معلومة

C3: تثبيط غير تنافسي - علم الأحياء

C3: تثبيط غير تنافسي - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يحدث التثبيط غير التنافسي القابل للعكس عندما يرتبط ( (I )) فقط بمركب ركيزة الإنزيم ( (ES )) وليس حرًا (E ). يمكن للمرء أن يفترض أنه عند الربط S ، يحدث تغيير توافقي في (E ) والذي يقدم موقعًا ملزمًا لـ (I ). يحدث التثبيط لأن (ESI ) لا يمكنه تكوين المنتج. إنه مجمع طريق مسدود له مصير واحد فقط ، للعودة إلى (ES ). هذا موضح في المعادلات الكيميائية والرسوم الجزيئية أدناه.

لنفترض ، لسهولة اشتقاق المعادلة ، أن (I ) يرتبط بشكل عكسي بـ ES مع ثابت التفكك Kii. تظهر نظرة على الآلية العلوية أنه في وجود (I ) ، حيث يزداد (S ) إلى ما لا نهاية ، لا يتم تحويل كل (E ) إلى ES. أي أن هناك كمية محدودة من ESI ، حتى في (S ) لانهائي. تذكر الآن أن (V_m = k_ {cat} E_o ) إذا وفقط إذا كان all (E ) في النموذج ES. في ظل هذه الظروف ، يكون (V_m ) ، (V_ {mapp} ) أقل من الحقيقي (V_m ) بدون مثبط. بالإضافة إلى ذلك ، سيتغير (K_m ) الظاهر (K_ {mapp} ). يمكننا استخدام مبدأ Le Chatelier لفهم ذلك. إذا كان (I ) يرتبط بـ ES وحده ، وليس (E ) ، فسيؤدي ذلك إلى تحويل توازن (E + S rightleftharpoons ES ) إلى اليمين ، مما سيكون له تأثير تقليل (K_ {mapp} ) (i. (E ). ، يبدو أن تقارب (E ) و (S ) قد زاد.).

تقدم الحبكة المزدوجة المتبادلة (مؤامرة Lineweaver Burk) طريقة رائعة لتصور التثبيط. في وجود (I ) ، يتناقص كل من (V_m ) و (K_m ). لذلك ، (- 1 / K_m ) ، تقاطع x في الحبكة ، سيصبح أكثر سلبية ، و (1 / V_m ) سيصبح أكثر إيجابية. اتضح أنهم يتغيرون بنفس القدر. لذلك ستتألف المخططات من سلسلة من الخطوط المتوازية ، وهي السمة المميزة للتثبيط غير التنافسي.

يمكن اشتقاق المعادلة الموضحة في الرسم البياني أعلاه والتي توضح تأثير المانع غير التنافسي على سرعة التفاعل. التغيير الوحيد هو أن الحد (S ) في المقام مضروب في العامل (1 + I / K_ {ii} ). نود إعادة ترتيب هذه المعادلة لإظهار كيف يتأثر (K_m ) و (V_m ) بالمثبط ، وليس (S ) ، والذي من الواضح أنه لا يتأثر. إعادة ترتيب المعادلة كما هو موضح أعلاه يوضح ذلك

[K_ {mapp} = dfrac {K_m} {(1 + I / K_ {ii})} ] و [V_ {mapp} = dfrac {V_m} {1 + I / K_ {ii}}. ]

يوضح هذا أن (K_m ) الظاهر و (V_m ) يتناقصان كما توقعنا. (K_ {ii} ) هو ثابت تفكك المانع حيث يؤثر المانع على تقاطع المؤامرة المتبادلة المزدوجة. لاحظ أنه إذا كان (I ) صفرًا ، فإن (K_m ) و (V_m ) لم يتغيروا.

برنامج جافا الصغير: منع غير تنافسي

Wolfram Mathematica CDF Player - Uncompetitive Inception v vs S (مطلوب مكون إضافي مجاني)

4/6/14Wolfram Mathematica CDF Player - تثبيط غير تنافسي - Lineweaver Burk (مطلوب مكون إضافي مجاني)


لماذا الإنزيمات مهمة وكيف تعمل؟

عندما تنبثق كلمة & ldquoenzyme & rdquo في المناقشة ، فهناك بعض الكلمات التي سيتم العثور عليها دائمًا فيما يتعلق بها ، بما في ذلك المحفز والركيزة والتثبيط والتمثيل الغذائي وما إلى ذلك. مصطلح محفز مهم بشكل خاص ، لأن الإنزيمات هي في الأساس محفزات ، ولكن على وجه التحديد تلك التي يتم تشكيلها عضويا ، وبالتالي تسمى & ldquobiological catalysts & rdquo. مع وضع ذلك في الاعتبار ، دعنا ندخل في بعض التفاصيل الدقيقة.


كيف يؤثر هذا و ?

/>لم يتغير لأن الركيزة الكافية يمكن أن تتفوق دائمًا على المانع لتحقيق الأصل />.

تثبيط المنافسة يزيد لأن تركيز الركيزة يجب أن يكون أعلى للتغلب على المثبط وملء نصف المواقع النشطة للأنزيمات.


مثبطات العامل د صغيرة الجزيء التي تستهدف المسار التكميلي البديل

التكميل هو عنصر أساسي في جهاز المناعة الفطري ، يتعرف على مسببات الأمراض ويعزز القضاء عليها. المكون التكميلي 3 (C3) هو المكون المركزي للنظام. يمكن بدء تنشيط C3 من خلال ثلاثة مسارات متميزة - المسار الكلاسيكي ، والمسارات البديلة ، والمسار البديل أيضًا بمثابة حلقة تضخيم للمسارين الآخرين. يعتبر عامل البروتياز D (FD) ضروريًا لعملية التضخيم هذه ، والتي ، عند عدم تنظيمها ، تهيئ الأفراد لاضطرابات متنوعة بما في ذلك التنكس البقعي المرتبط بالعمر وبيلة ​​الهيموغلوبينية الليلية الانتيابية (PNH). نحن هنا نصف تحديد مثبطات الجزيئات الصغيرة القوية والاختيارية لـ FD. تعمل هذه المثبطات على منع تنشيط المسار البديل (AP) بكفاءة وتمنع ترسيب C3 على كريات الدم الحمراء PNH وتحللها. أعاقت إدارتهم عن طريق الفم تنشيط AP الناجم عن عديد السكاريد الدهني في الفئران المؤنسنة FD. توضح هذه البيانات جدوى تثبيط الـ AP بمناهضات الجزيئات الصغيرة ودعم تطوير مثبطات FD لعلاج الأمراض التكميلية.


