معلومة

تنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية بواسطة الطفيليات

تنشيط الخلايا البائية والخلايا التائية بواسطة الطفيليات


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تؤدي العدوى الطفيلية إلى إنتاج IgE الخاص بالطفيلي ، ولكنها تؤدي أيضًا إلى تنشيط خلايا B وخلايا T غير محددة. كيف تحفز الطفيليات تنشيطًا غير محدد؟


لقد وجدت مقالًا رائعًا يقول:

تم وصف Mitogens و superantigens لشرح الاستراتيجية التي تستخدمها الكائنات الحية الدقيقة لتجنب الاستجابات المناعية المحددة للمضيف ولضمان الثبات. هذه الشقوق هي المسؤولة عن بدء الاستجابات المناعية غير المحددة (متعددة النسيلة).

Mitogens هي مواد كيميائية (عادة بروتينات) تعزز الانقسام. تشكل المستضدات الفائقة (sAg) فئة فرعية من المستضدات وهي قادرة على إحداث تنشيط ضخم للخلايا التائية متعددة النسيلة وإطلاق السيتوكين (السيتوكينات دور حاسم في وساطة الجهاز المناعي). تأتي قدرتها على إحداث تنشيط هائل للخلايا التائية من حقيقة أنها ترتبط مباشرة بـ MHC-II دون أي معالجة مسبقة ، وتحفز تنشيط الخلايا التائية. المصدر: https://escholarship.org/uc/item/47g8w51m أيضًا هناك خلايا B تحفز الخلايا البائية وتفعيلها.

هذه كلها (سيتوكينات ميتوجينات ، ساجس) تؤدي إلى توسع سريع للخلايا البائية والخلايا التائية.

قد تساعد هذه الورقة أيضًا في فهم سبب تحفيز الطفيليات لتنشيط الخلايا التائية والخلايا البائية متعددة النسيلة. على وجه التحديد لتجنب الجهاز المناعي المحدد للمضيف ، قم بتخفيف الأجسام المضادة المحددة للعوامل الممرضة. من المهم ملاحظة أن الالتهابات المزمنة يمكن أن تؤدي إلى العديد من أمراض المناعة الذاتية.


تنشيط الخلايا الليمفاوية - تنشيط الخلايا البائية والتائية ، المركز الجرثومي والتحفيز المشترك

عندما يحدث التعرض للمستضد لأول مرة (جرعة فتيلة) ، يعطي جسمنا الاستجابة المناعية الأولية. هناك فترة كامنة ، حيث لا يتم اكتشاف أي أجسام مضادة في المصل بعد الجرعة الأولية مباشرة. يتبع ذلك ملف تسجيل المرحلة حيث يحدث التخليق الحيوي النشط للأجسام المضادة.

أثناء ال الهضبة ، أو الحالة المستقرة، يبقى تركيز الأجسام المضادة في الدم ثابتًا. أخيرًا ، أ مرحلة الانحدار لوحظ خلال ذلك الهدم أكبر من التوليف. وبالتالي ، فإن الاستجابة الأولية بطيئة وبطيئة وقصيرة العمر. لها مرحلة تأخر طويلة من 5 إلى 7 أيام. التتر المنخفض من الأجسام المضادة (IgM) يستمر لفترة قصيرة. قد تستغرق الاستجابة الأولية 14 يومًا لحلها وتوليد خلايا الذاكرة.


ما هو دور "الخلية التائية" في تنشيط ووظيفة "الخلية البائية"؟

على الرغم من أن بعض المستضدات المستقلة للخلايا التائية قادرة على تنشيط الخلايا البائية ، بدون تعاون الخلايا التائية ، لا يمكن للخلايا البائية إحداث استجابة فعالة ومختصة. يعد تفاعل الخلايا B و Th ضروريًا للتنشيط المناسب والوظيفة المثلى للخلايا البائية.

يؤدي ارتباط المستضد مع الغلوبولين المناعي السطحي للخلايا B الناضجة إلى إحداث تغييرات في جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية المرتبطة بالغشاء ، وجزيئات B7 التي تبدأ في الظهور بأعداد كبيرة للحصول على فرص أفضل لتفاعل خلية TH.

من خلال جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية ، تقدم الخلايا البائية ببتيد المستضد المعالج إلى خلايا TH ، مثل خلية تقديم مستضد. يدعم جزيء السطح B التفاعلات التفاعلات.

بشكل عام ، يحدث عرض المستضد من خلال الخلايا البائية عندما يكون تركيز المستضد منخفضًا وتفشل الخلايا الضامة والخلايا التغصنية في التقاطها وتقديمها إلى خلايا TH.

يؤدي تعرض الببتيد المستضدي على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الثانية للخلايا البائية إلى بدء تفاعل الخلايا مع الخلايا البائية من خلالها. يؤدي تفاعل خلايا TH مع الخلايا البائية إلى إطلاق السيتوكينات المختلفة من خلايا TH التي بدورها تبدأ نشاطًا إضافيًا في الخلايا البائية.

CD19- إنه فعال وظيفيًا وينقل إشارات متعددة الاتجاهات في جميع مراحل الخلايا B المؤيدة لـ B ، و Pre-B ، و B المبكرة ، و B الناضجة لتكوين الخلايا B البشرية.

مستقبلات CD21 لنظام مكمل ،

مستقبل CD22 & # 8211 عبارة عن بروتين عبر الغشاء المرتبط بالسكر ، والذي يربط على وجه التحديد حمض السياليك بمجال الغلوبولين المناعي (Ig) الموجود في الطرف N. إن وجود نطاقات Ig يجعل CD22 عضوًا في عائلة الغلوبولين المناعي الفائق. (يعمل CD22 كمستقبل مثبط لإشارات مستقبلات الخلايا البائية (BCR).)

