معلومة

ما هو الفرق بين الكيموكينات والسيتوكينات والإنترفيرون والإنترلوكينات؟

ما هو الفرق بين الكيموكينات والسيتوكينات والإنترفيرون والإنترلوكينات؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يبدو أنهم جميعًا يصفون جزيئات ذات وظيفة مماثلة ويبدو أن الكثير من الناس يستخدمونها بالتبادل.

يرجى أيضًا تضمين أي جزيئات أخرى مماثلة إذا نسيت أيًا منها في القائمة أعلاه.


السيتوكينات هي الفئة العامة للجزيئات التي تنتمي إليها الكيموكينات والإنترفيرون والإنترلوكينات وغيرها. يتجادل علماء الأحياء حول ما إذا كان شيء ما هو هرمون أو سيتوكين ، ولكن بشكل عام يتفق الإجماع إذا كان الأمر يتعلق بعلم المناعة فهو سيتوكين أو إذا كان تركيز الراحة في نطاق البيكومولار ، لكن هذا تمييز تقريبي للغاية.

الكيماويات هي جزيئات تقود الانجذاب الكيميائي الخلوي. هذا يعني أنها تجعل الخلايا تتحرك نحو المكان المطلوب. تشير الكيموكينات عمومًا إلى الخلايا المناعية وهناك الكثير منها.

الإنترلوكينات هي أي شيء عبارة عن جزيئات مرسال بين الخلايا المناعية (يعني الوسطاء بين و -leukins الكريات البيض / خلايا الدم البيضاء). يتم الإشارة إليها عادةً برقم IL +. ومع ذلك ، فإن عائلات الإنترفيرون ونخر الورم تخضع للإنترلوكينات أيضًا في رأي معظم الناس. الإنترفيرون هي مجموعة خاصة تمنع الفيروسات عادةً عن طريق جعل الخلايا غير مسموح بها للتكاثر الفيروسي. كما أنهم يقومون ببعض الأشياء الأخرى مثل تنشيط الضامة أو تعزيز استجابة Th1 ، وكلاهما يتداخل أيضًا مع الفيروسات ولكن هناك تداخل بكتيري. عائلة TNF أغرب قليلاً لأن بعضها يشبه الإنترلوكين لكن البعض الآخر ليس بنفس القدر. TNF-alpha (النوع الكلاسيكي) متورط في نضوج البلاعم. ومع ذلك ، لا توجد جميع الإنترلوكينات بشكل صارم بين خلايا الدم البيضاء ، حيث يعمل IL1 على منطقة ما تحت المهاد من بين الكريات البيض الأخرى.

انظر إلى المشكلة هي أن كل شيء رمادي بعض الشيء لأن معظم السيتوكينات (إن لم يكن كلها) لها أكثر من دور واحد ولا يوجد إجماع في عالم علم المناعة عندما يتعلق الأمر بالسيتوكينات لأن المزيد والمزيد يتم اكتشافه باستمرار.


باختصار ، هذا هو فهمي بعد دورة علم المناعة (والتي تتطابق في الغالب مع إجابة AndroidPenguin):

  • الكيماويات: تنتج حركة الخلايا ، أي تعمل كجاذبات كيميائية. عادةً ما تستخدم هذه لتجنيد المزيد من الخلايا المناعية في موقع الإصابة. (أصل الاسم يقول كل شيء: "chemotactic chemotactic chemokine = chemokine…)

  • السيتوكينات: تنتج استجابة التهابية عن طريق تغيير النسخ (عبر شلالات إشارات مستقبلات السطح). غالبًا ما تعمل هذه الخلايا على الخلايا غير المناعية.

    • الإنترفيرون: نوع من السيتوكين. عمليا تفرزها كل خلية ردا على إصابتها بفيروس. إنتاج حالة "مضادة للفيروسات" في الخلايا الأخرى ، من خلال آليات عديدة. يسبب أعراض شبيهة بأعراض الانفلونزا.

    • عوامل نخر الورم (خاصة عامل نخر الورم ألفا): نوع من السيتوكين. يحضر البطانة (جدران الأوعية الدموية) لدعم الاستجابة الالتهابية عن طريق توسع الأوعية وزيادة الالتصاق وزيادة النفاذية.

  • الإنترلوكينات: بعضها عبارة عن كيموكينات (على سبيل المثال تفرزها البلاعم والخلايا المتغصنة عند التنشيط لتجنيد خلايا بلعمية أخرى وخلايا مناعية تكيفية) ، والبعض الآخر عبارة عن سيتوكينات (على سبيل المثال تنشيط الخلايا البائية للتمايز إلى خلايا بلازما وخلايا ذاكرة بعد ملامسة الخلايا التائية).


المرجع التبادلي لعلم الأدوية: يتم حقن الإنترفيرون المؤتلف من النوع الأول كعلاجات. قد تبدو العدوى الفيروسية بمثابة مؤشرات منطقية ، ولكن الإنترفيرون غالية الثمن ولها آثار ضارة كبيرة ، على سبيل المثال. ز ، أعراض تشبه أعراض الأنفلونزا على الحقن وفقر الدم والاكتئاب. لذلك يقتصر تطبيقها على الأمراض الفيروسية التي تهدد الحياة ، على سبيل المثال. ز. التهاب الكبد ج.


11.3C: السيتوكينات مهمة في المناعة الفطرية

  • بمساهمة غاري كايزر
  • أستاذ (علم الأحياء الدقيقة) في كلية المجتمع في بالتيمور كونتري (كانتونسفيل)

السيتوكينات هي بروتينات ذات وزن جزيئي منخفض ، وهي بروتينات قابلة للذوبان يتم إنتاجها استجابة لمستضد وتعمل كمرسلين كيميائيين لتنظيم جهاز المناعة الفطري والتكيفي. يتم إنتاجها تقريبًا من قبل جميع الخلايا المشاركة في المناعة الفطرية والتكيفية ، ولكن بشكل خاص عن طريق الخلايا اللمفاوية التائية المساعدة (ث). يؤدي تنشيط الخلايا المنتجة للسيتوكين إلى تحفيزهم على تصنيع وإفراز السيتوكينات الخاصة بهم. السيتوكينات بدورها قادرة على الارتباط بمستقبلات سيتوكين معينة على خلايا أخرى في الجهاز المناعي وتؤثر على نشاطها بطريقة ما.

السيتوكينات متعددة الوجوه ، زائدة عن الحاجة ، ومتعددة الوظائف.

  • تعدد التوجهات يعني أن سيتوكين معين يمكن أن يعمل على عدد من أنواع مختلفة من الخلايا بدلاً من نوع خلية واحدة.
  • يشير فائض عن الحاجة إلى قدرة عدد من السيتوكينات المختلفة على القيام بنفس الوظيفة.
  • يعني متعدد الوظائف أن نفس السيتوكين قادر على تنظيم عدد من الوظائف المختلفة.

بعض السيتوكينات معادية من حيث أن أحد السيتوكينات يحفز وظيفة دفاعية معينة بينما يثبط سيتوكين آخر هذه الوظيفة. السيتوكينات الأخرى هي تآزرية حيث يكون لاثنين من السيتوكينات المختلفة تأثير أكبر في توليفة من أي منهما لوحدهما. هناك ثلاث فئات وظيفية من السيتوكينات:

1. السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية الفطرية ،
2. السيتوكينات التي تنظم الاستجابات المناعية التكيفية ، و
3. السيتوكينات التي تحفز تكون الدم.

يتم إنتاج السيتوكينات التي تنظم المناعة الفطرية في المقام الأول عن طريق البلعمات وحيدة النواة مثل البلاعم والخلايا التغصنية ، على الرغم من أنه يمكن أيضًا إنتاجها بواسطة الخلايا اللمفاوية التائية والخلايا القاتلة الطبيعية والخلايا البطانية والخلايا الظهارية المخاطية. يتم إنتاجها في المقام الأول استجابة للأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة (PAMPs) مثل LPS ، ومونومرات الببتيدوغليكان ، وأحماض تيكويك ، وتسلسل ثنائي النوكليوتيد السيتوزين-الجوانين غير الميثيل أو متواليات CpG في الجينومات البكتيرية والفيروسية ، والحمض النووي الريبي الفيروسي المزدوج تقطعت بهم السبل. تعمل السيتوكينات التي يتم إنتاجها استجابةً لـ PRRs على أسطح الخلايا ، مثل السيتوكينات الالتهابية IL-1 و IL-6 و IL-8 و TNF-alpha ، بشكل أساسي على الكريات البيض والخلايا البطانية التي تشكل الأوعية الدموية من أجل التعزيز والتحكم رعاية التهابية مبكرة (الشكل ( فهرس الصفحة <1> )). C ytokines التي تم إنتاجها استجابة لـ PRRs التي تتعرف على الأحماض النووية الفيروسية ، مثل النوع الأول من الإنترفيرون ، تمنع بشكل أساسي التكاثر الفيروسي داخل خلايا المضيف المصابة (انظر الشكل ( فهرس الصفحة <2> ) أ والشكل ( فهرس الصفحة <2> )ب).

الشكل ( PageIndex <1> ): ترتبط Integrins الموجودة على سطح الكريات البيض بجزيئات الالتصاق الموجودة على السطح الداخلي للخلايا البطانية الوعائية. تتسطح الكريات البيض وتضغط بين الخلايا البطانية لتغادر الأوعية الدموية وتدخل الأنسجة. كما تسمح نفاذية الشعيرات الدموية المتزايدة للبلازما بدخول الأنسجة.


