معلومة

ما الذي جعل الحياة تختار هذه المجموعة الفرعية الصغيرة للغاية من جميع البروتينات الممكنة؟

ما الذي جعل الحياة تختار هذه المجموعة الفرعية الصغيرة للغاية من جميع البروتينات الممكنة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أتساءل لماذا تستخدم الحياة البروتينات المعينة التي تستخدمها ، أي حوالي 10 ^ 6 بروتينات مختلفة ، على ما أعتقد؟ لا يمكن للتطور تفسير ذلك لأن عدد البروتينات الممكنة أكبر بكثير من أن تظهر للوجود في أي مكان في الكون المرئي ، ناهيك عن الأرض. والانتقاء التطوري يعمل فقط على الأشياء الموجودة.

هل هناك تفسير كيميائي أو غيره ، أم أن هذا تناقض لم يتم حله في علم الأحياء؟

متوسط ​​عدد الأحماض الأمينية في البروتين البشري هو 375. معظمها أطول من 200 وربما كلها أطول من 100. يمكن دمج 20 نوعًا مختلفًا من الأحماض الأمينية مع 20 ^ 375 = 10 ^ 487 بروتينًا مختلفًا بطول 375.

إذا كانت قشرة الأرض بأكملها تتكون من بروتينات يبلغ طولها جميعًا 375 وتحول كل بروتين مرة واحدة كل نانوثانية خلال 5 مليارات سنة وكل طفرة نتجت عن بروتين فريد من نوعه في الزمان والمكان ، ويوجد 100 من هذه "البروتينات الأرضية" حول كل نجم و 1000 مليار نجم في كل 1000 مليار مجرة ​​في الكون المرئي ، لا يزال يضيف فقط ما يشبه 10 ^ 100 بروتين. إن إضافة 10 ^ 37 عامًا حتى تبرد آخر بقايا نجم إلى أقل من 1 كلفن ، لا يغير هذه الصورة ، فكل البروتينات الممكنة تقريبًا لن تتواجد أبدًا في أي مكان. حتى لو كنت بعيدًا بمقدار مليون في كل من هذه الأرقام ، يمكن أن يوجد واحد فقط من كل 10 ^ 300 من جميع البروتينات المتوسطة الطول الممكنة.

نظرًا لأن مجموعتنا الفرعية الصغيرة من البروتينات المحتملة التي تسبب الانحناء للعقل تدعم الحياة ، ألا يجب أن نتوقع أن العديد من المجموعات الفرعية المحتملة الأخرى من البروتينات المختلفة (كما في 10 ^ 300) ستفعل ذلك أيضًا؟ وهل يمكننا أن نستنتج أنه إذا نشأت الحياة القائمة على الحمض النووي / البروتين في مكان آخر ، فلن يكون لها حتى بروتين واحد مشترك معنا أو مع أي أصل مستقل آخر للحياة؟ أم أن هذا التركيز على البروتينات غير صحيح إلى حد ما؟


الجواب هو صدفة أو حتى أفضل، طارئ.

فيما يتعلق بحساباتك ، من الصحيح أن التسلسلات النظرية تكاد تكون غير محدودة ، لكن السقالات الأساسية ليست كذلك. يمكن أن تطوي التسلسلات المختلفة جدًا في نفس السقالة الأساسية ولها تفاعل / وظيفة مماثلة. لذلك ، حتى لو لم يتم استكشاف جميع التسلسلات على هذا الكوكب ، فإن معظم السقالات والوظائف كانت كذلك. صحيح أن الحياة القائمة على البروتين يمكن أن تتطور في مكان آخر ، وصحيح أن مساحة التسلسل الكلي التي تطورت في مكان آخر ستكون مختلفة عن تلك التي نشأت على هذا الكوكب. ومع ذلك ، أتوقع أن أجد نفس لوحة التفاعلات الكيميائية الحيوية التي اكتشفناها على بروتيناتنا.

أود أن أقترح قراءة أعمال ب. لويس هنا. إنه يشير إلى نقاط جيدة حقًا بشأن هذه المسألة.

صدرت ورقة جديدة للتو ، وأعتقد أنها إضافة لطيفة لهذه الإجابة.


لست متأكدًا من فهمي للسؤال. لقد أثبتت بأناقة أن جزءًا صغيرًا فقط من جميع تسلسلات البروتين يمكن أن يوجد ، ولكن بعد ذلك تساءلت عن سبب وجود جزء صغير فقط من جميع تسلسلات البروتين. استنتاجاتك حول الأصول المستقلة للحياة التي لا تحتوي على بروتينات مشتركة دقيقة ، ولكن ضع في اعتبارك أيضًا أنك كإنسان ليس لديك حتى بروتين واحد مشترك مع البكتيريا الموجودة في الزبادي (أعني أنك تفعل ذلك ، لكن لديهم تسلسلات مختلفة قليلاً ).

فيما يتعلق بمجموعات البروتين الفرعية التي تصنع الحياة ، هناك آلاف مجموعات البروتينات التي تدعم الحياة بشكل واضح. كل فرد متميز وراثيًا لديه مجموعة مختلفة قليلاً من البروتينات ، ومعظمها يدعم الحياة.

بقدر ما يوجد عدد من هذه المجموعات الفرعية ، هذا غير معروف. ربما يستخدم الأجانب فقط الريبوزيمات القائمة على جزيئات الحمض النووي الريبي. ربما لديهم مجموعة مختلفة من الأحماض الأمينية ، أو العمود الفقري من السيليكون لبروتيناتهم ، أو ما لديك. إلى أن نجد حياة غريبة (أو نشأة كاملة في المختبر) فإن التنوع الكلي للأشياء الشبيهة بالحياة يكون غير معروف.


تسأل لماذا تستخدم الكائنات الحية البروتينات التي تستخدمها ، وليس شيئًا مختلفًا.

يرجع ذلك أساسًا إلى أنه يجب عليهم القيام بشيء ناجح ، وقد وجدوا شيئًا يعمل بشكل جيد.

يخدم كل بروتين وظيفة واحدة أو أكثر لخليته. إذا تغير بشكل عشوائي ، فمن المحتمل أن يتغير إلى شيء يؤدي هذه الوظائف بشكل أقل جودة. لأنه تم اختياره لآلاف الأجيال للحصول على شيء يعمل بشكل جيد ، وبالتالي فإن معظم البدائل أسوأ.

العديد من الطفرات ليس لها تأثير. ولكن إذا كان لديك 300 بروتين وكان لديك تغيير في كل منها ، فمن المحتمل أنك لن تعيش بشكل جيد. وإذا أجرى ابنك تغييرًا آخر في كل بروتين ، فمن المحتمل أن يفعل أسوأ منك. لن يستغرق الأمر عدة أجيال قبل أن يتمكن أحفادك من التنافس والموت.

لذلك كل تغيير هو مقامرة. إذا لم تقم بإجراء أي تغييرات ، فإن الشيء الذي يتغير في النهاية سيكون أفضل وسيؤدي إلى انقراضك. ولكن إذا أجريت تغييرات كثيرة جدًا ، فسيكون أداء أحفادك أسوأ بسببها. من الناحية المثالية ، ستقوم بعمل الرقم الصحيح فقط ، لموازنة الاحتمالات المرجحة للضرر الناجم عن التغييرات السيئة مقابل الاستفادة من التغييرات الجيدة.

بالنسبة للعديد من الكائنات الحية ، ينخفض ​​معدل التغيير في مكان ما بحوالي 1٪ - 99٪ من الوقت الذي لا يحصلون فيه على أي تغيير عندما يتكاثرون.

نظرًا لأن مجموعتنا الفرعية الصغيرة من البروتينات المحتملة التي تسبب الانحناء للعقل تدعم الحياة ، ألا يجب أن نتوقع أن العديد من المجموعات الفرعية المحتملة الأخرى من البروتينات المختلفة (كما في 10 ^ 300) ستفعل ذلك أيضًا؟

بالتأكيد. وكنا نميل إلى العثور على بعض ما يمكننا الوصول إليه من حيث كنا من قبل. تميل الطفرات النقطية إلى الحدوث بخطوات صغيرة. تقوم بتغيير حمض أميني إلى آخر مشابه. الشفرة الوراثية عبارة عن رمز رمادي ، وغالبًا ما يكون للطفرات أي تأثير ، أو يتم استبدال الأحماض الأمينية الكارهة للماء بأخرى كارهة للماء ، ويتم استبدال الأحماض الأمينية بأخرى من نفس الحجم ، إلخ.

قد تكون بعض أفضل الإنزيمات هي الأشياء التي ليس لها أي شيء آخر جيد مماثل لها ، بحيث يصعب جدًا تطويرها.

كتب كتاب الخيال العلمي أحيانًا عن الحياة التي تطورت في أوقات مختلفة ، ويفترضون عادةً أن الشخص الأكثر تطورًا سوف يتفوق ببساطة وبسهولة على أولئك الذين لم يمض وقت طويل في اكتشاف طرق أفضل. هذا ليس بالضرورة كذلك. قد يأكل البشر الذين تم نقلهم إلى العصر السيلوري جيدًا (بمجرد اكتشافهم للمأكولات البحرية السامة) وقد لا يأكلهم أي شيء (لكنهم قد يتعرضون للهجوم من قبل مئويات إذا ناموا ، ولن يتمكنوا من صنع الأراجيح من كوكسونيا ، وليس لديهم أشجار لتعليق الأراجيح من أي منهما). لا يزالون غير قادرين على الازدهار. نصف مليار سنة تتطور لتناسب أ مختلف قد لا يكون النظام البيئي مفيدًا بعد كل شيء.


علوم الشبكة: من الكيمياء إلى المجتمع الرقمي

فرانك إميرت ستريب أستاذ علوم البيانات بجامعة تامبيري (فنلندا). هدف مجموعته هو إجراء بحث مبتكر وإبداعي في مجال علم البيانات متعدد التخصصات لمعالجة الأسئلة ذات الأهمية المجتمعية. تهتم المجموعة بشكل خاص بالبيانات من الطب والتمويل ووسائل التواصل الاجتماعي والعلوم الاجتماعية. يعتمد نهجنا المنهجي على الأساليب الحسابية والإحصائية جنبًا إلى جنب مع النماذج المستندة إلى الشبكة. *[email protected]

ماتياس ديهمر

ماتياس ديهمر أستاذ في جامعة العلوم التطبيقية في النمسا العليا وجامعة UMIT - جامعة علوم الصحة والحياة. كما أنه حاصل على درجة أستاذ زائر في جامعة نانكاي. تتركز اهتماماته البحثية في نظرية الرسم البياني ، والشبكات المعقدة ، والتعقيد ، والتعلم الآلي ، وتحليلات البيانات الضخمة ، ونظرية المعلومات. على وجه الخصوص ، يعمل أيضًا على الأساليب القائمة على التعلم الآلي لتصميم طرق جديدة لتحليل البيانات لحل المشكلات في التصنيع والإنتاج.

المراجعين الشباب

أنا طالب بالصف السابع ألعب لاكروس وكرة السلة وكرة القدم. أحب جميع المواد في المدرسة ، وخاصة الرياضيات. أنا عضو في فريق الرياضيات في مدرستي. أتلقى دروسًا متقدمة في الرياضيات خلال وقت فراغي. أحب أن أقرأ. لدي كلب اسمه روزي.

جوزيف

اسمي جوزيف وأنا مهتم بالرياضيات لفترة طويلة جدًا. في الواقع ، أحتفل بعيد ميلادي في يوم باي! أحب حساب التفاضل والتكامل وأنا أتعلمه منذ فترة. المجالات الأخرى للرياضيات التي أستمتع بالتعلم عنها هي نظرية الأعداد ، ونظرية الرسم البياني ، ونظرية الألعاب ، ونظرية العقدة. لقد قدمت مؤخرًا تسلسلًا صحيحًا جديدًا إلى OEIS والذي تمت الموافقة عليه. أنا أيضًا أحب الصواريخ والكيمياء العضوية وعلم الأحياء الدقيقة. بالإضافة إلى ذلك ، أنا باحث ديفيدسون الشاب.

الملخص

في هذه المقالة ، نقدم لمحة موجزة عن علم الشبكات من خلال تسليط الضوء على أهمية نماذج الشبكة. سنناقش أصول الشبكات وسنصف الدراسات المبكرة. ثم سنشرح الدور المهم لشبكات الجينات في علم الأحياء لفهم الطريقة التي تسبب بها الجينات سمات جسدية معينة في الكائنات الحية. بصرف النظر عن علم الأحياء ، يمكن العثور على شبكات في جميع مجالات العلوم بشكل أساسي ، بما في ذلك الكيمياء والطب والأعمال والتمويل والعلوم الاجتماعية. يولد مجتمعنا الرقمي كميات كبيرة من البيانات ويمكن إنشاء الشبكات من هذه البيانات باستخدام الأساليب الإحصائية. يمكن بعد ذلك استخدام هذه الشبكات لمساعدتنا على فهم مختلف جوانب المجتمع وتحسين حياتنا في نهاية المطاف.


الملخص

إلى أي مدى يُعزى التطور المتقارب لوظيفة البروتين إلى التغيرات المتقاربة أو الموازية على مستوى الأحماض الأمينية؟ قد تمثل الطفرات التي تساهم في تطور البروتين التكيفي مجموعة فرعية متحيزة من جميع الطفرات المفيدة المحتملة بسبب التحيز الطفري و / أو التباين في حجم تعدد الأشكال الضار. النتيجة الرئيسية هي أن تأثيرات اللياقة لطفرات الأحماض الأمينية غالبًا ما تكون مشروطة بالخلفية الجينية. يمكن أن يقلل هذا الاعتماد على السياق (epistasis) من احتمال التقارب والتوازي لأنه يقلل من عدد الطفرات المحتملة المقبولة دون قيد أو شرط في الخلفيات الجينية المتباينة. هنا ، أراجع العوامل التي تؤثر على احتمالية التطور المتكرر على المستوى الجزيئي.


نتائج

لتحديد أفضل البروتينات التي تم وضعها كهدف دوائي ، نقترح طريقة من خطوتين. في الخطوة الأولى ، نحاول اكتشاف البروتينات الأساسية من أهداف فيروس SARS-CoV-2 أو الوحدات المرتبطة بها في الخلايا البشرية. بعد ذلك ، في الخطوة الثانية ، نحاول إيجاد البروتينات الأساسية المرتبطة بأمراض الأمراض المصاحبة. لبناء مجموعاتنا ، فإننا نعتبر 1374 عملية بيولوجية إعلامية (IBP) مصطلحات جينية (GO) تتعلق بـ 332 بروتينًا بشريًا تم تحديدها في 3 على أنها تفاعلات بروتين بشري لفيروس عالي الثقة. من أجل تحديد أولويات البروتينات التي يمكن أن تكون مجموعات بروتينات أساسية مرتبطة بـ COVID-19 ، تي، (Cut_1 ) ، (Cut_2 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، (T_1 ) ، (T_2 ) ، (Cut_ <75> ) ، (Level_1 ) ) ، (S_1 ) ، (S_2 ) ، (E_1 ) و (E_2 ) ، يتم تعريف المجموعات على النحو التالي:

تي: تم الإبلاغ عن مجموعة من 332 بروتينًا كأهداف محتملة لفيروس SARS-CoV-2 3.

(Cut_1 ): نتج الحد الأدنى لمجموعة القطع عن الخوارزمية 1 16.

(Cut_2 ): نتج الحد الأدنى لمجموعة القطع عن الخوارزمية 2 15.

(C_1 ): عناصر (Cut_1 ) التي تفاعلت جسديًا مع فيروس SARS-CoV-2 (تقاطع (Cut_1 ) و تي).

(C_2 ): عناصر (Cut_2 ) التي تفاعلت جسديًا مع فيروس SARS-CoV-2 (تقاطع (Cut_2 ) و تي).

(T_1 ): تقاطع (C_1 ) و (C_2 ).

(T_2 ): اتحاد (C_1 ) و (C_2 ).

(Cut_ <75> ): من بين جميع البروتينات الموجودة في (Cut_1 ) أو (Cut_2 ) التي تحتوي على أعلى درجة وأكبر عدد من الاضطراب ، يتم تحديد 75 بروتينًا مهمًا.

(المستوى_1 ): جيران تي يضع.

(S_1 ): تقاطع (Cut_1 ) و (Cut_2 ).

(S_2 ): اتحاد (Cut_1 ) و (Cut_2 ).

(E_1 ): مجموعة من البروتينات الأساسية المرتبطة بـ COVID-19 الموضوعة في (Cut_1 ).

(E_2 ): مجموعة البروتينات الأساسية المرتبطة بـ COVID-19 الموضوعة في (Cut_2 ).

مخطط Venn لـ (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) و تي مجموعات. يتم عرض الوصف الكامل للمجموعات في الجدول 1.

الوصف الكامل ل تي، (Cut_1 )، (Cut_2 )، (C_1 )، (C_2 )، (T_1 )، (T_2 )، (Cut_ <75> )، (Level_1 ) ) ، (S_1 ) ، (S_2 ) ، (E_1 ) و (E_2 ) في الجدول 1.

(أ) Boxplot للدرجات في شبكة تفاعل البروتين والبروتين (PPI) لمجموعات (T_1 ) و (T_2 ) و (C_1 ) و (C_2 ) (ب) Boxplot لعدد مصطلحات IBP GO الفريدة الناتجة عن كل مجموعة من المجموعات الأربع. يتم عرض الوصف الكامل للمجموعات في الجدول 1.

