معلومة

12.9: العلاج المناعي للسرطان - علم الأحياء

12.9: العلاج المناعي للسرطان - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يتم علاج معظم مرضى السرطان بمجموعة من الجراحة والإشعاع والعلاج الكيميائي. الإشعاع والعلاج الكيميائي لهما مساوئ في تدمير الخلايا السليمة والخبيثة ، وبالتالي يمكن أن يسببوا آثارًا جانبية شديدة. ما نحتاجه هو علاجات موجهة بدقة أكبر. أحد الأحلام التي طال انتظارها هو أن خصوصية آليات المناعة يمكن تسخيرها ضد الخلايا السرطانية. قد يستخدم هذا الجهاز المناعي للمريض أو نقل الأجسام المضادة أو الخلايا التائية من مصدر خارجي (أي التحصين السلبي). من الناحية المثالية ، ستستهدف هذه العوامل الجزيئات المعبر عنها في الخلايا السرطانية ولكن ليس على الخلايا السليمة. ومع ذلك ، هذا المستضدات الخاصة بالورم يصعب العثور عليها ، والعديد من العوامل المناعية المستخدمة حاليًا تستهدف الخلايا السليمة أيضًا.

منبهات المناعة

هناك أدلة كثيرة على أن مرضى السرطان لديهم خلايا تي قادرة على مهاجمة الخلايا السرطانية لديهم. في الواقع ، قد يكون ظهور السرطان هو فشل المراقبة المناعية: قدرة الجهاز المناعي للفرد على تدمير الخلايا السرطانية بمجرد ظهورها. لكن ماذا تفعل إذا فشلوا؟ المنشطات المناعية هي عوامل غير محددة تعمل على ضبط دفاعات الجسم المناعية. كانت هناك بعض النجاحات مع

  • حقن العوامل المساعدة مباشرة في الورم. الوحيد الذي ينجح في كثير من الأحيان بما يكفي ليظل قيد الاستخدام هو المستحضر البكتيري BCG. عند إدخاله إلى المثانة ، يمكن أن يساعد في استئصال أورام المثانة في مراحله المبكرة.
  • تم استخدام العلاج عن طريق الفم باستخدام الليفاميزول ، وهو دواء يستخدم على نطاق واسع للتخلص من الديدان (البشر والحيوانات على حد سواء) ، لعلاج مجموعة متنوعة من السرطانات ولكن مع نتائج غير متسقة.
  • إنترلوكين 2 (IL-2) ، عامل نمو قوي للخلايا التائية ؛
  • ألفا إنترفيرون (IFN-α)

علاج السرطان بالأجسام المضادة وحيدة النسيلة

يظهر عدد من الأجسام المضادة وحيدة النسيلة واعدة ضد السرطان ، وخاصة سرطانات خلايا الدم البيضاء (اللوكيميا والأورام اللمفاوية والورم النخاعي المتعدد). بعض الأمثلة:

  • ريتوكسيماب (الاسم التجاري = ريتوكسان®). يستخدم لعلاج الأورام اللمفاوية للخلايا البائية. جزيء CD20 الذي يرتبط به موجود في معظم الخلايا البائية ، صحية وخبيثة على حد سواء ، ولكن خلال الأشهر التالية للعلاج ، تتشكل خلايا ب صحية جديدة من سلائف لا تحتوي على CD20 وبالتالي لم يتم تدميرها بواسطة العلاج.
  • تراستوزوماب (الاسم التجاري = Herceptin®). يرتبط HER2 ، وهو مستقبل عامل النمو الموجود في بعض الخلايا السرطانية (بعض سرطانات الثدي والأورام اللمفاوية). وحيد النسيلة الوحيد حتى الآن الذي يبدو أنه فعال ضد الأورام الصلبة.
  • المتوزوماب (MabCampath®). يرتبط بـ CD52 ، وهو جزيء موجود في خلايا الدم البيضاء. أنتجت مغفرة من سرطان الدم الليمفاوي المزمن.
  • لايم -1 (اونكوليم®). يرتبط بمستضد التوافق النسيجي المشفر HLA-DR والذي يمكن التعبير عنه بمستويات عالية في خلايا الليمفوما.
  • بيفاسيزوماب (Avastin®). يرتبط بعامل النمو البطاني الوعائي (VEGF) وبالتالي يمنع تأثيره ويحرم الورم من إمداد الدم.
  • سيتوكسيماب (إيربيتوكس®). يستخدم لعلاج سرطانات القولون والمستقيم.
  • جسم مضاد وحيد النسيلة ضد CD47. CD47 هو بروتين سطح الخلية يتم التعبير عنه بمستويات عالية في العديد من السرطانات البشرية المختلفة. يمنع CD47 أي جهد قد يبذله الضامة والخلايا التغصنية من أجل البلعمة للخلايا السرطانية ؛ وهذا يعني أن CD47 عبارة عن إشارة "لا تأكلني". مجموعة متنوعة من السرطانات البشرية التي تم زرعها في الفئران التي تعاني من نقص المناعة ، يتم قمع نموها وتم منع النقائل عندما تُعطى الفئران جسمًا مضادًا أحادي النسيلة ضد CD47 وبالتالي إطلاق العنان لقدرة الخلايا البلعمية على تدمير الخلايا السرطانية. سيؤدي النجاح في الفئران قريبًا إلى تجارب إكلينيكية على البشر.
  • إبيليموماب (Yervoy®). على عكس الكائنات أحادية النسيلة الأخرى المدرجة هنا ، يعمل ipilimumab كملف منبه. يقوم بذلك عن طريق الارتباط بجزيئات CTLA-4 الموجودة في الخلية T بحيث لا يمكنها الارتباط بجزيئات B7 في الخلية العارضة للمستضد. هذا يحرر جزيئات CD28 للخلية التائية لربط B7 وبالتالي تلقي "الإشارة 2" التحفيزية من الخلية العارضة للمستضد. تمت الموافقة على Ipilimumab من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في 25 مارس 2011 لاستخدامه ضد سرطان الجلد النقيلي. نظرًا لأن تأثيره السلبي المزدوج يعمل على تحسين استجابات الخلايا التائية الكلية في الجسم ، فقد يتضح أنه مفيد أيضًا ضد السرطانات الأخرى (ويشرح بعض الآثار الجانبية الشبيهة بالمناعة الذاتية التي ينتجها). كما أنه ربما يقدم أفضل دليل حتى الآن على وجود المراقبة المناعية ؛ أي وجود مجموعة فطرية من الخلايا التائية الخاصة بالورم في جسم المريض.
  • بيمبروليزوماب و نيفولوماب
  • بليناتوماب هو جسم مضاد أحادي النسيلة اصطناعي يحمل كل ذراع موقع ارتباط بخصوصية مختلفة:
    • ترتبط ذراع واحدة بـ CD19 ، وهو مستضد موجود على سطح الخلايا البائية والأورام اللمفاوية للخلايا البائية
    • يرتبط الذراع الآخر بـ CD3 ، وهو جزيء سطح الخلية على الخلايا التائية ، بما في ذلك الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs)

من خلال تشكيل جسر بين CD3 و CD19 ، يستطيع blinatumomab ربط الخلايا التائية بالخلايا البائية وتنشيط الخلايا التائية لقتل الخلايا البائية. يبدو أن التجارب السريرية المبكرة مع عقار بليناتوموماب على عدد صغير من المرضى واعدة للغاية. أنتجت جرعات متواضعة من الدواء ارتدادًا جزئيًا ، وفي حالات قليلة ، تراجعا كاملا للورم الليمفاوي.

السموم المناعية

المشكلة الرئيسية في العلاج الكيميائي هي الضرر الذي تسببه الأدوية لجميع الأنسجة حيث يحدث الانقسام السريع للخلايا. ما نحتاجه هو "رصاصة سحرية" ، وهي طريقة لإيصال دواء سام للخلايا بشكل مباشر وعلى وجه التحديد إلى الخلايا السرطانية ، مع الحفاظ على الخلايا السليمة. قد تتكون هذه الرصاصة السحرية من جزأين - جسم مضاد أحادي النسيلة خاص بالخلية السرطانية مرتبط بعقار أو مادة سامة تقتل الخلية بمجرد دخولها.

