ما تتراكم مستويات متزايدة من الميتوكوندريا ، على سبيل المثال ، تتجلى كألياف عضلية حمراء ممزقة في العضلات الهيكلية. أيضًا ، فئران خروج المغلوب الخاصة بالأنسجة مع ضعف صيانة mtDNA (Wang et al. ، 1999 Wredenberg et al. ، 2002) ، النسخ المعيب للميتوكوندريا (Park et al. ، 2007) ، أو ضعف ترجمة الميتوكوندريا (Metodiev et al. ، 2009) زيادة كتلة الميتوكوندريا في الأنسجة المصابة. يُفترض عمومًا أن هذا التراكم للميتوكوندريا ناتج عن تنشيط التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا استجابةً لنقص إنتاج الطاقة. أظهرت التجارب التي أُجريت على الفئران مع استنفاد mtDNA في العضلات الهيكلية أن تنشيط التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا يمكن أن يعوض جزئيًا على الأقل عن وظيفة الميتوكوندريا الناقصة ويحافظ على ما يقرب من إنتاج ATP الإجمالي الطبيعي في الأنسجة المصابة (Wredenberg et al. ، 2002). وبالمثل ، فإن التعبير القسري عن PGC1-α في عضلات الهيكل العظمي للفأر يحفز التكوُّن الحيوي للميتوكوندريا ، والذي بدوره يحمي من اعتلال عضلي الميتوكوندريا (Wenz et al. ، 2008) وفقدان كتلة العضلات المرتبط بالعمر (Wenz et al. ، 2009b).

زيادة إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) والأضرار المؤكسدة متورطة بشكل كبير في أمراض الإنسان والشيخوخة ، ولكن الدور الذي يلعبه هذا النوع من الضرر محل نقاش كبير (Bokov et al. ، 2004). يتم تفسير هذا الجدل إلى حد ما من خلال الكيمياء المعقدة لتشكيل ROS (Murphy ، 2009) والشكوك حول أداء الطرق المستخدمة لقياس ROS (Bokov et al. ، 2004 Murphy ، 2009 Murphy et al. ، 2011). هناك أيضًا بعض الدراسات المثيرة للاهتمام التي تظهر أن الزيادة الكبيرة في الضرر التأكسدي لا تقصر من عمر الفئران (Zhang et al. ، 2009). غالبًا ما يُقال أن الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا يزيد من إنتاج ROS (والاس ، 2005) ، لكن هذا المفهوم له دعم تجريبي ضعيف. على العكس من ذلك ، فقد تم الإبلاغ عن عدم زيادة إنتاج ROS والأضرار المؤكسدة في أنسجة مختلفة من الفئران المصابة بالنضوب (Wang et al. ، 2001) أو الطفرات النقطية لـ mtDNA (Kujoth et al. ، 2005 Trifunovic et al. ، 2005) ). يؤدي ضعف وظيفة السلسلة التنفسية إلى مجموعة متنوعة من العواقب الأيضية ، على سبيل المثال ، نقص إنتاج ATP ، وزيادة نسب NADH / NAD + ، والتغيرات في التوازن Ca 2+ (Tavi et al. ، 2005 Aydin et al. ، 2009) ، والتي قد يكون كل شيء أكثر صلة بالفيزيولوجيا المرضية للمرض من ROS.

الآفاق المستقبلية

خلال الـ 25 سنة الماضية ، شهدنا زيادة ملحوظة في فهمنا لعلم الوراثة الميتوكوندريا في الثدييات. نحن نعلم اليوم أن انتقال mtDNA للأم مرتبط بظاهرة عنق الزجاجة ، والتي تسمح بالتحولات السريعة للأنماط الجينية بين الأجيال ، والاختيار المنقي ، الذي يقضي على الطفرات الأكثر ضررًا. ومع ذلك ، ما زلنا لا نملك فهمًا جزيئيًا لهاتين العمليتين على الرغم من أهميتهما الأساسية لنقل mtDNA. تعتبر الأنواع المختلفة من الأمراض التي تسببها طفرات mtDNA ملحوظة ، وفي كثير من الحالات هناك علاقة جيدة بشكل معقول بين النمط الجيني والنمط الظاهري. ومع ذلك ، فإن الفيزيولوجيا المرضية الأساسية غير مفهومة بأي عمق. تتضمن التحديات المهمة للمستقبل فهم تأثيرات الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا على فسيولوجيا الخلية في المرض والشيخوخة.