CD23 & # 8211 هو & # 8220 تقارب منخفض & # 8221 مستقبل لـ IgE ، وهو نمط مماثل للجسم المضاد يشارك في الحساسية ومقاومة الطفيليات وهو مهم في تنظيم مستويات IgE.

مستقبل عامل نمو الخلايا البائية & # 8211 هو مستقبل يرتبط بعامل النمو.

Histotope & # 8211 يشار إلى جزء جزيء MHC المعترف به بواسطة خلية TH باسم & # 8220Histotope & # 8221.

Desetope & # 8211 منطقة MHC التي ترتبط بمستضد هي & # 8220desetope & # 8221

Agretope & # 8211 منطقة المستضد التي ترتبط بـ MHC هي & # 8220Agretope & # 8221.

Epitope & # 8211 Epitope هي المنطقة التي ترتبط بمستقبل الخلايا التائية.

Paratope & # 8211 Paratope هي المنطقة الجارحة للخلايا التائية التي ترتبط بمستضد & # 8220epitope & # 8221

تنظيم إنتاج الأجسام المضادة:

في النظام البيولوجي ، يعد تنظيم أي نشاط مهمًا بنفس القدر لبدء الإجراء. وبنفس الطريقة ، فإن تنظيم إنتاج الأجسام المضادة مهم أيضًا للحفاظ على الجسم في حالة صحية وطبيعية.

آلية التغذية الراجعة والربط المتبادل للمستقبلات وأعمال الشبكة النمطية هي بعض الآليات التي يتم من خلالها تنظيم إنتاج الأجسام المضادة.


يعزز IL-6 تنشيط خلايا CD4 + T و B-cell أثناء المتصورة عدوى

أشرف حق ، معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا.

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

برنامج الدكتوراه في كلية الطب ، جامعة كوينزلاند ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

برنامج الدكتوراه في كلية الطب ، جامعة كوينزلاند ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

برنامج الدكتوراه في كلية الطب ، جامعة كوينزلاند ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

برنامج الدكتوراه في كلية الطب ، جامعة كوينزلاند ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا

أشرف حق ، معهد QIMR Berghofer للبحوث الطبية ، هيرستون ، كوينزلاند ، أستراليا.

ملخص

تتطور المناعة الخلطية في الطحال أثناء مرحلة الدم المتصورة عدوى. يؤدي هذا إلى إثارة IgM و IgG الخاصين بالطفيليات ، اللذين يتحكمان في الطفيليات ويقيان من الملاريا. أوضحت الدراسات التي أجريت على الفئران الخلايا والجزيئات التي تحرك المناعة الخلطية المتصورة، بما في ذلك خلايا CD4 + T ، والخلايا B ، والإنترلوكين (IL) -21 و ICOS. IL-6 ، وهو سيتوكين تم اكتشافه بسهولة في المتصورة- الفئران والبشر المصابون ، معترف به في أنظمة أخرى كمحرك للمناعة الخلطية. هنا ، قمنا بفحص تأثير IL-6 الناجم عن العدوى على المناعة الخلطية لـ المتصورة. استخدام P. chabaudi chabaudi كما (الكمبيوترAS) الإصابة من النوع البري و IL-6 −/− على الفئران ، وجدنا أن الإنترلوكين 6 ساعد في السيطرة على الطفيليات أثناء العدوى الأولية. شجع IL-6 الإنتاج المبكر لـ IgM النوعي للطفيلي ولكن ليس IgG. بشكل ملحوظ ، كان تطوير CD138 + plasmablast الطحال أكثر اعتمادًا على IL-6 من تمايز الخلايا B في المركز الجرثومي (GC). عزز IL-6 أيضًا تعبير ICOS بواسطة خلايا CD4 + T ، بالإضافة إلى توطينها بالقرب من الخلايا B الطحالية ، ولكن لم يكن مطلوبًا لتطوير خلايا Tfh في وقت مبكر. أخيرًا ، عزز IL-6 مكافحة الطفيليات ، وإنتاج IgM و IgG ، وتطوير خلايا GC B وتعبير ICOS بواسطة خلايا Tfh في نموذج ثانٍ ، السنة التحضيرية17XNL عدوى. يعزز IL-6 تنشيط الخلايا التائية CD4 + واستجابات الخلايا البائية أثناء مرحلة الدم المتصورة العدوى ، مما يشجع على إنتاج الأجسام المضادة الخاصة بالطفيليات.


تثبيط المناعة المناعي يضعف تنشيط الخلايا التائية والبيئية عن طريق تقييد إشارات ERK والتوازن البروتيني