هناك حوالي عشرين من السموم المناعية قيد التجارب السريرية. اثنان حصلوا بالفعل على موافقة إدارة الغذاء والدواء:

  1. Adcetris®. يتم توصيل الفيدوتين بالجسم المضاد أحادي النسيلة عن طريق جسر يتم قطعه بمجرد دخول الاتحاد بأمان داخل الخلية السرطانية ويطلق السم لأداء عمله هناك. في إحدى التجارب ، تعافى 73٪ من مرضى ليمفوما هودجكين.
    • جسم مضاد وحيد النسيلة يرتبط CD30، وهو جزيء على سطح الخلية تعبر عنه خلايا بعض الأورام اللمفاوية ولكنه غير موجود في الخلايا الجذعية الطبيعية اللازمة لإعادة ملء نخاع العظام.
    • فيدوتين، دواء يمنع الانقسام الفتيلي عن طريق منع بلمرة التوبولين (اللازمة لتشكيل المغزل الانقسامي).
  2. كادشيلا® يتم توصيل DM1 بالجسم المضاد أحادي النسيلة عن طريق جسر يتم قطعه بمجرد دخول الاتحاد بأمان داخل خلية الورم وإطلاق السم للقيام بعمله هناك. يطيل Kadcyla® البقاء على قيد الحياة لدى النساء المصابات بسرطان الثدي المفرط في التعبير عن HER2 (حوالي 20 ٪ من حالات سرطان الثدي).
    • تراستوزوماب (Herceptin®) ، الجسم المضاد أحادي النسيلة ضد HER2 المذكور أعلاه ؛
    • DM1 ، دواء آخر يثبط الانقسام الفتيلي عن طريق منع بلمرة التوبولين (اللازمة لتشكيل المغزل الانقسامي).

العلاج المناعي الإشعاعي

يمكن أيضًا ربط الأجسام المضادة وحيدة النسيلة ضد مستضدات الورم بالذرات المشعة. الهدف من هذه العوامل هو الحد من القوة التدميرية للإشعاع لتلك الخلايا (السرطانية) التي تم "اصابعها" بواسطة الجسم المضاد أحادي النسيلة المرفق. أمثلة:

  • ®Zevalin. هذا جسم مضاد أحادي النسيلة ضد جزيء CD20 الموجود على الخلايا البائية (والأورام اللمفاوية) مترافق مع أيٍّ من
    • النظير المشع الإنديوم -111 (111في) أو
    • النظير المشع الإيتريوم 90 (90ص)
    كلاهما يعطى لمريض سرطان الغدد الليمفاوية 111في الإصدار الأول متبوعًا بامتداد 90نسخة Y (تستكمل في كل حالة بـ Rituxan®).
  • بيككسار® (tositumomab). هذا اتحاد من جسم مضاد أحادي النسيلة ضد CD20 والنظير المشع اليود 131 (131أنا). تم تصميمه أيضًا كعلاج لمرض سرطان الغدد الليمفاوية. على الرغم من أن كلا من Bexxar® و Zevalin® يقتلان الخلايا البائية الطبيعية ، إلا أنهما لا يؤذي سلائف الخلايا B لأنهما لا يعبران عن CD20. لذلك ، بمرور الوقت ، يمكن للسلائف إعادة ملء الجسم بخلايا ب سليمة.

    في 3 فبراير 2005 ، ذكرت مجلة نيو إنجلاند جورنال أوف ميديسين أن 59 ٪ من المرضى الذين يعانون من سرطان الغدد الليمفاوية للخلايا البائية كانوا خاليين من الأمراض بعد 5 سنوات من علاج واحد باستخدام 131I-tositumomab (علاج كان خاليًا نسبيًا من الآثار الجانبية السيئة ، مثل تساقط الشعر ، للعلاج الكيميائي التقليدي).

العلاج بالخلايا التبني (ACT)

يتم تدمير الورم بواسطة الخلايا. قد تساعد الأجسام المضادة ، ولكن فقط من خلال تحديد الخلايا المراد تدميرها ، على سبيل المثال ، بواسطة البلاعم. لكن الخلايا التائية ، مثل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL) ، مصممة لتدمير الخلايا المستهدفة. ماذا عن تجنيدهم في القتال؟

الخلايا الليمفاوية المتسللة للورم (سمسم)

تحتوي الأورام الصلبة على الخلايا الليمفاوية الخاصة بالمستضدات التي يعبر عنها الورم. لسنوات عديدة ، حاول ستيفن روزنبرج وزملاؤه في المعهد الوطني للسرطان في الولايات المتحدة إدراج هذه الخلايا في علاج السرطان.

في 19 سبتمبر 2002 ، أعلن عن نتائجه الواعدة في ذلك الوقت. الإجراء:

  • عزل الخلايا التائية - كلاهما CD4+ الخلايا التائية المساعدة و CD8+ الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL) من عينات الورم (الورم الميلانيني)
  • اختبرها في المختبر للعثور على أكثر العوامل القاتلة فعالية لخلايا سرطان الجلد.
  • تنمو أعدادًا كبيرة منهم في الثقافة (باستخدام عامل نمو الخلايا التائية القوي IL-2).
  • عالج المريض بجرعات متواضعة من الأدوية السامة للخلايا لتقليل - وليس تدمير - نخاع العظم (يُسمى التكييف غير العضلي).
  • أعد إنشاء مزيج من الخلايا (CD4.2)+) و CTL (CD8.0)+) في المريض (مع IL-2).

النتائج:

  • عادة ما تأخذ الخلايا المصابة إقامة طويلة الأمد.
  • في 10 من 13 مريضًا ، تراجعت خلايا سرطان الجلد - بما في ذلك جميع النقائل - إما جزئيًا أو كليًا.

في حالات قليلة ، بدا أن TIL يتفاعل مع مستضدات خاصة بالورم ، ولكن في معظم الحالات يبدو أن الهدف كان عبارة عن مستضدات تم التعبير عنها بواسطة جميع الخلايا المحتوية على الميلانين. شهادة:

  • فقد أربعة مرضى الخلايا الصبغية الطبيعية من جلدهم تاركة بقعًا بيضاء.
  • أصيب أحد المرضى بالتهاب في العنبية ، طبقة الخلايا المحتوية على الميلانين داخل العين.

التحويل بالتبني من أ استنساخ من الخلايا التائية الخاصة بالورم المستضد الخاص بالمريض

إصدار 19 يونيو 2008 من مجلة نيو إنجلاند الطبية (نعومي هاندر وآخرون) تقريرًا يصف العلاج الناجح لرجل مصاب بسرطان الجلد النقيلي باستخدام الخلايا التائية الخاصة به. الإجراء:

  • تم حصاد الكريات البيض لديه وتم تحضير ثقافة مختلطة تحتوي
    • الخلايا المتغصنة العارضة للمستضد.
    • ببتيد من المستضد NY-ESO-1. NY-ESO-1 هو بروتين ينتج عن عدة أنواع من الأورام (على سبيل المثال ، الورم الميلانيني وسرطان الرئة والثدي) ولكن لا يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا الطبيعية (باستثناء تلك الموجودة في الخصية).
    • الخلايا التائية الخاصة بالمريض.
  • بعد التحفيز المتكرر مع المستضد ، كانت الخلايا المستجيبة مستنسخ عن طريق الحد من التخفيف.
  • تم بعد ذلك توسيع واحدة (من بين أربعة) خلايا تفاعلية للمستضد في الثقافة حتى
  • 5 مليارات (5 × 109) مضاد لـ NY-ESO-1 CD4 متطابق+ كانت الخلايا التائية متاحة لبثها في المريض.

النتيجة: انحدار كامل لكل تكتل نقيلي من خلايا الورم الميلانيني ، وظل المريض خالياً من هذا السرطان القاتل لمدة عامين منذ هذا العلاج.