10 طفرات جينية غير عادية في البشر

لا يوجد شخصان متشابهان ، وذلك بسبب الاختلاف الدقيق في طرق التعبير عن جينوماتنا. لكن في بعض الأحيان تؤدي هذه الاختلافات البيولوجية إلى طفرات جينية نادرة للغاية ، ومُنهِكة في بعض الأحيان. تاريخيًا ، تم تصنيف العديد من الأشخاص الذين يعانون من هذه الطفرات على أنهم وحوش أو نزوات - لكننا نعلم اليوم أنهم مجرد جزء من طيف واسع من الاختلافات الجينية في جنسنا البشري. فيما يلي 10 من أكثر الطفرات الجينية غرابة التي حددناها في البشر.

1. بروجيريا

هذا الاضطراب الوراثي نادر بقدر ما هو شديد. يسبب الشكل الكلاسيكي للمرض ، المسمى Hutchinson-Gilford Progeria تسارع الشيخوخة.

يموت معظم الأطفال المصابين بالشياخ بشكل أساسي بسبب الأمراض المرتبطة بالعمر في سن 13 عامًا ، لكن يمكن للبعض أن يعيش حتى العشرينات من العمر. يحدث الموت عادة بسبب نوبة قلبية أو سكتة دماغية. يؤثر على أقل من واحد لكل ثمانية ملايين مولود حي.

ينتج المرض عن طفرة في جين LMNA ، وهو بروتين يوفر الدعم لنواة الخلية. تشمل الأعراض الأخرى للشياخ الجلد الصلب (المتصلب) ، والصلع الكامل للجسم (الثعلبة) ، وتشوهات العظام ، وضعف النمو ، وخصائص الطرف الأنفي "المنحوت".

تعتبر Progeria ذات أهمية كبيرة لأخصائيي الشيخوخة الذين يأملون في ربط العوامل الوراثية بعملية الشيخوخة. الصورة: HBO.

2. متلازمة أونير تان

تعد متلازمة أونر تان حالة مثيرة للجدل إلى حد ما ، وتتمثل خصائصها الأكثر وضوحًا في أن الأشخاص الذين يعانون منها يمشون على أربع. UTS هي متلازمة اقترحها عالم الأحياء التطوري التركي ner Tan بعد دراسة خمسة أفراد من عائلة Ulaş في ريف تركيا. هؤلاء الأفراد يمشون بحركة رباعية ، ويستخدمون الكلام البدائي ، ويعانون من ضعف خلقي في الدماغ (بما في ذلك "تجربة واعية مضطربة"). ظهرت العائلة في فيلم وثائقي على قناة BBC2 عام 2006 بعنوان & quot ، The Family That Walks On All Fours. & quot يصفها تان على النحو التالي:

تشير الطبيعة الجينية لهذه المتلازمة إلى مرحلة رجعية في التطور البشري ، والتي من المحتمل أن تكون ناجمة عن طفرة جينية ، مما يؤدي بدوره إلى الانتقال من الرباعية إلى المشي على قدمين. سيكون هذا بعد ذلك متسقًا مع نظريات التطور المتقطع.

يقول تان إن المتلازمة الجديدة "يمكن استخدامها كنموذج حي للتطور البشري". يعتقد بعض الخبراء أن هذا كلام فارغ ، وقد لا يكون للوراثة علاقة كبيرة به.

3. فرط الشعر

يُطلق على Hypertrichosi أيضًا اسم "متلازمة الذئب" أو متلازمة أمبراس ، وهي تؤثر على أقل من واحد من كل مليار شخص ، وفي الواقع ، تم توثيق 50 حالة فقط منذ العصور الوسطى.

كل ما تحتاج لمعرفته حول علم الوراثة الغريبة للمستذئبين

عندما نشأت في الستينيات ، جمعت بطاقات الوحش: الرجل البالغ 60 قدمًا والمرأة التي يبلغ طولها 50 قدمًا ، ...

