معلومة

هل يمكن للسائل الدماغي النخاعي توصيل المغذيات / الأدوية إلى الخلايا العصبية أثناء النوم؟

هل يمكن للسائل الدماغي النخاعي توصيل المغذيات / الأدوية إلى الخلايا العصبية أثناء النوم؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أنا أبحث في هذا المقال عن الآلية المحتملة لإزالة السموم من الدماغ أثناء النوم باستخدام السائل الدماغي النخاعي. تنص على أنه في الليل ، قد تسمح المسافة بين الخلايا العصبية بدورة أفضل (تصل إلى 20 ضعفًا) للسائل النخاعي داخل الدماغ لتنظيف التمثيل الغذائي من خلال منتجات النشاط النهاري.

سؤالي هو ما إذا كان هذا قد يعمل أيضًا في الاتجاه المعاكس ويسمح بإيصال الأدوية داخل السائل إلى الدماغ. إذا تناول الشخص دواءً أو عنصرًا غذائيًا قبل النوم ، فهل تؤدي زيادة تدفق السائل الدماغي النخاعي إلى توصيل الدواء إلى مناطق عميقة من الدماغ؟ أم أن الحاجز الدموي الدماغي يمنع الأدوية من دخول السائل النخاعي؟


فقط بعض الأدوية يمكنها عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB). ومع ذلك ، توجد تقنيات لإيصال الأدوية إلى الدماغ التي لا يمكن أن تتغلغل في الحاجز الدموي الدماغي. إحدى هذه الأساليب تسمى التوصيل داخل القراب التي تحقن الأدوية مباشرة في السائل الدماغي الشوكي ، وتجنب مشكلة BBB والسماح للدواء بالوصول إلى الخلايا ، بما في ذلك الخلايا العصبية ، في الدماغ. تم استخدامه لأنواع معينة من العلاج الكيميائي ، وإدارة الألم ، وعلاج الشلل الدماغي التشنجي ، وفي الآونة الأخيرة لعلاج استبدال الإنزيم. ولكن مع الولادة داخل القراب هناك خطر الإصابة بالعدوى.

بعد قولي هذا ، إذا وصل الدواء إلى CSF ، فيجب أن تكون فرضيتك صحيحة. لا يوجد دليل تجريبي على ذلك حتى الآن.


السائل النخاعي

دورو بول حاصل على شهادة البورد الثلاثي في ​​طب الأورام وأمراض الدم والطب الباطني. وهو أستاذ مساعد في الطب السريري في كلية طب وايل كورنيل وطبيب معالج في قسم أمراض الدم والأورام في مركز نيويورك المشيخي وايل كورنيل الطبي.

السائل الدماغي النخاعي ، المعروف أيضًا باسم CSF ، هو سائل شفاف عديم اللون يتدفق عبر الدماغ والحبل الشوكي ، ويحيط به ويخففه من الإصابة. السائل الدماغي النخاعي لديه نفس تناسق الماء ويوفر العناصر الغذائية للجهاز العصبي المركزي (CNS). ينتج السائل الدماغي النخاعي عن طريق الضفيرة المشيمية ، في البطينين ، أو المساحات المجوفة ، في دماغك. يتم استبدال CSF تمامًا كل بضع ساعات ويحمل النفايات بعيدًا.


اكتشاف نظام جديد لتنظيف الدماغ

اكتشف العلماء نظامًا يستنزف المخلفات من المخ. قد تكشف النتائج عن طرق جديدة لعلاج الاضطرابات التنكسية العصبية مثل مرض الزهايمر.

تقوم أجسامنا بإزالة خلايا الدم الميتة والفضلات الأخرى من خلال شبكة من الأوعية تسمى الجهاز اللمفاوي. ومع ذلك ، فإن الدماغ لديه طريقة مختلفة للحفاظ على نظافته. السائل الدماغي النخاعي ينظف أنسجة المخ. لكن كيف يتحرك السائل عبر الدماغ ويزيل الفضلات لم يكن مفهومًا جيدًا. حتى الآن ، كان بإمكان العلماء فقط دراسة أنسجة المخ في الحيوانات التي ماتت بالفعل. لقد اعتقدوا أن العناصر الغذائية والنفايات تم نقلها من خلال عملية الانتشار البطيئة.

في دراسة جديدة ، قام فريق بحث بقيادة د. استخدم جيفري إيليف ومايكين نديرجارد من المركز الطبي بجامعة روتشستر طريقة تسمى الفحص المجهري بالليزر ثنائي الفوتون لتحليل تدفق السائل النخاعي في أدمغة الفئران الحية. سمحت هذه التقنية الجديدة للعلماء بدراسة الدماغ السليم في الوقت الفعلي. قاموا بحقن جزيئات التتبع في الفضاء تحت العنكبوتية ، وهو تجويف مليء بالسائل النخاعي بين الأغشية التي تغطي الدماغ والحبل الشوكي. عملهم ، الممول جزئيًا من المعهد الوطني للاضطرابات العصبية والسكتة الدماغية (NINDS) التابع للمعاهد الوطنية للصحة ، ظهر في عدد 15 أغسطس 2012 من علوم الطب الانتقالي.

ولدهشتهم ، وجد العلماء أن جزيئات التتبع تتدفق على طول سلسلة من القنوات المحيطة بالأوعية الدموية. في الدماغ ، الأوعية الدموية محاطة بخلايا تسمى الخلايا النجمية. تحتوي هذه الخلايا على نتوءات تسمى نهاية القدم تلتف حول الشرايين والأوردة مثل طبقة من الأنابيب. كانت الجزيئات تنتقل عبر خط الأنابيب هذا. يستخدم النظام الضغط لدفع السوائل عبر الدماغ. إنها طريقة أسرع وأكثر فاعلية لحمل النفايات بعيدًا عن الانتشار.

الخلايا النجمية هي نوع من الخلايا الدبقية - فئة من الخلايا تدعم الخلايا العصبية في الجهاز العصبي. أطلق فريق البحث على هذا النظام الجديد اسم "الجهاز الجليمفاوي" لأنه مشابه للجهاز الليمفاوي في الجسم ويتم إدارته بواسطة الخلايا الدبقية في الدماغ.

تكهن العلماء بأن الاضطرابات في الجهاز الجليمفاوي قد تؤدي إلى تراكم النفايات الضارة في الدماغ. في مرضى الزهايمر ، يتراكم بروتين يسمى أميلويد بيتا في الدماغ ويتلف الخلايا. قام الباحثون بحقن أميلويد بيتا في أدمغة كل من الفئران السليمة والفئران المعدلة وراثيًا لتعطيل نظامها الجليمفاوي. قامت الفئران الطبيعية بإزالة البروتين بسرعة من أنسجة المخ. كان لدى الفئران ذات الأنظمة الجليمفاوية المعيبة عملية إزالة البروتين بشكل أبطأ بكثير.

يقول إيليف: "قد تساعد زيادة نشاط الجهاز الجليمفاوي في منع تراكم ترسب الأميلويد ، أو يمكن أن توفر طريقة جديدة لتنظيف المواد المتراكمة في مرض الزهايمر".