النقل بالتبني للخلايا التائية المعدلة وراثيا

معدلة وراثيا مع مستقبلات الخلايا التائية

في 20 أبريل 2006 ، أبلغت مجموعة Rosenberg عن بعض النجاح مع مرضى سرطان الجلد باستخدام تعديل إجراء TIL.

  • تمت إزالة الخلايا التائية للمريض وعلاجها بناقل فيروس قهقري يحتوي على مستقبلات الخلايا التائية αβ (TCR) الخاصة بمستضد سرطان الجلد.
  • نمت أعداد كبيرة من هؤلاء في الثقافة.
  • بعد التكييف غير النقوي "لإفساح المجال" لهم ، تم حقن الخلايا الليمفاوية المعدلة وراثيًا في المريض.
  • نجح تطبيق العلاج الجيني هذا في القضاء على النقائل وتوفير فترة خالية من المرض لمدة عامين في مريضين.

مُصمم وراثيًا باستخدام مستقبل مستضد خيمري (CAR)

تم إصدار 10 أغسطس 2011 عبر الإنترنت من برنامج نيو انغلاند جورنال اوف ميديسين قام بتقرير بقلم بورتر ، د. وآخرون. على نتائجهم مع واحد (من ثلاثة) مرضى عولجوا من ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) عن طريق حقن الخلايا التائية المعدلة وراثيًا.

عبّرت الخلايا البائية الخبيثة للمريض عن المستضد السطحي CD19 تمامًا كما تفعل الخلايا البائية الطبيعية.

تم حصاد الخلايا التائية من دمه وعولجت لاحقًا بناقل يشفر موقع ارتباط المستضد بمضاد CD19 جسم مضاد جنبا إلى جنب مع اثنين من الجزيئات الأخرى من حيث التكلفة. النتيجة: حوالي 5٪ من هذه الخلايا التائية عبرت عن هذا الجسم المضاد الاصطناعي (يُسمى مستقبل المستضد الخيمري أو CAR) وتم تنشيطها عندما ربطت CD19 بها (بدلاً من مستقبل الخلايا التائية (TCR) الذي تستخدمه عادةً).

بعد حقنها مرة أخرى في المريض ، تكاثرت بنحو 1000 مرة واستمرت لعدة أشهر. خلال هذه الفترة ، قاموا بالقضاء على جميع الخلايا البائية الخبيثة (بالإضافة إلى الخلايا البائية الطبيعية). في وقت تقديم التقرير (10 أشهر بعد العلاج) ، كان لا يزال خاليًا من مرض السرطان. نظرًا لافتقاره إلى الخلايا البائية الطبيعية أيضًا ، فقد احتاج إلى دفعات دورية من الجلوبيولين المناعي لإبعاد العدوى.

"سنونو واحد لا يصنع صيفاً" ، لكن هذه النتائج تعطي الأمل في أن العلاج المناعي سيصبح في الوقت المناسب سلاحاً فعالاً ضد السرطان.

لقاحات السرطان

من الواضح أن أي استجابة من الجهاز المناعي للمريض - المراقبة المناعية - قد فشلت في مرضى السرطان. الغرض من لقاحات السرطان هو استنباط مناعة نشطة أكثر قوة لدى المريض. يتم استكشاف العديد من الأساليب.

لقاحات السرطان الخاصة بالمريض

لقاحات الخلايا التغصنية الخاصة بالمريض

الخلايا المتغصنة هي أقوى خلايا تقديم المستضد. إنهم يبتلعون المستضد ، ويعالجونه إلى ببتيدات ، و "يقدمون" هذه الخلايا إلى الخلايا التائية.

لصنع لقاح الخلايا المتغصنة ،

  • حصاد الخلايا المتغصنة من المريض.
  • فضح هذه في المختبر لمولدات المضادات المرتبطة بنوع الورم لدى المريض.
    • توجد المستضدات في الخلايا الطبيعية - وكذلك السرطانية - لهذا النسيج (على سبيل المثال ، التيروزيناز في الخلايا الصباغية ، وحمض البروستاتا فوسفاتيز [PAP] في خلايا البروستاتا).
    • قد يتم دمجها مع جزيء محفز مثل عامل تحفيز مستعمرة الخلايا المحببة - البلاعم (GM-CSF)
  • حقن هذه الخلايا التغصنية "النابضة" مرة أخرى في المريض.
  • آمل أن تثير استجابة مناعية قوية بوساطة الخلايا ، على سبيل المثال بواسطة الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTL).

في 29 أبريل 2010 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على أول لقاح مضاد للسرطان: لقاح الخلايا المتغصنة المخصص للمريض لاستخدامه ضد سرطان البروستاتا المتقدم. يتم إنتاج اللقاح ، المسمى sipuleucel-T (Provenge®) ، عن طريق نبض خلايا المريض المتغصنة ببروتين اندماج يقارن فوسفاتاز حمض البروستاتا [PAP] مع GM-CSF.

لقاحات الأورام والمستضدات الخاصة بالمريض

تؤخذ المستضدات الموجودة في هذه اللقاحات من خلايا الورم الخاصة بالمريض.

  • حصاد بعض الخلايا السرطانية من المريض.
  • قم بشحنها إلى شركة ستستخدمها في صنع مجمعات بمواد مساعدة.
  • يتم إرجاع المجمعات لحقن المريض.

العديد من هذه اللقاحات حاليا في التجارب السريرية.

اللقاحات الخاصة بالورم والمستضد

تُستخدم هذه اللقاحات لتحصين المريض بمستضد يتم التعبير عنه عالميًا بواسطة أورام من هذا النوع (ولكن ليس بواسطة الخلايا الطبيعية) ممزوجة ببعض أشكال المواد المساعدة التي من شأنها تعزيز الاستجابة.

أمثلة:

  • يقوم العديد من مرضى السرطان باستجابة مناعية - سواء بوساطة الأجسام المضادة أو الخلايا - ضد مستضد الورم (والخصية) NY-ESO-1. التحصين المتعمد بهذا البروتين (بالإضافة إلى مادة مساعدة) يعزز هذه الاستجابة وقد أظهر بعض النتائج الواعدة في التجارب السريرية المبكرة. (الخلايا الموجودة في الخصية لا تعبر عن مستضدات HLA ، لذا فهي غير معرضة لخطر هجوم الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا الخاصة بـ NY-ESO-1).
  • MAGE-A3 هو بروتين آخر شائع في الخلايا السرطانية. لقاح يستخدم MAGE-A3 - إلى جانب مادة مساعدة - في المرحلة الثالثة من التجارب السريرية لتقييم فعاليته ضد سرطان الجلد وسرطان الرئة.
  • HER2 هو بروتين مفرط التعبير عنه في 20-30٪ من سرطانات الثدي. NeuVax® هو لقاح يحتوي على ببتيد HER2 جنبًا إلى جنب مع GM-CSF المؤتلف كعامل مساعد. إنه يحفز تكوين الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) التي تهاجم الخلايا التي تعبر عن HER2 وقد أظهرت نتائج واعدة في التجارب السريرية.

على عكس اللقاحات الخاصة بالمريض ، يمكن إنتاج هذه اللقاحات بكميات كبيرة لاستخدامها في أي شخص مصاب بالورم المناسب.

الجمع بين الإجراءين # 3 و # 4

في حين أن الأورام تكون مناعية في المريض الذي يحملها ، إلا أنها ضعيفة جدًا. على أمل تحسين العلاج المناعي للسرطان ، تتقدم التجارب السريرية الآن لاختبار فعالية الجمع بين التحصين الفعال للسرطان الخاص بالمريض وعلاج المريض بأعداد كبيرة من الخلايا التائية الخاصة بمستضد السرطان المستزرع الناتجة عن ذلك.

يتم تحصين المريض بشكل متكرر بخلايا السرطان الخاصة به إلى جانب مادة مساعدة قوية (على سبيل المثال ، GM-CSF) يتبعها حصاد كريات الدم البيضاء للمريض وتزايد أعدادها في المختبر قبل ضخها في المريض مع الإنترلوكين 2 . تم اختبار هذا النهج المشترك - الذي يولد أعدادًا كبيرة من الخلايا التائية القاتلة الخاصة بالمريض - ضد سرطان الكلى ونوع واحد من سرطان الدماغ مع نتائج واعدة.