الأشخاص المصابون بفرط الشعر لديهم كثرة الشعر على الكتفين والوجه والأذنين. أشارت الدراسات إلى أنه يؤدي إلى إعادة ترتيب الكروموسوم 8. يحدث هذا بسبب تمزق "الحديث المتبادل" بين البشرة والأدمة حيث تتشكل بصيلات الشعر في الجنين الذي يبلغ عمره 3 أشهر عند الحاجبين وأسفل أصابع القدم. عادة ، ترسل الإشارات من الأدمة الرسائل لتشكيل بصيلات. عندما يتشكل الجريب ، فإنه يرسل إشارات لمنع المنطقة المحيطة به من أن تصبح جريبًا أيضًا ، مما ينتج عنه تباعد متساوٍ بين خمسة ملايين جريب أو نحو ذلك. تتجاهل معظم أجزاء أجسامنا الرسائل لتكوين بصيلات ، وهو ما يفسر سبب خلو معظمنا من الشعر نسبيًا.

4. خلل تنسج البشرة الفيروسي الشكل

يعد خلل التنسج البشروي اضطرابًا نادرًا للغاية يجعل الناس عرضة للإصابة به انتشار عدوى فيروس الورم الحليمي البشري (HPV). تتسبب هذه العدوى في نمو لطاخات وحطاطات متقشرة (سرطان الخلايا الحرشفية الجلدية) على اليدين والقدمين وحتى الوجه. تظهر هذه "الانفجارات" الجلدية على شكل آفات تشبه الثآليل - وحتى زوائد شبيهة بالخشب والقرن - مع لويحات ذات لون بني محمر. عادة ، تبدأ أورام الجلد في الظهور عند الأشخاص الذين تتراوح أعمارهم بين 20 و 40 عامًا ، وتميل الأورام إلى الظهور في المناطق المعرضة للشمس. يُعرف أيضًا باسم خلل التنسج Lewandowsky-Lutz ، ولا يوجد علاج معروف ، على الرغم من أن العلاجات لتقليص النمو ممكنة.

تم لفت انتباه الجمهور إلى الاضطراب في نوفمبر 2007 عندما ظهر مقطع فيديو لرجل إندونيسي يبلغ من العمر 34 عامًا يُدعى ديدي كوسوارا على الإنترنت. في عام 2008 ، خضع لعملية جراحية لإزالة 13 رطلاً (6 كجم) من الثآليل. بعد إزالة الآفات والقرون من يديه ورأسه وجذعه وقدميه ، تم تطعيم يديه بجلد جديد. إجمالاً ، تمت إزالة حوالي 95٪ من الثآليل.


معهد بحوث الخلق

جالينوس ، الطبيب الشخصي للإمبراطور الروماني ماركوس أوريليوس ، و 22 مجلدًا سميكًا من الرسائل الطبية سيطرت على الممارسة الطبية لمدة 1300 عام. من نواح كثيرة ، كان إرثه كارثيًا بالنسبة للطب لأنه لم يتحدى أحد تعاليمه. في الواقع ، العديد من أخطاء Galen & rsquos | في الدورة الدموية | لم تتم الإشارة إليها إلا بعد أكثر من 1200 عام مع نشر | لأعمال مؤسس علم التشريح الحديث أندرياس فاساليوس عام 1543 | و hellip. | بدأ T | hus أول نهضة للطب. 1

تم تسليم أول مخدر للجراحة في بوسطن في عام 1846. وقبل ذلك الوقت ، كان المرضى يعانون من الجراحة مستيقظًا وعذابًا. تخيل لو أنه بعد عام 1846 قام الجراحون في إحدى الولايات بحظر التخدير ، ومنعوا ممارسته أثناء عملياتهم ، وفشل طلاب الطب الذين روجوا للتخدير. تم حذف ذكر التخدير من الكتب المدرسية الطبية ، باستثناء المراجع المهينة. ستكون غرفة العمليات مشهدًا مأساويًا من الضربات العنيفة والصراخ. سترتفع معدلات المضاعفات الجراحية ، حيث يجب إجراء العمليات الجراحية بسرعة كبيرة. عند الطعن ، سيرد هؤلاء الجراحون ، & quot

لحسن الحظ ، حدث العكس بعد عام 1846. وانتشر استخدام التخدير العام بسرعة كبيرة. تتميز غرفة العمليات اليوم بالهدوء والفعالية ، كما أن معدلات المضاعفات الجراحية أقل بكثير مما كانت عليه قبل عام 1846 ، حيث تم تطبيق التقدم في علم التخدير بسرعة على الجراحة.