يقول Nedergaard: "يُظهر هذا العمل أن الدماغ ينظف نفسه بطريقة أكثر تنظيماً وعلى نطاق أوسع بكثير مما تم إدراكه في السابق". "نأمل أن يكون لهذه النتائج آثار على العديد من الحالات التي تشمل الدماغ ، مثل إصابات الدماغ الرضحية ومرض الزهايمر والسكتة الدماغية ومرض باركنسون."


إنتاج السائل الدماغي النخاعي وتسليم عوامل النمو

ينشأ نظام السائل الدماغي النخاعي في الأسابيع القليلة الأولى من الحمل عندما يغلق الأنبوب العصبي ويمتلئ بالسائل النخاعي [8]. مع استطالة الأنبوب العصبي ، فإنه يشكل القناة المركزية للجهاز العصبي المركزي (CNS) - مع نهاية منقارية تصبح جدران البطينين الجانبيين والنهاية الذيلية تصبح النخاع الشوكي [8]. ينتج السائل الدماغي النخاعي باستمرار عن طريق الضفيرة المشيمية في البطينين ، حيث يسلم جزيئات إشارات للخلايا السلفية التي تنشأ على السطح القمي للبطينين [1،2،3،4]. مع الإشارات من عوامل النمو التي يوفرها تعميم CSF ، تتكاثر هذه الخلايا السلفية على سطح البطين إلى خلايا عصبية غير ناضجة [1،2،3،4] ، والتي تهاجر بعد ذلك من سطح البطين إلى طبقات ومناطق مختلفة من القشرة الدماغية النامية ، حيث أخيرًا سوف يتجمعون ويتمايزون لتشكيل أجزاء محددة من الدماغ [8]. وبالتالي ، فإن نظام السائل الدماغي النخاعي - وعوامل النمو التي يقدمها السائل الدماغي النخاعي أثناء الدوران عبر الجهاز العصبي المركزي - تلعب قوة دافعة في تنظيم نمو الدماغ المبكر وتكاثر الخلايا العصبية وانتقالها [3].


قال باحثون إن & # 39 Waves & # 39 من السوائل تنظف الدماغ من السموم أثناء النوم

يمثل هذا الاكتشاف إحدى المرات الأولى التي لاحظنا فيها كيف يزيل الدماغ البشري نفاياته.

تظهر الموجات الحمراء أكسجة الدم في الدماغ ، تليها موجات زرقاء من السائل النخاعي.

  • تتزايد الأدلة على أن إحدى الوظائف الرئيسية للنوم هي التخلص من الفضلات الأيضية مثل بيتا أميلويد وبروتينات تاو.
  • تميل منتجات النفايات هذه إلى التراكم في أدمغة مرضى الزهايمر ، مما يعني أنها تلعب دورًا ما في أمراض التنكس العصبي.
  • الآن ، اكتشف باحثون من جامعة بوسطن أن هذه المنتجات الثانوية السامة يتم التخلص منها في موجات بواسطة السائل النخاعي أثناء مرحلة نوم الموجة البطيئة.

لطالما كانت وظيفة النوم غامضة. ينام كل مخلوق تقريبًا في المملكة الحيوانية بطريقة أو بأخرى ، مما يشير إلى أنها وظيفة مهمة للغاية للبقاء على قيد الحياة ، حتى لو كان الكذب حولك ولديك أحلام مسببة للقلق لا يبدو حقًا مثمرًا إلى هذا الحد.

ومع ذلك ، نشر بحث جديد في المجلة علم ربما اكتشفنا للتو ما يحدث بالفعل في أدمغتنا بينما نحلم بالتأخر عن الامتحان لأن أسناننا سقطت. قد تستحم أدمغتنا في السائل الدماغي الشوكي (CSF) ، وهي مادة مائية تغسل كل المواد اللزجة التي تتراكم في أدمغتنا على مدار اليوم.

نفايات الدماغ

تستهلك الخلايا العصبية الكثير من الطاقة. في الواقع ، يمثل الدماغ وحده ما يقرب من 20 في المائة من إجمالي استهلاك الجسم للطاقة. كل هذا النشاط وحرق الوقود يعني أيضًا أن الدماغ يولد الكثير من النفايات. هناك نوعان مثيران للقلق بشكل خاص: ببتيدات بيتا أميلويد وبروتينات تاو. أظهرت الدراسات أن هذه النفايات تتراكم في كتل وشبكات متشابكة داخل أدمغة مرضى الزهايمر ، مما يؤدي إلى إتلاف الروابط بين الخلايا العصبية.

ينتج الدماغ الكثير من النفايات على مدار اليوم ، ومع ذلك لا نرى الناس يتشابكون في بروتينات تاو ، ورواسب بيتا أميلويد ، والأمراض العصبية التنكسية اللاحقة في الثلاثينيات من العمر. جزء من السبب هو أنه عندما ننام ، يقوم دماغنا بإخراج القمامة. أظهرت الدراسات السابقة التي أجريت على الفئران أن مستويات النفايات السامة للأعصاب في الدماغ تنخفض بين عشية وضحاها. الآن ، هذه الدراسة الجديدة من جامعة بوسطن توضح لنا كيف يصبح الدماغ نظيفًا.

غسل النفايات

صورة توضح السائل الدماغي الشوكي وكيف يحيط بالدماغ.

أرادت المؤلفة الرئيسية Laura Lewis وزملاؤها الحصول على صورة شاملة لكيفية قيام الدماغ بإزالة هذه النفايات طوال الليل ، لذلك قاموا بتجنيد العديد من المشاركين لارتداء قبعات EEG لقياس النشاط العصبي مع إرشاد المشاركين أيضًا إلى النوم داخل التصوير بالرنين المغناطيسي لقياس CSF. النشاط - وهي ليست مهمة سهلة.

قال لويس: "لدينا الكثير من الأشخاص المتحمسين حقًا للمشاركة لأنهم يريدون الحصول على أموال مقابل النوم". "ولكن اتضح أن وظيفتهم هي في الواقع - سرًا - الجزء الأصعب تقريبًا من دراستنا. لدينا كل هذه المعدات الفاخرة والتقنيات المعقدة ، وغالبًا ما تكون المشكلة الكبيرة هي أن الناس لا يستطيعون النوم لأنهم في أنبوب معدني صاخب حقًا ، إنه مجرد بيئة غريبة. "

لحسن الحظ ، تمكن المشاركون من النوم ، وكشفوا عن ظاهرة لم يسبق لها مثيل تحدث في أدمغتنا كل ليلة. أثناء مرحلة من النوم غير الريمي تسمى نوم الموجة البطيئة ، لاحظ لويس وزملاؤه مدًا وتدفقًا للنشاط الكهربائي ومستويات السائل النخاعي.

قال لويس: "في البداية سترى هذه الموجة الكهربائية حيث ستهدأ جميع الخلايا العصبية". بعد ثوانٍ قليلة ، رأى لويس وزملاؤه أن "هناك بالفعل هذه الموجات الكبيرة والبطيئة تحدث ربما مرة كل 20 ثانية من السائل النخاعي الذي يغسل الدماغ."