تثبيط المناعي (IP) يحمل إمكانات كخيار علاج جديد لمختلف الأمراض التي تتوسطها المناعة. قلل مثبط IP ONX 0914 من إفراز السيتوكينات للخلايا التائية واستقطاب Th17 وأظهر فعالية ما قبل السريرية في مجموعة من اضطرابات المناعة الذاتية ، ورفض الطعم الخيفي ، وتلف الأنسجة بوساطة الفيروس ، وتطور سرطان القولون. ومع ذلك ، فإن الأساس الجزيئي لهذه التأثيرات ظل بعيد المنال إلى حد كبير. هنا ، قمنا بتحليل تأثيرات ONX 0914 في الخلايا الليمفاوية الأولية للإنسان والفأر. ONX 0914- العلاج يضعف تنشيط الخلايا التائية الأولية في المختبر و في الجسم الحي. أدى تثبيط IP إلى تقليل استدامة ERK-phosphorylation ، مع ترك NF-B ومسارات الإشارة الأخرى غير متأثرة. أعربت خلايا Naïve T و B عن البروتيازومات المناعية أو المختلطة بشكل حصري تقريبًا ولكن لا توجد بروتيازومات قياسية وتثبيط IP ولكن ليس نقص IP الناجم عن إجهاد ركود البروتين الخفيف ، وانخفاض تعبير DUSP5 وتحسين مستويات بروتين DUSP6 بسبب ضعف التدهور. ومع ذلك ، فإن تراكم DUSP6 لا يسبب انخفاض الفسفرة ERK بطريقة غير زائدة عن الحاجة. نظهر أن تثبيط البروتوزوم واسع الطيف وتثبيط المناعة المناعية لهما تأثيرات مميزة على تنشيط الخلايا التائية على المستوى الجزيئي. والجدير بالذكر أن الخلايا التائية المعالجة بـ ONX 0914 قد تعافت من إجهاد البروتيوستاس دون تحريض موت الخلايا المبرمج ، على ما يبدو عبر التنظيم الأعلى الذي يتم بوساطة Nrf1 للبروتيازومات القياسية. في المقابل ، كانت الخلايا البائية أكثر عرضة للاستماتة بعد علاج ONX 0914. وبالتالي ، توفر بياناتنا رؤى آلية حول كيفية إعاقة تثبيط IP وظيفيًا للخلايا T و B التي من المحتمل أن تكون مسؤولة عن فوائدها العلاجية.

الكلمات الدالة: تنشيط الخلايا البائية DUSP6 ERK Nrf1 ONX 0914 T تنشيط الخلايا التائية بروتينية مناعية.

الأرقام

تثبيط مناعي يضعف الخلية التائية ...

تثبيط مناعي يضعف تنشيط الخلايا التائية بطريقة تعتمد على LMP7- / LMP2. (أ) تنقية ساذجة ...

يقلل ONX 0914 من استدامة الفسفرة ERK ...

يقلل ONX 0914 من استدامة الفسفرة ERK مع ترك معظم مسارات الإشارات المتعارف عليها غير متأثرة. (أ)…

يؤدي تثبيط البروتينات المناعية إلى تحفيز بروتيني خفيف ...

يؤدي تثبيط البروتينات المناعية إلى إجهاد خفيف للبروتين في خلايا CD4 + T. (أ) موسع…

تثبيط مناعي خلل تنظيم DUSP5 و ...

يؤدي تثبيط المناعة المناعي إلى خلل في تنظيم DUSP5 و DUSP6 في الخلايا التائية. (أ) توسيع الفئران CD4 + ...

تعمل الخلايا التائية على تخفيف الانصمام البروتيني الناجم عن تثبيط بروتوكول الإنترنت ...

تخفف الخلايا التائية من إجهاد البروتيستات الناجم عن تثبيط IP دون تحريض موت الخلايا المبرمج. (أ) الفأر الموسع ...


مناعة الجهاز الهضمي في العوائل الطبيعية لفيروس نقص المناعة القردي

مولي ر.بيركنز ، جايسون إم برينشلي ، في Natural Hosts of SIV ، 2014

Γδ الخلايا التائية

تمثل الخلايا التائية التي تعبر عن مستقبلات الخلايا التائية ، التي تتعرف على المستضدات الميكروبية أو المستحثة بالتوتر ، أقلية من الخلايا التائية في الدم ولكنها تشكل نسبة كبيرة من الخلايا الليمفاوية داخل الظهارة في الجهاز الهضمي. γδ تنتمي الخلايا التائية إلى إحدى فئتين بناءً على التعبير التفاضلي إما لـ TCR Vδ1 أو Vδ2. في البشر الأصحاء ، RMs و SMs و AGMs ، تتكون خلايا الدم المحيطية في الغالب من خلايا Vδ2 T ، في حين أن الخلايا التائية في الجهاز الهضمي هي في الغالب خلايا Vδ1 T [45]. ومع ذلك ، في البشر المصابين بفيروس نقص المناعة البشرية / SIV و RMs ، يتم توسيع خلايا Vδ1 T وتصبح مختلة وظيفيًا ، ولا تحدث هذه الظاهرة في AGMs المصابة بـ SIV [45] و SMs [46]. بالنظر إلى أن الخلايا التائية تستجيب للمستضدات البكتيرية ، فإن اختلالات الخلايا التائية الملحوظة في العوائل غير الطبيعية المصابة بفيروس نقص المناعة البشرية / فيروس نقص المناعة البشرية قد تنتج عن الانتقال الميكروبي ومستضد الدم المزمن. ما إذا كانت وظيفة الخلايا التائية المحفوظة في العوائل الطبيعية المصابة بفيروس SIV مهمة لرفاههم السريري غير معروف حاليًا.


تفعيل الخلايا التائية وأبعادها

تقدم هذه المقالة نظرة عامة على تنشيط الخلايا التائية وأبعادها.

مستقبلات الببتيد المستضد وجزيئات سطح الخلية المهمة الأخرى على الخلية التائية:

يبدأ تنشيط الخلية التائية عن طريق تفاعل الببتيد المستضدي مع مستقبلات الخلايا التائية (TCR). عند الدخول ، عادة ما يتم بلعم العامل الممرض أو المستضد بواسطة البلاعم أو الخلايا المتغصنة.

ويتم تقديم جزء صغير من المستضد ، يتألف من 9 إلى 11 حمضًا أمينيًا ، فوق جزيئات MHC (موضع التوافق النسيجي الرئيسي) المعبر عنها على غشاء الخلية من الضامة والخلايا التغصنية.