التطبيق الصحيح لأحدث المعارف والتقنيات في علم الجراحة يعمل اليوم. فلماذا لا نقدم تطبيقات مماثلة في علم الأصول الشرعي؟ نشر داروين كتابه أصل الأنواع قبل الحرب الأهلية مباشرة. أدت التطورات العديدة في العلم منذ ذلك الوقت إلى التشكيك في صحة نظرية داروين ، ومع ذلك تحافظ الكتب المدرسية في علم الأحياء اليوم على شعار داروين ، وقال داروين ذلك ، أعتقد ذلك ، وهذا يحسم الأمر. & quot

علم الوراثة والتطور

في عام 1986 قرأت أول مقال عن الخلق ، كتبه عالم أحياء. بحلول الوقت الذي انتهيت فيه ، أدركت أنه لم يعد بإمكاني تبرير تفكيري التطوري. هل أقنعني الكتاب المقدس؟ في الواقع لا. لم يذكر المؤلف الله أو الكتاب المقدس مرة واحدة. لقد أشارت ببساطة ، مسلحًا بالحقائق العلمية الحديثة ، إلى أن كل شيء تعلمته عمليًا في كلية الطب - خاصة في علم الوراثة - يتعارض بشكل مباشر مع نظرية داروين. ضع في اعتبارك حقيقة أن داروين كان يجهل تمامًا علم الوراثة ، فقد مات قبل أن يتم إنشاء هذا المجال كعلم في عام 1900. وبسبب الجهل ، كان داروين يؤمن بميراث الخصائص المكتسبة - أي إذا اكتسب الحيوان خاصية فيزيائية خلال حياته ، يمكن أن تنقل هذه الخاصية إلى ذريتها. بالطبع ، من الحقائق الثابتة أن الكائنات الحية يمكنها فقط نقل المعلومات الجينية التي ترثها من والديها. هل للرجل الذي فقد ساقه في حادث أطفال ذو ساق واحدة؟ لا ، سيكون لأطفاله ساقان ، لأنه على الرغم من أن جسم الرجل (أو النمط الظاهري) قد تغير ، فإن التركيب الوراثي (أو الحمض النووي) يظل كما هو.

ينص أحد الكتب المدرسية في علم الأحياء على أن & quotان نقطة مهمة يجب تذكرها هي أن تنوع الجينات التي تحملها جميع الأنواع الحية هو نتيجة ملايين السنين من الطفرات العشوائية والانتقاء الطبيعي والانحراف الجيني. & quot 2 لكن الانتقاء الطبيعي يفسر فقط بقاء الأصلح يفشل في التفسير وصول للأصلح. الانتقاء الطبيعي ، أي قوى الطبيعة ، لا يغير الحمض النووي للحيوان على الإطلاق ، ويمكنه فقط تغيير مجموع الجينات من النوع عن طريق القضاء على الأفراد غير المناسبين (مما يؤدي إلى فقدان المعلومات الجينية ، وليس اكتسابها) . الانجراف الجيني ، أو خلط الجينات ، ينطوي فقط على خلط موجود الجينات في نفس النوع. لا يفسر نشأة من أي جين. يقول كتاب مدرسي آخر: & quotN New alleles | genes | تنشأ فقط عن طريق الطفرة. & quot 3 الطريقة الوحيدة للكائنات الحية لاكتساب الحمض النووي بخلاف ما ورثته من والديها هو تغيير الحمض النووي الخاص بهم أو التحور. إذا لم يتغير الحمض النووي الخاص بهم ، فلن تتغير الكائنات الحية أبدًا بغض النظر عن مقدار الوقت الذي يمر. لا يمكن أن تصبح السحالي أبدًا دجاجات وقرودًا ، ولا يمكن للأسماك أبدًا أن تصبح فلاسفة. نظرًا لأن التطور يرفض التصميم الهادف ، يمكن أن يكون التغيير الجيني عشوائيًا أو عرضيًا فقط.