مثبطات غير تنافسية

النوع الآخر من التثبيط هو التثبيط غير التنافسي. في التثبيط غير التنافسي ، يرتبط الجزيء بإنزيم في مكان آخر غير الموقع النشط. يغير هذا الهيكل ثلاثي الأبعاد للإنزيم بحيث يظل موقعه النشط قادرًا على ربط الركيزة بالتقارب المعتاد ، ولكنه لم يعد في الترتيب الأمثل لتحقيق الاستقرار في حالة الانتقال وتحفيز إعادة التركيب.

على المقياس العياني ، يخفض التثبيط غير التنافسي V max. وبالتالي ، فإن الإنزيم ببساطة لا يمكنه تحفيز التفاعل بنفس كفاءة الإنزيم غير المحظور. لاحظ أنه لا يمكن التغلب على التثبيط غير التنافسي عن طريق رفع تركيز الركيزة مثل علبة التثبيط التنافسي.

حدد إما غير معطّل أو ممنوع من المربعات أدناه. ثم انقر فوق منطقة الصورة لمعرفة مسار تفاعل إنزيمي غير مقيد أو غير مثبط بشكل غير تنافسي.

على سبيل المثال ، يمنع الحمض الأميني ألانين بشكل غير تنافسي إنزيم بيروفات كيناز. الألانين هو أحد منتجات سلسلة من التفاعلات المحفزة بالإنزيم ، والتي يتم تحفيز الخطوة الأولى منها بواسطة بيروفات كيناز.

لماذا من المنطقي أن يثبط ناتج سلسلة من التفاعلات الأنزيمية أحد الإنزيمات السابقة في السلسلة؟ اكتب إجابتك في المساحة المتوفرة ، ثم انقر فوق الزر "تحقق".

هذا يمنع التراكم غير الضروري للجزيئات. بمجرد أن تحتوي الخلية على كمية كافية من الألانين ، على سبيل المثال ، فإنها تستخدم الألانين لإغلاق السلسلة التي تنتج المزيد.


تثبيط غير تنافسي للأنزيمات ثنائية الركيزة / المنتج

تم الإبلاغ أيضًا عن تثبيط غير تنافسي بواسطة مثبطات ربط الموقع النشطة باستخدام إنزيمات ثنائية الركيزة التي تتبع إضافة الركيزة المطلوبة الإجبارية أو إطلاق المنتج. 11β-هيدروكسيستيرويد ديهيدروجينيز (11β-HSD1) يستخدم NADPH لتقليل وتنشيط الكورتيزون الجلوكوكورتيكويد. يجب أن يرتبط NADPH بـ 11β-HSD1 قبل أن يتمكن الكورتيزون من الارتباط ، وبعد التحفيز ، يتم إطلاق الستيرويد المختزل ، الكورتيزول ، قبل تفكك NADP [الشكل 4 ، (22 ، 23)]. تم العثور على تثبيط تقليل الكورتيزون بواسطة المركب C ، وهو مثبط جزيء صغير لـ 11β-HSD1 (الشكل 5) ، ليكون غير قادر على المنافسة مع كل من الركائز والكورتيزون و NADPH. ومع ذلك ، فإن المركب C منافس تمامًا للكورتيزول عند مراقبة التفاعل العكسي (23) ، مما يشير إلى أن المركب C يترابط في الجيب المرتبط بالستيرويد لـ 11β-HSD1. إن نمط التثبيط غير التنافسي المرصود للمركب C مع الكورتيزون هو نتيجة الارتباط التفضيلي للمركب C بالشكل المرتبط بـ NADP من الإنزيم غير القادر على ربط الكورتيزون (الشكل 5). ومن المثير للاهتمام ، أن دراسة أحدث أبلغت عن سلوك مشابه لمثبط غير مرتبط بـ 11β-HSD1 (24) ، مما يعني أن الارتباط التفضيلي للشكل المرتبط بـ NADP لـ 11β-HSD1 لا يقتصر على المركب C.

11 آلية تفاعل HSD1 ونموذج الربط لمركب الكورتيزون غير التنافسي C. يتم تمكين ربط الكورتيزون بـ 11β-HSD1 عن طريق تغيير توافقي بعد ربط NADPH. يؤدي تحويل NADPH إلى NADP أثناء التحفيز إلى تغيير توافقي آخر. يتيح إطلاق الكورتيزول ربط المركب C بالمركب الثنائي 11β-HSD1 – NADP غير القادر على ربط الكورتيزون.

يتضمن أحد الأمثلة ذات الصلة اختزال الألدوز الذي يحفز الاختزال بوساطة NADPH لمجموعة واسعة من المركبات المحتوية على الكربونيل. يُظهر التركيب البلوري لمختزل الألدوز أن المثبط غير التنافسي zopolrestat يرتبط في الموقع النشط للإنزيم المرتبط بـ NADP (H) (25). على الرغم من عدم إظهاره بشكل مباشر ، فمن المحتمل أن يكون التثبيط غير التنافسي بواسطة zopolrestat نتيجة الارتباط التفضيلي للشكل المرتبط بـ NADP من اختزال الألدوز. وبالمثل ، فإن أنماط التثبيط غير التنافسية التي لوحظت مع مثبطات هيبوكسانتين فوسفوريبوزيل ترانسفيراز (PRPP) التي تم تحديدها من خلال نماذج ربط الموقع النشطة (26) قد تكون أيضًا نتيجة الارتباط التفضيلي بمركب الإنزيم - المنتج. في الواقع ، تم الإبلاغ عن أن PRPP تتبع ارتباط الركيزة المطلوب إلزاميًا وإطلاق المنتج (27).

هناك حالة مختلفة نوعًا ما تتضمن مثبطات مرتبطة بموقع البيورين (موقع p) لانزيم الأدينيلات. يحتوي هذا الإنزيم على ركيزة واحدة فقط (ATP) ولكن منتجين (AMP دوري والبيروفوسفات ، PPأنا). مثبط النهاية المسدودة ، 2-deoxyadenosine ، غير قادر على المنافسة مع ATP (زيادة التثبيط مع زيادة تركيز ATP) ويرتبط بـ adenylate cyclase فقط عندما يكون أحد المنتجات ، PPأنا، غير ملزمة. على الرغم من أن ترتيب إطلاق المنتج يبدو عشوائيًا ، إلا أن ارتباط 2-deoxyadenosine يعمل على استقرار الإنزيم – PPأنا معقد ولا ينافسه ATP وهو غير قادر على الارتباط بإنزيم – PPأنا مجمع (28).