يجد الببتيد المستضدي الموجود على جزيء معقد التوافق النسيجي الكبير ملائمًا لمستقبلات المستضدات لخلية تي معينة. عادةً ما يمكن لواحدة أو بضع خلايا تائية في إجمالي عدد الخلايا المكونة من 10 9 خلايا ليمفاوية في الشخص أن ترتبط بشكل صحيح بببتيد مستضد معين على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من البلاعم أو الخلايا المتغصنة. في بعض الأحيان ، يمكن لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير الموجودة على غشاء بلازما الخلية البائية أن تقدم أيضًا الببتيد المستضد المعالج للخلايا التائية ، ولكنها تُعرف أكثر باسم الخلايا المنتجة للأجسام المضادة وخلايا إفراز الأجسام المضادة.

كان يُعتقد في البداية أن مستقبل المستضد الموجود على الخلايا التائية عبارة عن سلسلتين فقط من عديد الببتيد مرتبطة بروابط ثاني كبريتيد. تتشابه هاتان السلسلتان متعدد الببتيد مع جزيء السلسلة الخفيفة للجسم المضاد (Ab.) ، ولكل منهما منطقة ثابتة قريبة من الغشاء وجزء متغير في البعيد.

يكمن الدليل - لماذا تجد خلية تائية واحدة أو بضع خلايا تائية مناسبة مناسبة لببتيد مستضد معين - في تكوين الأحماض الأمينية للمنطقة المتغيرة لمستقبل الخلايا التائية (TCR). يختلف تكوين الأحماض الأمينية في المنطقة المتغيرة في TCR من خلية إلى أخرى ويمكن أن تجد تركيبة حمض أميني معينة مناسبة مع الأحماض الأمينية لببتيد مستضد معين.

يتم تحقيق آلية تحقيق الاختلاف في مستقبلات الخلايا الليمفاوية من خلال نوع خاص من إعادة التركيب الجسدي لأجزاء الجني التي تحدد جزيء TCR أو AB أثناء نمو الخلايا. هذا التأشيب الجسدي فريد من نوعه للخلايا الليمفاوية ويمكن أن يسبب ما يصل إلى 10 9 أو أكثر من الاختلافات للمنطقة المتغيرة من المستقبلات وجزيئات الجسم المضاد (شاكرافارتي ، 1996).

هناك ستة سلاسل أخرى متعددة الببتيد بجانب سلسلتي عديد الببتيد الموصوفين للتو على الخلايا التائية. يمتد الجزء الأكبر من سلاسل البولي ببتيد الست في السيتوبلازم. تشتمل السلاسل الستة معًا على مجمع CD3 (جزيء التمايز العنقودي) ويكون المجمع مسؤولاً عن إرسال الرسالة التي تفيد بأن ببتيد مستضد معين مرتبط بالموقع المتغير المحدد لسلسلتي عديد الببتيد في TCR.

وبالتالي ، فإن عديد ببتيد مستقبلات الخلايا التائية مع مجمع CD3 يكمل وظيفة التعرف على المستضد ونقل الرسالة إلى داخل الخلية. غالبًا ما يتم وصف السلسلة α و ذات المناطق المتغيرة والثابتة وست سلاسل من مجمع CD3 ككيان إجمالي لـ TCR (الشكل 19.1):

إن ارتباط الببتيد المستضدي بـ TCR ونقل الرسالة هو تنشيط الخلايا التائية. على الرغم من أن تحويل الرسالة بدأ في منتصف السبعينيات ، فقد تم وصفه بأنه وظيفة ميكانيكية من خلال الألياف الدقيقة ، وقد ثبت لاحقًا أنه ظاهرة شلال كيميائي حيوي. لا يمكن تقديم سوى نسخة قصيرة من الظاهرة في مقالة محدودة الطول. قبل الخوض في هذه النقطة يجب ذكرها هنا.

إلى جانب تفاعل TCRs مع الببتيدات المستضدية على جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير ، فإن ربط مجموعة متنوعة من الجزيئات الإضافية على الخلايا التائية مع جزيئات الترابط المقابلة على خلايا تقديم المستضد (APCs) أمر لا بد منه لتنشيط الخلايا التائية. تعد جزيئات CD4 و CD8 و CD28 الموجودة على الخلايا التائية أهم جزيئات ملحقة لهذا الغرض.

يمكن أن ترتبط هذه الجزيئات بالروابط المقابلة على أي من ناقلات الخلايا المدرعة ، ولكنها لا تدخل حيز التنفيذ إلا بعد أن تنشئ TCRs ارتباطًا ثابتًا بببتيدات مستضد معينة على APCs. هناك جزيء مهم آخر على سطح الخلية التائية CD45 مسؤول عن التحفيز الأولي للإنزيمات لتنشيط الخلية.

يتم تمييز نوعين رئيسيين من الخلايا التائية على أساس جزيئات CD4 و CD8. الخلايا التائية من النوع المساعد (T.ح) تحمل جزيئات CD4 ويمكن لـ TCR الخاصة بهم التعرف على الببتيد المستضدي عندما يرتبط بجزيء MHC من الدرجة الثانية على APCs. في حين أن الخلايا التائية السامة للخلايا (T.ج) تحمل جزيئات CD8 ويمكن لـ TCR الخاصة بهم التعرف على الببتيد المستضدي عندما يرتبط بجزيء MHC من الدرجة الأولى على APCs. ترتبط جزيئات CD4 و CD8 بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية والفئة الأولى على ناقلات الخلايا المساعدة ، على التوالي.