& quot الطفرات الإيجابية & الاقتباسية

الآلية الجينية الكامنة وراء التطور هي الطفرة العشوائية ، وتحديدا الطفرة التي تعود بالنفع على الحياة. تقدم كتب علم الأحياء من الناحية النظرية الطفرات الإيجابية والسلبية للطلاب كما لو كانت شائعة ومتساوية في العدد تقريبًا. ومع ذلك ، تفشل هذه الكتب في إبلاغ الطلاب بأن الطفرات الإيجابية بشكل لا لبس فيه غير معروفة لعلم الوراثة ، حيث لم يتم ملاحظتها مطلقًا (أو أنها نادرة جدًا بحيث لا صلة لها بالموضوع).

كتب علم الأحياء بلغة فصول أخرى تعلم أن معظم الطفرات مرضية أو مسببة للأمراض ، لكنها لا تطبق هذه المعلومات على التطور. إن أسوأ الأمراض التي يعالجها الأطباء اليوم سببها الطفرات الجينية. ما يقرب من 4000 مرض تسببها طفرات في الحمض النووي. 4 & quot: يحتوي الجينوم البشري على مجموعة كاملة من التعليمات لإنتاج الإنسان والهيليب. كشفت أبحاث الجينوم بالفعل عن أخطاء | طفرات | في هذه التعليمات التي تؤدي إلى أمراض القلب والسرطان والتنكس العصبي. " البقاء على قيد الحياة الحمل. ومع ذلك ، عند مناقشة كتب علم الأحياء ، عند مناقشة الطفرات في التطور ، تناقش فقط الطفرة النادرة والمقتتبسة والمقتتبسة ، مثل فقر الدم المنجلي. تم إلغاء حقيقة وجود حوالي 4000 مرض وراثي مدمر.

الطفرات: عدد القتلى البشري

مرض الكلى المتعدد الكيسات هو طفرة شائعة في البشر. يتم توريثها بطريقة وراثية سائدة ، 6 مما يعني أن نسخة واحدة من الجين ذي الصلة المستلمة من الوالدين كانت متحولة وأن النسخة الأخرى كانت طبيعية. قد يموت المصابون الذين يرثون الجين المتحور بسبب الفشل الكلوي في أواخر منتصف العمر إذا لم يتلقوا غسيل الكلى أو زرع الكلى. مع تقدم المرض ، يتم استبدال الكلى تدريجيًا بكيسات عديمة الوظيفة ، والتي يمكن أن تسبب ألمًا مستمرًا وتضخم الكلى إلى النقطة التي تنزف فيها ، وتصاب بالعدوى ، وقد تتداخل حتى مع التنفس.

مثال آخر للطفرة الجينية هو التليف الكيسي ، والذي يورث بطريقة وراثية متنحية ، مما يعني أن كلا الجينين الموروثين ذي الصلة متحوران. المرضى الذين يعانون من هذه الحالة مثقلون بعيوب انسداد المخاط في الرئتين والبنكرياس. في بداية الطفولة يظلون عرضة للإصابة بالالتهاب الرئوي المتكرر ، وأحيانًا الخطير جدًا. تتوفر كميات غير كافية من إنزيمات البنكرياس لهضم الطعام بشكل صحيح ، مما يتطلب بدائل إنزيم البنكرياس. عادة ما يكون المصابون بالتليف الكيسي عقيمين ، وقد يموتون في سن الرشد حتى مع الرعاية الطبية المتخصصة.

سمح فك التشفير الأخير للجينوم البشري للعلماء بتحديد أن التليف الكيسي ناجم عن تغيير عشوائي لثلاثة نيوكليوتيدات في جين يرمز لبروتين نقل أيوني بطول 1480 حمضًا أمينيًا. 7 يحتوي الجينوم البشري على ثلاثة مليارات نيوكليوتيدات ، أو أزواج قاعدية ، في الحمض النووي. 8 نظرًا لأن التغيير العشوائي لثلاثة نيوكليوتيدات في جينوم مكون من ثلاثة مليارات جزء هو أمر قاتل (0.0000001٪) ، فكيف يمكن أن يكون الشمبانزي قريبًا تطوريًا للإنسان؟ أقل تقدير للاختلافات الجينية بين الحمض النووي والشمبانزي لدينا هو 50 مليون نيوكليوتيد على الأقل (بعض تقديرات التفاوت أعلى من ذلك بكثير). تثبت المعلومات الكمية في علم الوراثة اليوم أن نظرية التطور مجرد اعتقاد فلسفي من صنع الإنسان وغير عقلاني.

