معلومة

1.17: بنية البروتين - علم الأحياء

1.17: بنية البروتين - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

هيكل الأحماض الأمينية

أحماض أمينية هي المونومرات التي تتكون منها البروتينات. للحصول على مقدمة إضافية عن الأحماض الأمينية ، انقر هنا للحصول على فيديو قصير (4 دقائق).

تحتوي الأحماض الأمينية على كربون مركزي غير متماثل ترتبط به مجموعة أمينية ومجموعة كربوكسيل وذرة هيدروجين وسلسلة جانبية (مجموعة R). الإسناد: مارك ت.فاكيوتي (عمل خاص)

مناقشة ممكنة:

تذكر أن أحد أهداف التعلم لهذا الفصل هو أنك (أ) تكون قادرًا على التعرف ، في مخطط جزيئي ، على العمود الفقري للحمض الأميني وسلسلته الجانبية (مجموعة R) و (ب) أنك قادر على ارسم حمض أميني عام. تأكد من ممارسة كليهما. يجب أن تكون قادرًا على إعادة إنشاء شيء مثل الشكل أعلاه من الذاكرة (الاستخدام الجيد لكتيب الرسم الخاص بك هو التدرب على رسم هذا الهيكل حتى يمكنك القيام بذلك باستخدام عكاز كتاب أو الإنترنت).

العمود الفقري للبروتين

اسم "الأحماض الأمينية" مشتق من حقيقة أن جميع الأحماض الأمينية الحرة تحتوي على كل من المجموعة الأمينية ومجموعة الأحماض الكربوكسيلية. سيتم استخدام هذه لإنشاء روابط الببتيد بين الأحماض الأمينية في البروتين (فقط المجموعات الأمينية في البداية ("الطرف N") ومجموعة الكربوكسيل في النهاية (الطرف C) ستبقى في عديد ببتيد (= يوجد 20 من الأحماض الأمينية المشفرة وراثيًا متاحة للخلية لبناء البروتينات وكلها تحتوي على نفس التسلسل الأساسي:

N-C-C-

حيث سيحمل C الأول ("alpha") دائمًا مجموعة R والثاني سيكون له ارتباط مزدوج (كيتون) بالأكسجين. الأحماض الأمينية مرتبة في سطر واحد - لا توجد فروع. عند النظر إلى سلسلة من الأحماض الأمينية ، من المفيد دائمًا توجيه نفسك أولاً من خلال إيجاد نمط العمود الفقري هذا بدءًا من الطرف N إلى الطرف C. عندما نكتب تسلسل البروتين ، سنفعل دائما اكتبها من "N إلى C".

تكوين رابطة الببتيد هو تفاعل تكاثف. ترتبط مجموعة الكربوكسيل للحمض الأميني الأول بالمجموعة الأمينية للحمض الأميني الوارد الثاني. في هذه العملية ، يتم إطلاق جزيء من الماء وتشكيل رابطة الببتيد. حاول إيجاد العمود الفقري في ثنائي الببتيد المتكون من هذا التفاعل. النمط الذي تبحث عنه هو: N-C-C-N-C-C

يحدد تسلسل وعدد الأحماض الأمينية في النهاية شكل البروتين وحجمه ووظيفته. يرتبط كل حمض أميني بحمض أميني آخر برابطة تساهمية ، تعرف باسم أ السندات الببتيد، والذي يتكون من تفاعل تخليق الجفاف (= تكثيف). تتحد مجموعة الكربوكسيل المكونة من حمض أميني واحد والمجموعة الأمينية للحمض الأميني الوارد ، مما يؤدي إلى إطلاق جزيء من الماء وإنشاء رابطة الببتيد.

مجموعة الأحماض الأمينية R.

الأحماض الأمينية مجموعة ص هو مصطلح يشير إلى المجموعة المتغيرة في كل حمض أميني. العمود الفقري للأحماض الأمينية متطابق في جميع الأحماض الأمينية (على الرغم من أن البرولين غريب بعض الشيء - تحقق من ذلك) ، ومجموعات R مختلفة في جميع الأحماض الأمينية. لتكوين كل حمض أميني الرجوع إلى الشكل أدناه.

هناك 20 نوعًا من الأحماض الأمينية الشائعة الموجودة في البروتينات ، ولكل منها مجموعة R مختلفة (مجموعة متغيرة) تحدد طبيعتها الكيميائية. مجموعات R محاطة بدائرة باللون الأزرق المخضر. يتم تعيين الرسوم بافتراض أن درجة الحموضة ~ 6.0. يتم عرض الاسم الكامل والاختصارات المكونة من ثلاثة أحرف والاختصارات التي تحتوي على حرف واحد. Facciotti (العمل الخاص)

ملحوظة:

مناقشة محتملة: دعونا نفكر في أهمية وجود 20 نوعًا من الأحماض الأمينية المختلفة. إذا كنت تستخدم علم الأحياء لبناء بروتينات من الصفر ، فكيف يمكن أن يكون مفيدًا إذا كان لديك 10 بروتينات أخرى إضافي الأحماض الأمينية تحت تصرفك؟ بالمناسبة ، هذا يحدث بالفعل في مجموعة متنوعة من المعامل البحثية - لماذا قد يكون هذا مفيدًا؟

تعطي كل مجموعة متغيرة في حمض أميني تلك الخصائص الكيميائية الخاصة بالأحماض الأمينية (حمضية ، أساسية ، قطبية ، أو غير قطبية). هذا يعطي كل مجموعة من الأحماض الأمينية R خصائص كيميائية مختلفة.