بعد التنشيط ، توفر الخلايا التائية المساعدة التي تحمل علامة CD4 السيتوكينات المختلفة للتكاثر والتمايز بين الخلايا التائية الأخرى ، وخاصة الخلايا السامة للخلايا والخلايا البائية لتخليق الأجسام المضادة. ترتبط الخلايا التائية السامة للخلايا التي تحمل جزيئات CD8 على وجه التحديد بالخلايا المستهدفة المستضدية باستخدام TCR وتزيد من التفاعلات السامة للخلايا على الخلايا المستهدفة. وبالتالي ، فإن تنشيط الخلايا التائية هو الحدث المركزي في توليد كل من الاستجابة المناعية الخلطية (الجسم المضاد) والخلية.

تنشيط الخلايا التائية: تحويل الإشارة إلى الجينات:

يعني تنشيط الخلايا التائية كيف يتم نقل رسالة ارتباط المستضد بـ TCR المحدد على غشاء الخلية إلى النواة لتنشيط الجينات لتقسيم الخلايا ثم إنتاج مواد محددة للوظيفة المساعدة أو السامة للخلايا. يتضمن تنشيط الخلية عدة أحداث من التفاعلات المتتالية الكيميائية الحيوية كما ذكرنا سابقًا.

يبدأ التنشيط من خلال تفاعل TCR ومجمع CD3 المرتبط. تحتوي كل سلسلة من سلاسل البولي ببتيد الست لمركب CD3 على واحد أو أكثر من أشكال تسلسل الأحماض الأمينية ، والتي تسمى محفز تنشيط التيروزين للمستقبلات المناعية (ITAM) في ذيله السيتوبلازمي (الشكل 19.2). ترتبط سلاسل epsilon (ε) و zeta () في مجمع CD3 مع اثنين من بروتينات التيروزين كينازات (PTKs) مثل fyn و ZAP-70.

يرتبط PTK آخر ، Ick ، بالمجال السيتوبلازمي لـ CD4 و CD8. عندما يتم إشراك العديد من TCRs بواسطة الببتيدات المستضدية المقترنة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير على APCs ، يتم تنشيط PTKs - Ick and fyn - عن طريق نقل مجموعة الفوسفات من جزيئات CD45 المرتبطة بغشاء الخلية.

بدوره ، يقوم Ick و fyn بنقل مجموعة الفوسفات إلى التيروزينات في ITAMs. يرتبط ZAP-70 الآن بـ ITAMs ويحصل على فسفرته وتنشيطه. تشير إضافة مجموعة الفوسفات إلى تنشيط PTKs (Ick ، fyn ، ZAP-70) و ITAMs والتي بدورها تسبب فسفرة الإنزيمات الأخرى في مسار التنشيط المصب (الشكل 19.3).

يبدو أن نقل الإشارة يتم من خلال سلسلة من أحداث الفسفرة البروتينية المحفزة بواسطة كينازات البروتين وأحداث نزع الفسفرة المحفزة بفوسفاتازات البروتين (عباس وآخرون ، 1998 كوبي ، 1997 بول ، 1999).

أحد الإنزيمات التي تفسد أولاً في المصب بواسطة ITAMs المنشط هو فسفوليباز C (PLCγl). المنشط PLCγl تحلل فوسفاتيديلينوسيتول ، 4،5- ثنائي الفوسفات (PIP2) ، فوسفوليبيد غشاء الخلية ، إلى منتجين مهمين ، إينوزيتول 1،4،5- ثلاثي الفوسفات (IP3) و diacylglycerol (DAG).

تُعرف هاتان المادتان الكيميائيتان بالمرسِل الثاني (الإشارة). IP3 يؤدي إلى زيادة في الكالسيوم 2+ داخل الخلايا والتفعيل اللاحق للفوسفاتاز المعتمد على الهدموديولين المسمى كالسينيورين ، في مسار واحد. ينزع فوسفوريلات Calcineurin الشكل الخلوي غير النشط للعامل النووي المحدد للخلايا التائية NF-AT (العامل النووي للخلايا التائية المنشطة).

في المسار الآخر ، ينشط DAG بروتين كيناز C (PKC) ، والذي يقوم بعد ذلك بالفوسفور لركائز خلوية مختلفة ويطلق في النهاية العامل النووي NF-kB. تدخل كل من العوامل النووية المنشطة إلى النواة حيث ترتبط بمنطقة مُحسِّن للجينات المختلفة وتنشطها للنسخ ، بما في ذلك جين IL-2 (لإنتاج عامل السيتوكين المساعد).

يتم إنشاء مسار إشارة ثالث عن طريق تفاعل جزيئات CD28 و B7 ، على التوالي ، على الخلايا التائية و APCs. يعمل هذا المسار مع مسارات الإشارات التي تتوسطها TCR لتنشيط بروتين كيناز يسمى Jun N- Terminal kinase (JNK) الذي يشارك في فسفرة العامل النووي c-June.

أبعاد تنشيط الخلايا التائية:

لا تكشف دراسة تنشيط الخلايا التائية عن عملية تنشيط نوع معين من الخلايا فحسب ، بل إنها توفر أيضًا المقبض لتحريك واحدة من أكثر الخلايا الحيوية ذات الكفاءة المناعية لوظائف متنوعة أو للتحكم في التنشيط غير الضروري لنوع الخلية من أجل الحفظ. الفرد من المضاعفات السريرية ، مثل فرط الحساسية من النوع المتأخر. علاوة على ذلك ، توفر عملية تنشيط الخلايا التائية نموذجًا لفهم تحفيز أنواع الخلايا الأخرى.