قد يعجبك ايضا

وصف وشرح الاستراتيجيات التي يمكن استخدامها لتطوير مثبطات فعالة للتفاعلات الأنزيمية.

@ burcinc-- E تعني الإنزيم و S تعني الركيزة. عندما ترتبط ركيزة (جزيء ينهار الإنزيم) بإنزيم ، فإنها تسمى مركب الركيزة الإنزيمية ، أو ES.

لذا فأنت تعلم أن التثبيط التنافسي يحدث عندما يرتبط المثبط بنفس المكان على كل من الإنزيم (E) والركيزة (S) والتثبيط غير التنافسي يحدث عندما يرتبط المثبط بالإنزيم (E) وكذلك معقد الركيزة الإنزيمية (ES) ، أليس كذلك؟

يحدث التثبيط غير التنافسي عندما يرتبط المثبط فقط بمركب الركيزة الإنزيمية (ES) وفي أي مكان يريده.

تعطيك الأسماء في الواقع تلميحًا حول ما يجري. في الأول ، التثبيط التنافسي ، هناك منافسة بين كل من الإنزيمات والركائز للمثبط. لأن المانع سوف يرتبط فقط بالإنزيم الحر والركيزة التي لها نفس شكل المانع.

عندما تكون غير قادرة على المنافسة ، يكون المانع على ما يرام مع الارتباط بالإنزيم الحر أو & quotunfree & quot (إنزيم يرتبط به جزيء بالفعل) ، لذلك لا توجد منافسة بهذا المعنى. على الرغم من أن الركائز يجب أن يكون لها نفس شكل المانع.

عندما تكون غير تنافسية ، فلا توجد منافسة على الإطلاق. يمكن أن تكون الركيزة بأي شكل لكي يرتبط المانع بها وستذهب مباشرة إلى المركب ولا تتطلب أي إنزيمات حرة.

أعتقد أن هذا سيساعدك على فهم أفضل قليلاً. حظا طيبا وفقك الله! بورسينك 23 يونيو 2011

أعرف عن التثبيط التنافسي وقليلًا عن التثبيط غير التنافسي. ولكن هناك أيضًا مصطلح "تثبيط غير تنافسي". ماذا يعني التثبيط غير التنافسي وماذا تعني E و S و ES؟


وظيفة تثبيط التغذية الراجعة

يسمح منع التغذية الراجعة للجسم بتجنب العديد من المواقف التي يحتمل أن تكون خطرة ، بما في ذلك:

  • قمامة. بدون تثبيط التغذية الراجعة ، قد يتم إهدار الطاقة أو المواد الخام التي يمكن استخدامها لوظائف خلوية مهمة على وظائف غير ضرورية.
  • يمنع النضوب. بدون تثبيط التغذية الراجعة ، قد يتم استنفاد المواد الخام والطاقة من خلال العمليات الكيميائية الحيوية التي لا تتوقف ، حتى عندما لا تكون هناك حاجة لمنتجها النهائي. وخير مثال على ذلك هو إنتاج الـ ATP من الجلوكوز. تخضع الإنزيمات التي تنتج ATP من الجلوكوز لتثبيط التغذية المرتدة بواسطة ATP. هذا يحفظ الجلوكوز عن طريق منع انهياره غير الضروري عندما تحتوي الخلية على الكثير من ATP.
  • يمنع التراكم الخطير. يمكن أن تكون المنتجات النهائية لبعض المسارات البيوكيميائية خطيرة في الواقع بتركيزات عالية. يعتبر الكوليسترول مثالاً ممتازًا على شيء يمكن أن يصنعه الجسم جيدًا بكميات صغيرة ولكنه خطير بكميات كبيرة.
  • الحفاظ على التوازن. إحدى الوظائف الأساسية للحياة هي القدرة على الحفاظ على الظروف الداخلية المستمرة في مواجهة الظروف البيئية المتغيرة. يتم تنظيم بعض الرسل الكيميائي الذين يشاركون في الحفاظ على التوازن من خلال تنظيم التغذية الراجعة.

منع TLR

من المحتمل أن أفضل PRRs الموصوفة هي TLRs ، والتي يتم تنظيمها عند التحفيز وتوجد في جميع الخلايا تقريبًا ، خاصة في الخلايا المهمة في إشارات المناعة الفطرية ، مثل الخلايا المتغصنة ، والكريات البيض ، والبلاعم ، والخلايا البطانية. تُعرف اليوم عشرة مستقبلات TLRs بشرية مختلفة (TLR1-10) ، بينما هناك 13 مستقبلًا معروفًا في الفئران [40 ، 41]. المستقبلات TLRs هي بروتينات عبر الغشاء ، والتي تتعرف على PAMPs المتميزة [40] و DAMPs [41] (الصورة 2). توجد TLR1 و -2 و -4 و -5 و -6 و -10 في غشاء البلازما ، بينما توجد TLR3 و -7 و -8 و -9 داخل الخلايا على الأغشية الداخلية. تستخدم جميع TLRs ، باستثناء TLR3 ، MyD88 كجزيء محول للحث على إرسال الإشارات. يلعب TLR4 دورًا فريدًا ، حيث يبدأ مسارين مختلفين للإشارة. من غشاء البلازما ، يتوسط TLR4 الإشارات المعتمدة على MyD88 ، مما يؤدي إلى تنشيط NF-B السريع وإنتاج السيتوكينات المسببة للالتهابات. علاوة على ذلك ، يمكن للمستقبل TLR4 أن ينتقل إلى الجسيمات الداخلية والبلعمة ، حيث ينشط مسارًا يعتمد على TRAM – TRIF ، مما يؤدي إلى فسفرة IRF3 وإنتاج IFN-. يتحكم كل من CD14 و Rab11a في انتقال TLR4 إلى الجسيمات الداخلية و phagosomes [42 ، 43]. تعتمد المستقبلات TLRs على التفاعل مع مجموعة واسعة من البروتينات الإضافية والعوامل المساعدة خارج الخلية لتوضيح الإشارات واسعة النطاق داخل الخلايا وتحريض نسخ الجينات المسببة للالتهاب وإطلاق السيتوكين. العديد من الملحقات أو جزيئات المستقبلات المعروفة والأهداف المفترضة للعلاج. MD2 (LY96) هو بروتين قابل للذوبان 160-aa ، وهو ضروري لإشارة TLR4 بوساطة LPS ، لأنه يربط الدهون بجزء من LPS ويؤدي إلى تضاعف TLR4 [44].