تقييم مجموعات البروتينات الأساسية المقترحة لدينا فيما يتعلق بعدد الاضطرابات

مخطط Venn لـ (T_1 ) و (T_2 ) و (C_1 ) و (C_2 ) و تي مجموعات موضحة في الشكل 1 (//bioinformatics.psb.ugent.be/webtools/Venn/). يوضح هذا الرقم أنه من 332 بروتينًا في تي تم تحديد 71 بروتينًا فقط باستخدام الخوارزميات المذكورة ( (T_2 )). من هذه البروتينات الـ 71 ، يتم اختيار 20 بروتينًا في كل من الخوارزميات المذكورة ( (T_1 )) (انظر قسم "الطرق") ، تم تحديد 37 بروتينًا بشكل فريد في الخوارزمية 1 ( (C_1 الخط المائل العكسي T_1 )) و 14 بروتينًا تم تحديدها بشكل فريد في الخوارزمية 2 ( (C_2 شرطة مائلة عكسية T_1 )). تم تلخيص نتائج المجموعات المذكورة في الجدول 2. عدد البروتينات في (T_1 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، (T_2 ) ، (Cut_ <75> ) ، تيتم الإبلاغ عن مجموعات (S_1 ) و (Cut_1 ) و (Cut_2 ) و (S_2 ) و (Level_1 ) في الصف الأول. يُظهر الصف الثاني متوسط ​​درجات المجموعات المذكورة. يُظهر الصف الثالث عدد 1374 مصطلحات IBP GO المتداخلة مع مجموعاتنا ويتم جمع عدد مصطلحات IBP GO الفريدة الخاصة بهم في الصف الرابع (راجع "مجموعة البيانات" في قسم "الأساليب") 17. وفقًا للجدول 2 ، على سبيل المثال ، فإن عدد مصطلحات IBP GO الفريدة لـ (T_1 ) بحجم 20 يساوي 400 ، وبالمثل لـ (T_2 ) بحجم 71 يساوي 821. تشير نسبة عدد مصطلحات IBP GO الفريدة إلى إجمالي مصطلحات IBP GO إلى أن درجة تفرد مجموعات البروتينات المقدمة ممثلة في الصف الخامس. تمثل نسبة عدد مصطلحات IBP GO الفريدة إلى حجم المجموعة المحددة في المتوسط ​​، كل بروتين يسبب عدد الاضطرابات الفريدة. (T_1 ) لديها أعلى نسبة من مصطلحات IBP GO الفريدة وأيضًا نسبة عدد الاضطرابات في المتوسط ​​مقارنة بالمجموعات الأخرى. يتم عرض نسبة عدد مصطلحات IBP GO الفريدة إلى حجم المجموعة المحددة في الصف السادس من الجدول. مقارنة بمجموعة (Cut_ <75> ) ، يمكننا أن نستنتج أن الخوارزميات المقترحة 15 ، 16 لا تعتمد فقط على درجات عالية واضطراب عالي ، كما يتم استخدام بعض الخصائص القيمة فيها لتحديد البروتينات المهمة.

يوضح الشكل 2 مخططات الدرجات في شبكة PPI (الجزء (أ)) والعدد الفريد لمصطلحات IBP GO (الجزء (ب)) الناتجة عن (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) و (C_2 ) على التوالي. كما هو مبين في الشكل 2 ، يتم توزيع درجات المجموعات المختارة بالمثل ، وتقع غالبية عدد الاضطرابات بين 0 و 40 بقيمة قصوى تبلغ 70. متوسط ​​عدد الاضطراب الفريد المتعلق بـ (T_1 ) أكبر من المجموعات الأخرى.

Boxplot لعدد مصطلحات IBP GO الفريدة نتجت عن 1000 مجموعة مختارة عشوائيًا من الأحجام 20 و 71 و 57 و 34 على التوالي. الخطوط الحمراء الصغيرة في الشكل هي عدد مصطلحات IBP GO الفريدة للمجموعات (T_1 ) و (T_2 ) و (C_1 ) و (C_2 ). يتم عرض الوصف الكامل للمجموعات في الجدول 1.

وجود (اللون الأزرق) أو غياب (اللون الأبيض) لتداخل أهداف البروتينات لكل من (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) تي، (Level_1 ) ، (Cut_1 ) ، (Cut_2 ) ، (S_1 ) و (S_2 ) مع أهداف Covid-Drug. يتم عرض الوصف الكامل للمجموعات في الجدول 1.

من أجل تقييم أداء الخوارزميات المذكورة ، نقارن مجموعاتنا الفرعية المختارة من تي ( (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) و (C_2 )) بمجموعات فرعية يتم إنشاؤها عشوائيًا. لكل مجموعة من المجموعات المقترحة ( (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) و (C_2 )) الحجم ن، (10 ​​^ 3 ) يتم إنشاء مجموعات البروتينات كأهداف محتملة لفيروس SARS-CoV-2 من تي مع الحجم ن. افترض أن (N_i ) لـ (i = 1 ، ldots ، 10 ^ 3 ) هي عدد مصطلحات GO (من 1374) التي تعطلت مع المجموعة التي تم إنشاؤها عشوائيًا و ن هو عدد مصطلحات IBP GO الفريدة الناتجة عن مجموعاتنا. اسمحوا (X = ) لـ (i = 1، ldots، 10 ^ 3 ) حيث تشير X إلى عدد النتائج العشوائية التي كان أداؤها أفضل من ناتج الخوارزميتين المذكورتين. الفرضية الصفرية ، (H_0 ) ، هي أن حجم البروتينات المختارة لدينا ن ليس مهما. الفرضية البديلة ، (H_1 ) ، هي أن حجم البروتينات المختارة لدينا ن هو حقا مهم. نستخدم القيمة الزائدة كـ (EV = dfrac <| X |> <1000> ، ) حيث |X| يدل على حجم X 18. إذا كان (EV & lt alpha ) إذن ، نرفض (H_0 ) ( ( alpha ) هي قيمة حدية نعتبرها 0.05). قيم EV لجميع مجموعات البروتينات المحددة تساوي الصفر (هذه القيمة تسبب نتائج مهمة للغاية). يمكننا أن نستنتج أن نتائج الخوارزميات المذكورة تظهر أداء أفضل من كل هذه التحديدات العشوائية. يوضح الشكل 3 مخططات الصندوق لعدد الاضطرابات الناتجة عن 1000 مجموعة مختارة عشوائياً من الأحجام 20 و 71 و 57 و 34 على التوالي. توضح الخطوط الحمراء الصغيرة فوق كل مربع في هذا الشكل عدد مصطلحات IBP GO الفريدة المتعلقة بـ (T_1 ) و (T_2 ) و (C_1 ) و (C_2 ) والتي تساوي 400 ، 821 و 737 و 493 على التوالي (انظر الجدول 2). كما هو موضح في هذا الشكل ، فإن نتائج التحديدات العشوائية أقل بكثير من نتائجنا. هذا يعني أنه لا توجد مجموعة عشوائية تعمل بشكل أفضل من مجموعتنا المختارة. يمكن استنتاج أن النتائج بعيدة كل البعد عن العشوائية وباختيار المجموعات المناسبة ، يحدث قدر كبير من الاضطراب.

أهداف الدواء في مجموعة Covid-Drug لـ (T_2 ) ، إل ( (المستوى_1 الخط المائل العكسي T_2 )) ، و ج (بروتينات أخرى من (S_2 ) باستثناء (S_2 شرطة مائلة عكسية L )) مجموعات. تشير عقدة اللون الأحمر إلى البروتين المستهدف لعدد كبير من الأدوية. ترتبط الحواف الحمراء والحواف الزرقاء والحواف السوداء المنقطة بـ إل, ج و (T_2 ) على التوالي. يتم عرض الوصف الكامل للمجموعات في الجدول 1.

وجود (اللون الأزرق) أو عدم وجود (اللون الأبيض) لتداخل الأدوية المعتمدة في تي ومجموعات (S_2 ) غير المعتمدة مع أي من البروتينات الموجودة في مجموعة (T_2 ). الوصف الكامل للمجموعات معروض في الجدول 1. أفضل النتائج مبينة بخط غامق

تقييم مجموعات البروتينات الأساسية المقترحة لدينا فيما يتعلق بالأدوية ذات الصلة

لتبرير البروتينات الأساسية المقترحة لدينا ، قمنا بتقييم 37 دواءً تجريبيًا غير معتمد لـ COVID-19 تم الإبلاغ عنها في DrugBank 19. من بين هذه الأدوية الـ 37 ، لا يحتوي 19 دواءً على معلومات مستهدفة ، و 18 دواءً فقط لديها معلومات عن الهدف الدوائي من شبكة مثبطات مضخة البروتون (PPI) الخاصة بنا والتي يُشار إليها باسم Covid-Drug. تحتوي هذه الأدوية الـ 18 على 78 بروتينًا مستهدفًا في شبكة PPI الخاصة بنا. ومن الجدير بالذكر أن أحد هذه البروتينات هو من تي يضع (P33527 بروتين). وجدنا أنه من بين هذه الأدوية الـ 18 في Covid-Drug ، اثنان منهم فقط لهما هذا الهدف في 332 بروتينًا بما في ذلك ريتونافير و ايبوبروفين. تمت الموافقة على كلا هذين الهدفين الدوائيين بالخوارزميات المذكورة. بمعنى آخر ، تم تحديد هذا الهدف باستخدام (T_2 ) ليكون أحد الأهداف المهمة في الخوارزمية المذكورة. كما نجد أن جميع الأدوية في هذه المجموعة ما عدا فافيبيرافير و ليرونليماب استهدفت بروتينًا واحدًا على الأقل في مجموعات القطع لدينا ، بينما تم استهداف (Level_1 ) الذي يحتوي على 7845 بروتينًا بـ 14 عقارًا في Covid-Drug. تم الإبلاغ عن تفاصيل بعض المعلومات الإحصائية لمجموعات البروتينات الأساسية المرشحة لمجموعة Covid-Drug في الجدول 3. في هذا الجدول ، يشير الصف الأول إلى حجم (T_1 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، (T_2 ) ، تيمجموعات (S_1 ) و (Cut_1 ) و (Cut_2 ) و (S_2 ) و (Level_1 ) على التوالي. تم الإبلاغ عن عدد البروتينات المستهدفة والأدوية ذات الصلة لمجموعة Covid-Drug في الصفين الثاني والثالث على التوالي. يُظهر الصفان الرابع والخامس نسبة عدد البروتينات المستهدفة والأدوية المرتبطة بها لمجموعة Covid-Drug إلى حجم المجموعات ، على التوالي. نتائج التواجد (اللون الأزرق) أو الغياب (اللون الأبيض) للتداخلات في أهداف البروتينات من (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، تي، (Level_1 ) ، (Cut_1 ) ، (Cut_2 ) ، (S_1 ) و (S_2 ) مجموعات مع أهداف Covid-Drug موضحة في الشكل 4. للحصول على تقييم أفضل من الخوارزميات المذكورة ، وأهداف العقاقير والأدوية ذات الصلة في مجموعة Covid-Drug موضحة في الشكل 5. في هذا الشكل ، تشير العقد الماسية الخضراء إلى الأدوية وتوضح عقد الدائرة الزرقاء الأهداف المرتبطة بهذه الأدوية. يظهر البروتين المستهدف لعدد كبير من الأدوية باللون الأحمر. يوضح الشكل 5 توزيع أهداف الأدوية في الخوارزمية المذكورة لثلاث مجموعات فرعية منفصلة من (S_2 ). تحتوي المجموعة الفرعية الأولى على بروتين يستهدفه الفيروس ( (T_2 )) ، وتحتوي المجموعة الفرعية الثانية على بعض البروتينات الموجودة في (المستوى_1 الخط المائل العكسي T_2 ) (كما هو موضح إل) والبروتينات الأخرى من (S_2 ) موجودة في المجموعة الفرعية الثالثة (ج). من الملاحظ أن ملف P08684 يظهر البروتين باللون الأحمر ، وهو أحد أهداف معظم الأدوية في مجموعة Covid-Drug. ترتبط الحواف المنقطة باللون الأحمر والأزرق والأسود بـ إل, ج، و (T_2 ) على التوالي.

تحتوي المجموعة الثانية من الأدوية على 449 دواءً كتجارب سريرية لـ COVID-19. من هذه الأدوية الـ 449 ، هناك 328 دواءً لها أهداف في شبكة مثبطات مضخة البروتون يُشار إليها باسم Clinical-Drug. يمكن لهذه الأدوية الـ 328 استهداف 888 بروتينًا في الخلية. من بين 888 بروتينًا ، تمت الموافقة على 281 بروتينًا باستخدام الخوارزميات المذكورة. تم الإبلاغ عن تفاصيل بعض المعلومات الإحصائية حول Clinical-Drug في الجدول 4. في هذا الجدول ، يشير الصف الأول إلى حجم (T_1 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، (T_2 ) و تيمجموعات (S_1 ) و (Cut_1 ) و (Cut_2 ) و (S_2 ) و (Level_1 ) على التوالي. تم الإبلاغ عن عدد البروتينات المستهدفة والأدوية ذات الصلة لمجموعة Clincal-Drug في الصفين الثاني والثالث ، على التوالي. يُظهر الصفان الرابع والخامس نسبة عدد البروتينات التي استهدفت وأدويتهم ذات الصلة لمجموعة Clincal-Drug إلى حجم المجموعات ، على التوالي. كما هو موضح في الجدول 4 ، من بين هذه البروتينات البالغ عددها 888 ، يوجد 15 منها في تي يضع. من بين 328 دواءً في مجموعة الأدوية السريرية ، هناك 30 دواءً لها 15 هدفًا. من بين هذه البروتينات الخمسة عشر ، تمت الموافقة على خمسة منها بالخوارزميات المذكورة. من ناحية أخرى ، تمت الموافقة على 19 دواء من هذه المجموعة بالبروتينات الخمسة المذكورة بالفعل من (T_2 ). من بين أكثر من 30 دواءً ، يمكن لـ 11 (= 30-19) دواءً استهداف البروتينات في تي مجموعة ، لم تتم الموافقة على هذه الأدوية مع المجموعات المقترحة ، ( (T_1 ) ، (T_2 ) ، (C_1 ) و (C_2 )) ، وهي مجموعات فرعية من تي. حجم مجموعاتنا المقترحة أصغر بكثير من تي جدير بالذكر أنه على الرغم من صغر حجمها ، إلا أنها قادرة على تحديد أهداف دوائية مهمة في COVID-19. تظهر نتائجنا أن 10 من أصل 11 عقارًا تم استهدافها بمجموعة (S_2 ) (انظر الشكل 6).

وجود (اللون الأزرق) أو عدم وجود (اللون الأبيض) لأدوية مختلفة معتمدة في مجموعات (Level_1 ) و (S_2 backslash T ) غير المعتمدة مع أي من البروتينات الموجودة في مجموعة (S_2 ). ويرد وصف كامل للمجموعات في الجدول 1.

يستهدف الدواء في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في (T_2 ) مجموعات.

يستهدف الدواء في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في إل يضع.

يستهدف الدواء في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في ج يضع.

وجدنا أيضًا أنه من بين 7845 بروتينًا في (Level_1 ) ، يتم استهداف 398 بروتينًا بواسطة 284 عقارًا من مجموعة Clinical-Drug. من الملاحظ أن 273 عقارًا من 328 عقارًا تمت الموافقة عليها بالخوارزميات المذكورة. يوضح الشكل 7 أنه من بين 328 عقارًا إكلينيكيًا ، هناك 19 دواءًا لها أهداف في مجموعة (Level_1 ) ولكن لم تتم الموافقة عليها مع أي من البروتينات الموجودة في مجموعة (S_2 ). من ناحية أخرى ، هناك ثمانية أدوية أخرى يمكنها استهداف البروتينات في مجموعة (S_2 ) ولكنها غير معتمدة مع أي من البروتينات الموجودة في مجموعة (المستوى_1 ). على الرغم من حقيقة أن حجم المجموعات الموصى بها أصغر بكثير من مجموعة (Level_1 ) ، إلا أن الهدف من هذه الأدوية لا ينتمي إلى أي منهما تي تعيين ولا تعيين (Level_1 ). من هذه الأدوية الثمانية ، اثنان منهم (ميتنكيفالين و ريمديسفير) مرتبطة بعقار معين (Covid-Drug) يستخدم على نطاق واسع لـ COVID-19 (انظر الشكل 4). أهداف الأدوية والأدوية ذات الصلة في مجموعة الأدوية السريرية موضحة في الشكل 8 و 9 و 10. في هذه الأرقام ، تشير العقد الماسية الخضراء إلى أن الأدوية وعُقد الدائرة الزرقاء تُظهر الأهداف المرتبطة بهذه الأدوية. يوضح الشكل 8 أهداف الأدوية في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في مجموعة (T_2 ). ال P33527 البروتين ، الموضح باللون الأحمر ، هو أحد أهداف معظم الأدوية في مجموعة الأدوية السريرية. يوضح الشكل 9 أهداف الأدوية في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في إل يضع. ال P33527, P35348 و Q16678 البروتينات الموضحة باللون الأحمر هي أهداف معظم العقاقير الطبية. يستهدف الدواء في مجموعة الأدوية السريرية الموجودة في ج مجموعة مذكورة في الشكل 10. و P08684, P05177, P04798, P07550، و Q15439 البروتينات الموضحة باللون الأحمر هي أهداف معظم الأدوية في مجموعة الأدوية السريرية.

ندرس أيضًا عدد الأهداف في جميع الأدوية التي تم الإبلاغ عنها في UniProt كأدوية بشرية يُشار إليها باسم All-Drug. يتم عرض ملخص أهداف الأدوية والعقاقير ذات الصلة في الجدول 5. في هذا الجدول ، يشير الصف الأول إلى حجم (T_1 ) ، (C_1 ) ، (C_2 ) ، (T_2 ) ، تيمجموعات (S_1 ) و (Cut_1 ) و (Cut_2 ) و (S_2 ) و (Level_1 ) على التوالي. تم الإبلاغ عن عدد البروتينات المستهدفة والأدوية ذات الصلة لمجموعة All-Drug في الصفين الثاني والثالث ، على التوالي. يُظهر الصفان الرابع والخامس نسبة عدد البروتينات المستهدفة والأدوية ذات الصلة لمجموعة All-Drug إلى حجم المجموعات ، على التوالي. يمكن استنتاج أن مجموعات البروتينات المرشحة المقترحة توافق على عدد كبير من الأدوية في All-Drug.

البروتينات الأساسية في (E_1 ) ، (E_2 ) مجموعات ومجموعة من البروتينات التي اقترحها دولان وآخرون. 20.

تقييم البروتينات الأساسية المرشحة لدينا المرتبطة بعلم أمراض COVID-19

تظهر نتائج قسمين فرعيين سابقين أن مجموعات (Cut_1 ) و (Cut_2 ) مرشحتان جيدًا للعثور على مجموعات فرعية مناسبة مرتبطة بعلم أمراض COVID-19. في هذا القسم الفرعي ، يتم تقييم اثنتين من هذه المجموعات الفرعية المرشحة المحتملة. COVID-19 هو مرض وبائي مع مجموعة واسعة من الأعراض بين مختلف المرضى. والواضح أن المرض يتفاوت من غير مصحوب بأعراض إلى قاتل لدى الأفراد. تشير الدراسات الحديثة إلى أن المرض يكون أكثر حدة لدى الأشخاص الذين يعانون من حالات كامنة مثل أمراض القلب والأوعية الدموية والسكري والتهاب الكبد وأمراض الرئة وأمراض الكلى وأنواع مختلفة من السرطانات. لذلك ، نتوقع أن الجينات الكامنة وراء هذه الأمراض مرتبطة بالبروتينات الأساسية المرتبطة بـ COVID-19. للعثور على هذه البروتينات الأساسية ، نستخدم علاقة المرض الجيني من قاعدة البيانات للتعليقات التوضيحية والتصور والاكتشاف المتكامل (DAVID). يتم اختيار بعض البروتينات التي تم شرحها لأربعة من كل خمسة من هذه الأمراض المصاحبة المحددة في مجموعتي (Cut_1 ) و (Cut_2 ) ذات القيمة (قيمة p ) كمجموعة من البروتينات الأساسية المرتبطة بـ COVID- 19 ( (E_1 ) و (E_2 )). يوضح الجدول 6 76 و 79 بروتينًا أساسيًا مع علم أمراض هذه الأمراض المرضية المشتركة ، على التوالي. في الشكل 11 ، نقارن مجموعاتنا المرشحة (E_1 ) و (E_2 ) بمجموعة من الجينات التي اقترحها Dolan et al. 20. يوضح هذا الشكل أن 58 جينًا أساسيًا تمت الموافقة عليها من قبل مجموعات (E_1 ) و (E_2 ) وأيضًا مجموعة من الجينات التي اقترحها دولان وآخرون. كبروتينات أساسية مرتبطة بـ COVID-19. نقوم أيضًا بتقييم التعليق التوضيحي الوظيفي من خلال أداء تحليل الإثراء على مجموعات (E_1 ) و (E_2 ) المرشحة لدينا. في الجدولين 7 و 8 ، تم تحديد مسارات الإثراء الأعلى بشكل ملحوظ لمجموعات (E_1 ) و (E_2 ) بواسطة تحليل DAVID ، على التوالي. أخيرًا ، يحتوي 93 بروتينًا على (E_1 cup E_2 ) تم إدخالها كمجموعة بروتينات أساسية نهائية مرتبطة بأمراض مرض COVID-19 (انظر الجدول 6).