أجرى أحد كبار علماء الوراثة مؤخرًا تحليلًا للكمبيوتر لتقدير نسبة & quot الطفرات المفيدة & quot إلى الطفرات الضارة. 9 تم اكتشاف 186 مدخلًا فقط للطفرات المفيدة (وحتى لديهم جانبًا سلبيًا) ، مقابل 453،732 مدخلًا للطفرات الضارة.نسبة & quot الطفرات المفيدة & quot إلى الطفرات الضارة هي 0.00041! وهكذا ، حتى لو كانت الطفرة النادرة جدًا & quot ؛ مفيدة ، & quot ؛ فإن الطفرة العشرة آلاف التالية في أي تسلسل تطوري ستكون قاتلة أو معوقة ، وكل من الطفرات الوهمية العشرة التالية ستوقف عملية التطور.

مفيد بشكل لا لبس فيه

تقريبًا جميع & quot؛ الطفرات المفيدة & quot المعروفة مفيدة بشكل لا لبس فيه ، وليست مفيدة بشكل لا لبس فيه. في البكتيريا ، قد تؤدي العديد من الطفرات في بروتينات جدار الخلية إلى تشويه البروتينات بدرجة كافية بحيث لا يمكن للمضادات الحيوية الارتباط بالبكتيريا الطافرة. هذا يخلق مقاومة جرثومية لذلك المضاد الحيوي. هل يدعم هذا النظرية الجينية التطورية؟ لا ، لأن البكتيريا الطافرة لا تعيش في البرية مثل البكتيريا الأصلية (غير المتحولة). أي أن البكتيريا المقاومة (الطافرة) ستعمل بشكل جيد فقط في حالة اصطناعية ، حيث يتم وضعها في وسط استزراع مع المضاد الحيوي. عندها فقط يمكن أن تنمو بشكل مفرط على حساب البكتيريا الأصلية. في البرية ، تكون البكتيريا الأصلية دائمًا أكثر نشاطًا من البكتيريا الطافرة.

يوجد لدى البشر طفرة واحدة مفيدة بشكل لا لبس فيه ، من بين 4000 طفرة مدمرة: فقر الدم المنجلي. يتم توريثه بطريقة وراثية متنحية ويحدث بشكل رئيسي في الأفراد المنحدرين من أصل أفريقي. تم إرجاعه إلى حدوث طفرة في نوكليوتيد واحد في جين ترميز للهيموجلوبين ، وهو البروتين الذي يحمل الأكسجين في دمنا. قد تنجرف خلايا الدم الحمراء الطبيعية في الزيجوت المتغاير (السمة المنجلية ، مع جين واحد متحور وواحد طبيعي) أو متماثل الزيجوت (مرض المنجلي ، مع جينين متحورين) ، ولكن من المرجح أن يحدث المنجل في الزيجوت المتماثل. الخلايا الحمراء الطبيعية مستديرة ، لكن الخلايا الحمراء المنجلية مشوهة ، مثل المنجل. تحدث الأزمة المنجلية عندما تملأ خلايا الدم الحمراء وتسد الشرايين بأجزاء من الأعضاء. ثم تخضع الأعضاء للاحتشاء (الموت بسبب نقص إمدادات الدم). بدون دعم طبي ، من المحتمل أن تموت متماثلة الزيجوت في سن مبكرة إلى منتصف العمر.

لكن هناك واحدة إيجابية. الزيجوت متغاير الزيجوت في أفريقيا ، حيث تتوطن الملاريا ، تكون أكثر مقاومة للملاريا من الأشخاص ذوي الهيموجلوبين الطبيعي ، وقد يكون للنمط الجيني متغاير الزيجوت ميزة البقاء على قيد الحياة ، ولكن فقط في تلك المناطق. هل يمكن أن يكون هذا مثالًا محدودًا للتقدم التطوري؟ ليس صحيحا. عندما يكون الجين المنجلي الطافر كامنًا (أي لا يحدث المنجل) ، فهناك ميزة البقاء على قيد الحياة في المناطق المصابة بالملاريا. ولكن عندما يحدث المنجل ، في الزيجوت المتغاير أو الزيجوت المتماثل ، فإنه يسد الأوعية الدموية ويسبب الألم والموت للأعضاء.