TLRs. المستقبلات TLRs هي بروتينات عبر الغشاء تتعرف على الأنماط المحفوظة للبنى الميكروبية ، بالإضافة إلى إتلاف الجزيئات الذاتية. تم وصف عشرة TLRs في البشر ، أول 9 لها بروابط محددة. TLR1 و -2 و -4 و -5 و -6 هي مستقبلات غشاء بلازما ، في حين أن TLR3 و -7 و -8 و -9 تكون داخل الخلايا ، وتقع في الغشاء الداخلي. تتغاير TLR2 مع TLR1 أو -6 ، بينما كل الآخرين يحاكيون التجانس. يتم نقل TLR4 من غشاء البلازما ، حيث يعمل كمستقبل LPS ، مع MD2 و CD14 كمستقبلات كوبيه ، إلى الغشاء الداخلي. تستخدم جميع TLRs ، باستثناء TLR3 ، MyD88 كأحد بروتينات المحولات الخاصة بها. إشارة TLR2 و -4 و -5 من خلال كينازات مرتبطة بـ IL-1R (IRAKs) والعامل 6 المرتبط بـ TNFR (TRAF6) لتنشيط NF-κB لإنتاج السيتوكينات الالتهابية ، بينما تنشط TLR7 و -8 و -9 IRF7 ، وينشط TLR4 داخل الخلايا IRF3 لإنتاج IFN-α و-. CD14 هو مُستقبِلة للعديد من TLRs. كان معروفًا منذ سنوات أن TLR4 و TLR2 يستخدمان CD14 ، ولكن مؤخرًا ، تم وصف CD14 كمستقبل مشترك ، على الأقل بالنسبة للفئران ، وكذلك بالنسبة للمستقبلات TLR3 و -7 و -9. يشار إلى بعض الأهداف الجذابة للتثبيط العلاجي برؤوس سهام سوداء. سيؤدي تحييد كل من sCD14 و CD14 المرتبط بالغشاء ، عادةً باستخدام mAb ، إلى تثبيط ارتباط LPS بـ TLR4. CD14 هو عامل مساعد لعدد من TLRs - TLR2 هو الأفضل توثيقًا - وبالتالي ، يعمل CD14 كجزيء فعال لاستهداف العديد من أعضاء TLR. مثبطات TLR المحددة ، بما في ذلك eritoran المضاد للدهون A ، تحجب مجمع TLR4 / MD2 ، ويمنع الجسم المضاد المتوافق مع البشر لـ TLR2 تضاعف TLR2 مع TLR1 و TLR6. هناك عدد من مثبطات محددة أخرى لكل من TLRs المرتبطة بالغشاء وداخل الخلايا وجزيئات إشاراتها قيد التطوير. HSP ، بروتين الصدمة الحرارية HMGB1 ، صندوق مجموعة عالي الحركة 1 MAL ، محول MyD88 يشبه Pam3CSK4 ، بالميتويل-3-سيستين-سيرين-ليسين -4 TBK1 ، كيناز رابط لـ TANK 1 IKKɛ ، IκB كيناز ɛ.

لقد ثبت جيدًا أن CD14 يعزز استجابة LPS من خلال ربط LPS وتسهيل نقل LPS إلى TLR4 – MD2 [45]. بالإضافة إلى TLR4 ، يعتبر CD14 مهمًا لـ TLR2 [46 ، 47]. CD14 عبارة عن بروتين سكري 375-aa ، يشتمل على العديد من التكرارات الغنية باللوسين ، وهو موجود في صورة غشاء وشكل قابل للذوبان (sCD14). يمكن لـ CD14 ربط العديد من PAMPs و DAMPs ، بما في ذلك LPS و peptidoglycan و polyinosinic: polycytidylic acid و DNA. بمجرد ربط CD14 بهذه الجزيئات المسببة للأمراض إلى TLR الصحيح ، واليوم ، ثبت أن CD14 هو مستقبلات ، ليس فقط لـ TLR2 و TLR4 ولكن أيضًا ، على الأقل بالنسبة للفئران ، لـ TLR3 و -7 و -9 [46 ، 48]. CD14 متورط أيضًا في إشارات LPS من خلال غير TLRs ، مثل مستقبل P2X7 البيورينجي لـ ATP [49]. وبالتالي ، فإن CD14 له أهمية قصوى باعتباره هدفًا مستهدفًا في عنق الزجاجة في مرحلة التعرف على المناعة الفطرية.

تم وصف العديد من المثبطات ، بما في ذلك الأجسام المضادة أو المركبات ضد المستقبلات TLRs والمستقبلات ، مثل MD2 و CD14. ومع ذلك ، فقد تم تقييم معظمها فقط في المختبر وفي نماذج القوارض ، مما يجعل من الصعب تقييم مدى ملاءمتها السريرية. النتائج الرئيسية من هذه الدراسات هي أن تثبيط TLR مفيد في العدوى الفيروسية ، SIRS ، والإنتان ، وكذلك في إصابة الدماغ وعضلة القلب والكلى والكبد I / R ، ولكن قد يكون ضارًا في إصابة I / R المعوية [40 ، 50 ، 51].

لا يتم تقييم تثبيط TLR إلا بشكل ضئيل في النماذج الحيوانية الكبيرة والدراسات السريرية. تم تقييم حصار مستقبلات TLR2 في الفئران باستخدام mAb OPN-301 ، والذي يمنع تضاعف TLR2 مع TLR1 أو TLR6 وإنتاج السيتوكينات المصب [52] (الجدول 1). أدى تثبيط TLR2 بواسطة IgG4 OPN-305 المتوافق مع البشر إلى تقليل الاحتشاء في نموذج خنزير لإصابة عضلة القلب I / R [53] وتم تحمله جيدًا من قبل متطوعين بشريين أصحاء في المرحلة الأولى من الدراسة السريرية [54]. حاليًا ، تبدأ دراسة المرحلة الثانية مع OPN-305 ، بهدف علاج مرضى زراعة الكلى المعرضين لخطر كبير لتطوير وظيفة الكسب غير المشروع الكلوية (انظر Clinicaltrials.gov: NCT01794663).