تحليل جيني للسيتوكينات و chemokines الدجاج

نظرًا لأن معظم آليات المناعة التكيفية تطورت أثناء تباعد الفقاريات ، فإن أجهزة المناعة للفقاريات الموجودة تمثل اختلافات ناجحة مختلفة حول الموضوعات التي بدأت في أسلافها المشتركين الأوائل. تعرضت الجينات المشاركة في تطوير هذه الآليات لضغوط انتقائية استثنائية في سباق التسلح مع مسببات الأمراض القابلة للتكيف بدرجة كبيرة ، مما أدى إلى تسلسلات شديدة التباين من الجينات المتعامدة واكتساب وفقدان أعضاء عائلات الجينات حيث تجد الأنواع المختلفة حلولًا مختلفة للتحدي. من العدوى. وبالتالي ، كان من الصعب نقل المعرفة التفصيلية للدجاج عن الآليات الجزيئية لجهاز المناعة لدى الثدييات ، وبالتالي ، تعزيز المساهمة الكبيرة بالفعل للدجاج في فهم تطور المناعة. يوفر توافر تسلسل جينوم الدجاج الفرصة لحل الأسئلة المعلقة المتعلقة بالمكونات الجزيئية للجهاز المناعي التي يتم مشاركتها بين الثدييات والطيور والتي تمثل حلولها التطورية الفريدة. لقد قمنا بدمج بيانات الجينوم مع المعرفة الحالية لإجراء إحصاء مقارن جديد لأعضاء عائلات جينات السيتوكين والكيموكين ، مما يميز المجموعة الأساسية من الجزيئات التي من المحتمل أن تكون مشتركة بين جميع الفقاريات العليا من تلك الخاصة إلى هذه السلالات التي يبلغ عمرها 300 مليون عام. يمكن تفسير بعض الاختلافات من خلال البنى المختلفة للجهاز المناعي للثدييات والطيور. يفتقر الدجاج إلى الغدد الليمفاوية وأيضًا جينات السموم اللمفاوية ومستقبلات الليمفوتوكسين. يرتبط نقص الحمضات الوظيفية بغياب جينات eotaxin وملاحظتنا التي تم الإبلاغ عنها سابقًا بأن إنترلوكين 5 (IL-5) هو جين زائف. للتلخيص ، في جينوم الدجاج ، يمكننا تحديد الجينات لـ 23 ILs ، و 8 من النوع I interferons (IFNs) ، IFN-gamma ، 1 عامل تحفيز مستعمرة (GM-CSF) ، 2 من 3 عوامل النمو التحويلية المعروفة (TGFs) ) ، و 24 كيموكينات (1 XCL ، 14 CCL ، 8 CXCL ، و 1 CX3CL) ، و 10 أعضاء من العائلة الفائقة لعامل نخر الورم (TNFSF). تشير جينات المستقبل الموجودة في الجينوم إلى احتمال وجود 2 آخرين من ILs ، و 1 CSF آخر ، و 2 من أعضاء TNFSF الآخرين.


ملخص

السيتوكينات هي وسطاء مهمون للاستجابات المناعية وتنتجها كل خلية في الجسم تقريبًا. يمكن تصنيف السيتوكينات المنشطة أو المثبطة للنمو على أنها إنترلوكينات (ILs) ، ليمفوكينات ، مونوكينات ، كيموكينات ، وعوامل نمو مكونة للدم. في السرطان ، تعمل بعض السيتوكينات بشكل مباشر على نمو الخلايا البطانية أو تمايزها أو بقائها على قيد الحياة ، بينما يعمل البعض الآخر عن طريق جذب أنواع من الخلايا الالتهابية التي تؤثر على تكوين الأوعية الدموية أو عن طريق تحفيز السيتوكينات الثانوية أو الوسطاء الآخرين الذين ينظمون تكوين الأوعية. تؤثر السيتوكينات المنشطة للالتهابات والتوجيه الكيميائي على بيئة الورم وتتحكم في كمية وطبيعة التسلل إلى الخلايا المؤثرة المكونة للدم ، مع تثبيط أو تعزيز التأثيرات على نمو الورم. قد يسمح الدور الهام للسيتوكينات في تنظيم الاستجابات المناعية باستجابة مناعية فعالة ضد الأورام أو قمع وظيفة الخلايا العارضة للمستضد (APC).

ظهر الآن فهم السيتوكينات كصورة معقدة لتفاعل العوامل المنشطة والمثبطة. تم استنساخ العديد من الجزيئات التي تحكم هذه العملية ودخلت في التجارب السريرية. من الواضح الآن أن السيتوكينات التنظيمية هي متعددة الوجوه بشكل مميز ، وفي الوقت نفسه ، تُظهر تكرارًا وظيفيًا كبيرًا.

إن التوصيف البيولوجي لمركبات ILS المعروفة ذات الصلة سريريًا ، و interferons وعوامل النمو المختارة ، والأساس المنطقي لاستخدامها في علاج مرضى السرطان ، والخبرة السريرية المتراكمة تمثل موضوعات هذا الفصل.

السيتوكينات ، وهي عائلة متنوعة من جزيئات الإشارة ، هي وسطاء مهمون للاستجابات المناعية وتنتجها كل خلية في الجسم تقريبًا ، بما في ذلك الخلايا السرطانية المختلفة. بشكل عام ، بعض السيتوكينات تحفز النمو والبعض الآخر مثبط. السيتوكينات ذات الصلة السريرية بالسرطان تشمل تلك المصنفة بشكل ثانوي مثل إنترلوكينات (ILs) ، مونوكينات ، كيموكينات ، وعوامل نمو المكونة للدم. يعين IL أي بروتين قابل للذوبان أو منتج بروتين سكري من الكريات البيض الذي ينظم استجابات الكريات البيض الأخرى. تنتج ILs آثارها في المقام الأول من خلال تفاعلات paracrine. في السرطان ، تعمل بعض السيتوكينات بشكل مباشر على نمو الخلايا البطانية أو تمايزها أو بقائها على قيد الحياة ، بينما يعمل البعض الآخر عن طريق جذب أنواع من الخلايا الالتهابية التي تؤثر على تكوين الأوعية الدموية أو عن طريق تحفيز السيتوكينات الثانوية أو الوسطاء الآخرين الذين ينظمون تكوين الأوعية. تؤثر السيتوكينات المنشطة للالتهابات والتوجيه الكيميائي على بيئة الورم وتتحكم في كمية وطبيعة التسلل إلى الخلايا المؤثرة المكونة للدم ، مع تثبيط أو تعزيز التأثيرات على نمو الورم. قد يسمح الدور المهم للسيتوكينات في تنظيم الاستجابات المناعية باستجابة مناعية فعالة ضد الأورام أو قمع وظيفة APC. افتراض وجود المستضدات على الخلايا السرطانية ، يتم الآن إعطاء السيتوكينات المنشطة المناعية المختلفة ، وخاصة ILs ، للمرضى في محاولة لبدء أو زيادة أو تحفيز استجابة مناعية ضعيفة أو غير موجودة سابقًا ضد الأورام. بالإضافة إلى تحفيز الاستجابة المناعية ، تم استخدام بعض ILs لتحفيز النمو والتمايز بين مجموعات سكانية فرعية مختلفة من خلايا الدم بعد العلاج الكيميائي أو زرع نخاع العظم (BMT) في دور تصالحي.

من الواضح الآن أن الطبيعة متعددة الاتجاهات للعديد من السيتوكينات تسمح لها بالتأثير فعليًا على جميع أنظمة الأعضاء (الشكل 1). قد يكون للسيتوكينات مستقبلات خاصة بها ، ولكنها قد تشترك أيضًا في مستقبل "عام" مع السيتوكينات الأخرى (الجدولان 1 و 2).


الشكل 1 بالإضافة إلى تأثيرها على تكون الدم والكفاءة المناعية ، تؤثر عوامل النمو "المكونة للدم" على العديد من أنظمة الأعضاء ، بما في ذلك (على سبيل المثال لا الحصر) إعادة تشكيل العظام ، والوظيفة القلبية التنفسية ، والوظيفة الكبدية ، والجهاز الهضمي.

الجدول 1 أنواع مستقبلات عامل النمو المكونة للدم



























نوع مميزات أمثلة المستقبلات
النوع الأول من مستقبلات السيتوكين لا يمتلك نشاط كيناز جوهري. يعمل المستقبل كموقع لرسو السفن المحول ، مما يؤدي إلى فسفرة الركائز الخلوية IL-1 و IL-2 و IL-3 و IL-4 و IL-5 و IL-6 و IL-7 و IL-9 و IL-13 و IL-18 و IL-21 و GM-CSF و G- CSF و EPO و TPO والعامل المثبط لسرطان الدم
مستقبلات السيتوكينات من النوع الثاني يحتوي على مجال من النوع الثالث خارج الخلية الإنترفيرون و IL-10
مستقبلات مع مجالات التيروزين كيناز (النوع الثالث) مجال كبير يشبه الغلوبولين المناعي خارج الخلية ، ومنطقة غشائية مفردة ، ومجال (مجالات) التيروزين كيناز السيتوبلازمي fms (مستقبلات M-CSF) و FLT-3 و c-kit (مستقبلات SCF) و PDGFR
مستقبلات كيموكين سبعة غشاء عبر مناطق مرتبطة بالبروتين G. IL-8
عائلة عامل نخر الورم يتكرر الغني بالسيستين في المجال خارج الخلية ، والحمض الأميني 80 السيتوبلازمي "مجال الموت" عامل نخر الورم وفاس

الاختصارات: EPO ، erythropoietin G-CSF ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة GM-CSF ، عامل تحفيز مستعمرة الضامة المحببة IL ، interleukin M-CSF ، عامل تحفيز مستعمرة البلاعم SCF ، عامل الخلايا الجذعية TPO ، ثرومبوبويتين.


































































































































































































































































































































































































