مناقشة

في هذه الورقة ، استخدمنا تحليلات نسخية واسعة النطاق لفك شفرة دورة الحياة المعقدة للفطر الممرض للنبات ، لتحديد الجينات ذات الأهمية القصوى لتفاعلاتها مع النبات المضيف وإلقاء الضوء على الآليات التنظيمية الأساسية. على وجه الخصوص ، بالنظر إلى أن العديد من أجزاء L. maculans تظل دورة الحياة موصوفة بشكل سيئ ، لقد ركزنا على كيفية تكيف الفطر مع أنماط حياته المختلفة ، وتوقيتها والانتقالات بينها ، وتنظيم التعبير الجيني طوال الحياة الممرضة / التدميرية الطويلة للفطر. لقد أنشأنا بيانات RNA-Seq للعينات البيولوجية المقابلة لمراحل العدوى الرئيسية ذات الصلة في ظروف خاضعة للرقابة أو في ظروف ميدانية ، وعلى نطاقات زمنية مختلفة (من أيام إلى سنوات). باستخدام مجموعة البيانات الكبيرة هذه ، ركزنا بعد ذلك على مجموعات الجينات التي يتم حشدها حصريًا عندما يتفاعل الفطر مع النبات. استخدمنا 10 مجموعات مختلفة من ظروف النمو الفوضوية التي تعزز جوانب مختلفة من دورة الحياة الفطرية (على سبيل المثال ، النمو الخضري ، التبوغ اللاجنسي ، التكاثر الجنسي) كميزات تعبير أساسية لتحديد الجينات المسببة للأمراض في حد ذاتها ، على النقيض من الممارسة الشائعة لاستخدام فقط عدد قليل من الظروف الممحوضة كعناصر تحكم [7 ، 13 ، 14] أو إجراء مقارنات زوجية لدورة وقت الإصابة [11]. تعاملنا مع العدد المتغير للقراءات الفطرية بين العينات والظروف المتنوعة في المختبر ، من خلال تطبيق شروط صارمة للغاية لتحديد ما إذا كان الجين قد تم التعبير عنه بشكل مفرط (LogFC & gt 4 ، ص & لتر 0.01). باستخدام هذه المعايير ، أظهرنا أن 1207 جينات (أقل من 10 ٪ من جينات الجينوم الفطري) تم التعبير عنها بشكل مفرط أثناء التفاعلات مع النبات الحي أو الميت بالنسبة للظروف الممحوضة. يمكن اعتبار هذه الجينات المجموعة القصوى من الجينات التي حشدها الفطر لإصابة النبات دون التورط في العمليات البيولوجية القاعدية. تم تجميع هذه الجينات المنتظمة 1207 باستمرار في ثمانية ملفات تعريف تعبيرية ، أظهر بعضها تنظيمًا قويًا لعدد من الجينات داخل المجموعة. تتوافق ملفات تعريف التعبير المتسلسل مع وظائف الإمراضية المرتبطة بها ، مما يؤكد أهمية دراسة RNA-Seq التي يتم إجراؤها على نطاق زمني كبير.

وصف قائم على النسخ لدورة حياة فطرية معقدة

أبرزت بيانات RNA-Seq لدينا وعززت معرفتنا ببيولوجيا الفطر طوال دورة حياته ، بما في ذلك "الأجزاء الغامضة" من هذه الدورة ، على النحو التالي (الشكل 8):

من المعروف أن الأبواغ الأسكوبية ، التي يصعب إنتاجها لاختبارات الإمراضية في ظروف خاضعة للرقابة ، هي المصدر الرئيسي للعدوى في الحقل ، وتنبت في غضون ساعات قليلة لإنتاج خيوط تخترق أنسجة الأوراق عن طريق الثغور أو الجروح [50]. لقد وجدنا أن خيوط الإنبات بسرعة كبيرة (2 نقطة لكل بوصة) أنتجت نسخًا "مبكرة" للمستجيب (بما في ذلك مؤثرات AvrLm المعروفة) ، واكتشفت فقط 5-7 نقطة في البوصة باعتبارها ذروة هائلة للتعبير عند إجراء التطعيمات بالكونيديا ([11 ، 13 ، 14] ، هذه الدراسة). تتوافق هذه النتيجة مع تحليلات RNA-Seq بمساعدة الفحص المجهري في نماذج أخرى ، والتي اقترحت أن بعض الأطراف الخيطية تنتج مؤثرات مبكرة لمواجهة ردود الفعل الدفاعية الأولية للنبات عند التلامس [4 ، 51]. هذا يشير إلى أنه ، مثل الفطريات الأخرى المرتبطة بالنبات ، L. maculans يعالج النبات بمجرد دخوله الأنسجة ، ليبدأ نموه داخل أنسجة النبات ، دون التسبب في أعراض.

بعد إصابة الأوراق أو الفلقات وتطور بقعة الأوراق الأولية ، تنمو الواصلة داخل الفراغات بين الخلايا داخل الأنسجة قبل ظهور بقع الأوراق باتجاه وداخل السويقات ثم تدخل الأنسجة الجذعية [52،53،54]. تسلط بيانات RNA-Seq الخاصة بنا الضوء على حركية هذه العملية وتحولات نمط الحياة التي تحدث أثناء عدوى الفلقات ، مع ثلاث موجات متتالية من التعبير الجيني المتعلقة بمراحل مختلفة من العدوى (الاختراق ، والتغذية الحيوية ، والنخر). تمشيا مع البيانات البيولوجية ، كان نمط التعبير الجيني أثناء استعمار سويقات مشابهًا للنباتات الموجودة في الفلقات ، مع مرحلة خالية من الأعراض تم خلالها تعبئة نفس مجموعة الجينات في الفلقات أو الأعناق (الشكل 8).

وجدنا أيضًا أن العزلات التي تصيب الأوراق في الحقل لها نمط من التعبير الجيني مشابه لعزل مرجعي يستخدم لتلقيح الفلقات في ظروف خاضعة للرقابة عند 7 و 9 نقطة في البوصة ، مما يدل على أن العدوى المستنسخة بالبروتوكولات الروتينية في الظروف الخاضعة للرقابة يمكن أن تحاكي بدقة بعض مراحل العدوى الحقلية.

قدمت مراقبة عينات الساق لمدة عام كامل في الظروف الميدانية معلومات جديدة حول ديناميات استعمار الساق والنخر في الحقل. وجدنا أن الفطر كان موجودًا في وقت مبكر جدًا في أنسجة القاعدة الجذعية ، مع قراءات فطرية يمكن اكتشافها في وقت مبكر من شهر ديسمبر ، بعد شهر إلى شهرين من الإصابة الأولية للأوراق. ومع ذلك ، ظلت مستويات نشاط النسخ الفطري منخفضة جدًا بين ديسمبر وفبراير ، ولم تظهر الفطريات إلا في نهاية الشتاء (من مارس فصاعدًا) زيادة ثابتة قابلة للقياس في نشاط النسخ.

اتسمت الحياة الفطرية داخل الأنسجة الجذعية ، على مدى 8 أشهر ، بأنماط معقدة من التعبير الجيني ، مع التعبير عن بعض الجينات المعنية حصريًا أثناء استعمار الساق ، مما يسلط الضوء على الانتقال الطويل من التغذية الحيوية إلى النخر مما يؤدي إلى الإصابة بتقرح الساق (الشكل 8). ). كانت أنماط التعبير الجيني التي لوحظت لعدوى الساق في 6 و 7 أشهر بعد البذر (مارس-أبريل) مشابهة جدًا لتلك التي لوحظت لعدوى الجذع ذات التغذية الحيوية في الظروف الخاضعة للرقابة عند 14 و 28 نقطة في البوصة ، مما يدل مرة أخرى على أن الظروف الخاضعة للرقابة تتكاثر بشكل كافٍ على الأقل مرحلة واحدة استعمار الساق في هذا المجال.

تم الإبلاغ عن أن الفطريات تعيش على المخلفات لمدة تتراوح بين 2 و 4 سنوات ، اعتمادًا على الظروف المناخية [50]. ومع ذلك ، لا نعرف حاليًا شيئًا عن كيفية القيام بذلك L. maculans يبقى على قيد الحياة كما سبروب على المخلفات. أظهرت دراسة الأيض الحديثة ذلك L. maculans كانت الأنواع الفطرية السائدة على بقايا بذور اللفت ، حيث كان يوجد أيضًا العديد من الأنواع الفطرية الأخرى ، بما في ذلك مسببات الأمراض النباتية الأخرى ، مما يبرز التفاعل المعقد بين الأنواع [55]. أكد تحليل RNA-Seq الخاص بنا للمخلفات المتبقية على التربة لمدة عام واحد هذه النتائج وكشف بشكل منهجي عن نشاط النسخ من L. maculans على المخلفات ، بمتوسط ​​22 ٪ من إجمالي قراءة RNA-Seq المقابلة لـ L. maculans على مدار العام ، ولكن مع اختلافات موسمية.

نظرة عامة على ملفات تعريف التعبير الثمانية التي تم اكتشافها أثناء دورة الإصابة بـ الليبتوسفيريا البقعية. يمثل كل منحنى متوسط ​​قيمة التعبير للجينات التي تشكل المجموعات الثمانية الموضحة في هذه الدراسة. تنقسم الملفات الشخصية الثمانية إلى ثلاث قطع مختلفة ، اعتمادًا على توقيت قمم التعبير الرئيسية الخاصة بهم: (أ) العدوى المبكرة واستعمار الفلقات ، (ب) الاستعمار المتأخر للسيقان ، (ج) تطوير مخلفات المحاصيل. يشار إلى الخصائص المرتبطة بكل عينة: طريقة التغذية (B: biotrophy ، N: necrotrophy ، S: saprotrophy) الشروط التجريبية: (i) IPF ، في ظروف حقل planta IPC ، في ظروف تحكم Planta RF ، بقايا في الظروف الميدانية (2) نوع الأنسجة النباتية التي تم أخذ عينات منها و (3) النقاط الزمنية لأخذ العينات (DPI ، أيام ما بعد التلقيح MPS ، الأشهر بعد البذر MPH ، أشهر ما بعد الحصاد). لم نقم بتضمين الأوراق المصابة حقليًا والساق المصاب في ظروف خاضعة للرقابة ، لمنع التكرار وإنشاء نموذج مبسط. تظهر وظائف الجينات الرئيسية المحددة في كل مجموعة جينية على اليمين

ملامح التعبير وخصائص الجينات المشاركة على وجه التحديد في التفاعل مع النبات

لاحظنا ملفات تعريف تعبير متتالية أو متداخلة جزئيًا ، مما يبرز سمات الحياة المختلفة أو استراتيجيات التغذية الخاصة بنمط حياة معين أو الأنسجة المستعمرة (المجموعة 1 ، المجموعة 2 ، المجموعة 4 ، المجموعة 8) ، أو مع مجموعة من خصائص نمط الحياة / الأنسجة (المجموعة 3 ، المجموعة 5 ، المجموعة 6 ، المجموعة 7) (الشكل 8). على سبيل المثال ، السلوك النخر خاص بالأنسجة ، حيث يتم التعبير عن الجينات أثناء النبتة أو نخر سويقات (المجموعة 3) أو في الأنسجة الجذعية في نهاية موسم النمو (المجموعة 6 الشكل 8). على النقيض من ذلك ، تشارك المجموعة 2 في السلوك الحيوي ، بغض النظر عن الأنسجة المستعمرة.

يتم إثراء مجموعة الجينات المكونة من 1207 جينات التي تم التعبير عنها تحديدًا أثناء التفاعل مع النبات بقوة في المؤثرات المرشحة ، مع التخصيب في المؤثرات التي لوحظت لجميع مجموعات التعبير. كما هو موضح لعدوى الفلقات في دراسات أخرى [13] ، وتم توسيعه هنا ليشمل المراحل الأخرى للتغذية الحيوية أو النخرية من عدوى النبات ، ارتبط سلوك التغذية الحيوية بالإثراء في عدد قليل جدًا من مصطلحات GO ، إن وجدت ، في حين تم إثراء التحولات الحيوية - التنخر بقوة في الجينات تشارك في العمليات التحفيزية و CAZymes. يرتبط السلوك النخر الصارم داخل السيقان بالتمثيل المفرط لجينات ترميز PKS (بما في ذلك مجموعة جينات التخليق الحيوي sirodesmin) بالنسبة للمجموعات النخرية الأخرى.

يعبر الفطر عن مجموعة من 148 جينًا في جميع مراحل الاستعمار الحيوية / الداخلية / عديمة الأعراض (المجموعة 2).استنادًا إلى الجينوم المرجعي المشروح ، من المحتمل أن يكون هذا المقدار أقل من التقدير عند النظر في العزلات الميدانية التي قد يكون لها ذخيرة مختلفة من جينات المستجيب. سيكون هذا هو الحال في الغالب بالنسبة لجينات المجموعة 2 المضمنة في المناطق الغنية بـ TE والمعروفة بأنها عرضة لتعدد الأشكال للوجود / الغياب في مجموعات الحقل. ومن المثير للاهتمام ، وجدنا أن التعبير عن هذه الجينات كان منظمًا صعودًا وهبوطًا في مناسبات متعددة أثناء التفاعل مع النبات. إن إعادة تدوير نفس المجموعة من الجينات لنمط حياة مشابه يسلط الضوء على الدور الرئيسي الذي تلعبه هذه المجموعة من الجينات في إنشاء نمو بلا أعراض داخل النبات ، مع مجموعة واحدة على الأقل من الجينات الخاصة بالجذع (المجموعة 5) المرتبطة أيضًا بسلوك التغذية الحيوية ، ولكن فقط خلال استعمار الجذع. تم العثور على المجموعة 2 (وبدرجة أقل ، المجموعة 5) مخصبة بقوة في الجينات التي تشفر المؤثرات المرشحة ، والتي يُعتقد عمومًا أنها تعمل من خلال الإضرار بمناعة النبات [15]. وقد ثبت أن أحد هذه المؤثرات المرشحة ، AvrLm10A ، يضر بتطور أعراض الأوراق [23] ، واثنين آخرين ، AvrLm4–7 و AvrLm1، تتداخل مع إشارات SA و ET [47 ، 48]. بالإضافة إلى ذلك ، تشتمل المجموعة 2 على الجينات التي تم الإبلاغ عنها في نماذج مختلفة لتكون متورطة في قمع استجابات دفاع النبات (الساليسيلات هيدروكسيلاز أو مجموعة ABA [27 ، 56 ، 57]) أو الكسح من أوليغومرات الكيتين ، مثل جينات LysM [41 ]. يشير هذا بقوة إلى أن المجموعة 2 تلعب دورًا مهمًا في إخفاء الفطريات من آلية مراقبة النبات ، أو في المساومة أو قمع استجابات دفاع النبات إلى نطاقات مختلفة.

تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن التصنيف السابق للمستجيبين كـ "مبكر" أو "متأخر" [14] غير مناسب. تم العثور على جينات المستجيب "المبكر" ليتم التعبير عنها في عدة مناسبات خلال عدوى الفلقات الخالية من الأعراض والاستعمار ، واستعمار الأعناق بدون أعراض ، وخلال 3 أشهر على الأقل من النمو الخالي من الأعراض في أنسجة قاعدة الجذع. وبالمثل ، فإن جينات المستجيب "المتأخر" التي حددها Gervais et al. [14] ويعتقد أنه خاص بالاستعمار الجذعي وفقًا للتجارب في حالة خاضعة للرقابة ، تم العثور عليه في الواقع في أربع مجموعات تعبيرية مختلفة ، واحدة منها فقط كانت خاصة بسلوك التغذية الحيوية في الأنسجة الجذعية (المجموعة 5 ، الشكل 8).

الأهم من ذلك ، تحتوي المجموعة 2 على جميع الجينات التي تشفر بروتينات الفوعة التي تم تحديدها حتى الآن L. maculans. أثناء عدوى الأوراق أو الفلقات ، يمكن التعرف على هذه البروتينات العديمة الفوعة من خلال منتجات جينات المقاومة الرئيسية (Rlm الجينات) للنبات ، مما أدى إلى مقاومة كاملة للعزلات عديمة الفوعة. تشير إعادة استخدام هذه الجينات نفسها في مراحل أخرى من استعمار النبات بقوة إلى أن التعرف يمكن أن يحدث أيضًا أثناء النمو الجهازي للفطر داخل الأعناق أو السيقان ، مما يؤدي إلى مقاومة فعالة في هذه المراحل من الاستعمار ، بشرط أن Rlm يتم التعبير عن الجينات بشكل أساسي في جميع أنسجة النبات. بالإضافة إلى الجينات العديمة الفوعة التسعة المستنسخة بالفعل ، تحتوي المجموعة 2 على 58 جينًا إضافيًا من SSP (39 منها منظمة بدرجة عالية مع كل AvrLm الجينات) ، والمرشحة للاختيار لفحص الموارد الجينية بحثًا عن جينات مقاومة جديدة.