نيدرود وآخرون أظهر (1975) و Chakravarty and Clark (1977) أنه بعد التنشيط ، هناك حاجة إلى جولة واحدة على الأقل من انقسام الخلايا لتمايز الخلايا التائية البكر من أجل الوظيفة السامة للخلايا ، في حين أن انقسام الخلايا ليس إلزاميًا لخلايا الذاكرة لتصبح سامة للخلايا. ربما يكون لتقسيم الخلية بعد التنشيط علاقة كبيرة بمجموعة من الخلايا النسلية لتصبح خلايا ذاكرة.

على أساس هذه الأعمال ، حاول Chakravarty (1980) بناء نموذج لتعبئة nucleo-histone في الخلايا التائية العذراء والذاكرة. في الحالة التجريبية ، وجد أن حساسية الكروماتين من الخلايا التائية البكر والذاكرة إلى Dnase I مختلفة (تشاكرابورتي وجها ، 1997).

تم استخدام معايير الفترة الزمنية المختلفة للتنشيط ، ومتطلبات دورة واحدة من تكرار الحمض النووي وقابلية الإصابة بـ Dnase I بنجاح للحكم على حالة الخلايا الليمفاوية المتسللة إلى الورم (TILs) كخلايا عذراء أو خلايا ذاكرة (Das and Chakravarty ، 1997).

يمكن للخلايا اللمفاوية التائية المنشطة متعددة النسيلة أن تحد من نمو الورم المستأصل في جيب القرنية وكذلك الأوعية الدموية الجديدة التي يسببها الورم في الموقع (تشاكرافارتي ومايترا ، 1990). الخلايا قادرة أيضًا على منع نمو الورم الخبيث في الموقع (Chakravarty and Maitra ، 1990).

عند النقل بالتبني ، يمكن للخلايا الليمفاوية المتزامنة المنشطة متعددة النبضات أن تمنع تكرار الأورام بعد الإزالة الجراحية من الفئران (Chakravarty and Jha ، 1997). تم العثور على الخلايا لتكون سامة للخلايا للخلايا السرطانية في مقايسة إطلاق 51 Cr. اقترحنا أن تعمل الخلايا التائية المنشطة كجراحين مجهريين لإزالة & # 8216last & # 8217 الخلايا الخبيثة بعد الاستئصال الجراحي لحمل الورم الرئيسي.

يشارك المؤلف حاليًا وزملاؤه في البحث عن بعض العوامل المناعية والمعدلة للمناعة من النباتات ، والتي ستكون فعالة في تنشيط الخلايا التائية لتكون وظيفية ضد الأورام الخبيثة. قبل عدة سنوات ، بدأ المؤلف الدراسة في هذا الخط مع المستخلص الإيثانولي للكركم وحاول العثور على بعض المعدات الداعمة من معهد آخر.

في سياق المناقشات ، اهتم الآخرون وشرعوا في الأعمال وغادر المؤلف مع الفضل في نشر ورقة لوصف الكركمين من الكركم ذو الدور المزدوج ، وتحفيز الخلايا الليمفاوية والاستماتة للخلايا الليفية الفأرية (Chakravarty et al. 2003).

إلى جانب تلميحات عن كل هذه الأعمال في مختبر المؤلف ، تم توضيح أعمال جائزة نوبل في عام 2000 في سياق العرض الشفوي في Visva-Bharati. أشعر بالإغراء لتضمين ذلك في النهاية لإظهار بعض التشابه بينه وبين تنشيط الخلايا التائية.

يعمل للحصول على جائزة نوبل لعام 2000 وتشابه معين مع تنشيط الخلايا التائية:

Arvid CarlsCen Bio-18 (263-274) 06 / Final / 30.11.06 286son (قسم الصيدلة ، جامعة Goteburg ، السويد) ، Paul Greengard (مختبر العلوم الجزيئية والخلوية ، جامعة Rockfeller ، نيويورك) و Eric Kandel ( حصل مركز علم الأعصاب والسلوك ، جامعة كولومبيا ، نيويورك) على جائزة نوبل في علم وظائف الأعضاء والطب لعام 2000 لاكتشافاتهم المتعلقة بـ & # 8220 نقل الإشارات في الجهاز العصبي & # 8221. هذا العمل يحمل الكثير من التشابه مع عملية تنشيط الخلايا التائية.

يرتبط الدوبامين المنطلق من نهاية أحد المحاور بمستقبلاته على الخلية التالية عند المشبك العصبي ويسبب إطلاق cAMP والذي يعمل بدوره كمرسل ثان لتنشيط بروتين كيناز أ. بنفس الطريقة التي تمت مناقشتها في حالة تنشيط الخلايا التائية. تؤدي البروتينات الطرفية المفسفرة في النهاية إلى إنشاء قنوات أيونية في الغشاء كبوابات لنقل الأيونات عند المشبك.

قد تشكل الأنواع المختلفة من البروتينات ، بعد الفسفرة ، قنوات أيونية مختلفة قليلاً والتي قد تسبب إثارة تفاضلية. يُعرف الانتقال بوساطة الدوبامين وغير الأدرينالين والسيروتونين باسم الانتقال المتشابك البطيء ، وهم بدورهم يتحكمون أيضًا في الانتقال السريع عند التقاطع المشبكي.

ومن المثير للاهتمام ، أن المنبهات قصيرة المدى تولد ذاكرة قصيرة الوقت تتراوح من دقائق إلى بضع ساعات. المحفزات على المدى الطويل تسبب ذاكرة طويلة المدى. يتضمن توصيل الإشارة للذاكرة طويلة المدى رسالة للوصول إلى النواة وتخليق جزيئات بروتينية جديدة.