موقع الكروموسومات مستقبلات أنشطة بيولوجية مختارة
IL-1 2q13 IL-1RI و IL-1RII يعزز استجابة المرحلة الحادة. يعمل IL-1 على كل جهاز عضو تقريبًا. يحث على إنتاج السيتوكينات المتعددة
ينظم التعبير الخلوي على سطح الخلية
يتآزر مع السيتوكينات الأخرى لتحفيز تكاثر السلف المكونة للدم
يؤثر على تنظيم المناعة
ينظم وظيفة الغدد الصماء
يؤثر على تكوين العظام
يعمل IL-1R كعامل مساعد في الانتقال العصبي
IL-2 4q26-q27 αβγ مجمع غير متجانسة يحث على تكاثر وتنشيط الخلايا التائية والخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية
IL-3 5q31 مستقبل IL-3 (مغاير مغاير للوحدة الفرعية α الخاصة بـ IL-3 والوحدة الفرعية) تحفيز السلالات المكونة للدم متعددة السلالات ، خاصة عند استخدامها مع السيتوكينات الأخرى (SCF و IL-1 و IL-6 و G-CSF و GM-CSF و EPO و TPO)
IL-4 و IL-13 5q31 مستقبلات النوع الأول IL-4 (الوحدات الفرعية لسلسلة مستقبلات IL-4Rα و IL-2 c) تحولات IL-4 يشارك IL-4 و IL-13 في تفاعل الحساسية (تحفيز التحول إلى IgE)
المستقبلات من النوع II IL-4 (IL-4Rα والوحدات الفرعية IL-13 Rα1) تقوم بتحويل IL-4 و IL-13
مجمع IL-4Rα و IL-13 Rα2 أو اثنين من IL-13 Rα تحويل IL-13
IL-5 5q31 يتكون من IL-5Rα (IL-5 خاص) ووحدة فرعية β ينظم إنتاج ووظيفة وبقاء وهجرة الحمضات
β الوحدة الفرعية شائعة في مجمعات IL-3 و GM-CSF يعزز عدد الخلايا القاعدية ووظيفتها
IL-6 7 ص 21 IL-6Rα مع GP130 تطوير الخلايا B و T ووظيفتها
تجلط الدم
تخليق البروتين في المرحلة الحادة
تثبيط إفراز الألبومين الكبدي
ارتشاف عظم ترقق العظام
التمايز العصبي
IL-7 8q12-q13 يتألف من IL-7Rα (CD127) والوحدات الفرعية لسلسلة γc الشائعة حاسمة لتنمية الخلايا التائية والبائية
IL-8 4q12-q13 IL-8Rα و IL-8Rβ موجودان عامل جذب كيميائي قوي لمجموعة متنوعة من الكريات البيض ، وخاصة العدلات
يمنع تكوين مستعمرة من أسلاف النخاع غير الناضج
يزيد من تكاثر الخلايا الكيراتينية والبطانية
IL-9 5q31.1 مستقبل IL-9 يدعم النضج النسيجي لأسلاف الكريات الحمر
يعمل كعامل تمايز الخلايا البدينة
يحمي الأورام اللمفاوية من موت الخلايا المبرمج
يتعاون مع IL-4 في استجابات الخلايا البائية
يعزز التمايز العصبي
IL-10 1q31-q32 مستقبلات إنترفيرون IL-10 يمنع تخليق السيتوكين بواسطة خلايا Th1 و monocytes / macrophages
يحفز تكاثر الخلايا البائية
يشارك في تحويل الخلايا البائية بواسطة مستقبلات فيروس إبشتاين بار وعامل نخر الورم (TNF)
IL-11 19q13.3-q13.4 تستخدم الوحدات الفرعية IL-11Rα و gp 130 gp 130 = CD130 على 5q11 IL-6 و oncostatin M والعامل المثبط لسرطان الدم أيضًا وحدة فرعية gp130 اشتهر بأنه عامل التخثر
يحفز السلالات متعددة السلالات ، وتكوين الكريات الحمر ، وتكوين النخاع ، وتكوين اللمفاويات
يقلل من التهاب الغشاء المخاطي في النماذج الحيوانية
يحفز تطور ناقضات العظم
يمنع تكون الشحم
يحفز تكاثر الخلايا العصبية
IL-12 IL-12A: 3p12-q13.2 ترتبط سلاسل IL-12Rβ1 و IL-12Rβ2 بـ gp 130 السيتوكين المنبه للالتهابات مهم في مقاومة الالتهابات
IL-12B: 5q31.1-q33.1 تطوير Th1
التأثيرات التحفيزية والمثبطة على تكون الدم
IL-15 4q31 تتطلب المستقبلات عالية التقارب سلاسل IL-2Rβ و وسلسلة IL-15 Rα يحفز التكاثر وإنتاج الغلوبولين المناعي في الخلايا البائية المنشطة مسبقًا
يمكن التحكم في عدد خلايا الذاكرة التائية CD8 + عن طريق توازن IL-15 (تحفيزي) و IL-12 (مثبط)
يحفز تكاثر الخلايا القاتلة الطبيعية وخلايا CD4 + أو CD8 + T المنشط
يسهل تحريض خلايا LAK و CTLs
يحفز تكاثر الخلايا البدينة
يعزز تكاثر ابيضاض الدم مشعر الخلايا وخلايا ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن
IL-16 15q26.1 يتطلب CD4 للأنشطة البيولوجية Tetraspanin CD9 جاذب كيميائي لخلايا CD4 + (الخلايا التائية ، وحيدات ، والحمضات)
قد يكون له دور في الإصابة بالربو والتهاب الورم الحبيبي
له تأثيرات مضادة للفيروسات على HIV-1
IL-17 2q31 مستقبل IL-17 قد يتوسط ، جزئيًا ، مساهمة الخلايا التائية في الالتهاب
يحفز الخلايا الظهارية ، البطانية ، الليفية ، والبلاعم للتعبير عن مجموعة متنوعة من السيتوكينات الالتهابية
يعزز قدرة الخلايا الليفية للحفاظ على نمو السلف المكونة للدم
يعزز تمايز أسلاف الخلايا المتغصنة
قد تشارك في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي ورفض الكسب غير المشروع
IL-18 11q22.2-q22.3 مستقبل IL-18 يعزز إنتاج IFN-γ و TNF
الأهداف هي الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية والضامة
يعزز استجابات Th1 للفيروسات
IL-19 1q32 IL-20Rl و IL-20R2 يستحث IL-6 و TNF-α
IL-20 1q32 IL-20R1 و IL-20R2 تحريض الجينات المشاركة في الالتهاب مثل TNF-α و MRP14 و MCP-1
IL-21 4q26–27 مستقبل IL-21 ينظم بشكل أساسي تكاثر الخلايا التائية والتمايز
ينظم المناعة الخلوية وإزالة الأورام
IL-22 12q14 IL-22R1 و IL-10R2 ينظم إنتاج المواد المتفاعلة في المرحلة الحادة
يحث على إنتاج أنواع الأكسجين التفاعلية في الخلايا البائية المريحة
IL-23 12q13 IL-12Rb1 و IL-23R تتمثل الوظيفة الفريدة لـ IL-23 في الحث التفضيلي لتكاثر مجموعة الذاكرة الفرعية للخلايا التائية
IL-24 1q32 IL-20R1 و IL-20R2 يستحث IL-6 و TNF-a و IL-1b و IL-12 و GM-CSF
IL-22R1 و IL-20R2 وظيفيا له تأثيرات معاكسة مع IL-10
تؤدي الإصابة بـ Ad-IL24 إلى تقليل تنظيم Bcl-2 و Bcl-XL (البروتينات المضادة للخلايا) وزيادة تنظيم Bax and Bak (بروتينات proapoptotic) في الخلايا السرطانية
IL-25 14q11 IL-17BR يستحث IL-25 التعبير الجيني وإنتاج البروتين IL-4 و IL-5 و IL-13
IL-26 12q14 IL-20R1 و IL-10R2 دور حماية جهاز المناعة ضد العدوى الفيروسية
IL-27 12q13 TCCR / WSX-1 و GP130 البدء المبكر في Th1
يتآزر مع IL-12 في إحداث إنتاج IFN-بواسطة الخلايا التائية والخلايا القاتلة الطبيعية
IL-28A و 28 B و 29 19q13 IL-28R1 و IL-10R2 الأنشطة المضادة للفيروسات
IL-31 12q24 مستقبل IL-31 A ومستقبل Oncostatin M. مسؤول عن تعزيز التهاب الجلد والاستجابات الظهارية التي تميز أمراض الحساسية وغير التحسسية
IL-32 16 ص 13.3 بروتيناز 3 يستحث السيتوكينات والكيماويات الأخرى المسببة للالتهابات مثل TNF-α و IL-1β و IL-6 و IL-8
يحث على تدهور IκB
مسار إشارات الفوسفوريلات p38 MAPK
IL-33 9p24.1 ST2 ينشط كينازات NF-κB و MAP
يحرك إنتاج السيتوكينات المرتبطة بـ Th2 من خلايا Th2 المستقطبة في المختبر
يستحث التعبير عن IL-4 و IL-5 و IL-13
يؤدي إلى تغيرات مرضية شديدة في الأعضاء المخاطية
IL-35 19 ص 13.3 IL-12Rβ2 و gp130 يساهم في نشاط القامع Treg
يستحث مستويات مصل IL-10 و IFN-g
يقلل من تحريض IL-17
IL-36 IL36A2q12-q14.1 IL-1Rrp2 و IL-1RAcP ينشط كينازات NF-κB و MAP
IL36B2q14 يلعب دورًا مهمًا في بيولوجيا الجلد
IL36G: 2q12-q21 يشارك في بدء وتنظيم الاستجابات المناعية
IL36RN: 2q14
IL-37 2q12-q14.1 IL-18R ينظم الاستجابات الالتهابية
IL-38 2q13 IL36R يقلل من إنتاج IL-8 الناجم عن IL-36g

إن التوصيف البيولوجي لأنواع محددة من ILs (تلك التي نناقش دورها في السرطان) ، و interferons (IFNs) وعوامل النمو المختارة ، والأساس المنطقي لاستخدامها في علاج مرضى السرطان ، والخبرة السريرية المتراكمة تمثل موضوعات هذا الفصل .