وجدنا أيضًا أن التعبير الجيني للمستجيب لم يقتصر على التفاعل مع النبات الحي. تركز الدراسات الجينومية على السابروتروف الفطرية على CAZymes و peroxidases من الدرجة الثانية [58]. نظهر هنا ذلك L. maculans يقوم بتجنيد مزيج نموذجي من الكازيمات ، بما في ذلك السكاريد الأحادي أحادي أكسيد السكاريد (LPMO) المتورط في تسوس الخشب ، ولكن أيضًا بيروكسيداز ، السيتوكروم P450 ، وجينات الاستجابة للإجهاد ، خلال سنة واحدة من الحياة على بقايا المحاصيل. بالإضافة إلى ذلك ، تشتمل المجموعة 7 على 21 جينًا من الجينات SSP تم التعبير عنها تحديدًا أثناء نمو الورم على بقايا الساق (الشكل 8). لقد تم اقتراح أن جينات المستجيب تنشأ من الجينات التي تستخدمها سابروبس لقمع المنافسين البيئيين [59 ، 60]. قد يشير التعبير الثابت لسلسلة من جينات المستجيب المرشح المحكوم خلال عدة أشهر من الحياة على البقايا ، بغض النظر عن التغيرات في الفطريات الفطرية الموجودة على المخلفات بمرور الوقت [55] ، إلى حاجة الفطر لإنتاج مجموعة صغيرة من الجزيئات تشارك في المنافسة البيئية.

تنظيم التعبير القائم على الهيتروكروماتين كلاعب رئيسي في تنظيم العمر للجينات المشاركة في الإمراضية

تتمثل إحدى النتائج الرئيسية لعملنا في أن جميع مجموعات الجينات التي يتم التعبير عنها بشكل مفرط أثناء التفاعل مع المضيف ترتبط ارتباطًا وثيقًا بالتوطين داخل مجال الكروماتين المتغاير أثناء النمو المحوري. تتراكم الأدلة ، بالنسبة للعديد من الفطريات الأخرى المرتبطة بالنبات ، بغض النظر عن أنماط حياتها وأنماط التغذية ، على أن الجينات المشاركة في التفاعل بين الفطريات والنباتات غالبًا ما تكون موجودة في مناطق الهيتروكروماتين داخل الجينوم (على سبيل المثال ، في [61،62،63) ]). غالبًا ما ترتبط الجينات التي يتم التعبير عنها بشكل كبير أثناء العدوى بـ heterochromatin أثناء الثقافة الممحوضة (على سبيل المثال ، في Z. tritici أو L. maculans [4 ، 37 ، 64]) وتعديلات هيستون (H3K9me3 و / أو H3K27me3) تلعب دورًا رئيسيًا في تنظيم مجموعات جينات المستقلب الثانوية أو جينات المستجيب (على سبيل المثال ، في F. graminearum, F. fujikuroi, Z. tritici, Epichloe فيستوكاي [65،66،67،68،69]). في endophyte E. فيستوكاي والممرض Z. tritici، يرتبط إلغاء كبت جينات المستجيب المفترض أو مجموعات جينات المستقلب الثانوية عند الإصابة بديناميكية أساسية لتعديلات هيستون ، والتي تم التحقق من صحتها تجريبياً [65 ، 68 ، 70]. تشير هذه البيانات إلى وجود تحكم عام قائم على الكروماتين في آليات عدوى النبات. سبق أن أظهرنا ذلك ، في L. maculans، نطاقات الهيتروكروماتين (إما H3K9me3 أو H3K27me3) تُظهر إثراءًا كبيرًا في جينات المستجيب المفترض وأن جميع جينات الفوعة المعروفة مرتبطة بـ H3K9me3 أثناء النمو الفوسيني [38]. وجدنا هنا أن الجينات المتضمنة في المجموعات الثمانية التي تم التعبير عنها بشكل مفرط على وجه التحديد أثناء التفاعل مع النبات بالنسبة للنمو المحوري تم إثرائها أيضًا في تعديلات H3K9me3 و / أو H3K27me3 في المختبر. على الرغم من احتمال وجود آليات تنظيمية أخرى ، إلا أن هذا الإثراء الكبير يعزز الافتراض القائل بأن حالة التكثيف الأساسية للكروماتين ، في بيئة الجينات التي يتم تشغيلها / إيقاف تشغيلها بالتتابع أثناء استعمار النبات ، تمثل لاعبًا مهمًا في هذه الديناميكية. إحدى النتائج المذهلة لدراستنا هي أن الجينات من موجات التعبير المختلفة منتشرة في جميع أنحاء الجينوم ، ولكنها مرتبطة بشكل كبير بالكروماتين المغاير. قد يسهل هذا الارتباط التنظيم الزمني لمجموعات الجينات المشاركة في نفس العملية. جميع مجموعات التعبيرات الثمانية المحددة في دورة حياة L. maculans تحتوي على جينات تظهر إثراءً كبيراً في H3K27me3 heterochromatin في المختبر. يعد تعديل الهيستون هذا منظمًا مهمًا للتطور والاستجابة للعديد من الضغوط الحيوية وغير الحيوية ، في نماذج فطرية أو نباتية مختلفة (على سبيل المثال ، [71 ، 72]). على النقيض من ذلك ، أظهرت الجينات المرتبطة بحياة التغذية الحيوية أو التغذية الحيوية / بدون أعراض داخل النباتات (المجموعة 2 ، الشكل 8) إثراءً في H3K9me3 في المختبر. تقع الجينات في هذه المجموعة في مناطق غنية بـ TE من الجينوم ووجد أنها أكثر إثراءً في تعديلات الهيتروكروماتين من جينات المجموعات الأخرى. تضمنت أكبر عدد من جينات المستجيب المرشح ، وأكبر عدد من الجينات عالية التنظيم (65 جينًا). في L. maculans، المناطق الغنية بـ TE تتكون من الهيتروكروماتين ، مما يؤدي إلى إسكات الجينات المرتبطة [37 ، 38]. يشير الارتباط الفريد بين الجينات المشاركة في الانتشار الخالي من الأعراض للفطر و H3K9me3 إلى أن تعديل الهيستون هذا متورط في آلية تنظيمية مهمة لإخفاء الفطريات من دفاعات النباتات. على العكس من ذلك ، تحتوي هذه المجموعة أيضًا على جميع جينات الفوعة المعروفة ، مما يوفر دعمًا إضافيًا لدور H3K9me3 كمنظم أساسي للتعبير عن الجينات في طليعة المعركة مع النبات ، وكهدف مفضل لإنشاء المستجيب- أثار المناعة أثناء التطور المشترك للنبات ومسببات الأمراض.

يبدو أن الجينات المرتبطة بـ H3K9me3 في المجموعة 2 منظمة بشكل أكثر صرامة من تلك الموجودة في المجموعات الأخرى ، حيث ترتبط الجينات بـ H3K27me3. تشير النتائج التي توصلنا إليها إلى أن إعادة تشكيل الكروماتين أثناء التفاعل مع النبات ديناميكية للغاية ، بدلاً من أن تحدث مرة واحدة فقط عندما تصيب الفطريات النبات ، كما كان متوقعًا من تحليلات الأنواع ذات دورة حياة قصيرة ، أو من الأيام القليلة من التفاعل القابل التجارب المعملية. وبالتالي ، يدعم هذا التحليل المشترك للبيانات النسخية والجينية الفكرة القائلة بأن التقدم الزمني المضبوط بدقة للعدوى الفطرية مدعوم بظاهرة ديناميكية للغاية تعتمد على الفتح والإغلاق المتتاليين لمناطق جينومية مختلفة.


بروتينات متدفقة بشكل خارجي مع ليغانز داخلية

في الآونة الأخيرة ، مع إدراك حدود تطوير البروتين الفلوري الداخلي ، تحول الانتباه إلى تطوير البروتينات الفلورية التي تستخدم الجزيئات الحيوية الذاتية مثل الفلوروفور. على وجه التحديد ، ركزت الجهود الكبيرة على تطوير أنواع مختلفة من phytochromes البكتيري والبروتينات النباتية كبروتينات فلورية قريبة من الأشعة تحت الحمراء (الشكل 1). ترتبط هذه البروتينات بشكل طبيعي بمنتج تحلل الهيم biliverdin أو الجزيئات وثيقة الصلة وتتألق بشكل ضعيف في الأشعة تحت الحمراء. أدت هندسة هذه البروتينات إلى تألق أكثر إشراقًا بأطوال موجية شائعة الاستخدام للتصوير وللبروتينات الأقل اضطرابًا في عمليات الاندماج. ومع ذلك ، فإن تطوير هذه البروتينات أقل تقدمًا من تطوير البروتينات الفلورية الذاتية ، والعديد من البروتينات الأكثر سطوعًا هي ثنائيات (Shcherbakova and Verkhusha، 2013 Rodriguez وآخرون. ، 2016 ب). في بعض الحالات ، يمكن إنتاج المونومرات الوظيفية من هذه البروتينات عن طريق دمج نسختين من التسلسل لتشكيل ثنائي ثنائي الترادف (رودريغيز وآخرون. ، 2016 ب). بالإضافة إلى ذلك ، على الرغم من أن هذه البروتينات تستخدم جزيءًا داخليًا ، وهو biliverdin ، باعتباره فلوروفور ، يمكن في كثير من الأحيان زيادة التألق عن طريق تكميل الخلايا بمثيلات إضافية من biliverdin أو نظائرها من الخلايا (Rodriguez وآخرون. ، 2016b) أو عن طريق coexpressing الهيم أوكسيجيناز لزيادة التركيز داخل الخلايا من biliverdin (Yu وآخرون., 2014).

لم يقتصر تطوير البروتينات الفلورية الخارجية على البروتينات الفلورية تحت الحمراء. يوجد أيضًا بروتين فلوري أخضر ، UnaG ، يستخدم منتجًا آخر لتفتيت الهيم ، البيليروبين ، مثل الفلوروفور (Kumagai وآخرون، 2013) ، وكذلك البروتينات الفلورية الخضراء التي تستخدم الفلافين مثل الفلوروفور (Drepper وآخرون. ، 2007 تشابمان وآخرون. ، 2008 باكلي وآخرون. ، 2015). في الممارسة العملية ، يتم استخدام البروتينات التي تربط الفلوروفور الداخلي بشكل مشابه جدًا لبروتينات الفلورسنت الجوهرية ، على الرغم من أن تركيز الفلوروفور في الخلية قد يحتاج إلى النظر فيه ، كما ذكرنا سابقًا. على الرغم من أنها أقل سطوعًا ، إلا أن بروتينات الفلافين الفلورية الخضراء لها بعض المزايا على EGFP: فهي أصغر من EGFP ولا تتطلب الأكسجين لتصبح فلورية. هذه الخاصية الأخيرة تجعلها ذات قيمة خاصة لتصوير الكائنات اللاهوائية ، حيث لا تنضج البروتينات الفلورية في جوهرها. يتم تقديم مجموعة مختارة من البروتينات الفلورية الخارجية في الجدول 1.


  1. تشاو أ
  2. هوجينز م
  3. احمد ج
  4. هاشيموتو د
  5. لوكاس د
  6. كونيساكي واي
  7. بينهو إس
  8. لبوف م
  9. نويزات ج
  10. فان رويجين ن
  11. تاناكا م
  12. تشاو ZJ
  13. بيرجمان أ
  14. مراد م
  15. فرينيت PS
  1. Falchi م
  2. فاريشيو إل
  3. مارتيلي ف
  4. ماسييلو ف
  5. فيديريسي جي
  6. زينجاريلو م
  7. جيريللي جي
  8. ويتسيت سي
  9. بيتريكوين إي أف
  10. موستروب إس كيه
  11. زونر أ
  12. Migliaccio AR
  1. جوسلين د
  2. رابط VM
  3. رومانوسكي م
  4. فونسيكا جي جي
  5. إيشنفيلد دي زد
  6. سبان نيوجيرسي
  7. ستندر دينار
  8. تشون إتش بي
  9. غارنر إتش
  10. جايسمان ف
  11. زجاج CK
  1. جفن العين
  2. Xue دبليو
  3. لي م
  4. دونغ م
  5. وانغ ج
  6. وانغ إكس
  7. لي إكس
  8. تشين ك
  9. تشانغ دبليو
  10. وو إس
  11. تشانغ ي
  12. جاو إل
  13. تشن واي
  14. تشن ج
  15. تشو بو
  16. تشو واي
  17. ياو إكس
  18. لي ل
  19. وو د
  20. عموم دبليو
  1. لي دبليو
  2. وانغ واي
  3. تشاو ح
  4. تشانغ هـ
  5. شو ص
  6. وانغ إس
  7. قوه اكس
  8. هوانغ واي
  9. تشانغ س
  10. هان واي
  11. وو X
  12. سم الأرز
  13. هوانغ جي
  14. غالاغر PG
  15. مندلسون أ
  16. يزدانبخش ك
  17. ليو ج
  18. تشن إل
  19. أن X
  1. رابط VM
  2. داتكي ش
  3. تشون إتش بي
  4. هولتمان IR
  5. ويستن إي
  6. Hoeksema MA
  7. ابي واي
  8. سكولا د
  9. رومانوسكي م
  10. تاو ج
  11. فونسيكا جي جي
  12. تروتمان TD
  13. سبان نيوجيرسي
  14. ستريد تي
  15. ساكاي م
  16. يو م
  17. هو ر
  18. فانغ ر
  19. ميتزلر د
  20. رن ب
  21. زجاج CK
  1. لوبيز-يريغوين م
  2. فيدانزا أ
  3. كاسيتا إل
  4. أكستون را
  5. تايلور آه
  6. Meseguer-Ripolles J
  7. تساكيريديس أ
  8. ويلسون ف
  9. هاي دي سي
  10. بولارد جي دبليو
  11. فوريستر إل إم
  1. لوبيز-يريغوين م
  2. يانغ سي تي
  3. فيدانزا أ
  4. كاسيتا إل
  5. تايلور آه
  6. مكاهيل أ
  7. Sellink E.
  8. فون ليندرن م
  9. van den Akker E.
  10. ماونتفورد جي سي
  11. بولارد جي دبليو
  12. فوريستر إل إم
  1. كتلة E.
  2. باليستيروس الأول
  3. فارليك م
  4. هالبريتر ف
  5. غونتر ب
  6. كروزت إل
  7. Jacome-Galarza CE
  8. هاندلر ك
  9. كلوغهامر ج
  10. كوباياشي واي
  11. جوميز بيرديغيرو إي
  12. شولتز ج
  13. باير م
  14. بوك سي
  15. جايسمان ف
  1. Popescu DM
  2. القاع RA
  3. ستيفنسون إي
  4. جرين ك
  5. ويب إس
  6. جاردين إل
  7. Calderbank EF
  8. بولانسكي ك
  9. جوه أنا
  10. إفريموفا م
  11. فدان م
  12. Maunder D
  13. فيج ب
  14. جيتون واي
  15. بارك جي إي
  16. فينتو تورمو آر
  17. مياو زد
  18. ديكسون د
  19. رويل ر
  20. ماكدونالد د
  21. فليتشر ج
  22. بوينر إي
  23. رينولدز جي
  24. ماذر م
  25. مولدوفا ج
  26. مامانوفا إل
  27. جريج ف
  28. يونغ MD
  29. ماير KB
  30. ليسغو إس
  31. باكارديت ج
  32. أكمل أ
  33. ميلار ب
  34. اينيس ب
  35. ليندسي إس
  36. Stubbington MJT
  37. Kowalczyk MS
  38. لي ب
  39. أشينبيرج أو
  40. تاباكا م
  41. ديون د
  42. دغدغة TL
  43. سلايبر م
  44. روزنبلات روزين أو
  45. فيلبي أ
  46. كاري ب
  47. فيلاني ايه سي
  48. روي أ
  49. ريجيف أ
  50. شدوتال أ
  51. روبرتس الأول
  52. جوتجنز ب
  53. بهجاتي س
  54. لورينتي إي
  55. Teichmann SA
  56. حنيفة م
  1. بوركو إس
  2. مانشينو إم إف
  3. Marongiu MF
  4. سوجوس في
  5. بودى د
  6. أسونيس الأول
  7. بوركو إل
  8. ماريني إم جي
  9. موي ب
  10. تساو أ
  11. جروسفيلد ف
  12. Ristaldi MS
  1. راموس ب
  2. Casu سي
  3. غاردينغي إس
  4. بريدا إل
  5. Crielaard BJ
  6. غي إي
  7. Marongiu MF
  8. جوبتا ر
  9. ليفين ر
  10. عبد الوهاب أ
  11. ايبرت BL
  12. فان رويجين ن
  13. غفاري س
  14. جرادي RW
  15. جياردينا PJ
  16. Rivella S.
  1. شونفيلدر إس
  2. سيكستون تي
  3. تشاكالوفا إل
  4. كوب NF
  5. هورتون أ
  6. أندروز إس
  7. كوروكوتي إس
  8. ميتشل جا
  9. Umlauf د
  10. ديميتروفا دي إس
  11. إسكيو سي إتش
  12. لوه واي
  13. وي سي إل
  14. روان واي
  15. بيكر جي
  16. فريزر ب

السوق حسب السوق ، يمكننا أن نتصور إمكانات التكنولوجيا الحيوية لإعادة اختراع العديد من الصناعات ، خاصة وأن العوامل الخارجية البيئية تتعارض مع اقتصاديات الإنتاج الحالية.

نحن كوكب الكربون. جميع أشكال الحياة مصنوعة من الكربون لأن الكربون عنصر متعدد الاستخدامات للغاية يرتبط بكل عنصر آخر ، والروابط مستقرة وتخزن الطاقة بشكل جيد حقًا. من بين 70 مليون مركب معروف للكيميائيين ، 80٪ منها أساسها الكربون. إنه ملك العناصر. البشر 18٪ كربون تربة 4 إلى 8٪ سكر كربون 36٪ أشجار كربون 50٪ كربون بالوزن الجاف. لكن الفحم يتكون من 87٪ كربون ، والنفط 85٪ كربون. لهذا السبب ، عندما أردنا الطاقة أو أردنا صنع الأشياء ، كان من الأسهل سحب الفحم والنفط من الأرض. لقد تعلمنا أن نصنع كل شيء تقريبًا من هذا الكربون المستخرج - الجسور والملابس وأغطية الأرضيات والطلاء والألعاب والمحركات. سمها ما شئت. بدأ هذا التقدم منذ 4000 عام ، عندما خلط البشر القليل من الكربون بالحديد وصنعوا الفولاذ. على مدار المائة عام الماضية ، حصلنا على ملف قطعة أرض أفضل في صنع الأشياء من الكربون المستخرج. الآن نحن بحاجة إلى القيام بكل ذلك مرة أخرى ، تقريبًا البدء من الصفر والقيام بذلك بشكل أكثر استدامة - تكرار عمل المائة عام الماضية في الـ 25 القادمة.