جرفت هذه الموجات من السائل الدماغي النخاعي جميع النفايات الأيضية في الدماغ التي تراكمت على مدار اليوم. يبدو أنه سيكون من الأكثر فعالية أن تستمر دورة الشطف هذه طوال الوقت ، لكن كان لدى الباحثين فكرة جيدة عن سبب حدوثها فقط أثناء النوم العميق.

عندما تهدأ الخلايا العصبية في الدماغ بعد موجة بطيئة ، فإنها تتطلب كمية أقل من الأكسجين. نظرًا لأنها تتطلب كمية أقل من الأكسجين ، فإن تدفق الدم إلى هذه المناطق من الدماغ أقل. مع وجود دم أقل ، هناك مساحة أكبر للسائل النخاعي (CSF) للاندفاع وتنظيف المخ من نفاياته. قال لويس: "لقد عرفنا منذ فترة أن هناك هذه الموجات الكهربائية من النشاط في الخلايا العصبية ، ولكن قبل الآن ، لم ندرك أن هناك بالفعل موجات في السائل الدماغي الشوكي أيضًا."

عندما نكون مستيقظين ، لا تستطيع أدمغتنا تحمل هذه الموجات المنسقة في النشاط العصبي - فهي مشغولة للغاية في التنقل في حركة المرور أو قراءة مقال إخباري أو مشاهدة التلفزيون. وبالتالي ، فإن أدمغتنا التي تخبرنا بأننا نشعر بالتعب هي حقًا طريقتهم في القول بأنهم بحاجة إلى الاستحمام.

مع تقدمنا ​​في العمر ، تميل أدمغتنا إلى الانخراط بشكل أقل في نوم الموجة البطيئة ، مما يعني أن النفايات غير المرغوب فيها لديها فرصة أكبر للتراكم في الدماغ. يعتقد الباحثون أن تراكم النفايات هو سبب مرض الزهايمر والأمراض العصبية التنكسية الأخرى. نتيجة لذلك ، ركزت الكثير من الأبحاث حول علاج مثل هذه الأمراض على التخلص من النفايات غير المرغوب فيها - مثل إدارة الأدوية التي تستهدف بيتا أميلويد أو بروتينات تاو. ومع ذلك ، يوجهنا بحث لويس إلى اتجاه جديد: بدلاً من محاولة التخلص من النفايات المتراكمة في أدمغة الشيخوخة ، ربما ينبغي أن نبدأ في تركيز جهودنا على تحسين دورة تنظيف الدماغ الفاشلة بدلاً من ذلك.


القوة المطهرة للنوم العميق

اعتقد الفيلسوف اليوناني أرسطو ذات مرة أن النوم يساعد الجسم على تصفية الدم في نهاية اليوم ، وإرسال الدم القذر إلى الأسفل والدم النقي إلى الدماغ. هذه الفكرة لها صدى العديد من البديهيات المبكرة حول قوة التطهير للنوم. بعد ألفي عام ، نعلم أن الحصول على نوم جيد ومستمر يجعل العقل أكثر وضوحًا ، في حين أن عدم الحصول على ما يكفي يعرضك لخطر أكبر للعديد من الحالات الطبية المزمنة والتدهور المعرفي المرتبط بالعمر. اتضح أن العقول القديمة كانت لديها الفكرة الصحيحة عن النوم. يمكن أن تؤدي الأساليب العلمية الحديثة لفهم العمليات الليلية المنعشة للدماغ و rsquos إلى علاج وقائي جديد للخرف.

يبقى الدماغ نظيفًا وعمليًا بفضل النظام الجليمفاوي والدماغ وبيولوجيا التبادل. ينتقل إلى العمل أثناء النوم ، ويتصرف مثل خدمة توصيل شاملة وخدمة التقاط القمامة للخلايا العصبية. عندما تكون نائمًا عميقًا ، يندفع السائل الدماغي الشوكي في الجهاز الجليمفاوي على طول بجوار الأوعية الدموية والدماغ مباشرة ، لتوصيل الإمدادات الرئيسية مع إزالة الحطام غير المرغوب فيه.

بعض هذه النفايات الخلوية حميدة إلى حد ما ، لكن بعض هذه الجزيئات سامة وترتبط بمرض التنكس العصبي. لحسن الحظ ، يتم التقاط القمامة الموجودة خارج كل خلية بواسطة نفس السائل الدماغي الشوكي المسؤول عن التوصيل. ثم يقوم النظام الجليمفاوي بإلقاء القمامة الجزيئية مرة أخرى في البرك الكبيرة من السوائل المحيطة بالدماغ ، حيث يتم تطهيرها عبر نقاط التفتيش الخاصة بالتخلص من النفايات. يساعد سير العمل الأنيق هذا في الحفاظ على الخلايا العصبية في الدماغ نظيفة وعاملة.


في عام 2012 ، قاد الدكتور جيف إليف ، الحاصل على درجة الدكتوراه ، الفريق الذي عرّف الجهاز الجليمفاوي في البداية على أنه شبكة من المسارات التي تدعم إزالة النفايات من أنسجة المخ أثناء النوم. في ذلك الوقت ، كان باحثًا لما بعد الدكتوراة في مختبر Nedergaard في المركز الطبي بجامعة روتشستر. الآن ، بصفته أستاذًا في قسم الطب النفسي والعلوم السلوكية بجامعة واشنطن ، وقائدًا لمكون التعليم البحثي المقترح في UW ADRC ، يجلب Iliff تركيزًا أكبر على دور النوم و rsquos في مخاطر الخرف إلى مركزنا. منذ هذه الدراسة ، تعلمنا الكثير عن الجهاز الجليمفاوي و rsquos ذات الصلة بمرض التنكس العصبي والنوم الجيد ليلاً.

وجدت تجارب Iliff & rsquos على الفئران أن الجهاز الجليمفاوي يتوسط في نقل البروتينات المرتبطة بمرض الزهايمر و rsquos إلى خارج الدماغ ، ويبدو أن هذه العملية تتباطأ مع تقدم الحيوانات في العمر وفي وجود إصابات في الأوعية الدموية والدماغ. أظهرت الأبحاث من عدة مجموعات حول العالم أن هذا النوع من أعمال النظافة نفسها يحدث في دماغ الإنسان أيضًا. & ldquo إن التطورات التي حققناها في السنوات الخمس الماضية أعطتنا بعضًا من أقوى الأدلة حتى الآن على أن ما نراه في الحيوانات قد يحدث أيضًا عند البشر ، & rdquo يقول Iliff. على سبيل المثال ، وجد باحثون في جامعة أوسلو مؤخرًا أن المرضى الذين يعانون من الخرف الناجم عن استسقاء الضغط الطبيعي لديهم ضعف في حركة السوائل عبر أنسجة المخ ، مما يشير إلى أن الجهاز الجليمفاوي الضعيف يساهم في الخرف لدى هؤلاء المرضى. & ldquo عندما تتحدث عن عملية بيولوجية أساسية جدًا لوظيفة الدماغ ، فإن آثارها تنتشر في العديد من الأماكن وتتساءل عنها ، إنها مجرد مسألة فهم العملية جيدًا بما فيه الكفاية ، & rdquo يقول Iliff. ويعتقد أن الجهاز الجليمفاوي سيلعب دورًا مهمًا في أبحاث الخرف في المستقبل.