على سبيل المثال ، الأحماض الأمينية مثل الفالين ، الميثيونين ، والألانين عادة ما تكون غير قطبية أو كارهة للماء بطبيعتها ، في حين أن الأحماض الأمينية مثل السيرين وثريونين لها طابع قطبي وتمتلك سلاسل جانبية محبة للماء.

ملحوظة:

ممارسة: باستخدام معرفتك بالمجموعات الوظيفية ، حاول تصنيف كل حمض أميني في الشكل أعلاه على أنه إما يميل إلى أن يكون قطبيًا أو غير قطبي. حاول العثور على مخططات تصنيف أخرى وفكر في إنشاء قوائم للأحماض الأمينية التي قد تضعها في كل مجموعة. يمكنك أيضًا البحث على الإنترنت عن مخططات تصنيف الأحماض الأمينية - ستلاحظ أن هناك طرقًا مختلفة لتجميع هذه المواد الكيميائية بناءً على الخصائص الكيميائية. قد تجد حتى أن هناك مخططات متناقضة. حاول التفكير في سبب حدوث ذلك وتطبيق منطقك الكيميائي لمعرفة سبب اعتماد مخططات تصنيف معينة ولماذا تم وضع أحماض أمينية معينة في مجموعات معينة.

طي البروتين وهيكله

لفهم كيفية حصول البروتين على شكله النهائي أو تشكيله ، نحتاج إلى فهم المستويات الأربعة لبنية البروتين: الأولية والثانوية والثالثية والرباعية. للحصول على فيديو تعريف قصير (4 دقائق) حول بنية البروتين ، انقر هنا.

الهيكل الأساسي

التسلسل الفريد للأحماض الأمينية في سلسلة البولي ببتيد هو الهيكل الأساسي. يتم تثبيت التسلسل الخطي للأحماض الأمينية في سلسلة البولي ببتيد معًا بواسطة روابط الببتيد وينتج عنه العمود الفقري المنقوش N-C-N-C-C. تم ترميز البنية الأساسية في الحمض النووي ، وهي عملية ستتعلم عنها في وحدات النسخ والترجمة.

تم تصوير رابطة الببتيد بين اثنين من الأحماض الأمينية. يمثل الشكل الرباعي المظلل الطبيعة المستوية لهذه السند. نعني بكلمة "مستوي" أن 2 كربون ألفا والنيتروجين والكربون والأكسجين المرتبطين برابطة الببتيد كلها تكمن في مستوى واحد (رابطة الببتيد مقاومة للالتواء). ومع ذلك ، يمكن أن يلتف كل حمض أميني بالنسبة للحمض الأميني التالي بين كربونات C alpha و C. Facciotti (العمل الخاص)

يُصوَّر الهيكل الأساسي للبروتين هنا على أنه "خرز على خيط" مع تسمية الطرف N والنهاية C. سيبدأ الترتيب الذي تقرأ به سلسلة الببتيد هذه بالنهاية N مثل Glycine و Isoleucine وما إلى ذلك وتنتهي بالميثيونين.
المصدر: إيرين إيسلون (عمل خاص)

الهيكل الثانوي

يؤدي الطي المحلي لعديد الببتيد في بعض المناطق إلى ظهور الهيكل الثانوي من البروتين. الأشكال الأكثر شيوعًا التي تم إنشاؤها بواسطة الطي الثانوي هي α- حلزوني و β-ورقة مطوي الهياكل. يتم تثبيت هذه الهياكل الثانوية معًا بواسطة روابط هيدروجينية تتشكل بين العمود الفقري للأحماض الأمينية على مقربة من بعضها البعض. بشكل أكثر تحديدًا ، يمكن لذرة الأكسجين في مجموعة الكربوكسيل من حمض أميني واحد أن تشكل رابطة هيدروجينية مع ذرة هيدروجين مرتبطة بالنيتروجين في المجموعة الأمينية لحمض أميني آخر. في حلزون ألفا ، يكون هذا الحمض الأميني الشريك دائمًا أربعة أحماض أمينية على طول السلسلة. تعمل الرابطة الهيدروجينية في حلزونات ألفا على استقرار تكوين أسطوانة صلبة من الأحماض الأمينية. في ورقة مطوية بيتا (كما هو موضح أدناه) ، قد يكون الشركاء المرتبطون بالهيدروجين بعيدين جدًا عن بعضهم البعض في الهيكل الأساسي للبروتين (أي ، الأحماض الأمينية 15 و 100 في السلسلة) ولكن الهيكل الثانوي يحمل هذه الأحماض الأمينية في القرب من بعضها البعض.