إنترلوكينز

انترلوكين -1

IL-1 (IL-1α و IL-1β) هو نموذج أولي للسيتوكين متعدد الاتجاهات ويؤثر تقريبًا على كل نوع من الخلايا. 1 ، 2 لأن الإنترلوكين 1 عبارة عن سيتوكين شديد الالتهاب ، فإن الهامش بين التأثيرات المفيدة والسمية الخطيرة في البشر ضيق للغاية. لذلك يتم استكشاف المركبات التي تقلل من إنتاج و / أو نشاط IL-1 في التجارب السريرية.

التأثيرات البيولوجية لـ IL-1

يمكن أن يزيد IL-1 من التعبير عن نفسه بالإضافة إلى العديد من السيتوكينات الأخرى (بما في ذلك IL-1RA) ، مستقبلات السيتوكين (بما في ذلك IL-2 ، IL-3 ، IL-5 ، عامل تحفيز مستعمرة الخلايا الضامة المحببة [GM-CSF] ، و c-kit) ، وسطاء التهابات (مثل انزيمات الأكسدة الحلقية وسينثاز أكسيد النيتريك المحرض) ، متفاعلات المرحلة الحادة الكبدية ، وعوامل النمو ، وعوامل التخثر ، والببتيدات العصبية ، والجينات المرتبطة بالدهون ، وجزيئات المصفوفة خارج الخلية ، والجينات الورمية (على سبيل المثال ، ج- jun و cabl و c-fms و c-myc و c-fos). 1 تشير البيانات إلى وجود مكون التهابي في البيئة المكروية لمعظم الأنسجة الورمية ، بما في ذلك تلك التي لا ترتبط سببيًا بعملية التهابية واضحة. وهكذا ، بصفته سيتوكينًا مضادًا للالتهابات ، قد يكون IL-1 أيضًا حافزًا رئيسيًا لتوليد الأوعية لكل من الجينات الوعائية الفسيولوجية والمرضية.

لقد تورطت عائلة IL-1 في وظيفة واختلال وظائف كل جهاز عضو بشري تقريبًا. في الواقع ، تم الإبلاغ عن زيادة إنتاج IL-1 في المرضى الذين يعانون من العدوى (الفيروسية والبكتيرية والفطرية والطفيلية) ، والتخثر داخل الأوعية الدموية ، والسرطان (كل من الأورام الصلبة والأورام الخبيثة الدموية) ، ومرض الزهايمر ، وأمراض المناعة الذاتية ، والصدمات ، والأمراض الدماغية والتهاب البنكرياس ومرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف ورفض الزرع والأشخاص الأصحاء بعد التمرين. 1

لقد تم اقتراح أن التوازن بين IL-1 ومضاداته التي تحدث بشكل طبيعي هو الأكثر صلة بالمرض. 3 يمكن تغيير هذا التوازن بطرق مختلفة ، اعتمادًا على المرض. في AML ، يتم التعبير عن IL-10 تلقائيًا ، ولكن يتم قمع التعبير الجيني IL-1RA حتى عند تحفيزها باستخدام GM-CSF. 4 ، 5 مرضى سرطان الدم النخاعي المزمن الذين يعانون من مرض متقدم وضعف البقاء على قيد الحياة قاموا بقمع IL-1RA مصحوبًا بارتفاع IL-1β. 6 في مرضى AML و CML ، يعمل IL-1β كعامل نمو أوتوقراطي للتعرض للجزيئات التي تقلل من نشاط IL-1 ويثبط تكاثر اللوكيميا. تم وصف الإنتاج التأسيسي لـ IL-lα و IL-1β و / أو IL-1RA في الأورام الصلبة (الأورام الميلانينية ، الورم الأرومي الكبدي ، الأورام اللحمية ، سرطان الخلايا الحرشفية ، سرطانات الخلايا الانتقالية ، وسرطان المبيض) وقد يكون في بعض الحالات الحالات ، تساهم في إمكانات النقائل. ومع ذلك ، فإن العلاقة بين IL-1 ونمو الورم معقدة.

IL-1 في العيادة

تم إعطاء كل من IL-lα و IL-1β في تجارب السرطان السريرية. 1 بشكل عام ، كانت السمية الحادة لكلا الشكلين أكبر بعد الحقن في الوريد من الحقن تحت الجلد. ارتبط الحقن تحت الجلد بألم موضعي كبير واحمرار وتورم. لوحظت قشعريرة وحمى مرتبطة بالجرعة في جميع المرضى تقريبًا ، وحتى جرعة 1 نانوغرام / كجم كانت محمولة. عانى جميع المرضى تقريبًا الذين يتلقون IL-1 عن طريق الوريد بجرعات 100 نانوغرام / كجم أو أكثر من انخفاض ضغط الدم بشكل ملحوظ ، ربما بسبب تحريض أكسيد النيتريك.

أدى تسريب IL-1 إلى البشر إلى زيادة كبيرة في مستويات IL-6 المنتشرة وأدى إلى ارتفاع عدد الكريات البيض ، حتى عند الجرعات المنخفضة التي تصل إلى 1 أو 2 نانوغرام / كجم. لوحظت أيضًا زيادة في الصفائح الدموية ، وعدد الخلايا الوحيدات المحيطية ، وإنتاج الأكسيد الفائق الناجم عن phorbol في المرضى الذين لديهم احتياطي طبيعي من النخاع. على النقيض من النتائج في المرضى الذين يعانون من وظيفة نخاع جيدة ، فإن المرضى الذين يعانون من فقر الدم اللاتنسجي الذين عولجوا بخمس جرعات يومية من IL-lα (30-100 نانوغرام / كجم) لم يكن لديهم زيادة في تعداد الدم المحيطي أو خلوية نخاع العظم. 9 ومع ذلك ، بعد العلاج الكيميائي ، أدت جرعتان من IL-10 إلى تقصير مدة قلة العدلات بشكل كبير ، و 10 و IL-lα (5 أيام) قللت بشكل ملحوظ من قلة الصفيحات. 11 بشكل عام ، تعرضت فوائد علاج IL-1 للخطر بسبب سميته.

انترلوكين 2

تم وصف وظيفة IL-2 في الأصل على أنها عامل نمو الخلايا التائية ، وتمتد إلى ما بعد تنشيط الخلايا الليمفاوية والتوسع السكاني ، على الرغم من أن الخلايا التائية لا تزال هدفها الرئيسي. 12

الأنشطة البيولوجية لـ IL-2

يعمل IL-2 بشكل أساسي كعامل نمو للخلايا التائية ، لكن الخلايا البائية والخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا القاتلة التي تنشط الليمفوكين (LAK) تستجيب أيضًا لهذا السيتوكين. بعد ارتباط IL-2 بمركب مستقبلات ثلاثية ، يحدث الاستيعاب ويتم تحفيز تقدم دورة الخلية بالتزامن مع التعبير عن سلسلة محددة من الجينات. 13 تحدث استجابة وظيفية ثانية من خلال IL-2β ، مستقبلات ثنائية الأبعاد ، تُعرف أيضًا باسم المركب ثنائي الأبعاد ذو التقارب المتوسط ​​(kDa ، 10 −9) ، وتتضمن التمايز بين عدة فئات فرعية من الخلايا الليمفاوية إلى خلايا LAK. 14 تحدث هذه الاستجابة في المرضى المصابين بالسرطان الذين يتلقون IL-2 15 ، 16 وكان يعتبر في الأصل جزءًا مهمًا من التأثير المضاد للسرطان لـ IL-2.

IL-2 في العيادة

كان لإنترلوكين -2 تأثير عميق على تطور العلاج المناعي للسرطان. يمثل إعطاء IL-2 والنقل بالتبني للخلايا التائية المضادة للورم المزروعة في IL-2 أول علاجات مناعية فعالة للسرطان لدى البشر. 17 منذ عام 1992 ، قدمت العديد من التجارب السريرية التي تستخدم جرعة عالية من IL-2 (HD IL-2) معدل استجابة كامل متسق بشكل ملحوظ بنسبة 7 ٪ في نوعين متقدمين من السرطان ، سرطان الخلايا الكلوية (RCC) وسرطان الجلد الخبيث. 18-22 العديد من هذه الردود الكاملة كانت دائمة لأكثر من 10 سنوات. من المحتمل أن يعزز HD IL-2 الاستجابة المناعية ضد الخلايا السرطانية. يرتبط نشاطه المضاد للسرطان ارتباطًا وثيقًا بقدرته على العمل كعامل نمو للخلايا اللمفاوية التائية ، وقدرته على تحفيز الخلايا القاتلة الطبيعية المستقلة عن المستضد وخلايا LAK ، وقدرته على زيادة الخلايا الليمفاوية في موقع الورم الخبيث. إن التأثيرات الضائرة الكبيرة لـ HD IL-2 ناتجة إلى حد كبير عن توسع الأوعية الشديد ومتلازمة التسرب الشعري ، وتشمل انخفاض ضغط الدم ، وعدم انتظام ضربات القلب ، وتسمم الكبد والكلى. تتطلب إدارته بيئة تشبه العناية المركزة للمرضى الداخليين ، لذلك يوصى به في المرضى الذين يعانون من أمراض مصاحبة قليلة وحالة أداء ممتازة. هناك خطر بنسبة 1-2٪ للوفاة مع IL-2 ، مما يسلط الضوء على أهمية اختيار مريض مناسب تمامًا لطريقة العلاج هذه. 23