سرطان الدم

تنشأ سرطانات خلايا الدم وسرطان الدم والأورام اللمفاوية في نخاع العظام - مصدر جميع خلايا الدم.

تتمثل إحدى طرق علاج اللوكيميا في علاج المريض بجرعات عالية من العلاج الكيميائي والإشعاعي بحيث لا يتم قتل خلايا سرطان الدم فحسب ، بل يتم تدمير نخاع عظم المريض. إذا أراد المريض البقاء على قيد الحياة من العلاج المسمى "التكييف النخاعي" ، فيجب أن يتم زرع الخلايا الجذعية المكونة للدم - الخلايا التي تتكون منها جميع خلايا الدم.

يمكن أن تكون الخلايا الجذعية

  • ا تلقاءيالكسب غير المشروع. أي من نخاع العظم المأخوذ من المريض وتخزينه قبل بدء العلاج. ومع ذلك ، في هذه الحالة ، يجب أيضًا معالجة النخاع لتطهيره من جميع الخلايا السرطانية التي قد يحتويها قبل إعادته إلى المريض. هذا يفشل في بعض الأحيان.
  • ا alloالكسب غير المشروع. وهذا يعني أن الخلايا التي يتم حصادها من شخص آخر ، عادة ما يكون أحد أفراد العائلة يتقاسم نفس جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية.

أحيانًا ما تفشل الخلايا الجذعية المكونة للدم المطعمة خيفيًا في العلاج ، ولكن في هذه الحالة يرجع ذلك إلى عدم تدمير جميع خلايا سرطان الدم لدى المريض. ومع ذلك ، فإن تسريب الخلايا اللمفاوية التائية من دم المتبرع نفسه الذي قدم الخلايا يمكن أن يُنهي المهمة.

هذا التأثير يسمى الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا تأثير.

ومع ذلك ، فإن معظم (إن لم يكن كل) الخلايا التائية المانحة ربما تهاجم جزيئات سطح الخلية الطبيعية ، وليس الجزيئات الخاصة بالورم. (حتى إذا تمت مطابقة المتبرع والمتلقي مع جزيئات التوافق النسيجي الرئيسية ، فستكون هناك جزيئات ثانوية تثير استجابة الرفض).

لذلك قد يعاني المريض أيضًا من مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD) الذي يهدد الحياة.

يضع تأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا الأساس لنهج أظهر نتائج واعدة ضد أنواع مختلفة من سرطانات الدم وحتى بعض الأورام الصلبة (مثل الكلى).

  • يتم علاج المريض لقتل بعض - وليس كل - خلايا نخاع العظم (تكييف غير نقلي).
  • بدلاً من استخدام جرعات عالية من الإشعاع لكامل الجسم والعلاج الكيميائي ، يتم فقط تعريض الأعضاء اللمفاوية (الطحال والغدة الصعترية والعقد الليمفاوية) للإشعاع (يُطلق عليها "الإشعاع اللمفاوي الكلي").
  • يمكن أيضًا إعطاء الجلوبيولين المضاد للخلايا.
  • على الرغم من أن هذا يترك بعض الخلايا السرطانية ، فإنه يجعل من الممكن للخلايا الجذعية لنخاع العظم الخيفي أن تأخذ إقامة طويلة الأمد في المتلقي (تمامًا كما يسمح كبت المناعة بزراعة الكلى ، وما إلى ذلك لتجنب الرفض من قبل المتلقي).
  • يتبع ذلك ضخ الخلايا التائية من نفس المتبرع. يمكن لهذه بعد ذلك أن تعمل ضد الخلايا السرطانية دون أن تتعرض للتهديد بالرفض من قبل المضيف.
  • مرة أخرى ، على الرغم من ذلك ، سوف يهاجمون أيضًا الخلايا الطبيعية للمتلقي مما يتسبب عادةً في مرض الكسب غير المشروع مقابل المضيف (GVHD). ومع ذلك ، يعد هذا بأن يكون أكثر اعتدالًا من ذلك الذي يتبع التكييف النقوي - ربما لأن الجرعات الصغيرة المتكررة من الإشعاع تفضل بقاء الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) ، ويبدو أنها تحمي من GVHD.

في الفئران ، يمكن الاستمتاع بتأثير الكسب غير المشروع مقابل اللوكيميا دون الجانب السلبي لـ GVHD من خلال تضمين أعداد كبيرة جدًا من الخلايا التائية التنظيمية (خلايا Treg) في ضخ نخاع العظم. يبقى أن نرى ما إذا كان هذا النهج يمكن أن يكون مفيدًا للبشر.

العلاج الفيروسي

من المعروف منذ فترة طويلة أن العدوى الفيروسية يمكن أن تتسبب أحيانًا (وغير متوقع) في تراجع الأورام. تمت دراسة عدد من الفيروسات على أمل تطوير علاج موثوق. في 27 أكتوبر 2015 ، وافقت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية على T-VEC (Imlygic®) لعلاج سرطان الجلد. T-VEC هو فيروس Herpes Simplex متحور ومُصمم هندسيًا (HSV-1 - سبب تقرحات البرد). تشمل التعديلات في الفيروس دمج الجين الخاص بـ GM-CSF وطفرة تمنع الفيروس من إصابة الخلايا غير المنقسمة مع الحفاظ على قدرته على العدوى والتكاثر في الخلايا السرطانية. يقتل النسخ المتماثل الخلايا ويؤدي إلى إطلاقها:

  • المزيد من الفيروسات التي تنشر العدوى ؛
  • مستضدات الورم و
  • GM-CSF الذي يجذب الخلايا المتغصنة إلى الموقع. هذه تأخذ مستضدات الورم وتقدمها إلى الخلايا التائية التي تقوم بشن هجوم ضد الخلايا السرطانية الباقية.

(موت الخلايا السرطانية بفعل فيروس الهربس البسيط لا يؤهله كعلاج مناعي ، لكن استجابة الخلايا التائية التي تنتج عنه بالتأكيد تفعل ذلك).


دوائين أفضل من دواء واحد

لقد أثبتت تركيبات مثبطات نقاط التفتيش المناعية أنها أكثر فعالية من العوامل الفردية في العديد من أنواع السرطان. على سبيل المثال ، أظهرت الدراسات أن العلاج باستخدام nivolumab و ipilimumab (Yervoy) ، الذي يمنع بروتين نقطة التفتيش المناعي المعروف باسم CTLA-4 ، يكون أكثر فعالية من nivolumab وحده لعلاج سرطان الجلد الذي انتشر إلى الدماغ.

أظهرت دراسات أخرى فائدة مماثلة للجمع بين مثبطات نقاط التفتيش المناعية للأشخاص المصابين بسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة المتقدمة. لكن النتائج المحسنة جاءت عمومًا على حساب آثار جانبية أكثر خطورة وتكرارًا. بدأ الباحثون في البحث عن تركيبات أخرى لمعرفة ما إذا كانت يمكن أن تؤدي إلى نفس النتائج الخاصة بالسرطان أو أفضل ، ولكن مع آثار جانبية أقل.

في تجربة RELATIVITY-047 ، تم تعيين 714 مريضًا مصابًا بسرطان الجلد المتقدم غير المعالج سابقًا بشكل عشوائي لتلقي إما nivolumab plus relatlimab أو nivolumab بمفرده. يتم إعطاء كلا الدواءين عن طريق الوريد.

بعد عام واحد من بدء العلاج ، كان ما يقرب من 48٪ من المرضى الذين تلقوا كلا العقاقير المناعية على قيد الحياة دون أن يزداد السرطان سوءًا ، مقارنة بـ 36٪ من المرضى الذين عولجوا باستخدام عقار نيفولوماب وحده.