في كتابه البداية الخامسة ، يقسم عالم الآثار بجامعة وايومنغ بوب كيلي تاريخ البشرية إلى عصور. كانت البداية عندما اخترع البشر الأدوات ، قبل ثلاثة ملايين سنة كانت البداية الثانية هي خلق اللغة والثقافة ، والثالثة في فجر الزراعة والمجتمعات المستقرة ، والرابعة نتجت عن إنشاء الدولة أو الحكومات. يؤرخ كيلي للبداية الخامسة في حوالي عام 1500 ، لكن وصفه ينذر بالسوء اليوم: منذ تلك الفترة الزمنية فصاعدًا ، كان لدى البشرية القدرة التي لم يمتلكها أي أسلاف - لتغيير العالم نفسه ، أو تدميره أو ربما إعادة إنشائه. من 1500 إلى القرن الماضي ، لم يكن تأثيرنا على العالم شيئًا كنا ندركه. لكن اليوم لا يمكن تفويته.

منذ أوائل التسعينيات ، عندما اخترعنا لأول مرة هندسة البروتين وآليات تعديل الجينوم ، أصبحنا قادرين بشكل متزايد على تغيير كود تعليمات الحياة - ليس فقط في أجسامنا ، ولكن حقًا ، في جميع أشكال الحياة على هذا الكوكب. تقدر الكتلة الحيوية للكوكب بـ 550 مليار طن مكعب. الإنتاج السنوي 100 مليار طن. يشكل البشر 1/10000 فقط من الكتلة الحيوية في العالم. تشكل النباتات 80٪. جميع الحيوانات في العالم ، مجتمعة ، هي فقط 1/40 من الكتلة الحيوية للبكتيريا. وهناك 8.7 مليون نوع من الحيوانات على الأرض ، مع اكتشاف 10000 نوع جديد كل عام. هناك 950000 نوع من الحشرات. 400000 نوع من النباتات. و 5 ملايين نوع من الفطريات ، وهو عدد كبير ، لكن لا شيء مقارنة بما يقدر بنحو تريليون نوع من البكتيريا. يمثل كل نوع ، من كل فئة ، حلاً فريدًا قليلاً للبقاء على قيد الحياة في موطنها. حل للتعلم منه أو العمل عليه أو تحسينه.

تماما حرفيا ، الكل من هذه الكتلة الحيوية ، بتنوعها المذهل ، تخضع الآن للتصميم البشري. يمكننا دراسة كود التعليمات الخاص به ، أو تقليده ، أو زرعه في مكان آخر ، أو تعديله مباشرة. تأثيرنا الكوكبي كبير جدًا نحن البشر تقرر ، عن قصد أو عمياء ، أي الأنواع تزدهر وأيها تنقرض.


التطبيقات السريرية

يمكن أن يؤدي العمل على مسارات الإشارات الخلوية المرتبطة بالسرطان إلى تطبيقات إكلينيكية بعدة طرق. الأمر الأكثر وضوحًا هو تحديد جزيء رئيسي كهدف واعد لتطوير الأدوية ، والذي غالبًا ما يؤدي إلى مزيد من البحث المركّز على هذا الجزيء المعين.

يركز الكثير من أبحاث سيث روبن ، على سبيل المثال ، على بروتين مثبط الورم الأرومي الشبكي (يسمى Rb). Rb هو لاعب مركزي في العديد من مسارات الإشارات التي تتعطل في الخلايا السرطانية. يطلق عليه مثبط الورم لأنه يمنع تكاثر الخلايا السرطانية غير الطبيعية.

يوضح روبن ، أستاذ الكيمياء والكيمياء الحيوية الذي توصل إلى الهيكل التفصيلي لـ Rb وكيفية تفاعله مع البروتينات الأخرى: "Rb هي علامة توقف تمنع الخلايا من التكاثر ، لذا يتعين على الخلايا السرطانية تحويلها إلى إشارة انطلاق". .

كان روبن يعمل مع مختبر Lokey ومركز الفحص الكيميائي ، ويطور إستراتيجية لتفعيل بروتين Rb مباشرة بدواء وإعادته إلى علامة توقف. هناك نوعان من القضايا التي تجعل من هذا التحدي بشكل خاص. الهدف الأول هو تنشيط بروتين لا يعمل بشكل صحيح. معظم الأدوية مثبطات تتداخل مع وظيفة هدفها ، حيث تستهدف العديد من علاجات السرطان مسارات مفرطة النشاط وتهدف إلى إيقاف تشغيلها باستخدام مثبطات.

يوضح روبن: "من الأسهل كثيرًا تدمير وظيفة شيء ما باستخدام عقار ، لأنك تقوم في الأساس بإلقاء مفتاح ربط في النظام ، في حين أن إصلاح شيء لا يعمل يكون أصعب كثيرًا".

التحدي الآخر بنيوي. معظم الأدوية عبارة عن جزيئات صغيرة تخترق الخلايا بسهولة وتمنع الجزيء المستهدف من خلال الارتباط بموقعه النشط ، وعادة ما يكون مجرد جيب عميق في بنيته. "القياس القياسي هو أنها تناسبها مثل القفل والمفتاح ، لكنها أشبه بلعبة بيسبول في قفاز. هذا يصف الغالبية العظمى من المخدرات وأهدافها ، كما يقول لوكي.

لكن المواقع النشطة للعديد من الأهداف غير القابلة للتدمير مثل Rb كبيرة ومعقدة ، لذا يجب أن يكون الدواء الفعال كبيرًا بالمقابل ويتفاعل مع الهدف بطرق معقدة ، وليس فقط في الجيب. يعمل مختبر Lokey على تخليق جزيئات كبيرة يمكنها الارتباط بأهداف أكثر تعقيدًا ويمكنها أيضًا اختراق الخلايا.

في العمل الذي قاده كاميرون باي ، طالب دراسات عليا في مختبر Lokey ، طور الفريق اختبارًا لفحص أعداد كبيرة من هذه المركبات (تسمى الببتيدات الحلقية) لقدرتها على تنشيط Rb. بدأ المختبر في الفحص الأولي من خلال التعاون مع شركة Roche NimbleGen.

يقول لوكي: "لقد انتقلنا من عدم نجاح الجزيئات الصغيرة إلى تحقيق بعض النتائج لهدف سيث من خلال هذا التعاون". "كان تمويل الصناعة جيدًا بالنسبة لنا. لديهم تقنية مذهلة لبناء مكتبات المركبات هذه ".


محتويات

تُعرِّف منظمة الصحة العالمية مقاومة مضادات الميكروبات على أنها مقاومة الكائنات الحية الدقيقة لعقار مضاد للميكروبات كان قادرًا في السابق على علاج العدوى بواسطة تلك الكائنات الدقيقة. [2] لا يمكن أن يصبح الشخص مقاومًا للمضادات الحيوية. المقاومة هي خاصية للميكروب ، وليست لشخص أو كائن حي آخر مصاب بميكروب. [22]

مقاومة المضادات الحيوية هي مجموعة فرعية من مقاومة مضادات الميكروبات. ترتبط هذه المقاومة الأكثر تحديدًا بالبكتيريا المسببة للأمراض وبالتالي تنقسم إلى مجموعتين فرعيتين أخريين ، ميكروبيولوجية وسريرية. المقاومة المرتبطة بالميكروبيولوجيا هي الأكثر شيوعًا وتحدث من الجينات ، المتحولة أو الموروثة ، التي تسمح للبكتيريا بمقاومة الآلية المرتبطة ببعض المضادات الحيوية. تظهر المقاومة السريرية من خلال فشل العديد من الأساليب العلاجية حيث تصبح البكتيريا المعرضة عادة للعلاج مقاومة بعد البقاء على قيد الحياة نتيجة العلاج. في كلتا الحالتين من المقاومة المكتسبة ، يمكن للبكتيريا أن تمرر المحفز الجيني للمقاومة من خلال الاقتران أو التنبيغ أو التحول. هذا يسمح للمقاومة بالانتشار عبر نفس العامل الممرض أو حتى مسببات الأمراض البكتيرية المماثلة. [23]

ذكر تقرير منظمة الصحة العالمية الصادر في أبريل 2014 أن "هذا التهديد الخطير لم يعد تنبؤًا بالمستقبل ، إنه يحدث الآن في كل منطقة من العالم ولديه القدرة على التأثير على أي شخص ، في أي عمر ، في أي بلد. مقاومة المضادات الحيوية - عندما تتغير البكتيريا بحيث تتوقف المضادات الحيوية عن العمل لدى الأشخاص الذين يحتاجون إليها لعلاج الالتهابات - أصبحت الآن تهديدًا كبيرًا للصحة العامة ". [24] في عام 2018 ، اعتبرت منظمة الصحة العالمية مقاومة المضادات الحيوية من أكبر التهديدات للصحة العالمية والأمن الغذائي والتنمية. [25] حسب المركز الأوروبي للوقاية من الأمراض ومكافحتها أنه في عام 2015 كان هناك 671689 إصابة في الاتحاد الأوروبي والمنطقة الاقتصادية الأوروبية بسبب البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية ، مما أدى إلى وفاة 33110. تم الحصول على معظمها في أماكن الرعاية الصحية. [26]

تحدث مقاومة مضادات الميكروبات بشكل رئيسي بسبب الإفراط في استخدام مضادات الميكروبات. يؤدي هذا إلى تطوير الميكروبات إما لدفاع ضد الأدوية المستخدمة في علاجها ، أو أن سلالات معينة من الميكروبات التي تتمتع بمقاومة طبيعية لمضادات الميكروبات تصبح أكثر انتشارًا من تلك التي يمكن هزيمتها بسهولة بالأدوية. [27] بينما تحدث مقاومة مضادات الميكروبات بشكل طبيعي بمرور الوقت ، فإن استخدام العوامل المضادة للميكروبات في مجموعة متنوعة من البيئات داخل صناعة الرعاية الصحية وخارجها أدى إلى انتشار مقاومة مضادات الميكروبات بشكل متزايد. [28]

تعديل التواجد الطبيعي

يمكن أن تتطور مقاومة مضادات الميكروبات بشكل طبيعي بسبب التعرض المستمر لمضادات الميكروبات. يعني الانتقاء الطبيعي أن الكائنات الحية القادرة على التكيف مع بيئتها تعيش وتستمر في إنتاج النسل. [29] ونتيجة لذلك ، فإن أنواع الكائنات الحية الدقيقة القادرة على البقاء على قيد الحياة بمرور الوقت مع استمرار الهجوم من قبل بعض العوامل المضادة للميكروبات ستصبح بشكل طبيعي أكثر انتشارًا في البيئة ، وتلك التي لا تتمتع بهذه المقاومة سوف تصبح عفا عليها الزمن. [28] بمرور الوقت ، ستكون معظم سلالات البكتيريا والعدوى الموجودة هي النوع المقاوم للعامل المضاد للميكروبات المستخدم في علاجها ، مما يجعل هذا العامل الآن غير فعال في هزيمة معظم الميكروبات. مع زيادة استخدام العوامل المضادة للميكروبات ، هناك تسريع لهذه العملية الطبيعية. [30]

العلاج الذاتي تحرير

يُعرَّف التداوي الذاتي من قبل المستهلكين على أنه "تناول الأدوية بمبادرة من الشخص أو بناءً على اقتراح شخص آخر ، ليس متخصصًا طبيًا معتمدًا" ، وقد تم تحديده كأحد الأسباب الرئيسية لتطور مقاومة مضادات الميكروبات. [31] في محاولة للسيطرة على مرضهم ، يأخذ المرضى نصيحة مصادر وسائل الإعلام الزائفة والأصدقاء والعائلة مما يجعلهم يأخذون مضادات الميكروبات دون داع أو بإفراط. يلجأ الكثير من الناس إلى ذلك بدافع الضرورة ، عندما يكون لديهم مبلغ محدود من المال لرؤية الطبيب ، أو في العديد من البلدان النامية يكون الاقتصاد ضعيف التطور ونقص الأطباء سببًا للعلاج الذاتي. في هذه البلدان النامية ، تلجأ الحكومات إلى السماح ببيع مضادات الميكروبات كأدوية بدون وصفة طبية حتى يتمكن الناس من الوصول إليها دون الحاجة إلى العثور على أخصائي طبي أو الدفع مقابل مقابلته. [32] هذا الوصول المتزايد يجعل من السهل للغاية الحصول على مضادات الميكروبات دون استشارة الطبيب ، ونتيجة لذلك يتم تناول العديد من مضادات الميكروبات بشكل غير صحيح مما يؤدي إلى مقاومة سلالات جرثومية. أحد الأمثلة الرئيسية للمكان الذي يواجه هذه التحديات هو الهند ، حيث لجأ 73 ٪ من السكان في ولاية البنجاب إلى علاج مشاكلهم الصحية البسيطة والأمراض المزمنة من خلال العلاج الذاتي. [31]

تتمثل المشكلة الرئيسية في العلاج الذاتي في عدم معرفة الجمهور بالآثار الخطيرة لمقاومة مضادات الميكروبات ، وكيف يمكنهم المساهمة في ذلك من خلال إساءة المعاملة أو التشخيص الخاطئ لأنفسهم. من أجل تحديد معرفة الجمهور والمفاهيم المسبقة حول مقاومة المضادات الحيوية ، وهو نوع رئيسي من مقاومة مضادات الميكروبات ، تم فحص 3537 مقالة منشورة في أوروبا وآسيا وأمريكا الشمالية. من إجمالي 55225 شخصًا شملهم الاستطلاع ، سمع 70٪ عن مقاومة المضادات الحيوية سابقًا ، لكن 88٪ منهم اعتقدوا أنها تشير إلى نوع من التغيير الجسدي في الجسم. [31] مع وجود الكثير من الأشخاص حول العالم الذين لديهم القدرة على العلاج الذاتي باستخدام المضادات الحيوية ، والغالبية العظمى منهم غير مدركين لمقاومة مضادات الميكروبات ، فإنه يجعل زيادة مقاومة مضادات الميكروبات أكثر احتمالًا.

تحرير سوء الاستخدام السريري

يعد سوء الاستخدام السريري من قبل المتخصصين في الرعاية الصحية سببًا آخر يؤدي إلى زيادة مقاومة مضادات الميكروبات. أظهرت الدراسات التي أجراها مركز السيطرة على الأمراض (CDC) أن دلالة علاج المضادات الحيوية واختيار العامل المستخدم ومدة العلاج كانت غير صحيحة في ما يصل إلى 50٪ من الحالات التي تمت دراستها. في دراسة أخرى أجريت في وحدة العناية المركزة بأحد المستشفيات الكبرى في فرنسا ، تبين أن 30٪ إلى 60٪ من المضادات الحيوية الموصوفة لم تكن ضرورية. [33] هذه الاستخدامات غير الملائمة للعوامل المضادة للميكروبات تعزز تطور مقاومة مضادات الميكروبات من خلال دعم البكتيريا في تطوير التعديلات الجينية التي تؤدي إلى المقاومة. [34] في دراسة أجرتها المجلة الأمريكية لمكافحة العدوى تهدف إلى تقييم مواقف الأطباء ومعرفتهم بشأن مقاومة مضادات الميكروبات في أماكن الإسعاف ، أفاد 63٪ فقط ممن شملهم الاستطلاع أن مقاومة المضادات الحيوية تمثل مشكلة في ممارساتهم المحلية ، بينما أبلغ 23٪ منهم عن مقاومة المضادات الحيوية. وصف المضادات الحيوية بشكل صارم حسب الضرورة لتجنب الفشل في توفير الرعاية الكافية. [35] وهذا يوضح كيف أن غالبية الأطباء يقللون من تأثير عاداتهم في وصف الأدوية على مقاومة مضادات الميكروبات ككل. كما يؤكد أيضًا أن بعض الأطباء قد يكونون أكثر حذرًا عندما يتعلق الأمر بوصف المضادات الحيوية لأسباب طبية أو قانونية ، حتى عندما لا يتم دائمًا تأكيد دواعي استخدام هذه الأدوية. هذا يمكن أن يؤدي إلى استخدام مضادات الميكروبات غير الضرورية.

أظهرت الدراسات أن المفاهيم الخاطئة الشائعة حول فعالية وضرورة المضادات الحيوية لعلاج الأمراض الخفيفة الشائعة تساهم في الإفراط في استخدامها. [36] [37]

تحرير التلوث البيئي

النفايات السائلة غير المعالجة من الصناعات الدوائية ، [38] المستشفيات والعيادات ، والتخلص غير المناسب من الأدوية غير المستخدمة أو منتهية الصلاحية يمكن أن يعرض الميكروبات في البيئة للمضادات الحيوية ويؤدي إلى تطور المقاومة.

تحرير إنتاج الغذاء

تحرير الثروة الحيوانية

تمتد أزمة مقاومة مضادات الميكروبات أيضًا إلى صناعة الأغذية ، وتحديداً مع الحيوانات المنتجة للغذاء. يتم تغذية الماشية بالمضادات الحيوية لتعمل كمكملات للنمو ، وتدبير وقائي لتقليل احتمالية الإصابة بالعدوى. ينتج عن هذا انتقال سلالات بكتيرية مقاومة إلى الطعام الذي يأكله الإنسان ، مما يتسبب في نقل المرض بشكل مميت. في حين أن هذه الممارسة تؤدي إلى إنتاجية أفضل ومنتجات اللحوم ، إلا أنها قضية رئيسية من حيث منع مقاومة مضادات الميكروبات. [39] على الرغم من أن الأدلة التي تربط استخدام مضادات الميكروبات في الثروة الحيوانية بمقاومة مضادات الميكروبات محدودة ، فإن المجموعة الاستشارية لمنظمة الصحة العالمية حول المراقبة المتكاملة لمقاومة مضادات الميكروبات أوصت بشدة بالحد من استخدام مضادات الميكروبات المهمة طبياً في الثروة الحيوانية. بالإضافة إلى ذلك ، ذكرت المجموعة الاستشارية أن مثل هذه المضادات الميكروبية ينبغي حظرها صراحة لتعزيز النمو والوقاية من الأمراض. [40]

في دراسة نشرتها الأكاديمية الوطنية للعلوم لرسم خرائط لاستهلاك مضادات الميكروبات في الثروة الحيوانية على مستوى العالم ، كان من المتوقع أنه في 228 دولة خضعت للدراسة ، سيكون هناك إجمالي 67٪ زيادة في استهلاك المضادات الحيوية من قبل الماشية بحلول عام 2030. في بعض البلدان مثل البرازيل وروسيا والهند والصين وجنوب إفريقيا من المتوقع أن تحدث زيادة بنسبة 99٪. [30] فرضت عدة دول قيودًا على استخدام المضادات الحيوية في الثروة الحيوانية ، بما في ذلك كندا والصين واليابان والولايات المتحدة. ترتبط هذه القيود أحيانًا بالحد من انتشار مقاومة مضادات الميكروبات لدى البشر. [40]

تحرير المبيدات

تحمي معظم مبيدات الآفات المحاصيل من الحشرات والنباتات ، ولكن في بعض الحالات تستخدم مبيدات الآفات المضادة للميكروبات للحماية من الكائنات الحية الدقيقة المختلفة مثل البكتيريا والفيروسات والفطريات والطحالب والأوليات. أدى الإفراط في استخدام العديد من مبيدات الآفات في محاولة للحصول على غلة أعلى من المحاصيل إلى تطوير العديد من هذه الميكروبات لتحمل هذه العوامل المضادة للميكروبات. يوجد حاليًا أكثر من 4000 مبيد حشري مضاد للميكروبات مسجلة لدى وكالة حماية البيئة ويتم بيعها في السوق ، مما يدل على الاستخدام الواسع لهذه العوامل. [41] تشير التقديرات إلى أنه في كل وجبة يستهلكها الشخص ، يتم استخدام 0.3 جرام من المبيدات الحشرية ، حيث يتم استخدام 90٪ من جميع استخدامات المبيدات في الزراعة. تُستخدم غالبية هذه المنتجات للمساعدة في الدفاع ضد انتشار الأمراض المعدية ، ونأمل أن تحمي الصحة العامة. ولكن من بين الكمية الكبيرة من المبيدات المستخدمة ، تشير التقديرات أيضًا إلى أن أقل من 0.1٪ من تلك العوامل المضادة للميكروبات تصل بالفعل إلى أهدافها. وهذا يترك أكثر من 99٪ من جميع المبيدات المستخدمة لتلويث الموارد الأخرى. [42] في التربة والهواء والماء ، يمكن لهذه العوامل المضادة للميكروبات أن تنتشر ، وتتلامس مع المزيد من الكائنات الحية الدقيقة وتؤدي إلى تطور هذه الميكروبات آليات لتحمل ومقاومة مبيدات الآفات.