النوم والتخليص الجملي وخطر الخرف

جزء واحد من اللغز هو كيف يمكن أن يؤدي ضعف إزالة الجليمفاوي إلى الخرف. & ldquo توجد البروتينات المتورطة في الأمراض التنكسية العصبية لدى الأشخاص الأصحاء ، ولكن يتم إنتاجها وإزالتها بشكل طبيعي بمعدلات شبه متساوية ، كما يقول Iliff. & ldquo عندما يتم التخلص من هذا التوازن ، يمكن أن تتراكم هذه البروتينات وتنتشر وتصبح مشكلة. & rdquo لدراسة هذا التوازن ، قام الباحثون في جامعة واشنطن في سانت لويس بوضع علامات على اللبنات الأساسية لهذه البروتينات السامة بملصقات مشعة آمنة ، و غرسها في البشر. يمكن للعلماء بعد ذلك تسجيل كيفية ظهور هذه اللبنات ثم تختفي من السائل المحيط بالدماغ لقياس مدى سرعة إنتاج هذه البروتينات السامة والتخلص منها في الشيخوخة ومرض الزهايمر ورسكووس. "قد تتراكم هذه البروتينات بطريقتين" ، كما يقول Iliff. & ldquo و rsquore إما أنها تنتج بسرعة كبيرة أو يتم إزالتها ببطء شديد. & rdquo تظهر الأبحاث أن الأشخاص الذين يعانون من طفرات جينية نادرة تسبب مرض الزهايمر و rsquos في الظهور المبكر ينتجون بروتينًا مرتبطًا بالأمراض أكثر مما تستطيع الأنظمة مسحه. لكن الغالبية العظمى من حالات الزهايمر و rsquos مختلفة. أظهرت إحدى الدراسات أنه في حالات الإصدار المتأخر المتقطع الأكثر شيوعًا من مرض الزهايمر ورسكووس ، فإن معدل الإنتاج لا يتغير ، ولكن معدل الإزالة يتباطأ. وجدت دراسة أخرى هذا النمط نفسه لدى كبار السن غير المصابين بمرض الزهايمر ورسكووس. تشير هذه الدراسات إلى أن التخلّص البطيء لهذه البروتينات قد يكون سببًا جذريًا لأمراض مثل الزهايمر ورسكووس.

تشير الدلائل العلمية الجديدة إلى أن مشاكل النوم قد تتسبب في حدوث خلوص أبطأ في الشيخوخة ومرض الزهايمر و rsquos. وجد الباحثون أن فقدان ليلة واحدة فقط من النوم يؤدي إلى زيادة في بروتين أميلويد بيتا ، وهو بروتين في الدماغ مرتبط بضعف وظيفة الخلايا العصبية ومرض الزهايمر ورسكووس. استخدمت دراسة من المعاهد الوطنية للصحة التصوير المقطعي بالإصدار البوزيتروني (PET) لفحص أدمغة 20 مشاركًا سليمًا بعد ليلة كاملة من الراحة وبعد 31 ساعة من الحرمان من النوم. وجدت الدراسة أن أدمغة المشاركين وأدمغة rsquos لديها حوالي 5٪ أكثر من أميلويد بيتا بعد تلك الليلة الواحدة من الأرق. في ضوء تقريرين حديثين من دراسة مخاطر تصلب الشرايين في المجتمعات ودراسة فرامنغهام للقلب ، تبدو العلاقة بين النوم والخرف أكثر إقناعًا. لقد تابعت هذه الدراسات صحة الشباب لعقود من الزمن ، وبعض المشاركين الذين التحقوا أصلاً يصابون الآن بالخرف. قام الباحثون بتحليل هذه البيانات ذات المعايير الذهبية ووجدوا أن اضطراب النوم في منتصف العمر يتنبأ بالتدهور المعرفي في وقت لاحق من الحياة.

النوم البطيء وشيخوخة الدماغ

يرتبط النوم ارتباطًا وثيقًا بالدماغ و rsquos علم الأحياء الأساسي للتخليص والتبادل. تظهر النتائج الحديثة على الحيوانات أن الجزء الأكبر من التصفية الجليمفاوية يحدث أثناء النوم العميق عندما يكون نشاط الموجة البطيئة أكثر وفرة. & ldquoIt & rsquos معروف جيدًا أن الناس ينامون أقل وأقل ، ويزداد سوءًا مع تقدمهم في السن ، & rdquo يقول Iliff. & ldquo هناك استنفاد خاص لنشاط الموجة البطيئة مع تقدم الناس في السن - لدرجة أن العديد من كبار السن لا يخضعون لنشاط موجي بطيء خلال الليل ، على الرغم من أنهم قد يظلون نائمين ست ساعات في الليلة. في الأشخاص المصابين بمرض الزهايمر و rsquos ، تكون اضطرابات النوم أكثر حدة. & rdquo

أحد الأسئلة الملحّة لـ Iliff & rsquos هو لماذا يكون نشاط الموجة البطيئة للنوم العميق هو المفتاح لوظيفة glymphatic الصحية. ترتبط فرضيته بما يجعل نوم الموجة البطيئة فريدًا من نوعه. أثناء الاستيقاظ وأثناء نوم حركة العين السريعة ، يتم إلغاء تزامن نشاط الدماغ و rsquos مثل الخلايا العصبية التي تربط أجزاء مختلفة من حرائق الدماغ في نشاز من النشاط. ولكن أثناء نوم الموجة البطيئة ، ينتقل الدماغ ذهابًا وإيابًا بين فترات قصيرة من النشاط المتزامن (يُسمى & lsquoup-States & rsquo) والخمول المتزامن (يُسمى & lsquodown-States & rsquo) مرة واحدة كل ثانية تقريبًا. "نعتقد أن هذه الفترات المتذبذبة من النشاط والخمول قد تساعد في تحريك الماء والملح عبر أنسجة المخ ، مثل الأمواج فوق سطح البحيرة ،" يقول إيليف. إذا تباطأ الشطف الجليمفاوي و ldquobrain & rdquo أو تم إعطاؤه وقتًا أقل للجري ، كما هو الحال مع كميات النوم المنخفضة التي لوحظت عند الأشخاص مع تقدمهم في العمر ، وخاصة نوم الموجة البطيئة ، فإن هذا التغيير قد يمهد الطريق لتطوير التنكس العصبي. إذا كان الناس يحصلون على قسط أقل من النوم مع تقدمهم في العمر ، ونوم الموجة البطيئة بشكل أقل على وجه الخصوص ، فإن دورة غسيل الدماغ و rsquos glymphatic تعطى وقتًا أقل للجري. قد يؤدي هذا التخلُّص البطيء أو المنخفض إلى تمهيد الطريق لتطوير التنكس العصبي.