تمت تجربة تثبيط محدد لـ TLR4 باستخدام عدة عوامل جزيئية صغيرة. المركب الصغير TAK-242 (resatorvid) هو مثبط TLR4 مباشر ، والذي يحجب الارتباط داخل الخلايا لبروتينات كوادابتور بـ TLR4 ، وبالتالي ، يمنع إشارات المصب [55]. أدت المعالجة المسبقة باستخدام TAK-242 إلى زيادة البقاء على قيد الحياة في خنازير غينيا التي تعاني من LPS [56] ، ومنع تدهور الدورة الدموية الجهازي ، وتقليل إصابة الكلى الحادة في بكتريا قولونية غنم مملوءة [57] ، أيضًا عند إعطائها بعد 12 ساعة من بداية التحدي [58]. ومع ذلك ، فشل TAK-242 في دراسة المرحلة الثالثة لتقليل تركيز IL-6 في مرضى الإنتان الذين يعانون من صدمة أو فشل تنفسي ، ولم يكن له تأثير كبير على معدل الوفيات [59].

مثبط TLR4 آخر ، E5564 (eritoran) ، هو نظير هيكلي للجزء الدهني A من LPS ، والذي يرتبط بـ MD2 وبالتالي يمنع ارتباط LPS وتنشيط TLR4 [60] (الجدول 1). قضى Eritoran على جميع التأثيرات السريرية وخفض تركيزات IL-6 و TNF في البشر الأصحاء المعرضين لتحدي LPS [61]. على الرغم من أنها واعدة في دراسة المرحلة الثانية ، لا يمكن إثبات أي آثار مفيدة في (ن = 1961) دراسة المرحلة الثالثة في مرضى الإنتان الشديد [62]. لقد ثبت أن إريتوران يحمي الفئران من عدوى الإنفلونزا ، كما ثبت أنه يتفاعل مع CD14 [63]. في الآونة الأخيرة ، تمت مقارنة إريتوران بجسم مضاد معادل لـ CD14 في نموذج دم كامل للإنسان فيما يتعلق بالتأثير على الالتهاب الناجم عن البكتيريا سالبة الجرام والإيجابية [64]. تمشيا مع النتائج السابقة ، مثبط eritoran و anti-CD14 في الغالب الالتهاب الناجم عن سالبة الجرام ، في حين كان الالتهاب الإيجابي الجرام أكثر اعتمادًا على المكمل ، وربما يفسر عدم وجود تأثيرات eritoran في مجموعة كبيرة من تعفن الدم. بالإضافة إلى ذلك ، كان مضاد CD14 أكثر كفاءة من eritoran ، على وجه الخصوص ، فيما يتعلق باستجابات monocyte. عند دمجه مع مثبط مكمل ، كان مضاد CD14 أيضًا أكثر كفاءة في تخفيف الاستجابات الالتهابية من eritoran ، مما يؤكد أن CD14 هو جزيء تمييز أكثر اتساعًا.

كما ذكر أعلاه ، فإن CD14 متورط في تنشيط العديد من TLRs. لقد ثبت أن الحصار المفروض على CD14 يخفف السيتوكينات الالتهابية المركزية في البلازما والأعضاء ويقلل من حالة التجلط التي يسببها بكتريا قولونية تعفن الدم في الخنازير [65 ، 66]. في البشر الذين يعانون من تحدي LPS ، تم تقييم حصار CD14 بواسطة IC-14 ، وهو mAb خيالي ، مما يدل على انخفاض السيتوكينات البلازمية الالتهابية [67 ، 68] (الجدول 1) ورابط محتمل لـ CD14 بسلسلة التخثر [69]. ومع ذلك ، دراسات المرحلة الثانية في مرضى الإنتان (ن = 40) نتائج غير حاسمة ، حيث عانى مريض واحد من الحساسية المفرطة عند تسريب IC-14 [70] ، في حين تم الانتهاء من دراسة المرضى المصابين بالالتهاب الرئوي المكتسب في عام 2005 دون نشر النتائج (انظر Clinicaltrials.gov: NCT00042588). لم يتم تسجيل أي دراسات أخرى باستخدام IC-14 حاليًا. استخدمت مجموعتنا الماوس CD14 mAb لإنتاج متغيرات كيميرية مؤتلفة على العمود الفقري IgG2 / IgG4 البشري ، والتي تفتقر إلى التأثيرات الضارة بوساطة Fc لكل من الخنازير (rMIL-2) في المختبر وفي الجسم الحي والإنسان (r18D11) في الدراسات المختبرية [71) ] (الجدول 1).

إذا أخذنا معًا ، فإن تثبيط TLR يقلل من مجموعة متنوعة من السيتوكينات المنشطة للالتهابات وقد أظهر حتى بعض الآثار السريرية الواعدة. ومع ذلك ، في جميع الدراسات ، كان هناك تنشيط التهابي كبير لا يزال موجودًا ، بما يتفق مع التكرار عن طريق تنشيط PRRs الأخرى ، بما في ذلك النظام التكميلي.


Sunyer JO ، Lambris JD تطور وتنوع النظام التكميلي للفقاريات شديدة الحرارة. إمونول ريف 1998166: 39-57.

Lambris JD ، محرر. المكون الثالث للمكمل: الكيمياء والبيولوجيا. موضوعات العملات Microb Immunol 1990153: 45-72.

Volanakis JE: نظرة عامة على النظام التكميلي: في (Volanakis JE، Frank M، eds) The Human Complements System in Healthand Disease مارسيل ديكر 1998 ، ص 9 - 32.

Dempsey PW، Allison MD، Akkaraju S، et al: C3d من الشكوى كمساعد جزيئي: سد المناعة الفطرية والمكتسبة. Science 1996271: 348-350.

Lambris JD: الدور متعدد الوظائف لـ C3 ، المكون الثالث للمكمل. إمونول اليوم 19889: 387-393.

Muller-Eberhard HJ: التنظيم الجزيئي ووظيفة النظام التكميلي. Annu Rev Biochem 198857: 321–347.

Lambris JD، Sahu A، Wetsel R: (1988) الكيمياء والبيولوجيا لـ C3 و C4 و C5 في Volanakis JE ، Frank M ، (محرران) The Human Complement System in Health and Disease ، مارسيل ديكر إنك ، 1998 ، ص 83-118.