كانت هناك دعوات عامة متزايدة للعمل الجماعي العالمي لمواجهة التهديد ، بما في ذلك اقتراح بشأن معاهدة دولية بشأن مقاومة مضادات الميكروبات. لا تزال هناك حاجة لمزيد من التفاصيل والاهتمام من أجل التعرف على اتجاهات المقاومة وقياسها على المستوى الدولي ، تم اقتراح فكرة نظام تتبع عالمي ولكن التنفيذ لم يحدث بعد. سيوفر نظام من هذا النوع نظرة ثاقبة لمناطق المقاومة العالية بالإضافة إلى المعلومات اللازمة لتقييم البرامج والتغييرات الأخرى التي تم إجراؤها لمحاربة أو عكس مقاومة المضادات الحيوية.

مدة المضادات الحيوية Edit

يجب أن تعتمد مدة العلاج بالمضادات الحيوية على العدوى والمشاكل الصحية الأخرى التي قد يعاني منها الشخص. [7] بالنسبة للعديد من حالات العدوى ، بمجرد تحسن الشخص ، لا يوجد دليل يذكر على أن إيقاف العلاج يسبب المزيد من المقاومة. [7] لذلك يشعر البعض أن التوقف مبكرًا قد يكون معقولًا في بعض الحالات. [7] ومع ذلك ، تتطلب الإصابات الأخرى دورات طويلة بغض النظر عما إذا كان الشخص يشعر بالتحسن. [7]

المراقبة ورسم الخرائط تحرير

ResistanceOpen هي خريطة عالمية على الإنترنت لمقاومة مضادات الميكروبات طورتها HealthMap والتي تعرض بيانات مجمعة عن مقاومة مضادات الميكروبات من البيانات المتاحة للجمهور والتي يقدمها المستخدم. [44] [45] يمكن للموقع عرض البيانات لنصف قطر 25 ميلا من الموقع. يمكن للمستخدمين إرسال البيانات من المضادات الحيوية للمستشفيات أو المعامل الفردية. البيانات الأوروبية مأخوذة من EARS-Net (الشبكة الأوروبية لمراقبة مقاومة مضادات الميكروبات) ، وهي جزء من ECDC.

ResistanceMap هو موقع على شبكة الإنترنت من قبل مركز ديناميات المرض والاقتصاد وسياسة أمبير ويوفر بيانات عن مقاومة مضادات الميكروبات على المستوى العالمي. [46]

تقييد استخدام المضادات الحيوية تحرير

يبدو أن برامج الإشراف على المضادات الحيوية مفيدة في تقليل معدلات مقاومة المضادات الحيوية. [47] كما سيزود برنامج الإشراف على المضادات الحيوية الصيادلة بالمعرفة لتثقيف المرضى بأن المضادات الحيوية لن تعمل مع الفيروس. [48]

أصبح الاستخدام المفرط للمضادات الحيوية أحد أهم المساهمين في تطور مقاومة المضادات الحيوية. منذ بداية عصر المضادات الحيوية ، تم استخدام المضادات الحيوية لعلاج مجموعة واسعة من الأمراض. [49] أصبح الإفراط في استخدام المضادات الحيوية السبب الرئيسي لارتفاع مستويات مقاومة المضادات الحيوية. المشكلة الرئيسية هي أن الأطباء على استعداد لوصف المضادات الحيوية للأفراد غير المطلعين الذين يعتقدون أن المضادات الحيوية يمكن أن تعالج جميع الأمراض تقريبًا ، بما في ذلك الالتهابات الفيروسية مثل نزلات البرد. في تحليل لوصفات الأدوية ، تم إعطاء 36٪ من الأفراد المصابين بنزلة برد أو عدوى في الجهاز التنفسي العلوي (كلاهما فيروسي المنشأ) وصفات طبية للمضادات الحيوية. [50] لم تنجز هذه الوصفات سوى زيادة خطر تطور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. [51]

على مستوى المستشفى تحرير

تشجع فرق الإشراف على مضادات الميكروبات في المستشفيات على الاستخدام الأمثل لمضادات الميكروبات. [52] تتمثل أهداف الإشراف على مضادات الميكروبات في مساعدة الممارسين على اختيار الدواء المناسب بالجرعة المناسبة ومدة العلاج مع منع إساءة الاستخدام وتقليل تطور المقاومة. قد تقلل الوكالة من مدة الإقامة بمتوسط ​​يزيد قليلاً عن يوم واحد مع عدم زيادة خطر الموت. [53]

على مستوى الزراعة تحرير

ثبت أن استخدام المضادات الحيوية في تربية الحيوانات يمكن أن يؤدي إلى مقاومة البكتيريا الموجودة في الحيوانات الغذائية للمضادات الحيوية التي يتم تناولها (من خلال الحقن أو الأعلاف الطبية). [54] لهذا السبب يتم استخدام مضادات الميكروبات التي تعتبر "غير ذات صلة سريريًا" فقط في هذه الممارسات.

أظهرت الدراسات الحديثة أن الاستخدام الوقائي لمضادات الميكروبات "غير ذات الأولوية" أو "غير ذات الصلة سريريًا" في الأعلاف يمكن أن يؤدي ، في ظل ظروف معينة ، إلى الاختيار المشترك لبكتيريا مقاومة الميكروبات المقاومة للمضادات الحيوية المهمة طبيًا. [55] قد يكون لإمكانية الاختيار المشترك لمقاومات مقاومة مضادات الميكروبات في خط أنابيب السلسلة الغذائية آثار بعيدة المدى على صحة الإنسان. [55] [56]

على مستوى GP تحرير

بالنظر إلى حجم الرعاية المقدمة في الرعاية الأولية (الممارسة العامة) ، ركزت الاستراتيجيات الحديثة على تقليل وصف المضادات الحيوية غير الضرورية في هذا المكان. ثبت أن التدخلات البسيطة ، مثل المعلومات المكتوبة التي تشرح عدم جدوى المضادات الحيوية للعدوى الشائعة مثل التهابات الجهاز التنفسي العلوي ، تقلل من وصف المضادات الحيوية. [57]

يجب أن يلتزم الواصف بشكل وثيق بالحقوق الخمسة لإدارة الدواء: المريض المناسب ، الدواء المناسب ، الجرعة الصحيحة ، المسار الصحيح ، والوقت المناسب. [58]

يجب أخذ الثقافات قبل العلاج عند الإشارة إليه ومن المحتمل أن يتغير العلاج بناءً على تقرير الحساسية. [9] [59]

حوالي ثلث وصفات المضادات الحيوية المكتوبة في العيادات الخارجية في الولايات المتحدة لم تكن مناسبة في عامي 2010 و 2011. كتب الأطباء في الولايات المتحدة 506 نصوصًا سنوية للمضادات الحيوية لكل 1000 شخص ، مع 353 منها ضرورية من الناحية الطبية. [60]

يمكن للعاملين في مجال الصحة والصيادلة المساعدة في معالجة المقاومة من خلال: تعزيز الوقاية من العدوى ومكافحتها ، فقط وصف المضادات الحيوية وصرفها عندما تكون هناك حاجة حقيقية إليها ، في وصف وصرف المضادات الحيوية المناسبة لعلاج المرض. [24]

على المستوى الفردي تحرير

يمكن للناس المساعدة في معالجة المقاومة باستخدام المضادات الحيوية فقط عندما يصفها الطبيب الذي يكمل الوصفة الطبية الكاملة ، حتى لو شعروا بتحسن عدم مشاركة المضادات الحيوية مع الآخرين أو استخدام بقايا الوصفات الطبية. [24]

أمثلة البلدان تحرير

  • هولندا لديها أدنى معدل لوصف المضادات الحيوية في منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ، بمعدل 11.4 جرعة يومية محددة (DDD) لكل 1000 شخص يوميًا في عام 2011. والسويد لديها أيضًا معدلات وصف أقل ، مع انخفاض معدل السويد منذ عام 2007. ، تتمتع فرنسا وبلجيكا بمعدلات وصف عالية تزيد عن 28 DDD. [61]

تحرير المياه والصرف الصحي والنظافة

يجب تضمين مكافحة الأمراض المعدية من خلال تحسين البنية التحتية للمياه والصرف الصحي والنظافة (WASH) في جدول أعمال مقاومة مضادات الميكروبات (AMR). ذكرت "مجموعة التنسيق المشتركة بين الوكالات المعنية بمقاومة مضادات الميكروبات" في عام 2018 أن "انتشار مسببات الأمراض من خلال المياه غير الآمنة يؤدي إلى عبء كبير من أمراض الجهاز الهضمي ، مما يزيد من الحاجة إلى العلاج بالمضادات الحيوية". [62] هذه مشكلة خاصة في البلدان النامية حيث انتشار الأمراض المعدية الناجمة عن عدم كفاية معايير المياه والصرف الصحي والنظافة الصحية هو المحرك الرئيسي للطلب على المضادات الحيوية. [63] أدى الاستخدام المتزايد للمضادات الحيوية جنبًا إلى جنب مع مستويات الأمراض المعدية المستمرة إلى دورة خطيرة يزداد فيها الاعتماد على مضادات الميكروبات بينما تقل فعالية الأدوية. [63] الاستخدام السليم للبنية التحتية للمياه والصرف الصحي والنظافة يمكن أن يؤدي إلى انخفاض بنسبة 47-72 في المائة في حالات الإسهال المعالجة بالمضادات الحيوية اعتمادًا على نوع التدخل وفعاليته. [63] سيؤدي تقليل عبء مرض الإسهال من خلال تحسين البنية التحتية إلى انخفاض كبير في عدد حالات الإسهال التي يتم علاجها بالمضادات الحيوية. وقد قُدِّر ذلك بما يتراوح من 5 ملايين في البرازيل إلى 590 مليونًا في الهند بحلول عام 2030. [63] يشير الرابط القوي بين زيادة الاستهلاك والمقاومة إلى أن هذا سيخفف بشكل مباشر من الانتشار المتسارع لمقاومة مضادات الميكروبات. [63] الصرف الصحي والمياه للجميع بحلول عام 2030 هو الهدف رقم 6 من أهداف التنمية المستدامة.

تؤدي زيادة الامتثال لغسل الأيدي من قبل طاقم المستشفى إلى انخفاض معدلات مقاومة الكائنات الحية. [64]

توفر البنية التحتية لإمدادات المياه والصرف الصحي في المرافق الصحية فوائد مشتركة كبيرة لمكافحة مقاومة مضادات الميكروبات ، وينبغي زيادة الاستثمار. [62] هناك مجال كبير للتحسين: قدرت منظمة الصحة العالمية واليونيسيف في عام 2015 أن 38٪ من المرافق الصحية على مستوى العالم ليس لديها مصدر للمياه ، وما يقرب من 19٪ ليس بها مراحيض و 35٪ ليس لديها ماء وصابون أو يد تعتمد على الكحول فرك لغسل اليدين. [65]

معالجة مياه الصرف الصناعي تحرير

يحتاج مصنعو مضادات الميكروبات إلى تحسين معالجة مياه الصرف الخاصة بهم (باستخدام عمليات معالجة مياه الصرف الصناعي) لتقليل إطلاق المخلفات في البيئة. [62]

الإدارة في استخدام الحيوان تحرير

تحرير أوروبا

في عام 1997 ، صوت وزراء الصحة في الاتحاد الأوروبي لحظر أفوبارسين وأربعة مضادات حيوية إضافية تستخدم لتعزيز نمو الحيوانات في عام 1999. [66] في عام 2006 ، أصبح حظر استخدام المضادات الحيوية في الأعلاف الأوروبية ، باستثناء اثنين من المضادات الحيوية في أعلاف الدواجن. فعال. [67] في الدول الاسكندنافية ، هناك دليل على أن الحظر أدى إلى انتشار أقل لمقاومة المضادات الحيوية في المجموعات البكتيرية الحيوانية (غير الخطرة). [68] اعتبارًا من عام 2004 ، أنشأت العديد من الدول الأوروبية انخفاضًا في مقاومة مضادات الميكروبات لدى البشر من خلال الحد من استخدام مضادات الميكروبات في الزراعة والصناعات الغذائية دون تعريض صحة الحيوان أو التكلفة الاقتصادية للخطر. [69]

تحرير الولايات المتحدة

تقوم وزارة الزراعة الأمريكية (USDA) وإدارة الغذاء والدواء (FDA) بجمع البيانات حول استخدام المضادات الحيوية في البشر وبطريقة محدودة أكثر في الحيوانات. [70] حددت إدارة الغذاء والدواء لأول مرة في عام 1977 أن هناك دليلًا على ظهور سلالات بكتيرية مقاومة للمضادات الحيوية في الماشية. ومع ذلك ، استمرت الممارسة الراسخة المتمثلة في السماح ببيع المضادات الحيوية بدون وصفة طبية (بما في ذلك البنسلين والأدوية الأخرى) لأصحاب الحيوانات البائسة لإعطائها لحيواناتهم في جميع الولايات. في عام 2000 ، أعلنت إدارة الغذاء والدواء عن نيتها إلغاء الموافقة على استخدام الفلوروكينولون في إنتاج الدواجن بسبب وجود أدلة قوية تربطه بظهور مقاومة الفلوروكينولون. كامبيلوباكتر الالتهابات في البشر. أدت التحديات القانونية من الصناعات الغذائية والحيوانية والدوائية إلى تأخير القرار النهائي للقيام بذلك حتى عام 2006. [71] تم حظر استخدام Fluroquinolones من الملصقات الإضافية في حيوانات الطعام في الولايات المتحدة منذ عام 2007. ومع ذلك ، لا تزال تستخدم على نطاق واسع في الحيوانات المرافقة والغريبة الحيوانات.

خطط العمل العالمية والوعي تحرير

إن الترابط المتزايد بين العالم وحقيقة أن فئات جديدة من المضادات الحيوية لم يتم تطويرها والموافقة عليها لأكثر من 25 عامًا تبرز إلى أي مدى تشكل مقاومة مضادات الميكروبات تحديًا صحيًا عالميًا. [72] تمت المصادقة على خطة عمل عالمية لمعالجة المشكلة المتنامية لمقاومة المضادات الحيوية والأدوية الأخرى المضادة للميكروبات في جمعية الصحة العالمية الثامنة والستين في مايو 2015. [73] أحد الأهداف الرئيسية للخطة هو تحسين الوعي و فهم مقاومة مضادات الميكروبات من خلال التواصل الفعال والتعليم والتدريب. تم وضع خطة العمل العالمية هذه التي طورتها منظمة الصحة العالمية لمكافحة قضية مقاومة مضادات الميكروبات واسترشدت بنصائح البلدان وأصحاب المصلحة الرئيسيين. تتكون خطة العمل العالمية لمنظمة الصحة العالمية من خمسة أهداف رئيسية يمكن استهدافها من خلال وسائل مختلفة ، وتمثل البلدان التي تجتمع معًا لحل مشكلة كبيرة يمكن أن يكون لها عواقب صحية في المستقبل. [30] هذه الأهداف هي كما يلي:

  • تحسين الوعي والفهم لمقاومة مضادات الميكروبات من خلال التواصل والتعليم والتدريب الفعال.
  • تعزيز المعرفة وقاعدة الأدلة من خلال المراقبة والبحث.
  • الحد من حدوث العدوى من خلال تدابير الصرف الصحي والنظافة العامة والوقاية من العدوى.
  • تحسين استخدام الأدوية المضادة للميكروبات في صحة الإنسان والحيوان.
  • تطوير الحالة الاقتصادية للاستثمار المستدام الذي يأخذ في الاعتبار احتياجات جميع البلدان وزيادة الاستثمار في الأدوية الجديدة وأدوات التشخيص واللقاحات وغيرها من التدخلات.