قد يؤدي تباطؤ الدماغ وخدمة الحراسة rsquos إلى إعطاء البروتينات السامة دفعة للأمام ، مما يسمح لها بالانتشار عبر الدماغ دون رادع ويسرع من تفاقم الأعراض المعرفية. & ldquo إن أمراض مثل الزهايمر و rsquos و Parkinson & rsquos لها تطور نمطي. يقول إيليف إن مجاميع البروتين تتراكم في أجزاء مختلفة من الدماغ مع تقدم المرض. & ldquo فكرة ناشئة في هذا المجال هي أن تراكمات البروتين هذه تنتشر فعليًا من خلية إلى أخرى بمرور الوقت ، وتتحرك عبر الفراغ بين خلايا الدماغ و rsquos لتؤثر على مناطق الدماغ الأخرى. & rdquo يعتقد Iliff أن تباطؤ النظام الجليمفاوي وعملية تنظيف rsquos قد يؤثران على كيفية انتشار هذا يحدث. إن ضمان عمل النظام الجليمفاوي على النحو الأمثل يمكن أن يساعد في إبطاء التنكس العصبي عن طريق طرد البروتينات أو المواد الكيميائية في الفراغات المحيطة بالخلايا قبل أن يتم امتصاصها في الخلايا العصبية المجاورة.

تركز العلاجات الناشئة على النوم

يعمل بعض العلماء على تطوير عقاقير جديدة لتحسين أو استعادة النشاط الجليمفاوي. تعتقد الدكتورة إيلين بيسكيند ، دكتوراه في الطب ، أستاذة في قسم الطب النفسي والعلوم السلوكية بجامعة واشنطن ومتعاونة في UW ADRC ، أن مثل هذا الدواء قد يكون موجودًا بالفعل. تدرس البرازوسين ، وهو دواء يستخدم في علاج اضطراب ما بعد الصدمة ، وعلاقته بالنوم والنشاط الجليمفاوي. & ldquo نعتقد أن البرازوسين يزيد بشكل مباشر من الوظيفة الجليمفاوية ، وقد يكون مستقلاً عن النوم ، كما يقول Peskind. يمنع برازوسين إشارات مستقبلات ألفا -1 الأدرينالية ، والتي تخفف نوعًا من نشاط الدماغ يسمى نغمة النورادرينجيك. هذا النشاط ، الذي ينتجه النوربينفرين (الدماغ و rsquos adrenaline) ، يكون مرتفعًا عندما تكون مستيقظًا ولكنه يكون أكثر هدوءًا أثناء النوم. أظهرت أبحاث Iliff & rsquos أن علاج الفئران المستيقظة باستخدام البرازوسين والأدوية المماثلة التي تمنع الدماغ ونظام rsquos noradrenergic يتسبب في زيادة النوم العميق المرتبطة بموجات دلتا وزيادة في الوظيفة الجليمفاوية ، مما يؤدي بشكل فعال إلى تشغيل الجهاز الجليمفاوي حتى عندما يكون الحيوان لا يزال مستيقظًا. .

تتابع Peskind ومعاونوها هذا الاحتمال في دراسة جديدة. PoND ، الوقاية من التنكس العصبي ، هي دراسة تسعى إلى التحقق مما إذا كان برازوسين يمكن أن يقلل المؤشرات الحيوية للسائل الشوكي للبروتينات السامة المتورطة في مرض الزهايمر و rsquos والخرف الجبهي الصدغي والتصلب الجانبي الضموري ومرض باركنسون و rsquos ، بينما يقيس أيضًا النشاط الجليمفاوي باستخدام تقنية التصوير بالرنين المغناطيسي الجديدة التي طورها باحثو طب جامعة واشنطن. دكتور سواتي ران ، دكتوراه ودكتور جلال أندريه ، دكتوراه في الطب. سيكتشفون أيضًا ما إذا كان الدواء يحسن جودة النوم حقًا عن طريق قياس متطوعين الدراسة و rsquo النوم والاستيقاظ على مدار الأسبوع ، قبل وبعد العلاج طويل الأمد برازوسين.

رصيد الصورة: Vroni Schmidt

يعتبر برازوسين مناسبًا بشكل فريد لعلاج أمراض التنكس العصبي بسبب تاريخه الطويل وسلامته السريرية. تمت الموافقة على Prazosin لارتفاع ضغط الدم في أوائل السبعينيات ، ومنذ ذلك الحين تم اختباره في ملايين الأشخاص ، بشكل أساسي لدى الرجال المصابين بارتفاع ضغط الدم وتضخم البروستاتا الحميد. الآثار الجانبية تافهة إلى حد ما ونادرا ما يتم الإبلاغ عنها.

لكن برازوسين ليس آمنًا فقط & ndash it & rsquos عمليًا للاستخدام المزمن مدى الحياة. & ldquoIt & rsquos الأوساخ رخيصة ، & rdquo يقول Peskind. & ldquoIt & rsquos خارج براءة الاختراع منذ الثمانينيات ، يتم تناوله عن طريق الفم ، ويسبب آثارًا جانبية قليلة جدًا. يمكن أن يؤخذ لبقية حياة الشخص و rsquos كإدارة مزمنة. & rdquo على النقيض من ذلك ، إذا ثبت أن علاجات الأدوية المضادة للأميلويد المستندة إلى الأجسام المضادة التي تم تطويرها مؤخرًا فعالة ، فستحتاج إلى إعطاؤها عن طريق الوريد وستتكلف ما بين 30،000 دولار و 50000 دولار سنويا. وبينما ركزت التجارب الأخرى حصريًا على الوقاية من الضعف الإدراكي والخرف لدى الأشخاص الذين لديهم بالفعل الأميلويد المتراكم ، تركز PoND أيضًا على الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية قبل أن تبدأ البروتينات السامة في التراكم.

هذا التركيز على التدخلات المستندة إلى glymphatic للوقاية من الخرف يبشر في اتجاه مرحب به في مجال سريع التحول للأبحاث الطبية. أدى الفشل الأخير لـ aducanumab ، وهو دواء لتصفية الأميلويد إلى المرحلة الثالثة من التجارب السريرية ، إلى إثارة شكوك حول الفرضية القائلة بأن إزالة الأميلويد ستكون كافية لعلاج أو منع أعراض مرض الزهايمر و rsquos. يتساءل العديد من العلماء عما إذا كان مجتمع أبحاث Alzheimer & rsquos بحاجة إلى التحول بعيدًا عن الأميلويد. & ldquo حتى هذه النقطة ، كان المجال مركّزًا جدًا على الأميلويد ، لأن ذلك & rsquos حيث أشارت الكثير من الأدلة المبكرة في مرض الزهايمر و rsquos ، & rdquo يقول Iliff. & ldquo لكن الناس بدأوا يفكرون على نطاق أوسع الآن. & rdquo يأمل نهج Prazosin & rsquos غير المحدد لتعزيز التصفية الجليمفاوية في إلقاء شبكة أوسع في الوقاية من الأمراض التنكسية العصبية ، مما قد يدعم إزالة البروتينات السامة الأخرى ، مثل تاو وألفا سينوكلين ، و TDP-43.