تاريخياً ، تم استخدام HD IL-2 لأول مرة في إعداد العلاج الكيميائي الحيوي التوافقي (BCT) ، والذي يتضمن عادةً سيسبلاتين ، فينبلاستين ، وداكاربازين (CVD) أو سيسبلاتين ، فينبلاستين ، وتيموزولوميد (CVT) ، بالإضافة إلى العوامل البيولوجية IFN α و IL-2 . ومع ذلك ، جاءت الزيادة المتواضعة في البقاء مع زيادة كبيرة في السمية. 24 في الآونة الأخيرة ، بينما تُظهر الأدوية مثل ipilimumab استجابات دائمة ، أصبح دور HD IL-2 كعامل منفرد أكثر إثارة للجدل. يتمثل أحد الأساليب المنطقية في الجمع بين اثنين من العلاجات المناعية المعتمدة للمرحلة الرابعة من سرطان الجلد ، و ipilimumab و IL-2. لا توجد بيانات متاحة حاليًا بشأن التسلسل الصحيح للعلاجات المناعية. يعتقد بعض خبراء سرطان الجلد أن أفضل استخدام للإنترلوكين 2 في وقت مبكر جدًا في العلاج عندما يكون الأشخاص المصابون بمرض محدود (مرض M1a) وحالة أداء جيدة. أشارت دراسة صغيرة إلى أنه قد يكون هناك معدل استجابة أعلى (47٪) في المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني المتحور NRAS ، ولكن هناك حاجة إلى مزيد من التحقق من صحة هذه النتيجة. 25 أظهرت دراسة أجريت عام 2005 على 36 مريضًا يعانون من الورم الميلانيني المتقدم الذين تلقوا مزيجًا من ipilimumab (0.1-3 مجم / كجم كل 3 أسابيع) و IL-2 معدل استجابة إجمالي بنسبة 22٪. 26 دراسات تقييم دور ipilimumab مع العلاج بالخلايا بالتبني مستمرة. هناك طريقة أخرى لتوسيع أو تعزيز فعالية HD IL-2 أو علاج ipilimumab وهي الجمع بين العلاج المناعي ومثبطات BRAF لعلاج المرضى الذين يعانون من الورم الميلانيني المتقدم BRAFV600. أظهرت الدراسات قبل السريرية زيادة في تعبير مستضد سرطان الجلد وعدد الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم في خزعات الورم بعد العلاج بمثبطات BRAF ، والتي ارتبطت بانخفاض حجم الورم وزيادة في النخر. تقوم الجهود الحالية بفحص خزعات الورم من المرضى الذين يتلقون vemurafenib لتقييم آليات وحركية تراكم الخلايا التائية داخل الأورام وتوصيف خصوصية ووظيفة خلايا التسلل المناعي لتصميم علاجات أكثر نجاحًا لمثبطات BRAF وأنظمة العلاج المناعي.

انترلوكين 3

تم وصف IL-3 لأول مرة على أنه منتج من الخلايا التائية يشارك في التسبب في الإصابة بأورام الغدد الليمفاوية T التي يسببها فيروس سرطان الدم Moloney. 30 هذا الجزيء مهم بسبب قدرته على تحفيز أسلاف المكونة للدم متعددة السلالات في المختبر وفي الجسم الحي. 30 - 37

الخصائص البيولوجية لـ IL-3

في المختبر ، IL-3 ، بالاشتراك مع السيتوكينات الأخرى ، مثل عامل الخلايا الجذعية (SCF) ، IL-6 ، IL-1 ، GM-CSF ، GM-CSF ، الإريثروبويتين (EPO) ، أو الثرومبوبويتين (TPO) ، يستحث تكاثر وحدة تشكيل المستعمرة (CFU) -GM و CFU-Eo و CFU-Baso و BFU-E و CFU-GEMM في وسط شبه صلب ويحفز تكاثر خلايا CD34 المنقى في ثقافة التعليق. 31 في الواقع ، يتم دمج IL-3 مع السيتوكينات الأخرى ، ولا سيما SCF و IL-6 و IL-1 و FL و G-CSF (عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة) و / أو EPO ، في جميع البروتوكولات تقريبًا لتوسيع الجذع المكون للدم والخلايا السلفية في المختبر.

IL-3 في العيادة

تم استخدام IL-3 في مجموعة متنوعة من التجارب السريرية تعبئة خلايا الدم الجذعية الطرفية ، والمعالجة اللاحقة للكيماويات والزرع ، وحالات فشل نخاع العظم. تُظهر غالبية الدراسات آثارًا متواضعة فقط لـ IL-3 في حد ذاته ، لكنها تظهر آثارًا مفيدة مهمة بالاقتران مع عوامل النمو الأخرى. على سبيل المثال ، في دراسات التعبئة ، لم يتم تعبئة العلاج باستخدام IL-3 من تلقاء نفسه ولكن تم تعزيز العائد الناجم عن G-CSF بشكل كبير لجميع أنواع الخلايا السلفية المستخدمة لاستعادة تكون الدم بعد العلاج الكيميائي بجرعات عالية. بعد الزرع ، أثبت الجمع بين IL-3 و GM-CSF أنه أكثر فاعلية لدعم انصهار نخاع العظم من IL-3 أو GM-CSF وحده. كان الجمع بين IL-3 و GM-CSF أكثر كفاءة من G-CSF لدعم استعادة الصفائح الدموية ولكنه كان ذا فائدة مماثلة لإعادة تكوين تكوين النخاع. بعد العلاج الكيميائي ، وجد أن IL-3 يخفف من قلة العدلات و / أو قلة الصفيحات في بعض الدراسات السريرية وليس كلها.

انترلوكين 4 وانترلوكين 13

ترتبط IL-4 و IL-13 ارتباطًا وثيقًا. 38–40 They share biologic and immunoregulatory functions on B cells, monocytes, dendritic cells, and fibroblasts. Both IL-4 and IL-13 genes are located in the same vicinity on chromosome 5. The major regulatory sequences in the IL-4 and IL-13 promoters are identical, thus explaining their restricted expression pattern in activated T cells and mast cells. Furthermore, the IL-4 and IL-13 receptors are multimeric and share at least one common chain—IL-4RA. This, together with similarities in IL-4 and IL-13 signal transduction, explains the striking overlap of biologic properties between these two cytokines. The inability of IL-13 to regulate T-cell differentiation due to a lack of IL-13 receptors on T lymphocytes, however, represents a major difference between these cytokines. Therefore, despite the impact redundancy of these two molecules, regulatory mechanisms are in place to guarantee their distinct functions.

Biologic activities of IL-4 and IL-13

IL-13 elicits many, but not all, of the biologic actions of IL-4. IL-4 is, however, distinguished from IL-13 by its T-cell growth factor activity and its ability to drive differentiation of Th0 precursors toward the Th2 lineage. Th2 cells secrete IL-4 and IL-5 and lead to a preferential stimulation of humoral immunity. In contrast, Th1 cells, which produce IL-2 and IFN-γ, lead to a preferential stimulation of cellular immunity.

IL-4 and IL-13 possess potent antitumor activity in vivo in mice. 41 They can inhibit the proliferation of some human cancer cell lines in vitro and in vivo in nude mice. A similar antiproliferative effect of IL-13 on human breast cancer cells has been described. Moreover, a chimeric protein composed of IL-13 and a truncated form of Pseudomonas exotoxin A exhibits specific cytotoxic activity toward human RCC but not against normal hemopoietic cells. 42

Clinical trials of IL-4

Despite the preclinical promise of IL-4, to date, clinical trials in humans demonstrated that although the molecule is safe and nontoxic, only sporadic antitumor activity is observed in a variety of cancers, including melanoma, lung cancer, and AIDS-related Kaposi’s sarcoma. 43–45

Interleukin-6

IL-6 was first cloned in 1986. 46 It is a typical cytokine, exhibiting functional pleiotropy and redundancy. IL-6 is involved in the immune response, inflammation, and hematopoiesis. IL-6 is a 21- to 30-kDa glycoprotein of 212 amino acids that binds to a specific receptor that requires the same 130-kDa membrane glycoprotein for mediation of signal transduction, as has been described for several cytokines, including IL-2. 47, 48

Biologic activities of IL-6

IL-6 affects the hypothalamic-pituitary axis, bone resorption, and both the humoral and cellular arms of the immune system 49–53 and is a potent and essential factor for the normal development and function of both B and T lymphocytes. 54 IL-6 is also involved in the differentiation of myeloid leukemic cell lines into macrophages, megakaryocyte maturation, neural differentiation, and osteoclast development. As a major inducer of acute-phase protein synthesis in hepatocytes, 55 this cytokine may play a role in the pathogenesis of sepsis.

IL-6 acts as a growth factor for myeloma/plasmacytoma, keratinocytes, mesangial cells, RCC, and Kaposi sarcoma and promotes the growth of hematopoietic stem cells. On the other hand, IL-6 inhibits the growth of myeloid leukemic cell lines and certain carcinoma cell lines. Significant correlations between serum IL-6 activity and serum levels of acute-phase proteins have been demonstrated in a variety of inflammatory conditions. IL-6 has been implicated as a mediator of B symptoms in lymphoma. 56 Elevated serum IL-6 levels have also been associated with an adverse prognosis in both Hodgkin lymphoma and non-Hodgkin lymphoma (NHL). 57–60 In diffuse large-cell lymphoma, IL-6 levels were found to be the single most important independent prognostic factor selected in multivariate analysis for predicting complete remission rate and relapse-free survival. 58 IL-6 levels may also be exploitable as a prognostic factor in RCC and multiple myeloma (MM), and high levels are observed in prostate and ovarian cancers. IL-6 probably also plays an etiologic role in the systemic manifestations of the lymphoproliferative disorder Castleman’s disease. 61 High IL-6 levels are also an adverse prognostic factor in pancreatic cancer. 62

IL-6 in the clinic

In patients undergoing chemotherapy or autologous transplantation, IL-6 has minimal to no platelet-enhancing activity at tolerable doses. Toxicity includes fever and anemia. 63–65 IL-6 has also been tested as an antitumor agent in melanoma and RCC. Response rates have been low (<15%). 55 Because high levels of IL-6 correlate with an adverse outcome in many cancers and function as an autocrine/paracrine growth factor in some tumors, clinical studies of an IL-6 inhibitor may be worthwhile.