وفقًا للتطور ، فإن جميع الجينات التي يتم التعبير عنها هي مجرد طفرات. في الواقع ، فإن التعبير، وليس فقط الكمون ، كل جيناتنا تكون إيجابية عند التعبير عنها. المنجل دائما نفي عندما يحدث ، فإنه يظل مثالًا سيئًا جدًا للتطور ، وفي الواقع يدحضه. لا يزال على منظري التطور إثبات الطبيعة الإيجابية القاطعة لطفرة واحدة.

التغيير العشوائي يدمر الوظيفة

الطفرات الموصوفة أعلاه هي تلك التي ، عند التعبير عنها ، تسبب تغيرات نمطية (يمكن ملاحظتها جسديًا) في الكائنات الحية. ومع ذلك ، فإن غالبية الطفرات هي & quot؛ طفرات محايدة & quot؛ لا تسبب أي تغيير يمكن اكتشافه في النمط الظاهري أو جسم الحيوان. لا يمكن اكتشاف هذه الطفرات إلا عن طريق تسلسل الحمض النووي وليست مرشحة للعمليات التطورية على الإطلاق. نظرًا لعدم وجود تغيير في النمط الظاهري ، فإن الانتقاء الطبيعي لا يمكنه حتى الاختيار عن بُعد لها. وهي ليست محايدة تمامًا ، ولكنها ضارة بشكل خفي لأنها تحط من الشيفرة الجينية. إن المصطلح الأفضل لهذه الطفرات المحايدة هو & quot ؛ محايد قريبًا. & quot ؛ يوضح البحث أن الطفرات & quotnear -utral & quot 10 الطفرات الضارة تدمر الكائن الحي ، وتمنع الجين من الانتقال. & quot؛ الطفرات المحايدة & quot ستدمر في النهاية أنواعًا بأكملها ، لأن الجينات الطافرة سوف تنتقل وتتراكم.

يعلم علم التطور أن جميع الأعضاء والإنزيمات الرائعة في البشر والحيوانات - العيون والهيموجلوبين والرئتين والقلوب والكلى ، وكلها مشفرة بالحمض النووي - نشأت تمامًا عن طريق الصدفة العشوائية من خلال الطفرات في الحمض النووي. ضع في اعتبارك بناء وتشغيل آلة. إذا تم إجراء تغييرات عشوائية على الجهاز أو المخطط الذي يرمز لبناء الجهاز ، فهل سيساعد ذلك في وظيفته؟ بالطبع لا. تحدث تغييرات عشوائية كل يوم تدمر تصنيع الآلات ووظيفتها. وبالمثل ، فإن التغييرات العشوائية في المعلومات تدمر وظيفة ونتائج تلك المعلومات.

تؤدي الأدلة الرصدية (أي العلمية) ، كما يظهر في البحث الطبي كل يوم ، إلى أن يكون المرء متشككًا في ادعاءات علم الأحياء التطوري. كيف يفسر العلم أن أول خلية بكتيرية أسطورية قبل ثلاثة مليارات سنة؟ هل حولت نفسها - من خلال الطفرات العشوائية في الحمض النووي - إلى جميع & quot؛ كثرة & مثل & quot؛ لأشكال الحياة (مليون نوع) ، وجميع أعضائها الوظيفية الرائعة ، خلال فترة زمنية خيالية؟ الأدلة تقول لا.

إطلاق طلق ناري

& quotA الطفرة التي تغير البروتين بدرجة كافية للتأثير على وظيفته تكون ضارة أكثر من كونها مفيدة. الكائنات الحية هي المنتجات المكررة للاختيار ، وليس من المرجح أن يؤدي التغيير العشوائي إلى تحسين الجينوم بعد الآن من المرجح أن يؤدي إطلاق طلقة نارية عمياء من خلال غطاء محرك السيارة إلى تحسين أداء المحرك. ولكن في حالات نادرة ، يظهر أليل طافر | جين | قد يلائم حاملها البيئة بشكل أفضل ويعزز النجاح الإنجابي للفرد. & quot 11

أثناء إرشاد الطلاب إلى أن الطفرات الضارة كانت أكثر عددًا من الطفرات & quot؛ المفيدة & quot ، فشل هذا الكتاب المدرسي في الكشف عن أنه حتى الطفرات المفيدة بشكل غامض (والتي لا تزال تحتوي على جانب سلبي) نادرة للغاية (حوالي واحد من كل 10000) ، وأن الطفرات المفيدة بشكل لا لبس فيه غير موجودة في الطبيعة. قد تكون هناك عدة مرات عندما تم إطلاق البندقية من خلال غطاء المحرك ولم ينتج عن ذلك ضرر فوري للمحرك. لكن، يتحسن سيكون المحرك بهذه الطريقة مستحيلًا.