في حين أن البحث في جامعة واشنطن قد يؤدي في يوم من الأيام إلى أساليب علاجية جديدة للوقاية من الأمراض وعلاجها مثل مرض الزهايمر ورسكووس ، فإن هذه الرؤى الناشئة حديثًا حول العلاقة بين النوم والشيخوخة والأمراض التنكسية العصبية تقدم أيضًا رسالة فورية ذات صلة: كيف حالك النوم الآن مهم لصحة دماغك لعقود قادمة. & ldquo إذا كان الناس يعرفون أن كيفية نومهم عندما يكونون في الثلاثينيات والأربعينيات والخمسينيات من العمر ستؤثر على الطريقة التي يعمل بها دماغهم في الستينيات والسبعينيات والثمانينيات من العمر ، فقد ينتبهون أكثر للحصول على 7 - 9 ساعات موصى بها لكل الليل ، و rdquo Iliff الملاحظات. & ldquo بدأ الكثير منا في النظر إلى النوم كعامل خطر قابل للتعديل ، مثل ارتفاع ضغط الدم أو التدخين ، لتطور الخرف في وقت لاحق من الحياة. & rdquo مهمته الحفاظ على الخلايا العصبية مخزنة حديثًا ونظيفة ، فإن للجهاز الجليمفاوي وعلم الأحياء rsquos آثارًا بعيدة المدى على مجموعة واسعة من الاضطرابات العصبية التنكسية. بالنظر إلى التاريخ الحديث وخيبات الأمل في التجارب السريرية لمرض الزهايمر ورسكووس ، فإن دراسة شيء واسع النطاق مثل الجهاز الجليمفاوي يحمل الأمل في تحقيق تقدم أكبر في كيفية علاج الخلل المعرفي والخرف. بغض النظر عن التطورات التي ستظهر في الألفي عام القادمة ، فإن ليلة سعيدة ونوم rsquos يمكن أن يساعدا فقط.

& Diams نصائح للنوم الصحي & الماس

. من دكتور مايكل بيرسينير ، دكتور في الطب ، طبيب أعصاب في مركز UW Memory and Brain Wellness Center.

& # 9658 & ldquo قم بإدارة إيقاعاتك اليومية وإبقاء عقلك على اطلاع بمكان وجودك في دورة الـ 24 ساعة. يعد التعرض للضوء ووجود جسمك في وضع مستقيم إشارات قوية لدماغك بأنه حان وقت الاستيقاظ ، لذا فإن الحد من التعرض للضوء أثناء الليل وممارسة الرياضة في النهار يمكن أن يساعدك على النوم ليلاً. & rdquo

& # 9658 & ldquo تأكد من معالجة أي ظروف بيئية أو طبية تؤثر على النوم. نود تذكير المرضى بأن الاستخدام المتسق لأجهزة ضغط المجرى الهوائي الإيجابي المستمر قد ثبت أنه يحدث فرقًا كبيرًا في النتائج المعرفية للأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بانقطاع التنفس أثناء النوم. وقد ثبت أن العلاج السلوكي المعرفي فعال بشكل خاص في علاج الأرق

& # 9658 & ldquo تجنب أو تقليل المواد التي من الواضح أنها ضارة بالنوم ، مثل المنشطات والكافيين والتبغ والكحول.

إيدي بي كي وآخرون. تأخر إزالة السائل الدماغي الشوكي من القشرة الشوكية الداخلية في استسقاء الضغط الطبيعي مجهول السبب: دراسة التصوير بالرنين المغناطيسي الجليمفاوي. متعب تدفق الدم سيريب ي. 2019 يوليو 39 (7): 1355-1368.

إيليف جي جي وآخرون. يسهل المسار المجاور للأوعية تدفق السائل الدماغي النخاعي عبر حمة الدماغ وإزالة المواد المذابة الخلالية ، بما في ذلك الأميلويد وبيتا. Sci Transl Med. 2012 أغسطس 154 (147): 147ra111.

إيليف جي جي وآخرون. يؤدي ضعف وظيفة المسار الجليمفاوي إلى تعزيز علم أمراض تاو بعد إصابة الدماغ الرضحية. ياء نيوروسسي. 2014 ديسمبر 334 (49): 16180-93.

كريس بي تي وآخرون. ضعف مسارات إزالة الأوعية الدموية في شيخوخة الدماغ. آن نيورول. 2014 ديسمبر 76 (6): 845-61.

لي J وآخرون. تقييم عوامل الخطر الديموغرافية ونمط الحياة في منتصف العمر للخرف: استخدام البيانات من مجموعة دراسة نسل دراسة فرامنغهام للقلب. J الزهايمر ديس. 201863(3):1119-1127.

Lutsey PL et al. خصائص النوم وخطر الإصابة بالخرف ومرض الزهايمر: دراسة مخاطر تصلب الشرايين في المجتمعات. مرض الزهايمر الخرف. 2018 14 فبراير (2): 157-166.

Mawuenyega KG وآخرون. انخفاض تصفية الجهاز العصبي المركزي بيتا اميلويد في مرض الزهايمر & # 39s. علم. 2010 ديسمبر 24330 (6012): 1774.

باترسون BW وآخرون. آثار العمر والأميلويد على حركية اميلويد بيتا الجهاز العصبي المركزي للإنسان. آن نيورول. 2015 سبتمبر 78 (3): 439-53.

بوتر آر وآخرون. زيادة في إنتاج Vivo Amyloid- و beta42 والتبادل والخسارة في ناقلات طفرات Presenilin. علوم الطب الانتقالي. 12 يونيو 2013: المجلد. 5 ، العدد 189 ، ص 189ra77.

وانغ إم وآخرون. محاصرة الذائبة البؤرية واختلال المسار الجليمفاوي العالمي في نموذج مورين لعدة احتشاءات ميكروية. ياء نيوروسسي. 2017 مارس 1537 (11): 2870-2877.

Xie L et al. يؤدي النوم إلى التخلص من المستقلب من دماغ البالغين. علم. 2013 أكتوبر 18342 (6156): 373-7.

الناس

إيلين بيسكيند ، دكتوراه في الطب

أستاذ بقسم الطب النفسي والعلوم السلوكية بجامعة واشنطن | المدير المساعد ، الطب النفسي ، VA Puget Sound | مساهم ، مركز التصوير والعلامات الحيوية ، ADRC

جيفري إليف ، دكتوراه

أستاذ ، UW قسم الطب النفسي والعلوم السلوكية / UW قسم الأعصاب | المدير المساعد للأبحاث ، VISN 20 لأبحاث الأمراض العقلية والتعليم والمركز السريري (MIRECC) ، نظام VA Puget Sound للرعاية الصحية | قائد مشارك ، مكون البحث والتعليم ، ADRC

القصص الحديثة

مجلة المركز

ربيع 2021: الاحتفال بأبطال مجتمعنا اقرأ أو قم بتنزيل

دورة ADRC المصغرة - مرض الزهايمر والخرف المرتبط به

عروض فيديو وشرائح لخبراء من مركز أبحاث أمراض الزهايمر وأبحاث أمراض الدماغ / مركز الذاكرة والعافية حول شيخوخة الدماغ ، والضروريات السريرية ، والخرف الوعائي ، وإطار عمل بحثي جديد. هذا مصدر تعليمي للباحثين والطلاب والأطباء المهتمين بمرض الزهايمر والخرف المرتبط به.