IL-6 is one of the most ubiquitously deregulated cytokines in cancer, and increased levels of IL-6 have been observed in virtually every tumor studied. Preclinical and translational findings support a role for IL-6 in diverse malignancies, including breast, lung, colorectal, ovarian, prostate, pancreatic cancers, MM, glioma, melanoma, RCC, leukemia, lymphoma, and Castleman’s disease, and provide a biologic rationale for targeted therapeutic investigations. Various compounds antagonize IL-6 production, including corticosteroids, nonsteroidal anti-inflammatory agents, estrogens, and cytokines. Targeted biologic therapies include IL-6 conjugated toxins and monoclonal antibodies directed against IL-6 and its receptor. As an example, a chimeric murine antihuman IL-6 antibody, CNTO 328, has been used in a phase 1 trial in subjects with B-cell NHL, MM, and Castleman’s disease. 66 The treatment resulted in tumor response and disease control, especially in Castleman’s disease, where striking responses have been seen. 67

Interleukin-7

IL-7 was identified and cloned on the basis of its ability to induce proliferation of B-cell progenitors in the absence of stromal cells. 68–76 It is now known that this cytokine is secreted by stromal cells in the bone marrow and thymus and is irreplaceable in the development of both B and T cells. 69–71 Indeed, the nonredundant nature of IL-7 is underscored by the observation that ablation of IL-7 or parts of the IL-7 receptor in gene knockout mice ineluctably leads to a major defect in lymphocyte development.

Biologic activities of IL-7/IL-7 receptor

While most single cytokine knockout mice show relatively normal B- and T-cell compartments, indicating that many cytokine functions are redundant, IL-7-deficient mice present with striking lymphocyte depletion in both the thymus and bone marrow. Collectively, these genetic experiments identify clearly distinct in vivo roles for various lymphoid factors. IL-2 and IL-4 function by influencing mature lymphocyte populations during immune responses, whereas IL-7 plays a singularly dominant role for the production and expansion of lymphocytes. The upregulation of IL-7R occurs at the stage of the clonogenic common lymphoid progenitor that can give rise to all lymphoid lineages at a single-cell level. 74 There are at least three principal means by which IL-7R-mediated signals act in lymphocyte development: enhancement of proliferation, triggering of lineage-specific developmental programs, and maintenance of viability of appropriately selected cells.

High IL-7 levels are found in states of T-cell depletion and may, therefore, play a role in promoting T-cell expansion. 75 High levels of IL-7 are also found in CLL and Burkitt lymphoma, and transgenic mice overexpressing the IL-7 gene show dramatic changes in lymphocyte development, which, in some instances, can result in the formation of lymphoid tumors. 76

Interleukin-8

IL-8 was first identified in 1987 as a potent, proinflammatory chemokine that induces trafficking of neutrophils across the vascular wall (chemotaxis). 77 This molecule belongs to a chemokine superfamily whose members include neutrophil-activating peptide-2, platelet factor-4, growth-related cytokine (GRO), and IFN-inducible protein-10, all of which are responsible for the directional migration of various cells. 78 IL-8 receptor demonstrates strong homology to a gene encoded by human herpesvirus-8 (HHV-8). 79, 80

Biologic activity of IL-8

The chemotactic agents generated by inflammatory stimuli recruit circulating leukocytes, in particular neutrophils, for defensive purposes and direct them to injury sites. Among the neutrophil-affecting chemokines, IL-8 is one of the most potent. 81 On exposure to a chemokine, neutrophils are activated, and within seconds, their shapes change. The process of shape change is crucial. It is modulated by perturbations of cellular integrins and the actin cytoskeleton. The activation and upregulation of integrins also permits the adherence of neutrophils to the endothelial cells of the vessel wall, to allow for subsequent migration into the tissues. Leukocytes follow the IL-8 concentration gradient and accumulate at the location of elevated concentration. These processes play a fundamental role in the host defense as activated leukocytes act to kill and engulf invading bacteria at the site of injury.

IL-8 can induce tumor growth, an effect attributed to its angiogenic activity. On the one hand, the administration of anti-IL-8 to SCID mice bearing xenografts of IL-8-expressing human lung cancer has been shown to have beneficial effects. 82 On the other hand, antitumor effects of IL-8 have also been reported. Of interest in this regard is the fact that increased levels of IL-8 have been discerned in lung carcinomas and in melanomas. IL-8 may be a growth factor for pancreatic cancer and for melanoma. 78 In melanomas, IL-8 levels correlate with the growth and metastatic potential of the tumor cells, and exposure of the cells to IFN (an agent with known antitumor activity in melanoma) decreases IL-8 levels and cancer cell proliferation. 83 Blocking IL-8 or IL-8R has been suggested as a therapeutic strategy. 78

Interleukin-9

Human IL-9 was initially identified and cloned as a mitogenic factor for a human megakaryoblastic leukemia. Subsequently, IL-9 targets were found to encompass a wide range of cells. 84, 85

Biologic activities of IL-9

Cellular elements responsive to IL-9 include erythroid progenitors, human T cells, B cells, fetal thymocytes, thymic lymphomas, and immature neuronal cell lines. 84

IL-9 can support the clonogenic maturation of erythroid progenitors in the presence of EPO. In contrast, granulocyte or macrophage colony formation (CFU-GM, CFU-G, or CFU-M) is usually not influenced by IL-9. IL-9 is more effective on fetal than adult progenitors and in cells that are activated. In addition to its proliferative activity, IL-9 also seems to be a potent regulator of mast cell effector molecules.

There is an interesting paradox between the unresponsiveness of normal T cells to IL-9 and the potent activity of this molecule on lymphoma cells. This contrast is illustrated by the observation that murine T cells acquire the ability to respond to IL-9 after a long period of in vitro culture, while they simultaneously acquire characteristics of tumor cell lines. Observations made with transgenic mice also demonstrate the oncogenic potential of dysregulated IL-9 production as 5–10% of mice that overexpress this cytokine develop lymphoblastic lymphomas. 85 In line with these data, constitutive IL-9 production by human Hodgkin lymphomas and large-cell anaplastic lymphomas has now been clearly documented. 84 Even so, the pathophysiologic role of IL-9 remains elusive.

Interleukin-10

IL-10 is a pleiotropic cytokine discovered in 1989 as an activity produced by murine type 2 helper T cells (Th2). 86, 87 It was initially designated as cytokine synthesis inhibitory factor because of its ability to inhibit the production of certain cytokines. 88 Of interest, IL-10 exhibits strong DNA and amino acid sequence homology to an open reading frame—BCRF1—in the Epstein–Barr virus (EBV) genome. 88 Indeed, the BCRF1 protein product displays many of the biologic properties of cellular IL-10 and has, therefore, been termed viral IL-10.

Biologic activities of IL-10

IL-10 inhibits the synthesis of Th1-derived cytokines, including IL-2, IFN-γ, GM-CSF, and lymphotoxin and of monocyte-derived IL-1α and β, IL-6, IL-8, TNF-α, GM-CSF, and G-CSF. Exogenous IL-10 can also suppress expression of IL-10. 87 At the same time, IL-10 induces the synthesis of the IL-1 receptor antagonist by macrophages. IL-10 also suppresses the CD28 costimulatory pathway and hence acts as a decisive mechanism in determining if a T cell will contribute to an immune response or become anergic.

From the molecular standpoint, IL-10 suppresses cytokine expression at a transcriptional and posttranscriptional level. 89 Both these mechanisms appear to require new protein synthesis. At a cellular level, Th1 cytokines synthesis inhibition is mediated indirectly through the effect of IL-10 on APC, as suppression occurs when macrophages, but not B cells, are used as APC. 90

In the presence of monocytes/macrophages, IL-10 inhibits proliferation of resting T cells, including Th0, Th1, and Th2 CD4+ T-cell clones. This inhibition can only be partially reversed by high concentrations of IL-2, suggesting that the reduced proliferation is only partially a reflection of reduced IL-2 production. IL-10 can also enhance the cytotoxic activity of CD8+ T cells. All these effects support an important role of IL-10 in regulating inflammatory responses. In contrast to the inhibitory effects on other lineages, IL-10 has a stimulatory effect on B cells and mast cells. 91 For instance, IL-10 strongly stimulates proliferation and differentiation of activated B cells.

The role of IL-10 in cancer should be considered within the frame of a highly complex biological puzzle. It is known that IL-10 can have pleiotropic effects on adaptive and innate immunity cell mediators. Although several studies show that IL-10 can actively mediate immune suppression, some experimental models describe relatively opposite conclusions. Recent data on the relationship between IL-10 and anticancer immunity support an effective immune attack against malignant cells, which challenges the common belief that IL-10 acts as an immunosuppressive factor promoting tumor immune escape.

Interleukin-11

Originally characterized as a thrombopoietic factor, IL-11 is now known to be expressed and have activity in a multitude of other systems, including the gut, testes, and the central nervous system. 92, 93 Clinically, this cytokine has been approved by the FDA for amelioration of chemotherapy-induced thrombocytopenia.


2. The Glioblastoma TME

In common with other solid tumours, the glioblastoma microenvironment harbours an array of non-malignant (stromal) cell types in addition to the cancer cells themselves [18,19]. The main stromal cell types in glioblastoma are cells of the immune system𠅍iscussed in detail below𠅊nd cells associated with the structure and function of blood vessels (endothelial cells and pericytes) [20]. In contrast to most other tumour types, fibroblasts are not known to be a significant component of the glioblastoma TME. Vessels promote the growth and survival of glioblastoma cells, by facilitating blood perfusion and hence the provision of essential oxygen and nutrients. In addition, the perivascular zone can serve as a specialised niche to support the survival and function of glioma stem cells (GSCs), which are self-renewing, multipotent cells thought to produce the bulk of the malignant cells in glioblastoma [21]. In contrast, the role of immune cell populations is more complex, and the balance of pro-tumour versus anti-tumour populations likely plays a critical role in determining the trajectory of tumour growth and spread.