خطوات نحو التقدم

  • قامت شركة React التي تتخذ من السويد مقراً لها بإنتاج مواد إعلامية عن مقاومة مضادات الميكروبات لعامة الناس. [74]
  • يتم إنتاج مقاطع الفيديو لعامة الناس لإثارة الاهتمام والوعي. [75] [76]
  • نشرت وزارة الصحة الأيرلندية خطة عمل وطنية بشأن مقاومة مضادات الميكروبات في أكتوبر 2017. [77] استراتيجية السيطرة على مقاومة مضادات الميكروبات في أيرلندا (SARI) ، التي تم إطلاقها في عام 2001 ، وضعت مبادئ توجيهية للإشراف على مضادات الميكروبات في المستشفيات في أيرلندا [78] في بالاشتراك مع مركز مراقبة حماية الصحة ، تم نشرها في عام 2009. بعد نشرها ، تم إطلاق حملة إعلامية عامة بعنوان "العمل على المضادات الحيوية [79]" لتسليط الضوء على الحاجة إلى تغيير في وصف المضادات الحيوية. على الرغم من ذلك ، لا يزال وصف المضادات الحيوية مرتفعًا مع وجود تباين في الالتزام بالمبادئ التوجيهية. [80]

تحرير أسبوع التوعية بالمضادات الحيوية

روجت منظمة الصحة العالمية لأول أسبوع عالمي للتوعية بالمضادات الحيوية من 16 إلى 22 نوفمبر 2015. والهدف من هذا الأسبوع هو زيادة الوعي العالمي بمقاومة المضادات الحيوية. كما أنها تريد تعزيز الاستخدام الصحيح للمضادات الحيوية في جميع المجالات من أجل منع حدوث المزيد من حالات مقاومة المضادات الحيوية. [81]

يُعقد الأسبوع العالمي للتوعية بالمضادات الحيوية في شهر نوفمبر من كل عام منذ عام 2015. وبالنسبة لعام 2017 ، تدعو منظمة الأغذية والزراعة للأمم المتحدة (الفاو) ومنظمة الصحة العالمية (WHO) والمنظمة العالمية لصحة الحيوان (OIE) معًا إلى تحمل المسؤولية استخدام المضادات الحيوية في الإنسان والحيوان للحد من ظهور مقاومة المضادات الحيوية. [82]

في عام 2016 ، دعا الأمين العام للأمم المتحدة فريق التنسيق المشترك بين الوكالات (IACG) المعني بمقاومة مضادات الميكروبات. [83] عملت IACG مع المنظمات الدولية والخبراء في صحة الإنسان والحيوان والنبات لوضع خطة لمكافحة مقاومة مضادات الميكروبات. [٨٣] تقريرهم الصادر في أبريل 2019 يسلط الضوء على خطورة مقاومة مضادات الميكروبات والتهديد الذي تشكله على الصحة العالمية. وتقترح خمس توصيات للدول الأعضاء لاتباعها من أجل مواجهة هذا التهديد المتزايد. توصيات IACG هي كما يلي:

  • تسريع التقدم في البلدان
  • ابتكر لتأمين المستقبل
  • تعاون من أجل عمل أكثر فعالية
  • استثمر من أجل استجابة مستدامة
  • تعزيز المساءلة والحوكمة العالمية

تحرير البكتيريا

الآليات الخمس الرئيسية التي تُظهر البكتيريا من خلالها مقاومة للمضادات الحيوية هي:

  1. تعطيل أو تعديل الدواء: على سبيل المثال ، التعطيل الأنزيمي للبنسلين G في بعض البكتيريا المقاومة للبنسلين من خلال إنتاج بيتا لاكتامازات. الأكثر شيوعًا ، أن الإنزيمات الواقية التي تنتجها الخلية البكتيرية ستضيف مجموعة الأسيتيل أو الفوسفات إلى موقع معين على المضاد الحيوي ، مما يقلل من قدرته على الارتباط بالريبوزومات البكتيرية وتعطيل تخليق البروتين. [84]
  2. تغيير موقع الهدف أو الارتباط: على سبيل المثال ، تغيير PBP - الموقع المستهدف للربط للبنسلينات - في MRSA والبكتيريا الأخرى المقاومة للبنسلين. توجد آلية وقائية أخرى بين الأنواع البكتيرية وهي بروتينات حماية الريبوسوم. تحمي هذه البروتينات الخلية البكتيرية من المضادات الحيوية التي تستهدف ريبوسومات الخلية لتثبيط تخليق البروتين. تتضمن الآلية ربط بروتينات حماية الريبوسوم بالريبوسومات في الخلية البكتيرية ، والتي بدورها تغير شكلها التوافقي. هذا يسمح للريبوسومات بمواصلة تصنيع البروتينات الضرورية للخلية مع منع المضادات الحيوية من الارتباط بالريبوسوم لتثبيط تخليق البروتين. [85]
  3. تغيير مسار التمثيل الغذائي: على سبيل المثال ، لا تتطلب بعض البكتيريا المقاومة للسلفوناميد حمض شبه أمينوبنزويك (PABA) ، وهو مقدمة مهمة لتخليق حمض الفوليك والأحماض النووية في البكتيريا التي تثبطها السلفوناميدات ، وبدلاً من ذلك ، مثل خلايا الثدييات ، فإنها تتحول لاستخدام حمض الفوليك المشكل. [86]
  4. انخفاض تراكم الأدوية: عن طريق تقليل نفاذية الدواء أو زيادة التدفق النشط (الضخ للخارج) للأدوية عبر سطح الخلية [87] تُستخدم هذه المضخات داخل الغشاء الخلوي لأنواع بكتيرية معينة لضخ المضادات الحيوية خارج الخلية قبل أن تتمكن من ذلك القيام بأي ضرر. غالبًا ما يتم تنشيطها بواسطة ركيزة معينة مرتبطة بمضاد حيوي ، [88] كما هو الحال في مقاومة الفلوروكينولون. [89]
  5. تقسيم الريبوسوم وإعادة التدوير: على سبيل المثال ، توقف الريبوسوم بوساطة الأدوية بواسطة لينكومايسين وإريثروميسين غير المثبت بواسطة بروتين صدمة الحرارة الموجود في الليسترية المستوحدة، وهو متماثل لـ HflX من بكتيريا أخرى. يسمح تحرير الريبوسوم من الدواء بمزيد من الترجمة والمقاومة اللاحقة للدواء. [90]

هناك عدة أنواع مختلفة من الجراثيم التي طورت مقاومة بمرور الوقت. على سبيل المثال ، إنتاج البنسليناز النيسرية البنية طور مقاومة للبنسلين في عام 1976. مثال آخر هو مقاومة أزيثروميسين النيسرية البنية، التي طورت مقاومة لأزيثروميسين في عام 2011. [91]

في البكتيريا سالبة الجرام ، تنتج جينات المقاومة بوساطة البلازميد بروتينات يمكن أن ترتبط بـ DNA gyrase ، وتحميها من عمل الكينولونات. أخيرًا ، يمكن للطفرات في المواقع الرئيسية في DNA gyrase أو topoisomerase IV أن تقلل من تقاربها الملزم مع الكينولونات ، مما يقلل من فعالية الدواء. [92]

بعض البكتيريا مقاومة بشكل طبيعي لبعض المضادات الحيوية على سبيل المثال ، البكتيريا سالبة الجرام تقاوم معظم المضادات الحيوية β-lactam بسبب وجود β-lactamase. يمكن أيضًا اكتساب مقاومة المضادات الحيوية نتيجة طفرة جينية أو نقل جيني أفقي. [93] على الرغم من ندرة الطفرات ، مع حدوث طفرات عفوية في جينوم الممرض بمعدل حوالي 1 من 10 5 إلى 1 من 10 8 لكل تكاثر كروموسومي ، [94] حقيقة أن البكتيريا تتكاثر بمعدل مرتفع تسمح بالتأثير لتكون مهمة. بالنظر إلى أن فترات الحياة وإنتاج الأجيال الجديدة يمكن أن تكون في نطاق زمني لا يتجاوز ساعات ، فإن طفرة جديدة (de novo) في الخلية الأم يمكن أن تتحول بسرعة إلى طفرة وراثية منتشرة على نطاق واسع ، مما يؤدي إلى التطور الجزئي لمستعمرة مقاومة تمامًا. ومع ذلك ، فإن الطفرات الصبغية تضفي أيضًا تكلفة على اللياقة. على سبيل المثال ، قد تحمي الطفرة الريبوزومية الخلية البكتيرية عن طريق تغيير موقع الارتباط لمضاد حيوي ولكنها ستبطئ أيضًا تخليق البروتين. [84] يتجلى في معدل نمو أبطأ. [95] علاوة على ذلك ، يمكن لبعض الطفرات التكيفية أن تنتشر ليس فقط من خلال الوراثة ولكن أيضًا من خلال نقل الجينات الأفقي. الآلية الأكثر شيوعًا لنقل الجينات الأفقي هي نقل البلازميدات التي تحمل جينات مقاومة المضادات الحيوية بين البكتيريا من نفس النوع أو الأنواع المختلفة عن طريق الاقتران. ومع ذلك ، يمكن للبكتيريا أيضًا أن تكتسب المقاومة من خلال التحول ، كما هو الحال في العقدية الرئوية امتصاص الشظايا العارية من الحمض النووي خارج الخلية التي تحتوي على جينات مقاومة المضادات الحيوية للستربتومايسين ، [96] من خلال التنبيغ ، كما هو الحال في النقل بوساطة العاثيات من الجينات المقاومة للتتراسيكلين بين سلالات S. المقيحة، [97] أو من خلال عوامل نقل الجينات ، وهي جسيمات تنتجها الخلية المضيفة تشبه هياكل العاثيات وتكون قادرة على نقل الحمض النووي. [98]

يمكن إدخال مقاومة المضادات الحيوية بشكل مصطنع إلى كائن حي دقيق من خلال بروتوكولات المختبر ، وتستخدم أحيانًا كعلامة انتقائية لفحص آليات نقل الجينات أو لتحديد الأفراد الذين امتصوا قطعة من الحمض النووي التي تضم الجين المقاوم وجينًا آخر مهمًا. [99]

تظهر النتائج الحديثة عدم وجود ضرورة لظهور مجموعات كبيرة من البكتيريا لمقاومة المضادات الحيوية. تجمعات صغيرة من الإشريكية القولونية في التدرج المضاد الحيوي يمكن أن يصبح مقاومًا. قد تسهل أي بيئة غير متجانسة فيما يتعلق بتدرجات المغذيات والمضادات الحيوية مقاومة المضادات الحيوية في التجمعات البكتيرية الصغيرة. يفترض الباحثون أن آلية تطور المقاومة تستند إلى أربعة طفرات SNP في جينوم بكتريا قولونية التي تنتجها التدرج من المضادات الحيوية. [100]

في إحدى الدراسات التي لها آثار على علم الأحياء الدقيقة في الفضاء ، وهي سلالة غير مُمْرِضة بكتريا قولونية تعرض MG1655 لمستويات تتبع من الكلورامفينيكول المضاد الحيوي واسع الطيف ، تحت محاكاة الجاذبية الصغرى (LSMMG ، أو الجاذبية الصغرى النموذجية منخفضة القص) على مدى 1000 جيل. اكتسبت السلالة المتكيفة مقاومة ليس فقط للكلورامفينيكول ، ولكن أيضًا المقاومة المتصالبة للمضادات الحيوية الأخرى [101] كان هذا على عكس الملاحظة على نفس السلالة ، والتي تم تكييفها مع أكثر من 1000 جيل تحت LSMMG ، ولكن بدون أي تعرض للمضادات الحيوية ، فإن السلالة في هذه الحالة لم تكتسب أي مقاومة من هذا القبيل. [102] وبالتالي ، بغض النظر عن مكان استخدامها ، من المحتمل أن يؤدي استخدام المضاد الحيوي إلى مقاومة مستمرة لذلك المضاد الحيوي ، بالإضافة إلى المقاومة المتصالبة لمضادات الميكروبات الأخرى.

في السنوات الأخيرة ، أصبح ظهور وانتشار β-lactamases تسمى carbapenemases أزمة صحية كبيرة. [103] أحد هذه الإنزيمات carbapenemase هو New Delhi metallo-beta-lactamase 1 (NDM-1) ، [104] وهو إنزيم يجعل البكتيريا مقاومة لمجموعة واسعة من المضادات الحيوية بيتا لاكتام. البكتيريا الأكثر شيوعًا التي تصنع هذا الإنزيم هي سالبة الجرام مثل بكتريا قولونية و الكلبسيلة الرئوية، ولكن جين NDM-1 يمكن أن ينتشر من سلالة بكتيرية إلى أخرى عن طريق النقل الأفقي للجينات. [105]

تحرير الفيروسات

تستخدم الأدوية المضادة للفيروسات المحددة لعلاج بعض أنواع العدوى الفيروسية. تمنع هذه الأدوية الفيروسات من التكاثر عن طريق تثبيط المراحل الأساسية لدورة تكاثر الفيروس في الخلايا المصابة. تُستخدم مضادات الفيروسات لعلاج فيروس نقص المناعة البشرية والتهاب الكبد B والتهاب الكبد C والأنفلونزا وفيروسات الهربس بما في ذلك فيروس الحماق النطاقي والفيروس المضخم للخلايا وفيروس Epstein-Barr. مع كل فيروس ، تصبح بعض السلالات مقاومة للأدوية التي يتم تناولها. [106]

تستهدف الأدوية المضادة للفيروسات عادةً المكونات الرئيسية للتكاثر الفيروسي ، على سبيل المثال ، يستهدف أوسيلتاميفير نورامينيداز الإنفلونزا ، بينما تثبط نظائر الغوانوزين بوليميريز الحمض النووي الفيروسي. وهكذا تكتسب المقاومة للأدوية المضادة للفيروسات من خلال الطفرات في الجينات التي تشفر البروتينات المستهدفة للعقاقير.

تعد مقاومة مضادات الفيروسات لفيروس نقص المناعة البشرية مشكلة ، وحتى السلالات المقاومة للأدوية المتعددة قد تطورت. [107] أحد مصادر المقاومة هو أن العديد من الأدوية الحالية لفيروس نقص المناعة البشرية ، بما في ذلك NRTIs و NNRTIs ، تستهدف المنتسخة العكسية ، ومع ذلك ، فإن النسخ العكسي لفيروس HIV-1 معرض للخطأ بدرجة كبيرة ، وبالتالي تظهر الطفرات التي تمنح المقاومة بسرعة. [108] تظهر السلالات المقاومة لفيروس نقص المناعة البشرية بسرعة إذا تم استخدام دواء واحد فقط مضاد للفيروسات. [109] استخدام ثلاثة عقاقير أو أكثر معًا ، يُطلق عليه العلاج المركب ، قد ساعد في السيطرة على هذه المشكلة ، ولكن هناك حاجة إلى عقاقير جديدة بسبب استمرار ظهور سلالات فيروس نقص المناعة البشرية المقاومة للأدوية. [110]

تحرير الفطريات

تعد العدوى بالفطريات سببًا لارتفاع معدلات الاعتلال والوفيات لدى الأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة ، مثل المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / الإيدز أو السل أو الذين يتلقون العلاج الكيميائي. [111] فطريات المبيضات المستخفية الحديثة و دخان الرشاشيات تسبب معظم هذه الالتهابات ومقاومة مضادات الفطريات تحدث في كل منها. [112] تتزايد مقاومة الفطريات للأدوية المتعددة بسبب الاستخدام الواسع النطاق للأدوية المضادة للفطريات لعلاج الالتهابات لدى الأفراد الذين يعانون من نقص المناعة. [113]

وتجدر الإشارة بشكل خاص إلى أن أنواع المبيضات المقاومة للفلوكونازول قد تم تسليط الضوء عليها كمشكلة متنامية من قبل مركز السيطرة على الأمراض. [43] أكثر من 20 نوعًا من المبيضات يمكن أن تسبب عدوى المبيضات ، وأكثرها شيوعًا المبيضات البيض. عادة ما تسكن خمائر المبيضات الجلد والأغشية المخاطية دون التسبب في العدوى. ومع ذلك ، فإن فرط نمو المبيضات يمكن أن يؤدي إلى داء المبيضات. أصبحت بعض سلالات المبيضات مقاومة للعوامل المضادة للفطريات من الخط الأول والخط الثاني مثل الآزولات والإكينوكاندين. [43]

تحرير الطفيليات

تعتبر الطفيليات الأولية التي تسبب أمراض الملاريا وداء المثقبيات وداء المقوسات وداء الكريبتوسبوريديا وداء الليشمانيات من مسببات الأمراض البشرية المهمة. [114]

طفيليات الملاريا التي تقاوم الأدوية المتوفرة حاليًا للعدوى شائعة ، وقد أدى ذلك إلى زيادة الجهود لتطوير عقاقير جديدة. [115] كما تم الإبلاغ عن مقاومة الأدوية المطورة حديثًا مثل مادة الأرتيميسينين. قادت مشكلة مقاومة الملاريا للأدوية الجهود المبذولة لتطوير اللقاحات. [116]

المثقبيات هي طفيليات أولية تسبب داء المثقبيات الأفريقي ومرض شاغاس (داء المثقبيات الأمريكي). [117] [118] لا توجد لقاحات للوقاية من هذه العدوى ، لذا فإن الأدوية مثل البنتاميدين والسورامين والبنزينيدازول والنيفورتيموكس تستخدم لعلاج الالتهابات. هذه الأدوية فعالة ولكن تم الإبلاغ عن حالات عدوى تسببها طفيليات مقاومة. [114]

داء الليشمانيات سببه البروتوزوا وهو مشكلة صحية عامة مهمة في جميع أنحاء العالم ، وخاصة في البلدان شبه الاستوائية والمدارية. أصبحت مقاومة الأدوية "مصدر قلق كبير". [119]

تمثل فترة الخمسينيات والسبعينيات من القرن الماضي العصر الذهبي لاكتشاف المضادات الحيوية ، حيث تم اكتشاف فئات جديدة لا حصر لها من المضادات الحيوية لعلاج الأمراض المستعصية سابقًا مثل السل والزهري. [120] ومع ذلك ، منذ ذلك الوقت ، لم يكن اكتشاف أنواع جديدة من المضادات الحيوية موجودًا تقريبًا ، ويمثل موقفًا يمثل مشكلة خاصة بالنظر إلى مرونة البكتيريا [121] التي تظهر بمرور الوقت واستمرار إساءة استخدام المضادات الحيوية والإفراط في استخدامها في العلاج. [122]

تنبأ ألكسندر فليمنج بظاهرة مقاومة مضادات الميكروبات الناتجة عن الإفراط في استخدام المضادات الحيوية في وقت مبكر يعود إلى عام 1945 ، حيث قال: "قد يأتي الوقت الذي يمكن فيه شراء البنسلين من قبل أي شخص في المحلات التجارية. ثم هناك خطر من أن الرجل الجاهل قد يتجاهل بسهولة- جرعة نفسه وتعريض ميكروباته لكميات غير قاتلة من الدواء تجعلها مقاومة ". [123] [124] بدون ابتكار مضادات حيوية جديدة وأقوى ، فإن العصر الذي يمكن أن تقتل فيه العدوى الشائعة والإصابات الطفيفة ، وحيث تصبح الإجراءات المعقدة مثل الجراحة والعلاج الكيميائي محفوفة بالمخاطر ، هو احتمال حقيقي للغاية. [125] تهدد مقاومة مضادات الميكروبات العالم كما نعرفه ، ويمكن أن تؤدي إلى أوبئة ذات أبعاد هائلة إذا لم يتم اتخاذ إجراءات وقائية. في هذا اليوم وهذا العصر ، تؤدي المقاومة الحالية لمضادات الميكروبات إلى فترات إقامة أطول في المستشفى ، وتكاليف طبية أعلى ، وزيادة معدل الوفيات. [122]

منذ منتصف الثمانينيات ، استثمرت شركات الأدوية في أدوية للسرطان أو الأمراض المزمنة التي لديها إمكانات أكبر لكسب المال و "قللت من تركيز المضادات الحيوية أو أسقطت تطويرها". [١٢٦] في 20 يناير 2016 في المنتدى الاقتصادي العالمي في دافوس ، سويسرا ، دعت أكثر من "80 شركة صيدلانية وتشخيصية" من جميع أنحاء العالم إلى "نماذج تجارية تحويلية" على المستوى العالمي لتحفيز البحث والتطوير بشأن المضادات الحيوية وما إلى ذلك "الاستخدام المعزز للاختبارات التشخيصية التي يمكنها التعرف بسرعة على الكائن الحي المصاب". [126]

تحرير الأطر القانونية

جادل بعض علماء الصحة العالميين بأن هناك حاجة إلى إطار قانوني عالمي للوقاية من مقاومة مضادات الميكروبات ومكافحتها. [127] [128] [20] [129] على سبيل المثال ، يمكن استخدام السياسات العالمية الملزمة لإنشاء معايير لاستخدام مضادات الميكروبات ، وتنظيم تسويق المضادات الحيوية ، وتقوية أنظمة المراقبة العالمية. [20] [127] يعد ضمان امتثال الأطراف المعنية تحديًا. [20] يمكن للسياسات العالمية لمقاومة مضادات الميكروبات أن تأخذ دروسًا من القطاع البيئي من خلال اعتماد استراتيجيات جعلت الاتفاقات البيئية الدولية ناجحة في الماضي مثل: عقوبات عدم الامتثال ، والمساعدة في التنفيذ ، وقواعد صنع القرار بأغلبية الأصوات ، وعلمي مستقل. والتزامات محددة. [130]

تحرير الولايات المتحدة

بالنسبة لميزانية الولايات المتحدة لعام 2016 ، اقترح الرئيس الأمريكي باراك أوباما مضاعفة مبلغ التمويل الفيدرالي تقريبًا "لمكافحة ومنع" مقاومة المضادات الحيوية إلى أكثر من 1.2 مليار دولار. [131] تعهدت العديد من وكالات التمويل الدولية مثل USAID و DFID و SIDA و Bill & amp Melinda Gates Foundation بالمال لتطوير استراتيجيات لمواجهة مقاومة مضادات الميكروبات.