كيف يصرف الدماغ السموم

يتحرك السائل الدماغي الشوكي بسرعة عبر أنسجة المخ في حركة كاسحة حول الخلايا العصبية ، ثم يخرج على طول الأوردة. يتم التحكم في هذه الحركة عن طريق الجهاز اللمفاوي بالاشتراك مع الخلايا الدبقية المعروفة باسم الخلايا النجمية ، والمعروفة أيضًا باسم الجهاز الجليمفاوي ، أو الجهاز اللمفاوي المعتمد على الدبقية.

يمكن أن يؤدي قلة النوم إلى إعاقة الأنظمة الجليمفاوية ، مما يسمح للسموم بالتراكم وإتلاف الخلايا العصبية بمرور الوقت ، مما يساهم في مشاكل الدماغ التنكسية ، مثل مرض الزهايمر.

يعمل الجهاز الجليمفاوي بشكل أساسي خلال ساعات النوم. يوجد نشاط ضئيل جدًا للجهاز الجليمفاوي خلال ساعات اليقظة.


The glymphatic system is turned on during sleep

While sleep is essential for all mammals, sleep is also a vulnerable state since the decreased alertness during sleep increase the chance of being targeted by predators. This compromise in alertness versus rest suggests that sleep serves a fundamental biological function. Multiple studies indicating that sleep enhances memory consolidation, which could be important for competition amongst species [74�], however, the basic biological need for sleep is unclear [78]. Brain energy metabolism only declines by 25% during sleep suggesting that sleep does not simply serve to conserve energy [79]. Recent analysis shows that the sleep state is unique in the sense that glymphatic activity is dramatically enhanced, while its function is suppressed during wakefulness. في الجسم الحي 2-photon imaging of glymphatic function showed that the CSF influx in the awake state was reduced by 90% compared to anesthetized mice [80]. In order to test if this was specific to the unconscious state or a side effect of the anesthetics used, the same experiment was performed in naturally sleeping mice. This analysis of CSF influx showed a striking similarity between true sleep and anesthetized mice. The sleep-wake difference in glymphatic influx correlated with the volume fraction of interstitial space that was 13-15% in the awake state an expanded to 22-24% in both sleep and anesthetized mice [80]. This observation indicates that the sleep state is particularly conducive to convective fluid fluxes and thereby to clearance of metabolites. Thus, a major function of sleep appears to be that the glymphatic system is turned on and that the brain clears itself of neurotoxic waste products produced during wakefulness.

The observation that glymphatic function is highly active in both anesthetized mice and naturally sleeping mice but not awake mice indicates that it is differences in the sleep versus wakeful state and not daily circadian rhythms that regulate glymphatic activity. A major driver of arousal is the neuromodulator norepinephrine [81]. Our analysis showed that norepinephrine also is a key regulator of glymphatic activity and that norepinephrine might be responsible for suppression of glymphatic during wakefulness. Local application of a cocktail of norepinephrine receptor antagonists in awake mice resulted in an increase in CSF tracer influx almost comparable to that observed during sleep or anesthesia [80]. In contrast, norepinephrine application, mimicking the wakeful state, significantly decreased the interstitial volume fraction. An increase in interstitial space volume in the sleep state reduces tissue resistance towards convective flow thus permitting CSF-ISF exchange. Thus the burst release of norepinephrine during arousal increases the cellular volume fraction resulting in a decrease in the interstitial space [82]. In turn, the resistance toward convective exchange of CSF and ISF increases and this results in a suppression of glymphatic fluxes during wakefulness. Norepinephrine also acts directly on choroid plexus epithelial cells and inhibits CSF production. Conversely, removal of norepinephrine signaling, mimicking the sleep state, enhances CSF production [83]. The concerted effect of norepinephrine thus acts via different mechanisms on both fluid availability and convective fluxes to suppress glymphatic function and norepinephrine can therefore be considered both a key regulator of the switch between the sleep and wakeful state and solute clearance from the brain.


A look at the space between mouse brain cells

Between the brain's neurons and glial cells is a critical but understudied structure that's been called neuroscience's final frontier: the extracellular space. With a new imaging paradigm, scientists can now see into and study this complex fluid-filled matrix. The advance, demonstrated in mice, appears February 22 in the journal زنزانة.

The extracellular matrix -- as much as 20 percent of the brain's overall volume -- is "very convoluted, fascinating, and important," says senior author U. Valentin Nägerl of the University of Bordeaux's Institut Interdisciplinaire de Neurosciences. "These images give us a new sense of the raw and fluid complexity of brain tissue," he says.

To see it, Nägerl and colleagues coupled a diffusible, fluorescent dye with super-resolution microscopy, in this case stimulated emission depletion (STED) microscopy, to generate high-quality, 3D reconstructions of the tissue and spaces within brain slices kept alive outside the body.

The space between neurons is thought to regulate the flow of cerebrospinal fluid and clear metabolites during sleep, among other roles. Understanding its makeup could lead to better drug delivery within the brain. The extracellular space is altered during traumatic brain injury and epilepsy, yet its structure and function in healthy and diseased brains remains largely unknown.

The technique revealed that the extracellular space is a profusion of creeping tendrils bursting from bulbous soma, or neuronal cell bodies, immersed in fluid. A green dye highlights a single neuron and its branching axons and dendrites that thin out as they wind like strands of Spanish moss around a million other axons.

Because the extracellular space is essentially the negative imprint of the space taken up by cells, the technique depicts neurons and glia as sharp shadows, hence its name: super-resolution shadow imaging, or SUSHI. SUSHI's panoramic yet detailed views of the microanatomy of brain tissue is "like seeing the forest and the leaves at the same time," Nägerl says. And its ability to show the shape of dendrites and trace neuronal processes provides contextual information unavailable through imaging techniques such as electron microscopy, fluorescence microscopy, and magnetic resonance imaging (MRI).

SUSHI also visualizes synaptic clefts for the first time in slices of live tissue and reveals glia-neuron interactions and cell migration. As such, it can help researchers observe changes in synapses during brain development and disease. Advances in surgical techniques and adaptive optics may allow SUSHI to be used in the intact living brain in the near future, Nägerl says.

The extracellular space's fluid -- a reservoir of ions critical for electrical activity and synaptic transmission -- appears as tiny black spaces among white filaments and blobs. At one point, the researchers witnessed a microglial cell creeping, amoeba-like, through densely interwoven nerve fibers as it displaced a neuronal cell body and its bundle of axons. Nägerl was surprised by how variable and dynamic the extracellular space is, "which counters the impression we get from electron microscopy, where it looks super compact and rigid."