For many years, the brain was viewed as an immune privileged site, protected from the regular surveillance systems that operate in the periphery [22]. This concept was supported by a perceived lack of lymphatic vessels in the brain, thereby separating the brain from central lymphocyte circulation pathways, and the presence of the blood𠄻rain barrier (BBB), which restricts the entry of leukocytes from the blood. However, functional lymphatic vessels have recently been discovered to line the dural sinuses of mice, and potentially analogous structures exist in human dura [23], suggesting that the brain is not in fact immunologically separate from the periphery. In addition, the BBB is frequently compromised in glioblastoma [22], and priming of tumour-specific T cells has been detected in glioblastoma patients [16]. Thus, it is clear that glioblastoma tumours interact with the immune system, but immune-mediated tumour control is likely hampered by an overwhelmingly immunosuppressive TME.

Cells of the myeloid lineage are a major component of the glioblastoma TME [20,24,25,26]. In fact, these cells are reported to constitute a remarkable 30�% of the glioblastoma tumour mass. Myeloid cell types within the glioblastoma TME include brain-resident microglia and infiltrating macrophages, which are collectively referred to as glioma-associated microglia and macrophages (GAMs), as well as myeloid-derived suppressor cells (MDSCs). Microglia are derived from primitive yolk sac progenitors that enter the brain during embryogenesis and reside as a local resident population throughout life [25,26]. They play many critical roles under conditions of homeostasis, including synaptic pruning and the regulation of sleep and memory, as well as serving as local sensors of neuronal damage and infection. In contrast, infiltrating macrophages are thought to enter the tumour as blood-borne monocytes, which are recruited in response to inflammatory stimuli, and then differentiate to macrophages once they enter the TME [19,25]. Finally, MDSCs are immature myeloid lineage cells with inherent immunosuppressive properties [19,27]. They arise through a pathological (tumour-driven) block in normal myeloid differentiation pathways, leading to the accumulation of an abnormal population of partially differentiated myeloid cells. MDSCs exploit a number of immunosuppressive mechanisms to inhibit adaptive immune responses, including the depletion of nutrients required for effective T cell responses, the generation of oxidative stress conditions that inhibit T cell function, and the activation and expansion of regulatory T cells (Tregs) [19,27].

In contrast to the inherent immunosuppressive properties of MDSCs, macrophages and microglia are more plastic cell types that can be readily polarised according to their local environment, resulting in highly divergent functions [19,25,27]. According to the M1/M2 paradigm, 𠆌lassically activated’ macrophages (M1) assume an inflammatory phenotype characterised by efficient phagocytosis and antigen presentation, and abundant production of pro-inflammatory cytokines. In contrast, 𠆊lternatively activated’ macrophages (M2) largely produce anti-inflammatory cytokines and support tissue remodelling and matrix deposition. However, this proposed dichotomy is largely based on in vitro studies, and it is likely that macrophages in tissues rarely exist in such clearly defined states. Indeed, although GAMs clearly can express markers of the immunosuppressive M2 phenotype, including TGF-β, IL-10, CD163 and CD204, unbiased transcriptomic analyses characterised GAMs in patient tissues as more in keeping with a non-polarised M0 phenotype [28], or a mixed M1/M2 phenotype [29].

GAMs are most commonly considered to have a pro-tumorigenic function. For example, they possess multiple immunosuppressive properties, secrete factors that actively promote tumour cell proliferation and invasion, and in certain animal models it has been demonstrated that depletion of GAMs can significantly reduce tumour growth [19,25,26,30,31]. Furthermore, in patient glioblastoma tissues, the proportion of M2 macrophages is reported to positively correlate with the rate of tumour cell proliferation [32]. However, several other studies have shown conflicting results. For example, in some animal models GAM depletion actually enhances tumour growth [25,33], while a high frequency of either total or M2-phenotype GAMs in patient glioblastoma tissues correlate with improved survival [29]. The role of GAMs in the growth and progression of glioblastomas is therefore likely to be complex and highly context-dependent and requires further study.

Although GAMs represent the predominant immune cell population in glioblastoma, significant populations of lymphocytes are also present. These are primarily T cells, although natural killer (NK) cells and B cells have also been identified in human glioblastomas, the latter being relatively rare [19]. The T cell population in glioblastoma generally displays a profoundly exhausted phenotype, characterised by expression of LAG3, TIGIT, CD39 and especially programmed cell death 1 (PD1) [34]. T cell anti-tumour activity can also be inhibited by indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO), an enzyme present in the TME responsible for catalysing the oxidation of tryptophan to downstream metabolites belonging to the kynurenine pathway. This can, through a variety of mechanisms, lead to T cell dysfunction, an effect that is particularly pronounced in the setting of advanced age [35,36]. Furthermore, Tregs are enriched in glioblastoma lesions compared to peripheral blood, and are expected to further inhibit the function of effector T cells, as well as NK cells [19,37]. This severely immunosuppressed microenvironment likely contributes to the apparent inability of infiltrating T cells to control tumour growth. This effect is compounded by the inherent low immunogenicity of glioblastoma tumours, which generally lack the high mutation rate thought to be required for robust anti-tumour T cell responses [38]. However, it is worth noting that a high effector CD8+ T cell frequency in patient glioblastoma tissues is associated with prolonged survival [39]. In addition, ICI therapies, which promote anti-tumour T cell responses, can induce regression of glioblastomas harbouring germline mismatch repair deficiency, which are characterised by a greatly elevated mutation rate [12]. Thus T cells may have the potential to control glioblastoma growth in circumstances where their frequency and function are optimal, highlighting the therapeutic potential of T cell-based therapies in this disease.


Interferon Types

Interferons are currently classified into three groups: type I, type II and type III IFNs. The type I IFNs include all IFNαs, IFNβ, IFNε, IFNκ, IFNω and IFNν. Humans have 12 different IFNαs and a single IFNβ. Type I IFN genes are clustered on the human chromosome 9. Each subtype is encoded by its own gene and regulated by its own promoter, and none of them contain introns. The different IFNαs and IFNβ differ substantially in their specific antiviral activities and in the ratios of antiviral to antiproliferative activities. However, the molecular basis of these differences is not yet known. All type I IFNs bind to the same interferon alpha/beta receptor (IFNAR) which consists of two major subunits: IFNAR1 and IFNAR2c (the βL subunit).

There is only one class II IFN, IFNγ. Interferon gamma is produced by T lymphocytes when stimulated with antigens or mitogens. IFNγ binds to a distinct receptor, the interferon gamma receptor (IFNGR) consisting of the two subunits IFNGR1 (previously α chain) and IFNGR2 (previously β chain or accessory factor).

The more recently described type III IFNs IFNλ2, IFNλ3 and IFNλ1 are also known as IL28A, IL28B and IL29 respectively. The same as type I IFNs, they are also induced by viral infections. They signal through the IFN-λ receptor consisting of the IL-10R2 chain shared with the IL-10 receptor, and a unique IFNλ chain.


Role of Chemokines in Neutrophil Heterogeneity

Despite the previous belief that differentiated neutrophils were a homogeneous population, the existence of different circulating subsets was demonstrated in varied health and disease contexts, both in mice and humans (51) (Figure 1). A consensus on the phenotype of these subpopulations is still missing and under steady-state conditions heterogeneity may arise mainly from the aging process of circulating neutrophils (52). Indeed, neutrophils oscillate in a circadian manner in numbers, morphology, and phenotype (53, 54). This process is regulated by gut microbiota (55) and is controlled by neutrophils themselves through the circadian expression of the transcription factor Bmal1 that controls the production of CXCL2. In turn, CXCL2 acting on CXCR2 induces neutrophil aging (56).

During inflammatory conditions, increased levels of a neutrophil circulating population that shared characteristics with BM immature neutrophils was described both in mice and humans. These cells express low levels of CD16 and are CD10 − (57�). The functional properties of this subset are still controversial, they were described having either immunosuppressive activity (60) or promoting T-cell survival and proliferation (57).

Other circulating neutrophils subpopulations were described: olfactomedin 4 (OLFM4)-positive neutrophils in healthy donors (61), T-cell receptor (TCR)�sed variable immunoreceptor neutrophils (62), and CD177 + neutrophils during inflammatory diseases both in mice (63) and humans (64).

In addition, a reverse transendothelial migrating neutrophil subset (rTEM) was described in a murine model of sterile injury (65). These neutrophils are CD54 hi and, in order to reverse transmigrate into vasculature, downregulate CXCR1. Concomitantly, they upregulate CXCR4 to go into the lungs, before being cleared in BM (66). This subset represents a phenotypically and functionally distinct population different from circulating neutrophils (CD54 lo CXCR1 hi ) and express vascular endothelial growth factor receptor (VEGFR) 1, indicating a possible role in angiogenesis (67, 68). Similar cells, with increased levels of CD54 and CD18 and downregulation of CD62L and CXCR1 and 2, were found in patients with chronic inflammatory diseases, suggesting a role of rTME neutrophils in the persistence of inflammation (67). Moreover, around 1% of circulating neutrophils after ischemia-reperfusion were found to be CD54 hi and producing ROS into lungs (65). On the contrary, neutrophils that migrate away from the inflammation site in interstitial tissues are called reverse interstitial migration (rIM) neutrophils and are supposed to contribute to the resolution of inflammation. The role of chemokine receptors in this process is still not clear (69).