من بين المرضى الذين عولجوا بنيفولوماب وريلاتليماب ، 18.9 ٪ لديهم آثار جانبية خطيرة ، بما في ذلك التعب والطفح الجلدي وآلام المفاصل والإسهال ، مقارنة بـ 9.7 ٪ من المرضى الذين عولجوا بنيفولوماب وحده. أدت الأحداث الضائرة إلى توقف 14.6٪ من المرضى في مجموعتي nivolumab و relatlimab عن العلاج ، مقارنة بـ 6.7٪ من المرضى في مجموعة nivolumab وحدها.

بمقارنة الجمع بين nivolumab و relatlimab بمزيج من nivolumab و ipilimumab ، قال داريو أ. مركز هيلمان للسرطان التابع لجامعة بيتسبرغ الطبي.

وأشار د.

يمكن أن تكون المواد السامة غير محتملة بالنسبة لكثير من المرضى ، مما يقلل من جودة حياتهم. ثلث المرضى [الذين يتلقون] nivolumab plus ipilimumab يضطرون إلى التوقف عن العلاج في مرحلة ما ، وهذا يمنحهم خيارات [علاج] قليلة جدًا ، "قال الدكتور Vignali. "أعتقد أن [] انخفاض السمية هو تغيير قواعد اللعبة من نواح كثيرة."

لم يشارك الدكتور Vignali في تجربة RELATIVITY-047 ولكنه عمل كمستشار لشركة Bristol Myers Squibb ، الشركة التي طورت relatlimab ومولت التجربة السريرية.

وافق الدكتور شاندرا ، قائلاً إن وجود مزيج مع عدد أقل من الآثار الجانبية الشديدة "يمكن حقًا ممارسة التغيير".


العلاج المناعي لعلاج السرطان

العلاج المناعي هو نوع من علاج السرطان يساعد جهاز المناعة في محاربة السرطان. يساعد جهاز المناعة جسمك على محاربة العدوى والأمراض الأخرى. يتكون من خلايا الدم البيضاء وأعضاء وأنسجة الجهاز الليمفاوي.

العلاج المناعي هو نوع من العلاج البيولوجي. العلاج البيولوجي هو نوع من العلاج يستخدم مواد مصنوعة من الكائنات الحية لعلاج السرطان.

كيف يعمل العلاج المناعي ضد السرطان؟

العلاج المناعي: كيف يحارب الجهاز المناعي السرطان

العلاج المناعي: كيف يحارب الجهاز المناعي السرطان

تعرف على التحفيز المناعي غير المحدد ، وعلاج نقل الخلايا التائية ، ومثبطات نقاط التفتيش المناعية ، وهي 3 أنواع من العلاج المناعي المستخدم لعلاج السرطان.

كجزء من وظيفته الطبيعية ، يكتشف الجهاز المناعي الخلايا غير الطبيعية ويدمرها ، وعلى الأرجح يمنع أو يحد من نمو العديد من السرطانات. على سبيل المثال ، توجد الخلايا المناعية أحيانًا في الأورام وحولها. هذه الخلايا ، التي تسمى الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم أو TILs ، هي علامة على استجابة الجهاز المناعي للورم. غالبًا ما يكون أداء الأشخاص الذين تحتوي أورامهم على TILs أفضل من الأشخاص الذين لا تحتوي أورامهم عليها.

على الرغم من أن الجهاز المناعي يمكن أن يمنع أو يبطئ نمو السرطان ، فإن الخلايا السرطانية لديها طرق لتجنب تدمير الجهاز المناعي. على سبيل المثال ، قد تقوم الخلايا السرطانية بما يلي:

  • لديك تغييرات جينية تجعلها أقل وضوحًا لجهاز المناعة.
  • تحتوي على بروتينات على سطحها تعمل على إيقاف عمل الخلايا المناعية.
  • قم بتغيير الخلايا الطبيعية حول الورم بحيث تتداخل مع كيفية استجابة الجهاز المناعي للخلايا السرطانية.

يساعد العلاج المناعي جهاز المناعة على العمل بشكل أفضل ضد السرطان.

ما هي أنواع العلاج المناعي؟

تُستخدم عدة أنواع من العلاج المناعي لعلاج السرطان. وتشمل هذه:

    مثبطات نقاط التفتيش المناعية، وهي الأدوية التي تمنع نقاط التفتيش المناعية. تعتبر نقاط التفتيش هذه جزءًا طبيعيًا من جهاز المناعة وتمنع الاستجابات المناعية من أن تكون قوية جدًا. عن طريق منعها ، تسمح هذه الأدوية للخلايا المناعية بالاستجابة بقوة أكبر للسرطان.

يمكن أيضًا تسمية العلاج بنقل الخلايا التائية بالعلاج بالخلايا بالتبني أو العلاج المناعي بالتبني أو العلاج بالخلايا المناعية.

يمكن أيضًا تسمية الأجسام المضادة وحيدة النسيلة بالأجسام المضادة العلاجية.

ما هي السرطانات التي يتم علاجها بالعلاج المناعي؟

تمت الموافقة على أدوية العلاج المناعي لعلاج العديد من أنواع السرطان. ومع ذلك ، لم يتم استخدام العلاج المناعي على نطاق واسع مثل الجراحة أو العلاج الكيميائي أو العلاج الإشعاعي. لمعرفة المزيد حول إمكانية استخدام العلاج المناعي لعلاج السرطان لديك ، راجع ملخصات علاج سرطان البالغين PDQ® وملخصات علاج سرطان الأطفال.

ما هي الآثار الجانبية للعلاج المناعي؟

يمكن أن يسبب العلاج المناعي آثارًا جانبية ، يحدث الكثير منها عندما يعمل الجهاز المناعي الذي تم تسريع عمله ضد السرطان ضد الخلايا والأنسجة السليمة في جسمك.

كيف يتم إعطاء العلاج المناعي؟

يمكن إعطاء أشكال مختلفة من العلاج المناعي بطرق مختلفة. وتشمل هذه:

  • في الوريد (IV)
    يذهب العلاج المناعي مباشرة إلى الوريد.
  • عن طريق الفم
    يأتي العلاج المناعي في شكل أقراص أو كبسولات تبتلعها.
  • موضعي
    يأتي العلاج المناعي في كريم تدلكه على بشرتك. يمكن استخدام هذا النوع من العلاج المناعي لسرطان الجلد المبكر جدًا.
  • داخل المثانة
    يذهب العلاج المناعي مباشرة إلى المثانة.

أين تذهب للعلاج المناعي؟

قد تتلقى العلاج المناعي في مكتب الطبيب أو العيادة أو وحدة العيادات الخارجية في المستشفى. العيادات الخارجية تعني أنك لا تقضي الليلة في المستشفى.

كم مرة تتلقى العلاج المناعي؟

كم مرة وكم من الوقت تتلقى العلاج المناعي يعتمد على:

  • نوع السرطان الذي تعاني منه ومدى تقدمه
  • نوع العلاج المناعي الذي تحصل عليه
  • كيف يتفاعل جسمك مع العلاج

قد تحصل على علاج كل يوم أو أسبوع أو شهر. تُعطى بعض أنواع العلاج المناعي في دورات. الدورة هي فترة علاج تليها فترة راحة. تمنح فترة الراحة جسمك فرصة للتعافي والاستجابة للعلاج المناعي وبناء خلايا صحية جديدة.

كيف يمكنك معرفة ما إذا كان العلاج المناعي يعمل؟

سوف ترى طبيبك في كثير من الأحيان. سيقوم هو أو هي بإجراء فحوصات جسدية ويسألك عن شعورك. ستخضع لفحوصات طبية ، مثل فحوصات الدم وأنواع مختلفة من الأشعة. ستقيس هذه الاختبارات حجم الورم وتبحث عن التغييرات في عمل الدم.

ما هو البحث الحالي في العلاج المناعي؟

دور NCI في أبحاث العلاج المناعي

يدعم NCI مجموعة واسعة من أبحاث العلاج المناعي ، من العلوم الأساسية إلى التجارب السريرية.