Amyotrophic lateral sclerosis: Is the spinal fluid pathway involved in seeding and spread? ☆

Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disorder manifested primarily by loss of upper and lower motor neurons. Current explanations for disease progression invoke regional spread attributed to the transfer of pathogenic factors among physically contiguous neurons. However, this explanation incompletely explains certain clinical and in vitro data. Considering this, we propose that the cerebrospinal fluid (CSF) pathway is likely to be a key vector for seeding local and distal disease. Subsequent disease progression would be expected to occur independently via either axonal or CSF transmission.

If one accepts the hypothesis that the CSF pathway is involved in ALS progression, it follows that the choroid plexus (CP) might well be a driver of the disease process. In support of this, we briefly review the anatomical and physiological features of the CSF pathway and the choroid plexus responsible for secreting CSF. In addition, we draw attention to the interface of the CP and CSF with the immune system. We then summarize both clinical and cell culture research that supports a key role of the CSF in the establishment and inter-neuronal spread of ALS, and which suggest directions for translational research.


Blood–Brain Barrier Damage and Dysfunction by Chemical Toxicity

Brain Barriers and CNS Diseases

Involvement of brain interfaces, such as BBB and BCSFB, has been implicated in various neurodegenerative diseases, such as AD ( Deane and Zlokovic, 2007 Zisper et al., 2007 Agyare et al., 2013 Burgmans et al., 2013 ), PD ( Shaltiel-Karyo, et al., 2013 ), motor neuron disease ( Garbuzova-Davis et al., 2007 ), and MS ( Minagar and Alexander, 2003 van Horssen et al., 2007 Basivireddy et al., 2013 ). Modulation of the BBB permeability has also been reported in stroke, TBI, epilepsy ( Abbott and Friedman, 2012 de Vries et al., 2012 ), autism, schizophrenia and other psychiatric disorders ( Shalev et al., 2009 Palmer, 2010 ), GWI ( Amourette et al., 2009 ), and edema, hypoxic-reoxygenation, or ischemic conditions ( Deli et al., 2005 Kaur and Ling, 2008 ).

Impaired cognitive function and short-term memory are characteristic clinical features of AD. Underlying pathological features of this disease include neuronal and synaptic loss in the cerebral cortex as well as amyloid-β (Aβ)-containing diffuse and neuritic plaques (senile plaques), intraneuronal neurofibrillary tangles, and cerebral amyloid angiopathy ( Zisper et al., 2007 Agyare et al., 2013 ). A prevailing hypothesis in the AD field was the amyloid cascade hypothesis that Aβ deposition in the CNS initiates a cascade of molecular events that cause neurodegeneration, leading to AD onset and progression. However, because of poor correlation between insoluble amyloid and cognitive impairment, increased في المختبر toxicity of Aβ in the presence of antifibrillogenic agents and the synaptic localization of soluble oligomeric polymers, many experts now support the soluble Aβ oligomer cascade hypothesis (reviewed in Wilcox et al., 2011 ). Amyloid plaques may instead act as Aβ sinks, plaques that are surrounded by a halo of oligomers, which then attach to synapses and eventually cause synapse loss ( Koffie et al., 2009 ). The loss of synapses is highly relevant to cognitive impairments, and is the best correlate with AD dementia severity ( Terry et al., 1991 ).

Zisper et al. (2007) provided evidence that in advanced AD, plasma proteins like prothrombin can be found within the microvessel wall and surrounding neuropil, and that leakage of the BBB may be more common in patients with at least one APOE4 allele. Agyare et al. (2013) demonstrated that DutchAβ40 shows preferential accumulation in the BBB endothelial cells because of its inefficient blood-to-brain transcytosis. Consequently, DutchAβ40 establishes a permeation barrier in the BBB endothelium, prevents its own clearance from the brain, and promotes the formation of amyloid deposits in the cerebral microvessels. In a recent review, Burgmans et al. (2013) presented ample evidence for interplay between Aβ and BBB function in AD and reiterated that accumulation of the Aβ and disruption of the BBB can initiate cerebral microangiopathy, which has frequently been associated with vascular dementia. Although Aβ and BBB dysfunction have both been associated with AD and vascular dementia, respectively, they coexist in most demented patients. In fact, increasing evidence suggests that Aβ and BBB disruption may interact and facilitate each other in their effect on neurodegeneration. Recently, Erickson and Banks (2013) published a review of BBB dysfunction as a cause and consequence of AD. Paganetti et al. (2014) demonstrated that oral treatment with pirenzepine dose-dependently reduced brain Aβ level by its enhanced clearance in AβPPS1, hAβPPشارع, and AβPP/PS1 transgenic mice by selective inhibition of muscarinic ACh receptors on endothelial cells of brain microvessels at the BBB.

It appears that the BBB does not play a major role in the etiology of PD, but its disruption may be beneficial in drug development. The neuropathological hallmarks of PD are progressive loss of dopaminergic neurons in the substantial nigra pars compacta accompanied by inclusions termed Lewy bodies and dystrophic Lewy neuritis in surviving neurons. The main constituent of the Lewy bodies is the α-synuclein protein. The etiology of these proteins is thought to involve major conformational changes leading to their misfolding, followed by production of β-sheet structures that have a strong tendency to aggregate into small oligomers and protofibrils that elongate into mature fibrils ( Leong et al., 2009 ). One of the main obstacles in drug development is the inability of most drugs to pass across the BBB into the CNS. Mannitol, a nonmetabolized FDA-approved osmotic diuretic mediator, can also be used to open the BBB by producing osmotic shrinkage of the endothelial cells and mechanical separation of the tight junctions that form the BBB. Shaltiel-Karyo et al. (2013) demonstrated that mannitol interferes with α-synuclein aggregation without exerting adverse effects, and suggested that mannitol administration in combination with other drugs could be a promising novel approach for treating PD or other brain-related diseases.

In neurologic disorders such as MS, epilepsy, capillary cerebral amyloid angiopathy, and AD, a profound dysfunction of the BBB is apparent ( de Vries et al., 2012 ). In stroke and TBI, acute BBB dysfunction causes vasogenic edema with the danger of transtentorial herniation, and the effects of chronic BBB impairment are involved in neuroinflammatory disorders, such as MS, AD, and epilepsy ( de Vries et al., 2012 ). Studies have led to the belief that BBB disruption represents an early event in MS lesion formation, preceding the massive infiltration of leukocytes (mainly T lymphocytes and monocyte-derived macrophages), leading to myelin degradation and nervous tissue destruction ( Minagar and Alexander, 2003 ). في المختبر و في الجسم الحي animal studies and patient tissue studies showed a significant involvement of the disruption of BBB integrity and function in MS pathology. Alterations not only involved the modulations of the tight junction but also included a reduced expression of the efflux pumps and the ABC transporters ( Kooij et al., 2011 ).


شاهد الفيديو: CSF And ICP الضغط داخل الجمجمة كيف يتولد وما مقداره والعوامل الموثرة عليه (كانون الثاني 2023).