في 27 مارس 2015 ، أصدر البيت الأبيض خطة شاملة لتلبية الحاجة المتزايدة للوكالات لمكافحة انتشار البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية. تم تطوير فرقة العمل لمكافحة البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية خطة العمل الوطنية لمكافحة البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية بقصد توفير خارطة طريق لتوجيه الولايات المتحدة في تحدي مقاومة المضادات الحيوية وعلى أمل إنقاذ العديد من الأرواح. تحدد هذه الخطة الخطوات التي اتخذتها الحكومة الفيدرالية على مدى السنوات الخمس المقبلة اللازمة لمنع واحتواء تفشي العدوى المقاومة للمضادات الحيوية والحفاظ على فعالية المضادات الحيوية الموجودة بالفعل في السوق والمساعدة في تطوير التشخيصات المستقبلية والمضادات الحيوية واللقاحات. [132]

تم تطوير خطة العمل حول خمسة أهداف مع التركيز على تعزيز الرعاية الصحية والطب البيطري للصحة العامة والزراعة وسلامة الأغذية والبحوث والتصنيع. هذه الأهداف ، كما حددها البيت الأبيض ، هي كما يلي:

  • يبطئ ظهور البكتيريا المقاومة ويمنع انتشار العدوى المقاومة
  • تعزيز جهود المراقبة الوطنية للصحة الواحدة لمكافحة المقاومة
  • تطوير واستخدام الاختبارات التشخيصية السريعة والمبتكرة لتحديد وتوصيف البكتيريا المقاومة
  • تسريع البحث والتطوير الأساسي والتطبيقي للمضادات الحيوية الجديدة والعلاجات الأخرى واللقاحات
  • تحسين التعاون الدولي والقدرات للوقاية من المضادات الحيوية ، والمراقبة ، والتحكم ، والبحث والتطوير للمضادات الحيوية

فيما يلي الأهداف التي من المقرر تحقيقها بحلول عام 2020: [132]

  • إنشاء برامج مضادات الميكروبات داخل مستشفيات الرعاية الحادة
  • تقليل وصفات المضادات الحيوية غير الملائمة واستخدامها بنسبة 50٪ على الأقل في العيادات الخارجية و 20٪ في أماكن المرضى الداخليين
  • إنشاء برامج الدولة للوقاية من مقاومة المضادات الحيوية في جميع الولايات الخمسين
  • القضاء على استخدام المضادات الحيوية الهامة طبيا لتعزيز النمو في الحيوانات المنتجة للغذاء.

تحرير المملكة المتحدة

أفادت هيئة الصحة العامة في إنجلترا أن العدد الإجمالي للعدوى المقاومة للمضادات الحيوية في إنجلترا ارتفع بنسبة 9٪ من 55812 في عام 2017 إلى 60788 في عام 2018 ، لكن استهلاك المضادات الحيوية انخفض بنسبة 9٪ من 20.0 إلى 18.2 جرعة يومية محددة لكل 1000 نسمة يوميًا بين 2014 و 2018. [133]

تحرير السياسات

وفقًا لمنظمة الصحة العالمية ، يمكن لواضعي السياسات المساعدة في معالجة المقاومة من خلال تعزيز تتبع المقاومة والقدرة المختبرية وتنظيم وتعزيز الاستخدام المناسب للأدوية. [24] يمكن لواضعي السياسات والصناعة المساعدة في معالجة المقاومة من خلال: تعزيز الابتكار والبحث وتطوير أدوات جديدة وتعزيز التعاون وتبادل المعلومات بين جميع أصحاب المصلحة. [24]

الاختبار الفيروسي السريع

غالبًا ما يتم إجراء الفحص السريري لاستبعاد العدوى البكتيرية للمرضى الذين يعانون من التهابات الجهاز التنفسي الحادة لدى الأطفال. من غير الواضح حاليًا ما إذا كان الاختبار الفيروسي السريع يؤثر على استخدام المضادات الحيوية لدى الأطفال. [134]

تحرير اللقاحات

لا تطور الكائنات الحية الدقيقة مقاومة للقاحات لأن اللقاح يعزز جهاز المناعة في الجسم ، بينما يعمل المضاد الحيوي بشكل منفصل عن دفاعات الجسم الطبيعية. علاوة على ذلك ، إذا زاد استخدام اللقاحات ، فهناك دليل على أن السلالات المقاومة للمضادات الحيوية من مسببات الأمراض ستقلل بشكل طبيعي من الحاجة إلى المضادات الحيوية لأن اللقاحات تمنع العدوى قبل حدوثها. [135] ومع ذلك ، قد تتطور سلالات جديدة تفلت من المناعة الناتجة عن اللقاحات ، على سبيل المثال ، هناك حاجة إلى لقاح إنفلونزا محدث كل عام.

في حين أن اللقاحات المضادة للمكورات العنقودية واعدة من الناحية النظرية ، فقد أظهرت فعالية محدودة ، بسبب التباين المناعي بين المكورات العنقودية الأنواع ، والمدة المحدودة لفعالية الأجسام المضادة المنتجة. يجري تطوير واختبار لقاحات أكثر فعالية. [136]

قيمت تجربتان تسجيليتان المرشحين للقاح في استراتيجيات التمنيع النشطة ضده بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية عدوى. في المرحلة الثانية من التجربة ، تم اختبار لقاح ثنائي التكافؤ من بروتين الكبسولات 5 & amp 8 في 1804 من مرضى غسيل الكلى المصابين بالناسور الأولي أو الوصول إلى الأوعية الدموية الاصطناعية. بعد 40 أسبوعًا من التطعيم ، لوحظ تأثير وقائي ضد بكتريا المكورات العنقودية الذهبية ، ولكن ليس بعد 54 أسبوعًا من التطعيم. [137] بناءً على هذه النتائج ، أجريت تجربة ثانية فشلت في إظهار الفعالية. [138]

اختبرت شركة Merck V710 ، وهو لقاح يستهدف IsdB ، في تجربة عشوائية معماة على مرضى يخضعون لبضع القص المتوسط. تم إنهاء التجربة بعد العثور على معدل أعلى من الوفيات المرتبطة بفشل نظام متعدد الأعضاء في متلقي V710. متلقو اللقاح الذين طوروا بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية كانت العدوى أكثر عرضة للوفاة بخمس مرات من متلقي السيطرة الذين تطوروا بكتريا المكورة العنقودية البرتقالية عدوى. [139]

اقترح العديد من الباحثين أن لقاحًا متعدد المستضدات سيكون أكثر فعالية ، لكن الافتقار إلى المؤشرات الحيوية التي تحدد المناعة الوقائية البشرية يبقي هذه المقترحات في المجال المنطقي ، ولكن الافتراضي تمامًا. [138]

العلاج بالتناوب تحرير

العلاج بالتناوب هو طريقة مقترحة يتم فيها أخذ اثنين أو ثلاثة من المضادات الحيوية بالتناوب مقابل تناول مضاد حيوي واحد فقط بحيث يتم قتل البكتيريا المقاومة لمضاد حيوي واحد عند أخذ المضاد الحيوي التالي. لقد وجدت الدراسات أن هذه الطريقة تقلل من معدل ظهور البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية في المختبر بالنسبة لعقار واحد طوال المدة. [140]

لقد وجدت الدراسات أن البكتيريا التي تطور مقاومة للمضادات الحيوية تجاه مجموعة واحدة من المضادات الحيوية قد تصبح أكثر حساسية تجاه الآخرين. [141] يمكن استخدام هذه الظاهرة للانتقاء ضد البكتيريا المقاومة باستخدام نهج يسمى دورة الحساسية الجانبية ، [142] والذي وجد مؤخرًا أنه وثيق الصلة بتطوير استراتيجيات العلاج للعدوى المزمنة التي تسببها الزائفة الزنجارية. [143]

تطوير عقاقير جديدة تحرير

منذ اكتشاف المضادات الحيوية ، قدمت جهود البحث والتطوير (R & ampD) عقاقير جديدة في الوقت المناسب لعلاج البكتيريا التي أصبحت مقاومة للمضادات الحيوية القديمة ، ولكن في العقد الأول من القرن الحادي والعشرين ، كان هناك قلق من أن التطور قد تباطأ بدرجة كافية لدرجة أن الأشخاص المصابين بأمراض خطيرة قد ينفد منهم خيارات العلاج. [144] [145] هناك قلق آخر وهو أن الأطباء قد يترددون في إجراء العمليات الجراحية الروتينية بسبب زيادة خطر الإصابة بالعدوى الضارة. [146] يمكن أن يكون للعلاجات الاحتياطية آثار جانبية خطيرة على سبيل المثال ، يمكن أن يسبب علاج السل المقاوم للأدوية المتعددة الصمم أو الإعاقة النفسية. [١٤٧] الأزمة المحتملة في متناول اليد هي نتيجة الانخفاض الملحوظ في البحث والتطوير في الصناعة. [148] أدى ضعف الاستثمار المالي في أبحاث المضادات الحيوية إلى تفاقم الوضع. [149] [148] صناعة الأدوية لديها حافز ضئيل للاستثمار في المضادات الحيوية بسبب المخاطر العالية ولأن العوائد المالية المحتملة من غير المرجح أن تغطي تكلفة التطوير مقارنة بالأدوية الأخرى. [150] في عام 2011 ، قامت شركة Pfizer ، وهي واحدة من آخر شركات الأدوية الكبرى التي تطور مضادات حيوية جديدة ، بإغلاق جهودها البحثية الأولية ، مشيرةً إلى ضعف عائدات المساهمين فيما يتعلق بأدوية الأمراض المزمنة. [151] ومع ذلك ، لا تزال شركات الأدوية الصغيرة والمتوسطة الحجم نشطة في أبحاث الأدوية المضادة للمضادات الحيوية.

في الولايات المتحدة ، كانت شركات الأدوية وإدارة الرئيس باراك أوباما تقترح تغيير المعايير التي توافق بها إدارة الغذاء والدواء على المضادات الحيوية التي تستهدف الكائنات المقاومة. [146] [152]

في 18 سبتمبر 2014 وقع أوباما على أمر تنفيذي [153] لتنفيذ التوصيات المقترحة في تقرير [154] من قبل مجلس مستشاري الرئيس حول العلوم والتكنولوجيا (PCAST) الذي يحدد استراتيجيات لتبسيط التجارب السريرية وتسريع البحث والتطوير. المضادات الحيوية الجديدة. من بين المقترحات:

  • إنشاء "شبكة وطنية قوية ودائمة للتجارب السريرية لاختبار المضادات الحيوية" والتي ستسجل على الفور المرضى بمجرد تحديد أنهم يعانون من عدوى بكتيرية خطيرة. ستسمح الشبكة باختبار عدة وكلاء جدد من شركات مختلفة في وقت واحد من أجل سلامتهم وفعاليتهم.
  • إنشاء مسار "الاستخدام الطبي الخاص (SMU)" لإدارة الغذاء والدواء للموافقة على عوامل جديدة مضادة للميكروبات لاستخدامها في مجموعات محدودة من المرضى ، وتقصير الجدول الزمني للموافقة على دواء جديد حتى يتمكن المرضى المصابون بعدوى شديدة من الاستفادة بأسرع ما يمكن.
  • تقديم حوافز اقتصادية ، خاصة لتطوير أصناف جديدة من المضادات الحيوية ، لتعويض التكاليف الباهظة للبحث والتطوير التي تدفع الصناعة إلى تطوير المضادات الحيوية.

تحرير المواد الحيوية

قد يساعد استخدام البدائل الخالية من المضادات الحيوية في علاج عدوى العظام في تقليل استخدام المضادات الحيوية وبالتالي مقاومة مضادات الميكروبات. [١٥٤] أظهرت مادة تجديد العظام الحيوية للزجاج S53P4 أنها تمنع بشكل فعال النمو البكتيري لما يصل إلى 50 نوعًا من البكتيريا ذات الصلة سريريًا بما في ذلك MRSA و MRSE. [156] [157] [158]

خلال العقود الماضية ، أظهرت المواد النانوية النحاسية والفضية ميزات جذابة لتطوير عائلة جديدة من العوامل المضادة للميكروبات. [159]

إعادة اكتشاف العلاجات القديمة

على غرار الوضع في علاج الملاريا ، حيث تم العثور على علاجات ناجحة مبنية على وصفات قديمة ، [160] كان هناك بالفعل بعض النجاح في إيجاد واختبار الأدوية القديمة وغيرها من العلاجات الفعالة ضد بكتيريا مقاومة مضادات الميكروبات. [161]

التشخيص السريع تحرير

يعد التمييز بين الالتهابات التي تتطلب مضادات حيوية من تلك التي تكتفي ذاتيًا أمرًا صعبًا من الناحية السريرية. من أجل توجيه الاستخدام المناسب للمضادات الحيوية ومنع تطور وانتشار مقاومة مضادات الميكروبات ، هناك حاجة لاختبارات تشخيصية توفر للأطباء نتائج قابلة للتنفيذ في الوقت المناسب.

يعد مرض الحمى الحادة سببًا شائعًا لطلب الرعاية الطبية في جميع أنحاء العالم وسببًا رئيسيًا للمراضة والوفيات. في المناطق التي ينخفض ​​فيها معدل الإصابة بالملاريا ، يتم علاج العديد من مرضى الحمى بشكل غير مناسب من الملاريا ، وفي غياب اختبار تشخيصي بسيط لتحديد الأسباب البديلة للحمى ، يفترض الأطباء أن مرض الحمى غير الملاريا هو على الأرجح عدوى بكتيرية ، مما يؤدي إلى الاستخدام غير المناسب للمضادات الحيوية. أظهرت دراسات متعددة أن استخدام اختبارات التشخيص السريع للملاريا بدون أدوات موثوقة لتمييز أسباب الحمى الأخرى قد أدى إلى زيادة استخدام المضادات الحيوية. [162]

يمكن أن يساعد اختبار الحساسية لمضادات الميكروبات (AST) الممارسين على تجنب وصف المضادات الحيوية غير الضرورية بأسلوب الطب الدقيق ، [163] ومساعدتهم على وصف المضادات الحيوية الفعالة ، ولكن مع النهج التقليدي قد يستغرق الأمر من 12 إلى 48 ساعة. [164] الاختبار السريع ، الممكن من خلال ابتكارات التشخيص الجزيئي ، يعرف بأنه "ممكن في وردية عمل مدتها 8 ساعات". [164] كان التقدم بطيئًا بسبب مجموعة من الأسباب بما في ذلك التكلفة والتنظيم. [165]

العلاج بالعاثية تحرير

العلاج بالعاثيات هو الاستخدام العلاجي للعاثيات لعلاج الالتهابات البكتيرية المسببة للأمراض. [166] للعلاج بالعاثيات العديد من التطبيقات المحتملة في الطب البشري وكذلك طب الأسنان والعلوم البيطرية والزراعة. [167]

يعتمد العلاج بالعاثيات على استخدام العاثيات التي تحدث بشكل طبيعي لإصابة البكتيريا في موقع العدوى في المضيف. نظرًا للتطورات الحالية في علم الوراثة والتكنولوجيا الحيوية ، يمكن تصنيع هذه العاثيات لعلاج عدوى معينة. [168] يمكن هندسة العاثيات بيولوجيًا لاستهداف العدوى البكتيرية المقاومة للأدوية المتعددة ، ويتضمن استخدامها فائدة إضافية تتمثل في منع القضاء على البكتيريا المفيدة في جسم الإنسان. [31] تدمر العاثيات جدران الخلايا البكتيرية والأغشية من خلال استخدام البروتينات اللايتية التي تقتل البكتيريا عن طريق إحداث العديد من الثقوب من الداخل إلى الخارج. [169] يمكن أن تمتلك البكتيريا القدرة على هضم الأغشية الحيوية التي تطورها العديد من البكتيريا والتي تحميها من المضادات الحيوية من أجل إصابة البكتيريا وقتلها بشكل فعال. يمكن أن تلعب الهندسة الحيوية دورًا في خلق عاثيات ناجحة. [169]

يعد فهم التفاعلات والتطورات المتبادلة بين البكتيريا والعاثيات في بيئة جسم الإنسان أو الحيوان أمرًا ضروريًا للعلاج العقلاني بالعاثيات. [170]

تُستخدم جراثيم الأكل ضد البكتيريا المقاومة للمضادات الحيوية في جورجيا (معهد جورج إليافا) وفي معهد واحد في فروتسواف ، بولندا. [171] [172] كوكتيل البكتيريا من الأدوية الشائعة التي تباع بدون وصفة طبية في الصيدليات في الدول الشرقية. [173] [174] في بلجيكا ، تلقى أربعة مرضى يعانون من التهابات عضلية هيكلية شديدة العلاج بالعاثيات بالمضادات الحيوية المصاحبة. بعد دورة واحدة من العلاج بالعاثيات ، لم يحدث تكرار للعدوى ولم يتم الكشف عن آثار جانبية خطيرة مرتبطة بالعلاج. [175]


شاهد الفيديو: كيفية اختيار البروتين المناسب اليك! (كانون الثاني 2023).