في القرن العشرين ، حاول العديد من الباحثين الجيني & quot؛ تسريع التطور & quot؛ عن طريق زيادة معدلات الطفرات. 12 يمكن تحقيق ذلك بالإشعاع المؤين ، مثل الأشعة السينية ، أو المطفرات الكيميائية. أعطى الباحثون النباتات وذباب الفاكهة جرعات عالية جدًا من الإشعاع أو غيرها من المطفرات على أمل أن ينتج عن ذلك أشكال حياة جديدة ، أو على الأقل أعضاء محسنة. أدت عقود من هذا النوع من البحث إلى فشل متكرر. كانت كل طفرة لوحظت ضارة ببقاء الكائنات الحية. في بحث ذبابة الفاكهة ، حدثت 13 طفرة مختلفة - مثل خروج الأرجل من العين - ولكن لم تتم ملاحظة طفرة واحدة محسّنة. لماذا ا؟ لأن الإشعاع ضار ، فالعلامات في المستشفيات تحذر المريضات الحوامل. يكون الطفل المولود قبل الولادة أكثر حساسية للطفرات ، وبالتالي تزداد احتمالية تعرضه للأذى.

ذكر كارل ساجان ، في برنامجه Cosmos & quotOne Voice in the Cosmic Fugue & quot ، أن التطور نتج عن & quothe التراكمات البطيئة للطفرات المواتية. & quot يتعارض إدامة أسطورة داروين مع الواقع - الواقع الذي خلقه الله - حيث كانت الكائنات الحية وجينومها خلقت & quot؛ جيد جدا & quot؛ وانحطت من هناك. يوضح علم الوراثة أن المكون الأساسي للغاية لأصل الحياة هو الذكاء اللامتناهي. من بين كل القصص الأصلية ، هناك واحدة فقط تحتوي على هذا المكون الأساسي - تكوين 1.

* الدكتور بارني مادوكس متخصص في طب المسالك البولية في كليبرن ، تكساس ، ومؤلف مادة مقرر العلوم البيولوجية لبرنامج التعليم عن بعد Creationist Worldview الذي يقدمه ICR.

  1. 1 Stolz، M. 2006. ركن الرئيس. اتصال طبيب THR, 9(4):1.
  2. ميلر ، ك. وليفين ، ج. 1998. علم الأحياء: العلم الحي. إنجليوود كليفس ، نيوجيرسي: برنتيس هول ، 271.
  3. كامبل ، ن. وآخرون. 1997. علم الأحياء: مفاهيم وتوصيلات أمبير. مينلو بارك ، كاليفورنيا: بنيامين كامينز ، 426.
  4. نورا ، ج. وآخرون. 1994. علم الوراثة الطبية: المبادئ والممارسات. فيلادلفيا: Lea and Feliger ، 3.
  5. مشروع الجينوم البشري. إعلان من كلية الطب بجامعة تكساس ساوث وسترن بتاريخ 6 مايو 1993.
  6. نورا وآخرون ، 166.
  7. كولينز ، إف وآخرون. 1990. جين التليف الكيسي: العزلة والأهمية. ممارسة المستشفى, 25(10):45-57.
  8. المرجع نفسه.
  9. سانفورد ، ج .2005. الانتروبيا الجينية ولغز الجينوم. ليما ، نيويورك: إليم للنشر ، 26.
  10. المرجع نفسه ، 33-41 ، 150.
  11. كامبل وآخرون ، 427.
  12. سانفورد ، 25.
  13. مولر ، هـ .1946. الزمن ، 48 (20): 38 وجاردنر ، 1964. مبادئ علم الوراثة. نيويورك: وايلي ، 192.

استشهد بهذا المقال: Maddox، B. 2007. الطفرات: المادة الخام للتطور؟ أعمال وحقائق أمبير. 36 (9): 10.


شاهد الفيديو: الطفرات - البيولوجيا الجزيئية (ديسمبر 2022).