Perkins SJ ، Sim RB: النمذجة الجزيئية لمكون المكمل البشري C3 وشظاياها عن طريق تشتت المحلول. Eur J Biochem 1986157: 155–168.

Wetsel RA: التركيب والوظيفة والتعبير الخلوي لمستقبلات Anaphylatoxin التكميلية. Curr Opin Immunol 19957: 48-53.

Alsenz J ، Avila D ، Huemer HP ، وآخرون: نسالة المكون الثالث للمكمل ، C3: تحليل حفظ مواقع ربط CR1 و CR2 و H و B البشرية ومواقع ربط concanavalin A ورابط thiolester في C3 من أنواع مختلفة. تطوير مقارنة Immunol 199216: 63–76.

Lambris JD، Alsenz J، Schulz TF، et al: رسم خرائط لموقع ربط البيردين في المكون الثالث للمكمل. Biochem J 1984217: 323–326.

Lambris JD و Lao Z و Oglesby TJ وآخرون: تشريح مواقع ربط CR1 وعامل H و MCP والعامل B في المكون التكميلي الثالث. J إمونول 1996156: 4821-4832.

Mastellos D ، Lambris JD: تكملة: أكثر من مجرد "حارس" ضد غزو مسببات الأمراض؟ اتجاهات إمونول 200223: 485-491.

DiScipio RG ، و Smith CA ، و Müller-Eberhard HJ ، وآخرون: تنشيط مكون المكمل البشري C5 بواسطة طور سائل C5 convertase. J Biol Chem 1983258: 10629-10636.

مورغان بي بي: تنظيم مسار هجوم الغشاء المتمم. Crit Rev Immunol 1999 19: 173–198.

Halperin JA، Taratuska A، Nicholsonweller A: المركب التكميلي الطرفي C5b-9 يحفز تكوين الانقسام في خلايا 3T3. ياء كلين إنفست 199391: 1974-1978.

Szakonyi G ، Guthridge JM ، Li D ، وآخرون: هيكل المستقبل المتمم 2 في مركب مع يجند C3 d الخاص به. العلوم 2001292: 1725-1728.

Nagar B ، Jones RG ، Diefenbach RJ ، وآخرون: هيكل بلوري للأشعة السينية لـ C3d: جزء A C3 ورابط للمستقبلات التكميلية 2. Science 1998280: 1277-1281.

Clemenza L ، Isenman DE: تحديد موجه بالهيكل لبقايا C ثلاثية الأبعاد الضرورية لربط الطقوس لتكملة المستقبل 2 (CD 21). J إمونول 2000165: 3839–3848.

Guaridge JM و Rakstang JK و Young KA وآخرون: دراسات هيكلية في حل زوج N-terminal المؤتلف من نطاقات إجماع قصيرة / مكملة متكررة لنوع مستقبلات مكمل من النوع 2 (CR2 / CD21) والتفاعلات مع ligand C 3dg. الكيمياء الحيوية 200140: 5931-5941.

Guthridge JM و Young K و Gipson MG وآخرون: رسم خرائط الحاتمة باستخدام البنية البلورية للأشعة السينية لمستقبلات تكميلية من النوع 2 (CR2) / CD21: تحديد جسم مضاد أحادي النسيلة مثبط للغاية يتعرف مباشرة على واجهة CR2-C3d. J إمونول 2001167: 5758-5766.

سميث DL ، دنغ YZ ، زانغ زد كيو: فحص البنية غير التساهمية للبروتينات عن طريق تبادل الهيدروجين الأميد وقياس الطيف الكتلي. J ماس سبيكتروم 199732: 135–146.

Mandell JG ، Falick AM ، Komives EA: تحديد واجهات البروتين البروتين عن طريق الوصول إلى مذيب بروتون الأميد المنخفض. Proc Natl Acad Sci USA 199895: 14705-14710.

Mandell JG ، Falick AM ، Komives EA: أجهزة القياس تشتهر بتبادل الهيدروجين بواسطة مطياف الكتلة MALDI-TOF. الشرج كيم 199870: 3987-3995.

Sahu A ، Lambris JD: مثبطات المكمِّلات: مفهوم متجدد في العلاجات المضادة للالتهابات. علم الأدوية المناعي 200049: 133-148.

Sahu A ، Lambris JD: بنية وبيولوجيا البروتين التكميلي C3 ، وهو رابط يربط بين المناعة الفطرية والمكتسبة. المراجعات المناعية 2001180: 35-48.

Sahu A ، Kay BK ، Lambris JD: تثبيط المكمل البشري بواسطة الببتيد المرتبط بـ C3 المعزول من مكتبة الببتيد العشوائية. J إمونول 1996157: 884-891.

Soulika AM ، Khan MM ، Hattori T ، وآخرون: تثبيط تنشيط المكمل الناجم عن مركب الهيبارين / البروتامين بواسطة Compstatin في قرود البابون. كلين إمونول 200096: 212-221.

Fiane AE، Mollnes TE، Videm V، et al.: إطالة بقاء طعم أجنبي للخنازير قبل vivoperfused عن طريق المثبط المكمل. Trans plant Proc 199931: 934-935.

Fiane AE ، Mollnes TE ، Videm V ، وآخرون: Compstatin ، مثبط الببتيد لـ C3 ، يطيل بقاء طعوم xenografts الخنازير المروية exvivo. زرع الأعضاء 19996: 52-65.

Fiane AE، Videm V، Lambris JD، et al: تعديل تنشيط مكمل الطور السائل يمنع الرفض الحاد في نموذج طعم أجنبي من نوع porcineto البشري. عملية الزرع 200032: 899-900.

Nilsson B و Larsson R و Hong J وآخرون: يمنع Compstatin التنشيط التكميلي والخلوي في الدم الكامل في نموذجين للدورة الدموية خارج الجسم. Blood 199892: 1661–1667.

Furlong ST ، Dutta AS ، Coath MM ، وآخرون: يتم تثبيط تنشيط O3 بواسطة نظائر كومباستاتين ولكن ليس عن طريق مثبطات الأنزيم البروتيني السيرين أو دورات الببتيدل ألفا كيتو هيتيروكس. علم الأدوية المناعي 200048: 199-212.

Morikis D ، Assa-Munt N ، Sahu A ، وآخرون: بنية محلول كومبستاتين ، مثبط مكمل قوي. علم البروتين 1998 7: 619-627.

Klepeis JL ، Floudas CA ، Morikis D ، وآخرون: التنبؤ بهياكل الببتيد باستخدام بيانات الرنين المغناطيسي النووي والتحسين العالمي الحتمي. J Comput Chem 199920: 1344-1370.