خلايا CD4 T.

من ناحية أخرى ، تتعرف خلايا CD4 T على المستضدات التي تقدمها جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية ، والتي توجد في خلايا تقديم المستضد مثل الخلايا البائية والضامة والخلايا التغصنية. توفر خلايا CD4 T بشكل عام المساعدة للخلايا B في المركز الجرثومي مما يتيح التبديل بين الفئات وإنتاج الأجسام المضادة عالية التقارب (55). كما أنها تساعد في تنشيط خلايا CD8 T عن طريق ترخيص DCs (56 & # x0201358) أو إرسال إشارات مباشرة إلى خلايا CD8 T عبر CD40 (59). كما أنها تفرز السيتوكينات مثل جاما الإنترفيرون (IFN & # x003B3) ، يجند CXC motif 9 (CXCL9) ، CXCL10 (60) interleukin-2 (IL-2) (61 & # x0201363) ، و IL-21 (64) التي تعتبر أساسية في تشكيل الاستجابات المناعية. يتم التعامل مع النطاق المتنوع لوظائف خلايا CD4 T من خلال مجموعات فرعية متميزة من الخلايا. تحدد بيئة السيتوكين في البيئة المكروية أثناء تنشيط خلية CD4 T شبكات إشارات السيتوكينات المحددة وعامل النسخ المفعل لتمايز خلايا CD4 T الساذجة في مجموعات فرعية من الخلايا التائية. يتم إنتاج السيتوكينات المشاركة في تمايز خلايا CD4 T بواسطة DCs وغيرها من الخلايا المناعية الفطرية ، مما يدفع الخلايا إلى التمايز إلى T-helper 1 (Th1) ، T-helper 2 (Th2) ، T-helper 17 (Th17) ، الجريبي الخلايا التائية المساعدة (Tfh) ، أو الخلايا التنظيمية المستحثة (iTreg) ، أو الخلايا التنظيمية من النوع 1 (Tr1).

كانت خلايا Tfh محور اهتمام حديثًا في علم مناعة الملاريا. تعبر خلايا Tfh عن مستقبل عزر C-X-C 5 (CXCR5) على سطحها وهي حيوية في تطوير المناعة الخلطية (55). تمايز خلايا CD4 T إلى Tfh هي عملية خطوة متعددة الخطوات تبدأ أولاً بتفاعل DC مع خلايا CD4 T ساذجة في منطقة الخلايا التائية (الشكل 3). ينتج عن هذا التفاعل تكوين خلايا ما قبل Tfh تعبر عن CXCR5 التي تهاجر إلى حدود خلية T-B في SLO (65). عند حدود خلية السل والمنطقة بين الجريبات ، يتفاعل ما قبل Tfh مع الخلايا B الخاصة بالمستضد لبدء المرحلة المعتمدة على الخلية B من تمايز Tfh ، والتي تتميز بتنظيم عامل النسخ B من سرطان الغدد الليمفاوية 6 (Bcl-6) (66) و يرتكب النسب Tfh. بعد الأحداث على حدود خلية السل ، يهاجر Tfh إلى الجريب ويتفاعل مع الخلايا البائية التي تشكل مراكز جرثومية ، حيث تخضع الخلايا البائية لنضج تقارب وتغيير فئة السلسلة الثقيلة ، مما يؤدي إلى إنتاج أجسام مضادة عالية التقارب مع وظائف المستجيب المعزز (67) ). يتضمن تمايز Tfh عددًا من السيتوكينات مثل IL-6 و IL-21 (68) و IL-12 (69) و IL-27 (70) و TGF - & # x003B2 (71). هذه السيتوكينات تبدأ محول إشارة ومنشط النسخ 1 (STAT1) ، STAT3 (72) و STAT4 (73). تقوم STATs بتنظيم عامل النسخ B للورم الليمفاوي للخلية B 6 (Bcl-6) ، وهو عامل النسخ الرئيسي في تمايز Tfh. بصرف النظر عن السيتوكينات ، فإن الإشارات الأخرى المطلوبة أثناء تمايز خلايا Tfh تشمل المحفز المحرض (ICOS) - إشارات الترابط المحفز للتكلفة (ICOSL) (74 ، 75) وإشارات CD40-CD40L.

تعد خلايا CD4 Tfh ضرورية لتعزيز استجابة الجسم المضاد التي تساعد في حل عدوى الملاريا (76 ، 77). في البشر والفئران المصابة بالملاريا ، تتبنى خلايا Tfh النمط الظاهري مثل Th1 الذي يعبر عن Tbet & # x0002B PD-1 & # x0002B، CXCR5 & # x0002B، CXCR3 & # x0002B، وتفرز IFN & # x003B3 (77، 78). لا يوفر هذا النمط الظاهري لـ Tfh مساعدة كافية للخلايا البائية مما يؤدي إلى استجابات الأجسام المضادة دون المستوى الأمثل. قد تلعب DCs المختلة التي تسببها الملاريا دورًا في بدء هذا النمط الظاهري الشبيه بـ Th1 الذي يحرف الاستجابة الخلطية (الأشكال 2D ، E).