يركز الباحثون على عدة مجالات رئيسية لتحسين العلاج المناعي ، بما في ذلك:

  • إيجاد حلول للمقاومة.
    يختبر الباحثون مجموعات من مثبطات نقاط التفتيش المناعية وأنواع أخرى من العلاج المناعي والعلاج الموجه والعلاج الإشعاعي للتغلب على مقاومة العلاج المناعي.
  • إيجاد طرق للتنبؤ بالاستجابات للعلاج المناعي.
    فقط جزء صغير من الأشخاص الذين يتلقون العلاج المناعي سيستجيبون للعلاج. يعد إيجاد طرق للتنبؤ بأي الأشخاص سيستجيبون للعلاج مجالًا رئيسيًا للبحث.
  • تعلم المزيد عن كيفية تهرب الخلايا السرطانية أو قمع الاستجابات المناعية ضدها.
    يمكن أن يؤدي الفهم الأفضل لكيفية التفاف الخلايا السرطانية على جهاز المناعة إلى تطوير عقاقير جديدة تمنع هذه العمليات.
  • كيف تقليل الآثار الجانبية من العلاج بالعلاج المناعي.

كيف تجد التجارب السريرية التي تختبر العلاج المناعي؟

للعثور على دراسات بحثية سريرية تتضمن علاجًا مناعيًا ، تفضل بزيارة البحث عن التجارب السريرية المدعومة من المعهد الوطني للسرطان أو اتصل بخدمة معلومات السرطان ، مركز اتصال NCI ، على الرقم 1-800-4-CANCER (1-800-422-6237).

تتضمن قائمة NCI للتجارب السريرية للسرطان جميع التجارب السريرية المدعومة من NCI والتي تجري في جميع أنحاء الولايات المتحدة وكندا ، بما في ذلك مركز NIH Clinical Center في Bethesda ، MD.


العلاج المناعي لسرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة

سرطان الرئة ذو الخلايا الصغيرة (SCLC) هو نوع من الأورام العدوانية مع خيارات علاجية محدودة وسوء التشخيص. تمثل أنظمة العلاج الكيميائي المحتوية على البلاتين حجر الزاوية في العلاج للمرضى المصابين بمرض واسع النطاق ، ولكن لم يكن هناك تقدم حقيقي منذ 30 عامًا. أدى الدليل على أن SCLC يتميز بعبء طفري كبير إلى تطوير مثبطات نقطة التفتيش المناعية كعوامل فردية أو بالاشتراك مع العلاج الكيميائي. أظهرت تجارب المرحلة الثالثة العشوائية أن الجمع بين أتزوليزوماب (IMpower-133) أو دورفالوماب (CASPIAN) مع العلاج الكيميائي البلاتيني إيتوبوسيد يحسن البقاء على قيد الحياة بشكل عام للمرضى الذين يعانون من مرض واسع النطاق. بدلاً من ذلك ، أظهرت دراسة KEYNOTE-604 أن إضافة بيمبروليزوماب إلى العلاج الكيميائي فشلت بشكل كبير في تحسين البقاء على قيد الحياة بشكل عام ، لكنها أطالت فترة البقاء الخالية من التقدم. كان ملف تعريف الأمان لهذه المجموعات متشابهًا مع ملفات تعريف الأمان المعروفة لجميع العوامل الفردية ولم يتم ملاحظة أي أحداث سلبية جديدة. أظهرت العوامل الفردية Nivolumab و pembrolizumab نشاطًا مضادًا للورم وملف تعريف أمان مقبولًا في تجربتي Checkmate 032 و KEYNOTE 028/158 ، على التوالي ، في المرضى الذين يعانون من SCLC بعد العلاج القائم على البلاتين وخط علاج سابق واحد على الأقل. تتمثل التحديات المستقبلية في تحديد المؤشرات الحيوية التنبؤية للاستجابة للعلاج المناعي في SCLC وتحديد دور العلاج المناعي في المرضى الذين يعانون من SCLC محدود المرحلة ، بالاقتران مع العلاج الإشعاعي أو مع العوامل البيولوجية الأخرى.

الكلمات الدالة: PDL-1 SCLC atezolizumab durvalumab ipilimumab nivolumab pembrolizumab tremelimumab عبء طفرة الورم.

بيان تضارب المصالح

Alessandro Morabito declares the following conflicts of interest: Speaker’s fee: MSD, BMS, Boehringer, Pfizer, Roche, AstraZeneca Advisory Board: Takeda. Nicola Normanno declares the following personal financial interests (speaker’s fee and/or advisory boards): MSD, Qiagen, Bayer, Biocartis, Incyte, Roche, BMS, MERCK, Thermofisher, Boehringer Ingelheim, Astrazeneca, Sanofi, Eli Lilly Institutional financial interests (financial support to research projets) : MERCK, Sysmex, Thermofisher, QIAGEN, Roche, Astrazeneca, Biocartis. Non-financial interests: President, International Quality Network for Pathology (IQN Path) President, Italian Cancer Society (SIC). All the other Author declare no conflict of interest.


Dendritic cell biology and its role in tumor immunotherapy

As crucial antigen presenting cells, dendritic cells (DCs) play a vital role in tumor immunotherapy. Taking into account the many recent advances in DC biology, we discuss how DCs (1) recognize pathogenic antigens with pattern recognition receptors through specific phagocytosis and through non-specific micropinocytosis, (2) process antigens into small peptides with proper sizes and sequences, and (3) present MHC-peptides to CD4 + and CD8 + T cells to initiate immune responses against invading microbes and aberrant host cells. During anti-tumor immune responses, DC-derived exosomes were discovered to participate in antigen presentation. T cell microvillar dynamics and TCR conformational changes were demonstrated upon DC antigen presentation. Caspase-11-driven hyperactive DCs were recently reported to convert effectors into memory T cells. DCs were also reported to crosstalk with NK cells. Additionally, DCs are the most important sentinel cells for immune surveillance in the tumor microenvironment. Alongside DC biology, we review the latest developments for DC-based tumor immunotherapy in preclinical studies and clinical trials. Personalized DC vaccine-induced T cell immunity, which targets tumor-specific antigens, has been demonstrated to be a promising form of tumor immunotherapy in patients with melanoma. Importantly, allogeneic-IgG-loaded and HLA-restricted neoantigen DC vaccines were discovered to have robust anti-tumor effects in mice. Our comprehensive review of DC biology and its role in tumor immunotherapy aids in the understanding of DCs as the mentors of T cells and as novel tumor immunotherapy cells with immense potential.

الكلمات الدالة: Dendritic cells (DCs) Immune cells MHC Tumor immunotherapy.

بيان تضارب المصالح

The authors declare that they have no conflict of interest relating to the publication of this manuscript.


Ratings and Reviews

Xiang-Yang Wang

Professor, Dept of Human & Molecular Genetics, Virginia Commonwealth University, USA Associate Director, VCU Institute of Molecular Medicine, Virginia, USA. The Wang laboratory has a long-standing interest in understanding stress response and stress sensing molecules in regulation of inflammation, host immunity, and the pathogenesis of diseases, including cancer.