Morikis، D، Sahu A، Moore WT، et al.: تصميم وتركيب ووظيفة وتطبيق كومبستاتين في الببتيدات النشطة بيولوجيًا في اكتشاف الأدوية وتصميمها: الجوانب الطبية ، 1999235-246.

Morikis D، Roy M، Sahu A، et al: تم فحص الأساس الهيكلي لنشاط الكومستاتين من خلال التصميم القائم على البنية الوظيفية لنظائر الببتيد و NMR. J Biol Chem 2002277: 14942-14953.

Sahu A ، Soulika AM ، Morikis D ، وآخرون: حركية الربط ، علاقة التركيب بالنشاط ، والتكوين الأحيائي للمثبط التكميلي كومباستاتين. J إمونول 2000165: 2491-2499.

Lambris JD ، Holers VM (محرران): التدخلات العلاجية في النظام التكميلي. توتووا ، نيوجيرسي. هيومانا ، 2000.

Sahu A ، Morikis D ، Lambris JD: Compstatin ، مثبط الببتيد للمكمل ، يعرض ارتباطًا خاصًا بالأنواع لتكملة المكون C 3. Mol Immunol 200339: 557-566.

Pennington SR ، Wilkins MR ، Hochstrasser DF ، وآخرون: تحليل البروتين: من توصيف البروتين إلى الوظيفة البيولوجية. اتجاهات الخلية بيول 19977: 168-173.

Anderson L ، Seilhamer: مقارنة بين الرنا المرسال المختار والكبد. الرحلان الكهربائي 199718: 533-537.

Peng JM ، Gygi SP: Proteomics: الانتقال إلى الخلطات. J Mass Spectrom 200136: 1083-1091.

Mastellos D، Papadimitriou JC، Franchini S، et al: دور جديد للمكمل: الفئران التي تعاني من نقص في المكون الخامس من المكمل (C5) تظهر ضعفًا في تجديد الكبد. J إمونول 2001166: 2479-2486.

O'Barr SA و Caguioa J و Gruol D وآخرون: التعبير العصبي لمستقبل وظيفي لجزء تنشيط مكمل C5a. J إمونول 2001166: 4154-4162.

Sato T، Abe E، Cheng HJ، et al: الأدوار البيولوجية للمكوِّن الثالث لتكوين الخلايا العظمية التكميلية. طب الغدد الصماء 1993133: 397-404.

Kotwal GJ ، Moss B: يقوم فيروس اللقاح بتشفير بولي ببتيد إفرازي مرتبط هيكليًا ببروتينات التحكم التكميلية. Nature 1988335: 176–178.

Kotwal GJ، Isaacs SN، McKenzie R، et al: تثبيط الشلال التكميلي بواسطة البروتين الإفرازي الرئيسي لفيروس الوقس. العلوم 1990250: 827-830.

Mckenzie R و Kotwal GJ و Moss B وآخرون: تنظيم النشاط التكميلي بواسطة بروتين التحكم في مكمل فيروس اللقاح. J إنفيكت ديس 1992166: 1245-1250.

Sahu A و Isaacs SN و Soulika AM وآخرون: تفاعل بروتين التحكم في مكمل فيروس اللقاح مع البروتينات البشرية المركبة: يؤدي تحلل العامل I بوساطة C3b إلى iC3b (1) إلى تعطيل المسار التكميلي البديل. J إمونول 1998160: 5596-5604.

Saurias MF و Funchini S و Canziani G وآخرون: التحليل الحركي لتفاعلات المستقبل المكمّل 2 (CR2 ، CD21) مع الروابط C3d و iC3b و EBV glycoprotein gp350 / 220. J إمونول 2001167: 1490-1499.

Isaacs SF ، Kotwal GJ ، Moss B: بروتينات التحكم في مكمل فيروس اللقاح تحتوي على تحييد محسن للعدوى يعتمد على الجسم المضاد المعتمد على الجسم المضاد ويساهم في الإصابة بالفيروس. Proc Natl Acad Sci USA 198289: 628-632.

Albrecht JC، Fleckernstein B: يكمل البروتينات المنظمة للهربسيفيروسيميري. 1995127–145.

Spear PG: التركيب المستضدي لفيروسات الهربس البسيط. 1985 425-446.

McNeamey TA و Odell C و Holers VM وآخرون: ترتبط البروتينات السكرية لفيروس الهربس البسيط gC-1 و gC-2 بالمكوِّن الثالث من المكمل وتوفر الحماية ضد التحييد التكميلي للعدوى الفيروسية. J Exp Med 1987166: 1525-1535.

Friedman HM و Wang L و Fishman NO وآخرون: خصائص التهرب المناعي لفيروس الهربس البسيط من النوع 1 glycoprotein gC. J Virol 199670: 4253-4260.

Johnson DC ، Spear PG: يتم الحصول على السكريات قليلة السكاريد المرتبطة بـ O بواسطة البروتينات السكرية لفيروس الهربس البسيط في جهاز Golgi. الخلية 198332: 987-997.

Tal-Singer R, et al.: Interaction of herpes simplex virus glycoprotein gC with mammalian cell surface molecules. J Virol 199569: 4471–4483.

Fries LF, Friedman HM, Cohen GH, et al.: Glycoprotein C of herpes simplex virus 1 is an inhibitor of the complement cascade. J Immunol 1986137: 1636–1641.

Hung SL, Peng C, Kostavasili I, et al.: The interaction of glycoprotein C of herpes simplex virus types 1 and 2 with the altemative complement pathway. Virology 1994203:299–312.

Kostavasil I, Sahu A, Friedman HM, et al.: Mechanism of complement inactivation by glycoprotein C of herpes simplex virus. J Immunol 1997158:1763–1771.

Friedman HM, Wang L, Pangburn MK, et al.: Novel mechanism of antibody-independent complement neutralization of herpes simplex virus type 1. J Immunol 2000 165:4528–4536.

Lubinski JM, Wang L, Soulika AM, et al.: Herpes simplex virus type 1 glycoprotein gC mediates immune evasion in vivo. J Virol 199872:8257–8263.

Lubinski J, Wang L, Mastellos D, et al.: In vivo role of complement-interacting domains of herpessimplex virus type 1 glycoprotein gC. J Exp Med 1999190:1637–1646.

Cooper NR: Complement evasion strategies of microorganisms. Immunol Today 199112:327–331.