الشكل 2. يتطلب تنشيط الخلايا التائية أو إلغاء تنشيطها ثلاث إشارات من DC. (أ) يتطلب تنشيط الخلايا التائية الإشارة 1 في شكل TCR تتفاعل مع مجمع مستضد MHC والذي يعد مفتاحًا في إدخال الإشارات الهابطة من خلال ITAMs. يشكل تفاعل جزيئات التحفيز المشترك (تفاعل CD40-CD40L و CD80 / 86-CD28) جزءًا من الإشارة 2 لأنها تعمل جنبًا إلى جنب مع مجمع TCR-antigen-MHC لتعزيز إشارات TCR وبدء تكاثر الخلايا التائية. تأتي الإشارة 3 من DC في شكل سيتوكينات ، وفي خلايا CD4 T يكون المفتاح في إملاء أي مجموعة فرعية سوف تتمايز فيها. (ب) تشكل جزيئات التثبيط المشترك أيضًا جزءًا من الإشارة الثانية ، ولكن على عكس جزيئات التحفيز المشترك ، فإنها تمنع إشارات TCR ، وبالتالي تثبط الاستجابات المناعية. يمنع تفاعل PD-1 مع PD-L1 تنشيط الخلايا التائية ، بينما يتنافس CTLA4 على الارتباط بـ CD28 إلى CD80 / 86 والربط الناجح لـ CTLA4 بـ CD80 / 86 يبطل إشارة تنشيط CD28-CD80 / 86. ثبت أن الملاريا تحفز التعبير عن PD-1 و LAG3 و CTLA-4 على خلايا CD4 T ، وهذا يمنع إشارة التنشيط من DC (تم إنشاء الشكل باستخدام BioRender).


نسب الخلايا البائية

تُشتق الخلايا البائية من نخاع العظام (أو خلايا الجراب في الطيور) ، والتي تنشأ من الخلايا الجذعية المكونة للدم ، والتي تتمايز إلى خلايا أسلاف متعددة القدرات ثم إلى خلايا سلفية ليمفاوية شائعة. عملية التطور اللاحقة للخلايا البائية معقدة مع العديد من المراحل المختلفة ، والتي تعتمد على المنبهات المتلقاة والتي من خلالها تكتسب الخلية البائية خصوصية المستضد الخاص بها. في هذه المراحل من التطور ، يتم التعبير عن مستضدات سطحية مختلفة مما يتيح اكتشاف خلايا B معينة أثناء عملية نضجها. يوضح الشكل 1 أدناه سلالة الخلايا البائية لكل من البشر والفئران جنبًا إلى جنب مع العلامات الرئيسية لمراحل التطور المختلفة. لمزيد من المعلومات حول تطور الخلايا البائية ، ارجع إلى المراجعة المصغرة للخلايا البائية.


الشكل 1: نسب الخلايا البشرية (أ) والماوس (ب). انقر فوق الصورة ذات الصلة لسلسلة الخلايا B أعلاه للحصول على ملصقات وأدلة خاصة بالإنسان والفأر.


تفعيل الخلايا البائية

تنشط الخلية البائية عندما يتعرف مستقبلها على مستضد ويرتبط به. ومع ذلك ، في معظم الحالات ، يعتمد تنشيط الخلايا البائية على العامل الثاني المذكور أعلاه - التحفيز بواسطة خلية تائية مساعدة نشطة. بمجرد تنشيط خلية T مساعدة بواسطة مستضد ، تصبح قادرة على تنشيط خلية B التي واجهت بالفعل نفس المستضد. يتم التنشيط من خلال تفاعل من خلية إلى أخرى يحدث بين بروتين يسمى CD40 يجند ، والذي يظهر على سطح الخلايا التائية المساعدة المنشطة ، وبروتين CD40 على سطح الخلية البائية. تفرز الخلية التائية المساعدة أيضًا السيتوكينات ، والتي يمكن أن تتفاعل مع الخلية البائية وتوفر تحفيزًا إضافيًا. تسمى المستضدات التي تحفز الاستجابة بهذه الطريقة ، وهي الطريقة النموذجية لتنشيط الخلايا البائية ، بالمستضدات المعتمدة على T.

معظم المستضدات تعتمد على T. ومع ذلك ، فإن البعض قادر على تحفيز الخلايا البائية دون مساعدة الخلايا التائية. تكون المستضدات المستقلة عن T عادة عبارة عن بوليمرات كبيرة ذات محددات مستضدات متطابقة متكررة. غالبًا ما تشكل هذه البوليمرات الطبقات الخارجية وسوطًا طويلًا يشبه الذيل من البكتيريا. Immunologists think that the enormous concentration of identical T-independent antigens creates a strong enough stimulus without requiring additional stimulation from helper T cells.

Interaction with antigens causes B cells to multiply into clones of immunoglobulin-secreting cells. Then the B cells are stimulated by various cytokines to develop into the antibody-producing cells called plasma cells. Each plasma cell can secrete several thousand molecules of immunoglobulin every minute and continue to do so for several days. A large amount of that particular antibody is released into the circulation. The initial burst of antibody production gradually decreases as the stimulus is removed (e.g., by recovery from infection), but some antibody continues to be present for several months afterward.

The process just described takes place among the circulating B lymphocytes. The B cells that are called memory cells, however, encounter antigen in the germinal centres—compartments in the lymphoid tissues where few T cells are present—and are activated in a different way. Memory cells, especially those with the most effective receptors, multiply extensively, but they do not secrete antibody. Instead, they remain in the tissues and the circulation for many months or even years. If, with the help of T cells, memory B cells encounter the activating antigen again, these B cells rapidly respond by dividing to form both activated cells that manufacture and release their specific antibody and another group of memory cells. The first group of memory cells behaves as though it “remembers” the initial contact with the antigen. So, for example, if the antigen is microbial and an individual is reinfected by the microbe, the memory cells trigger a rapid rise in the level of protective antibodies and thus prevent the associated illness from taking hold.


شاهد الفيديو: مفهوم الخلايا البائية (شهر نوفمبر 2022).