الانتماءات والخبرة

Institute of Molecular Medicine, Virginia Commonwealth University, USA

Paul Fisher

Paul B. Fisher, MPh, PhD, FNAI, Professor and Chairman, Department of Human and Molecular Genetics, Director, VCU Institute of Molecular Medicine Thelma Newmeyer Corman Chair in Cancer Research in the VCU Massey Cancer Center, VCU, School of Medicine, Richmond, VA, and Emeritus Professor, Columbia University, College of Physicians & Surgeons, New York, NY. Dr. Fisher is among the top 10% of NIH funded investigators over the past 35-years, published approximately 625 papers and reviews, and has 55 issued patents. He pioneered novel gene/discovery approaches (subtraction hybridization), developed innovative therapeutic approaches (Cancer Terminator Viruses), presented numerous named and distinguished lectures, founded several start-up companies, was Virginia Outstanding Scientist of 2014 and elected to the National Academy of Inventors in 2018. Dr. Fisher is a prominent nationally and internationally recognized cancer research scientist focusing on understanding the molecular and biochemical basis of cancer development and progression to metastasis and using this garnered information to develop innovative approaches for diagnosing and treating cancer. He discovered and patented novel genes and gene promoters relevant to cancer growth control, differentiation and apoptosis. His discoveries include the first cloning of p21 (CDK inhibitor), human polynucleotide phosphorylase, mda-9/syntenin (a pro-metastatic gene), mda-5 and mda-7/IL-24, which has shown promising clinical activity in Phase I/II clinical trials in patients with advanced cancers. Dr. Fisher alsohas a documented track record as a successful seasoned entrepreneur. He was Founder and Director of GenQuest Incorporated, a functional genomics company, which merged with Corixa Corporation in 1998, traded on NASDAQ and was acquired by GlaxoSmithKline in 2006. He discovered the cancer-specific PEG-Prom, which is the core technology of Cancer Targeting Systems (CTS, Inc.), a Virginia/Maryland-based company (at Johns Hopkins Medical Center) focusing on imaging and therapy (“theranostics”) of metastatic cancer (2014) by Drs. Fisher and Martin G. Pomper. He co-founded InVaMet Therapeutics (IVMT) and InterLeukin Combinatorial Therapies (ILCT) with Dr. Webster K. Cavenee (UCSD) (2017/2018).

الانتماءات والخبرة

Institute of Molecular Medicine, Virginia Commonwealth University, VA, USA


Conference Schedule

Monday March 30, 2020

  • 8:30-9:00 Welcome and Introductions
  • Dr. Wayne C. Glasgow, Senior Vice Provost for Research, Mercer University
  • Dr. J. David Baxter, Senior Associate Dean Savannah, Mercer University School of Medicine
  • Dr. Michael G. Hanna Jr., Per-Immune Inc., Savannah, GA
  • Plenary Session 1: Cancer biology, pathology and metastasis
  • 9:00-9:40 Dr. Julie Magarian Blander, Cornell University, New York, NY
  • Innate immunity in immunotherapy, macrophages and dendritic cells
  • 9:40-10:20 Dr. J J O’leary, Trinity College, Dublin, Ireland
  • Cancer pathology and tumor growth kinetics, metastasis and tumor cell-stroma relationships
  • 10:20-11:00 Dr. Heyu Ni, University of Toronto, Toronto, Canada
  • The roles of blood platelets in cancer: immune response, metastasis and cancer-related thrombosis
  • 11:00-11:20Coffee Break
  • 11:20-12:00 Dr. Michael Hwang, Johns Hopkins Medical Institute, Baltimore, MD
  • Mutations in oncogenes and tumor suppressor genes drive tumorigenesis: MANA bodies TCR-mimic antibodies for cancer therapy
  • 12:00-12:40 Dr. Joshua L. Hood, University of Louisville, KY
  • Exploring tumor exosome induction of macrophage polarity and therapeutic potential in the context of immune suppression
  • 12:40-01:00 Panel Discussion
  • 1:00-2:00 غداء
  • Plenary Session 2: Passive immunotherapy
  • Moderator: Dr. Jason David Howard, Sanofi-Genzyme, Cambridge, MA
  • 2:00-2:40 Dr. Jason David Howard, Sanofi-Genzyme, Cambridge, MA
  • Passive immunotherapy in advanced disease cancer patients
  • 2:40-3:20 Dr. Christopher E. Rudd, University of Montreal, Quebec, Canada
  • GSK-3 Inactivation synergizes with PD-1/PL1 and CTLA-4 blockade in cancer immunotherapy
  • 3:20-3:50Coffee Break
  • 3:50-4:30 Dr. Keith Knutson, Mayo Clinic, Jacksonville, FL
  • Immunotherapy beyond checkpoint
  • 4:30-5:10 Dr. Michael Lotze, UPMC Hillman Cancer Center, Pittsburgh, PA
  • Adoptive cell therapies for cancer: focus on tumor infiltrating lymphocytes
  • 5:10-5:50 Dr. Ugo Rovigatti, University of Florence, Italy
  • From anti-GD2 passive immunotherapy in High-Risk Neuroblastoma (HR-NBL) to a new landscape of genomic aberrations and immunotherapy targets
  • 5:50-6:30 Panel discussion

Tuesday March 31, 2020

  • Plenary Session 3: Cancer immunoprevention
  • 8:30-9:10 Dr. Hideho Okada, University of California San Francisco, CA
  • Vaccine approaches for patients with low-grade glioma aimed at prevention of malignant transformation
  • 9:10-9:50 Dr. Vincent K. Tuohy, Cleveland Clinic, Lerner Institute, Cleveland Ohio
  • Primary immunoprevention of adult onset cancers
  • 9:50-10:30 Coffee Break
  • 10:30-11:10 Dr. Olivera Finn, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA
  • Vaccines for the prevention of non-viral cancers
  • 11:10-12:00 Panel discussion
  • 12:00-1:00 غداء
  • Plenary Session 4: Active specific immunotherapy
  • Moderator: Dr. Robert Dillman, AIVITA Biomedical, Irvine, CA
  • 1:00-1:40 Dr. Robert Dillman, AIVITA Biomedical, Irvine, CA
  • Evolution of therapeutic cancer vaccines
  • 1:40-2:20 Dr. Michael G. Hanna Jr., Per-Immune Inc., Savannah, GA
  • Unlocking The Potential of Personal Cancer Vaccines: The Clinical Ramifications of Antigen Competition Driven Immunoediting
  • 2:20-2:50Coffee Break
  • 2:50-3:30 Dr. J. Milburn Jessup, Veterans Administration Medical Center, Washington, DC
  • Immunogenic cell death is an agnostic adaptive immunity primer for solid tumors
  • 3:30-4:10 Dr. F. Guirakhoo, GeoVax Inc. Atlanta, GA
  • MVA-VLP as a safe and effective platform for delivery of multi-antigen vaccine candidates for infectious diseases and cancer
  • 4:10-5:00 Panel Discussion

Wednesday April 1, 2020

  • Plenary Session 5: Cancer immunotherapy monitoring, methodology and drug design
  • Moderator: Dr. Peter Nara, Keystone Bio Inc., St. Louise, MO
  • 8:30-9:10 Dr. Peter Nara, Keystone Bio Inc., St. Louise, MO
  • Cancer treatment monitoring and drug design
  • 9:10-9:40 Dr. Richard G. Pestell, Pennsylvania Cancer and Regenerative Medicine Center, PA
  • Cancer Stem cells (CSC). Genetic drivers and therapeutic targeting via a new receptor
  • 9:40-10:10 Dr. Martin D’Souza, School of Pharmacy, Mercer Medical School, Atlanta, GA
  • Cancer nano-vaccines delivered via “Band-Aid Like” microneedle patches
  • 10:10-10:30 Coffee Break
  • 10:30-11:00 Dr. Joanna Roder, Biodesix, Boulder, CO
  • Application of machine learning to proteomic datasets: What can AI tell us about immune phenotypes from measurements of the circulating proteome?
  • 11:00-11:30 Dr. Karen A. Norris, University of Georgia, Athens, GA
  • Immunity and immunization in the immunocompromised host
  • 11:30-12:00 Dr. Pavan Muttil, The University of New Mexico, Albuquerque, NM
  • A pulmonary delivery approach to administer combination therapies against lung cancer: are animal models a bane or a boon?
  • 12:00-12:30 Panel Discussion
  • 12:30-1:30 Lunch and Meeting Closure

Cancer Biology PhD Program

The GW Cancer Biology PhD program is designed to equip the next generation of researchers with the knowledge, research training and leadership skills necessary to foster progress in the prevention, detection and treatment of cancer.

The establishment of the GW Cancer Center (GWCC) in late 2015 brought together cancer research, clinical cancer care, and cancer control/prevention and outreach initiatives at GW. Simultaneously with the formation of GWCC, the University opened a $275M state-of-the-art, 500,000 square foot Science and Engineering Hall, the top floor of which hosts many investigators in the GWCC.