Nemerow GR, Houghten RA, Moore MD, et al.: Identification of an epitope in the major envelope protein of Epstein-Barr virus that mediates viral binding to the B lymphocyte EBV receptor (CR2). Cell 198956:369–377.

Tsoukas CD, Lambris JD: Expression of EBV/C3d receptors on T cells: biological significance. Immunol Today 199314:56–59.

Ross GD, Newman SL, Lambris JD, et al.: Generation of three different fragments of bound C3 with purified factor 1 or serum. II. Location of binding sites in the C3 fragments for factors B and H, complement receptors, and bovine conglutinin. J Exp Med 1983158:334–352.

Kalli KR, Ahearn JM, Fearon DT: Interaction of iC3b with recombinant isotypic and chimeric forms of CR2. J Immunol 1991147: 590–594.

Hedrick JA, Lao Z, Wang Y, et al.: Isolation and characterization of Epstein-Barr Virus receptor from a T cell line (HSB2). J Immunol 1994153:4418–4426.

Bergelson JM, Chan M, Solomon KR, et al.: Decay-accelerating factor (CD55), a glycosylphosphatidylinositol-anchoredcomplement regulatory protein, is a receptor for several echoviruses. Proc Natl Acad Sci USA 1994 91:6245–6249.

Manchester M, Liszewski MK, Atkinson JP, et al.: Multiple isoforms of CD46 (membrane cofactor protein) serve as receptors for measles virus. Proc Natl Acad Sci USA 199491:2161–2165.

Smith LC, Azumi K, Nonaka M: Complement systems in invertebrates. The ancient talternative and lectin pathways. Immunopharmacology 199942:107–120.

Day NKB, Gewurz H, Johansen R, et al.: Complement and complement-like activity in lower vertebrates and invertebrates. J Exp Med 1970132:941–950.

Al-Sharif WZ, Sumyer JO, Lambris JD, et al.: Sea urchin coelomocytes specifically express a homoloque of the complement component C 3. J Immunol 1997 160: 2983–2997.

Sunyer JO, Zarkadis IK, Sahu A, et al.: Multiple forms of complement C3 in trout, that differerin binding to complement tactivators. Proc Natl Acad Sci USA 199693: 8546–8551.

Sunyer JO, Tort L, Lambris JD: Structural C3 diversity in fish—Characterization of five forms of C3 in the diploid fish Spansaurata. J Immunol 1997158:2813–2821.

Marino R, Kimura Ym De Santis R, et al.: Complement in urochordates: cloning and characterization of two C3-like genes in the ascidian C iona intestinalis. Immunogenetics 200253:1055–1064.

Smith SL: Shark complement: an assessment. Immunol Rev 1998 166:67–78.

Suzuki MM, Satoh N, Nonaka M: C6-like and c3-like molecules from the cephalochordate, amphioxus, suggest a cytolytic complement system invertebrates. J Mol Evol 200254:671–679.

Franchini S, Zarkadis IK, Syfroera G, et al.: Cloning and purification of the rainbow trout fifth component of compoement (C5). Dev Comp Immunol 200125: 419–430.

Miyazawa S, Azumi K, Nonaka M: (2001) Cloning and characterization of integrinal phasubunits from the solitary ascidian, halocynthia roretzi. J Immunol 2001166: 1710–1715.

Sunyer JO, Zarkadis I, Sarrias MR, et al.: Cloning, structure, and function of two rainbow trout Bf molecules. Immunol 1998161: 4106–4114.

Alsenz J, Becherer JD, Nilsson B, et al.: Structural and functional analysis of C3 using monoclonal antibodies. Curr Top Microbiol Immunol 1989153:235–248.

Kenaper C, Zipfel PF, Gigli I: The complement cofactor protein (SBP1) from the barred sand bass Paralabrax nebulifer) mediates overlapping regulatory activities of both human C4b binding protein and factor H. J Biol Chem 1998273:19,398–19,404.

Fausto N, Webber EM: Liver Regeneration, in The Liver: Biology and Pathobiology (Arias IM, Boyer JL, Fausto N, et al., eds.). 3rd, ed. Raven Press, New York, 19941059–1084.

Cressman DE, Greenbaum LE, DeAngelis RA, et al.: Liver failure and defective hepatocyte regeneration in interleukin-6-deficient mice. Science 1996274:1379–1383.

Yamada Y, Kirillova I, Peschon JJ, et al.: Initiation of liver growth by tumor necrosis factor: deficient liver regeneration in mice lacking type I tumor encrosis factor receptor. Proc Natl Acad Sci USA 199794:1441–1446.

Taub R, Greenbaum LE, Peng Y: Transcriptional regulatory signals define cytokine-dependent and-independent pathways in liver regeneration. Semin Liver Dis 199919:117–127.

Finch AM, Wong AK, Packowski NJ, et al.: Low-molecular-weight peptidic and cyclic antagonists of the receptor for the complement factor C5a. J Med Chem 199942: 1965–1974.

Brockes JP: Amphibian limb regeneration: rebuilding a complex structure. Science 1997276: 81–87.

Tsonis PA: Amphibian limb regeneration In vivo. 19915:541–550.

Tsonis PA: Regeneration in vereebrates. Dev Biol 2000221: 273–284.

Del Rio-Tsonis K, Tsonis PA, Zarkadis IK, et al.: Expression of the third component of complement, C3, in regeneting limb blastema cells of urodeles. J Immunol 1998161:6819–6824.

Sun X, Funk CD, Deng C, et al.: Role of decay-accelerating factor in regulating complement activation on the erythrocyte surface as revealed by gene targeting. Proc Natl Acad Sci USA 199996: 628–633.

Petrenko O, Beavis A, Klaine M, et al.: The molecular characterization of the fetal stem cell marker AA4. Immunity 199910:691–700.

Dean YD, McGreal EP, Gasque P.: Endothelial cells, megakaryoblasts, paltelets and alveolar epithelial cells express abundant levels of the mouse AA4 antigen, a C-type lectin-like receptor involved in homing activities and innate immune host defense. Eur J Immunol 200131:1370–1381.

Zou YR, Kottmann AH, Kuroda M, et al.: Function of the chemokine receptor CXCR4 in haematopoiesis and in cerebellar development. Nature 1998393: 595–599.


شاهد الفيديو: أحياء. مقدمة ضرورية لعلم الأحياء. 2022 (شهر فبراير 2023).