Finally, in circulation it is possible to identify aged or senescent neutrophils (54, 70, 71). Ex vivo aging experiments have shown that neutrophils kept in culture downregulate the expression of CXCR2 (44) and re-express CXCR4 in a time-dependent way (22), suggesting a preferentially homing of senescent cells to the BM in response to CXCL12 (21). In mice aged neutrophils display circadian oscillations and, in addition to high levels of CXCR4, are characterized by an increased surface expression of CCR5 and decreased expression of CD62L (53, 72). CXCR4 upregulation seems involved not only in guiding neutrophils back to the BM but also in their migration within the marrow tissue in order to be engulfed with greater efficacy by macrophages (17, 19, 53, 54, 72). CCR5 was reported to work as a chemokine scavenger promoting the resolution of the inflammatory response (73). Aged neutrophils were found in lungs, where pulmonary vasculature expresses CXCL12, and this could either supply the pool of circulating neutrophils or respond to injury (45, 68).

New data from single cell sequencing of murine circulating neutrophils confirm the presence of three transcriptionally different neutrophil subpopulations. The first expresses high levels of inflammatory genes and the highest levels of CXCR2 arising mainly from BM mature neutrophils. The second expresses interferon-stimulated genes and derives from BM immature neutrophils. Both populations mature in an aged subset CXCR4 positive with high phagocytic activity and still highly transcriptionally functional (41). The correlation of these subpopulations of neutrophils with the others described in the foregoing is still missing. In addition, the role of chemokines in the mobilization and function of these neutrophil subpopulations is not known. Of relevance, at least in mice, mobilization of immature neutrophils could be CXCR2 independent because they are referred to as CXCR2 negative (44).

Finally, neutrophil heterogeneity has been described in tumors where tumor-associated neutrophils (TANs) can exist in two different functional states: N1 proinflammatory and antitumoral subset and an antiinflammatory tumor promoting N2 population, distinguished for the expression of adhesion molecules, cytokines and inflammatory mediators, chemokines, and chemokine receptors (4, 74). N1 phenotype has been associated with IFN-β polarization both in mice and humans. These cells have an activated phenotype (CD62L lo CD54 + ) express the chemokine receptors CCR5, CCR7, CXCR3, and CXCR4 and produce the proinflammatory chemokines and cytokines: CCL2, CXCL8, CCL3, and interleukin-6 (IL-6). Moreover, this subset has been associated with stimulation of T-cell responses and ROS production (4, 75, 76). In contrast, N2 neutrophils are induced by transforming growth factor- β (TGF-β) stimulation. Protumoral N2 neutrophils display high levels of CXCR4, VEGF, and matrix metalloproteinase 9 (MMP-9) (77), and produce high levels of CCL2, CCL5, neutrophil elastase (NE), cathepsin G (CG), and arginase 1 (78�).

Therefore, results obtained in preclinical mouse models and in humans suggest that the interplay between CXCR2 and CXCR4 dictates not only BM neutrophil mobilization and retention but also neutrophil diversity in homeostasis. CXCR2 signaling promotes neutrophil aging and CXCR4 guides their homing back to the BM. Furthermore, diversity of tissue infiltrating neutrophils is also associated with a distinct pattern of chemokine receptors in particular N1 neutrophils express inflammatory CC chemokine receptors important for their effector functions (see later).


Diagnostic value of cytokines and chemokines in lyme neuroborreliosis

The aims of the present study were to assess the concentrations of different cytokines and chemokines in blood serum and cerebrospinal fluid (CSF) samples of patients with Lyme neuroborreliosis and to identify the possible marker(s) that would enable a distinction between clinically evident and suspected Lyme neuroborreliosis, as well as between Lyme neuroborreliosis and tick-borne encephalitis (TBE). Our additional interest was to evaluate the relationship between cytokine and chemokine concentrations and Borrelia burgdorferi sensu lato isolation from CSF, as well as intrathecal synthesis of specific borrelial antibodies. We found that higher concentrations of CXCL13 and lower concentrations of interleukin 10 (IL-10) in serum were associated with higher odds for clinically evident Lyme neuroborreliosis compared to suspected Lyme neuroborreliosis, as well as to TBE. The concentrations of IL-2, IL-5, IL-6, IL-10, and CXCL13 in the CSF were higher in patients with evident Lyme neuroborreliosis than in those who were only suspected to have the disease. A comparison of CSF cytokine and chemokine levels in patients with and without intrathecal synthesis of specific borrelial antibodies revealed that CXCL13 CSF concentration is significantly associated with intrathecal synthesis of borrelial antibodies. A comparison of the cytokine and chemokine CSF concentrations in patients with clinically evident Lyme neuroborreliosis according to CSF culture results revealed that higher concentrations of gamma interferon (IFN-γ) were associated with lower odds of Borrelia isolation. Although several differences in the blood serum and CSF concentrations of various cytokines and chemokines between the groups were found, the distinctive power of the majority of these findings is low. Further research on well-defined groups of patients is needed to appraise the potential diagnostic usefulness of these concentrations.

الأرقام

CXCL13 concentrations in sera from…

CXCL13 concentrations in sera from patients with clinically evident and microbiologically confirmed Lyme…

CXCL13 concentrations in CSF from…

CXCL13 concentrations in CSF from patients with clinically evident and microbiologically confirmed Lyme…


CONCLUSIONS

IL-36α, IL-36β, and IL-36γ signal through the same receptor and appear to have the identical effects on cells and in vivo, which calls into question the need for 3 ligands. There is evidence that the expression patterns for IL-36 ligands are different, with IL-36γ as the most highly expressed and inducible in skin and lung. In addition, there is very little sequence homology among the 3 ligands around the site of cleavage, suggesting differential mechanisms for producing the active form. Therefore, whereas all IL-36 ligands appear to have the same activity, their expression and activation are likely differentially regulated. More work needs to be done to address the regulation of IL-36 cytokines at the expression level, as well as to define and understand the forces governing their truncation. Whereas it is clear that processing these ligands must occur for their activity, the identity of the enzymes involved in the regulation of this process is unknown. Demonstration that truncation of IL-36 ligands occurs in vivo and under certain circumstances and the search for the proteases involved are active areas of research.

Recent data have emerged demonstrating that IL-36 cytokines play a crucial role in the skin, most dramatically evidenced by the genetic variants in IL36RN, leading to the life-threatening disease GPP, the marked up-regulation of IL-36 cytokines in psoriatic lesional tissue, and the ability of IL-36R neutralization to decrease the inflammation and skin thickening of human psoriatic tissue when engrafted onto mice. Despite convincing evidence for a role for these cytokines in skin pathology and the strong ability to induce inflammatory responses in the lung, it is not yet clear whether IL-36 plays a role in pathologic conditions in the lung, such as asthma or COPD, and whereas IL-36 cytokines are expressed in other tissues, including the kidney, brain, and gut, it is unclear what role they play in the physiology or pathophysiology of these tissues. In addition, whereas IL-36 clearly acts on DCs to enhance their maturation and production of cytokines and acts on nai¨ve T cells in mice, the full role of these cytokines on human immune cells is not yet clear. Can IL-36 act on human αβ T cells or γδ T cells if provided in the right context? Likewise, the role of IL-36 on macrophages, in particular, of different subtypes and activation states has not been thoroughly explored. Similar to its fellow family members—IL-1, IL-18, and IL-33—IL-36 likely plays a prominent role in human health, and further studies assessing the expression and activity of IL-36 in the context of disease will likely uncover additional roles for these cytokines.


Interleukins

Interleukins are a group of cytokines that act as chemical signals between white blood cells. Interleukin-2 (IL-2) helps immune system cells grow and divide more quickly. A man-made version of IL-2 is approved to treat advanced kidney cancer and metastatic melanoma. IL-2 can be used as a single drug treatment for these cancers, or it can be combined with chemotherapy or with other cytokines such as interferon-alfa.

Side effects of IL-2 can include flu-like symptoms such as chills, fever, fatigue, and confusion. Some have nausea, vomiting, or diarrhea. Many people develop low blood pressure, which can be treated with other medicines. Rare but potentially serious side effects include an abnormal heartbeat, chest pain, and other heart problems. Because of these possible side effects, if IL-2 is given in high doses, it must be done in a hospital.

Other interleukins, such as IL-7, IL-12, and IL-21, continue to be studied for use against cancer too, both as adjuvants and as stand-alone agents.


FINAL REMARKS

The chemokine/cytokine network is profoundly involved in the control of HIV infection as it is both a main target of the HIV-induced dysregulation and, at the same time, a complex modulator of the susceptibility of immune cells to infection and replication. The recent findings that chemokines can affect binding, entry, and post-entry events, and that cytokines can influence HIV infection by modulating the expression of chemokines and their receptors as well as the extent of viral replication, further support the general model that multiple steps of the life cycle of HIV are regulated by this network (Table 2and 3). Macrophages serve as a major reservoir and vehicle for dissemination of HIV in different tissues. Thus, HIV harbored in these cells may escape immune surveillance and antiviral therapy. Although highly active antiretroviral therapy (HAART) significantly suppresses viral replication, ongoing viral replication and spreading has been observed during HAART, especially in macrophages with respect to resting T cells [59 ]. Therefore, macrophages can play a key role in regulating the intensity and progression of HIV disease even during therapy, and their secretory products have been implicated in the pathogenesis of AIDS [234, 10, 11 ]. In conclusion, exploitation of knowledge on the interactions between HIV and macrophages in their milieu of cytokines and chemokines may lead to novel and more effective strategies of preventive or therapeutic interventions. Unraveling this complex network of interactions is of relevance for the eradication of tissue viral reservoirs of long-lived, latently infected cells, as well as for the development of molecules capable of interfering with HIV entry by targeting chemokine receptors.


شاهد الفيديو: Cytokines and Chemokines السيتوكينات والكيموكينات (شهر نوفمبر 2022).