The Cancer Biology PhD program provides research training areas reflecting GW faculty expertise, which includes the study of cancer genomics, cancer immunology and immunotherapy, and molecular mechanisms of oncogenesis and metastasis, cancer signaling and genomics, cancer epigenetics & technology, tumor immunology, epigenetic changes, chemotherapy, signaling and checkpoint inhibitors, tumor microenvironment, cancer genetics and genomics. An important focus for the Cancer Center is to address prominent health disparities in breast, cervical, colorectal, pancreatic, liver and prostate cancers faced by communities in the District of Columbia.

PhD programs in the biomedical sciences are designed to meet key goals in contemporary graduate research education including 1) discipline-specific knowledge, 2) research skill development, 3) research communication skills, 4) research leadership and 5) research professionalism and prepare graduates for a variety of science careers. To apply, please visit IBS Admissions .

Students have access to cutting-edge core facilities for flow cytometry, imaging, and computational biology as well as the state of the art George Washington Biorepository resource of biospecimens and clinical data designed to help today's leading investigators facilitate their research on HIV/AIDS and cancer.

The PhD in Cancer Biology begins with interdisciplinary coursework in molecular, cellular, and systems biology in the first semester. In the second and third semester students take a comprehensive introduction to the conceptual and experimental underpinnings of Cancer Biology. Career development coursework in scientific writing, oral communication, and research ethics and laboratory rotations offered through GW’s Institute for Biomedical Sciences curriculum . Following required laboratory rotations, students work with their research advisor and the Graduate Program Directors to complete remaining Cancer Biology degree requirements, including the dissertation.

IBS Core:
BMSC 8210: Genes to Cells
BMSC 8212: Systems Physiology
BMSC 8230: Molecular Basis of Human Disease
BMSC 8215: Laboratory Rotations (3)
BMSC 8216: Career Skills: Scientific Writing and Speaking
BMSC 8217: Career Skills: Ethics and Grantsmanship

One or more Foundation Course(s):
Basic Science of Cancer Biology
العدوى والمناعة
Genomics, Proteomics and Bioinformatics
Neural Cells and Circuits
علم الصيدلة الجينومي والطب الشخصي
BMSC 8219: Career Skills: Biomedical Science Careers
BMSC 8235: Applied Biostatistics for Basic Research
Complete grant-style qualifier examination, advance to candidacy

Cancer Biology Core:
CANC 8221: The Basic Science of Oncology
CANC 8222: Molecular Oncology and Epigenetics
CANC 8224: Clinical Oncology. Basic science behind the treatment of patients
CANC 8998: Advanced Reading and Research Seminar Course
CANC 8999: Dissertation Research

Some Suggested Electives:
GENO 6237: Proteomics & Biomarkers
CANC 8223: Cancer Immunology Cancer immunology, checkpoint inhibitors, CAR-T cell therapy, adoptive immunity
BIOC 6240: Next Gen Sequencing Basic principles of NGS technologies, data analysis and interpretation. Research and clinical applications and student-designed projects
HSCI 6263: Biostatistics Clinical Translational Scientific Research Basic concepts and methods of biostatistics applied to translational research. Topics include distributions, populations and sample selection, variables, interaction and confounding, hypothesis formulation, correlation, t-tests, ANOVA, regression (online)

Seminars/Journal Clubs:
The Cancer Biology seminar series held is held Thursday at 4 pm, and the monthly Tumor Board discussions held each Friday morning at 8 am. An annual Cancer Center Retreat is held in May. Faculty and trainees share interest groups (breast, prostate, ovarian cancer) as well as thematic meetings (Cancer Biology, Cancer Immunology, Cancer Engineering), to focus on common research interests.

Graduate Program Director:

Norman Lee, PhD
Professor of Pharmacology & Physiology
GWU Ross Hall 601
[email protected]

Yanfen Hu, PhD
Professor of Anatomy & Cell Biology
GWU Ross Hall 551-B
[email protected]

How to apply to the IBS and Cancer Biology PhD program
For IBS Application Questions contact Colleen Kennedy, IBS Program Manager


'Suffocating' cancer: A new headway in melanoma immunotherapy

Hypoxia, or the inadequate oxygenation of a tissue, is a condition occurring frequently in all solid tumours such as melanoma skin cancer. Melanoma cells are not only able to survive oxygen deprivation, but also to use it to their own advantage by hijacking the anti-tumour immune response and developing resistance mechanisms to conventional anti-cancer therapies. A key gene responsible for cancer cell adaptation to hypoxia is HIF-1α (Hypoxia Inducible Factor-1 alpha). Led by Dr Bassam Janji, head of the Tumor Immunotherapy and Microenvironment (TIME) research group at the Luxembourg Institute of Health (LIH) and in collaboration with Gustave Roussy Cancer Center in France and the Thumbay Research Institute of Precision Medicine at Gulf Medical University in the United Arab Emirates, the team used gene editing technologies to show how targeting HIF-1α could not only inhibit tumour growth, but also drive cytotoxic (toxic to cells) immune cells to the cancer tissue. This discovery provided a valuable new target to make resistant melanomas more vulnerable to available anti-cancer treatments. Their findings were recently published in the reputable الأورام مجلة.

Melanoma is a type of skin cancer that develops from melanocytes, cells that are responsible for the production of pigments. Melanomas become harder to treat if not detected early, with emerging treatment resistance being an important barrier to their effective management. Due to their rapid growth rate and low blood supply, solid tumours including melanoma often exhibit areas of hypoxia. Hypoxia, or the decrease of oxygen in the tumour microenvironment, would normally cause tumour cell death. "However, certain solid tumours have evolved to survive this hostile microenvironment by activating HIF-1α, a gene reported to be a major factor mediating the adaptive response to changes in tissue oxygen level," explains Dr Janji. William G. Kaelin Jr, Sir Peter J. Ratcliffe and Gregg L. Semenza were awarded the Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2019 for their discovery of HIF-1? and how cells use it to sense hypoxia. Hypoxia has also been reported to be responsible for the failure of tumour response to conventional anti-cancer therapies and can prevent the infiltration of immune cells into the tumour. It is therefore crucial to understand the mechanisms by which cancer cells overcome this hypoxic environment to improve the effectiveness of available anti-cancer therapies.

In this context, the team led by Dr Janji sought to inactivate the functionality of the HIF-1α gene using CRISPR gene editing technology and investigate the impact of such inactivation on tumour growth, immune cell infiltration and response to immunotherapy in a preclinical melanoma mouse model.

"Our study revealed that blocking the activity of HIF-1α significantly inhibited melanoma growth and amplified the infiltration of immune cells into the tumour microenvironment by increasing the release of CCL5, a well-defined mediator involved in driving cytotoxic immune cells to the tumour battlefield", summarises Dr Audrey Lequeux, first author of the publication. Importantly, the study also showed that combining a drug devised to stop hypoxia significantly improves melanoma immunotherapy. When the results were validated retrospectively in a cohort of 473 melanoma patients, the hypoxic signature of tumours was correlated to worsened outcomes and the lack of immune cell infiltration into tumours, which is considered as a major characteristic of tumour resistance to immunotherapies.

"Together, our data strongly argue that therapeutic strategies disrupting HIF-1α would be able to modulate the tumour microenvironment to permit the infiltration of immune cells. Such strategies could be used to improve vaccine-based and immune checkpoint blockade-based cancer immunotherapies in non-responder melanoma patients," conclude Dr Chouaib and Dr Janji from Gulf Medical University and Luxembourg Institute of Health, respectively.

The study was published in June in the الأورام journal, part of the prestigious Nature publishing group, with the full title "Targeting HIF-1 alpha transcriptional activity drives cytotoxic immune effector cells into melanoma and improves combination immunotherapy". The article was listed under the category of 'brief communication', a category reserved for articles of exceptional interest due to their significance and timely contribution to cancer biology.

تنصل: AAAS و EurekAlert! ليست مسؤولة عن دقة النشرات الإخبارية المرسلة إلى EurekAlert! من خلال المؤسسات المساهمة أو لاستخدام أي معلومات من خلال نظام EurekAlert.


شاهد الفيديو: العلاج المناعي لمرضى السرطان (شهر فبراير 2023).