تمرين: لاحظ أنه في هيكل الورقة المطوية بيتا المرسومة أسفل إحدى السلاسل يتم رسمها في اتجاه N إلى C بينما يتم رسم الأخرى من C إلى N (توقف لمحاولة معرفة ما أعنيه بهذا ، وأي حبلا يتم رسمه بأي طريقة - هذه ممارسة رائعة). يمكن تشكيل الصفائح المطوية بيتا إما من خلال المحاذاة المتوازية أو الموازية لسلاسل الببتيد ، على الرغم من أن الهياكل السابقة أكثر استقرارًا.

اللولب الحلزوني والصفائح المطوية β هي هياكل ثانوية من البروتينات التي تتشكل بسبب الرابطة الهيدروجينية بين مجموعات الكاربونيل والأمينية في العمود الفقري للببتيد. على الرغم من أن التفاعلات المرسومة هي كلها بين ذرات العمود الفقري ، فإن تسلسلات معينة من الأحماض الأمينية لديها ميل لتعطيل α-helix ، بينما يميل البعض الآخر إلى تعطيل ورقة مطوية β.

الهيكل الثالث

الهيكل الفريد ثلاثي الأبعاد لعديد ببتيد هو الهيكل الثالث. يرجع هذا الهيكل جزئيًا إلى التفاعلات الكيميائية في العمل على سلسلة البولي ببتيد. في المقام الأول ، تخلق التفاعلات بين مجموعات R بنية ثلاثية الأبعاد معقدة للبروتين. يمكن لطبيعة مجموعات R الموجودة في الأحماض الأمينية المعنية أن تبطل تكوين روابط الهيدروجين الموصوفة للهياكل الثانوية القياسية. على سبيل المثال ، يتم صد مجموعات R ذات الرسوم المتشابهة من قبل بعضها البعض وتلك التي تحمل رسومًا مختلفة تنجذب إلى بعضها البعض (الروابط الأيونية). عندما يحدث طي البروتين (في حجرة مائية) ، فإن مجموعات R الكارهة للماء من الأحماض الأمينية غير القطبية سوف تتجمع معًا في الجزء الداخلي من البروتين ، بينما تقع مجموعات R المحبة للماء في الخارج. تُعرف هذه الأنواع من التفاعلات بالتفاعلات الكارهة للماء. يمكن أن يشكل التفاعل بين السلاسل الجانبية للسيستين روابط ثاني كبريتيد في وجود الأكسجين ، وهذا هو فقط الرابطة التساهمية التي تثبت على وجه التحديد البنية الثلاثية. كما ستتذكر ، فإن الروابط التساهمية أقوى بحوالي 10 أضعاف من الروابط الهيدروجينية أو الأيونية في البيئة المائية. وبالتالي يمكن أن تجعل روابط disufide البنية الثلاثية للبروتين أكثر مقاومة لتأثيرات تغيير الطبيعة مثل الحرارة أو الملح.

يتم تحديد البنية الثلاثية للبروتينات من خلال مجموعة متنوعة من التفاعلات الكيميائية. وتشمل هذه التفاعلات الكارهة للماء ، والترابط الأيوني ، والروابط الهيدروجينية ، وروابط ثاني كبريتيد. تُظهر هذه الصورة تمثيلًا مسطحًا لبروتين مطوي في بنية ثلاثية. بدون تسطيح ، سيكون هذا البروتين شكلًا كرويًا ثلاثي الأبعاد.

كل هذه التفاعلات ، الضعيفة والقوية ، تحدد الشكل النهائي ثلاثي الأبعاد للبروتين. عندما يفقد البروتين شكله ثلاثي الأبعاد ، فقد لا يكون فعالاً. ومع ذلك ، فإن بعض البروتينات الصغيرة ، مع روابط ثاني كبريتيد ثابتة ، يمكن إعادة طيها حتى بعد الغليان. وذلك لأن روابط ثاني كبريتيد (التي تنشأ أثناء الطي الأولي للبروتين ، أثناء تركيبه) ، تقلل عدد الطرق الممكنة "لسوء الطي".

هيكل رباعي

في الطبيعة ، تتكون بعض البروتينات من عدة بروتينات ، تُعرف أيضًا بالوحدات الفرعية ، ويشكل تفاعل هذه الوحدات الفرعية هيكل رباعي. تساعد التفاعلات الضعيفة بين الوحدات الفرعية على استقرار الهيكل العام. على سبيل المثال ، يتكون الهيموغلوبين من وحدتين فرعيتين ، مشفرة بواسطة جينات ألفا وبيتاجلوبين. يحمل مركب البروتين هذا أيضًا مجموعة الهيموجلوبين الاصطناعية. يمنح الهيكل متعدد الوحدات لمركب البروتين هذا خصائص تنظيمية لا يشاركها ابن عم الوحدة الفرعية ، الميوغلوبين.

يمكن ملاحظة المستويات الأربعة لبنية البروتين في هذه الرسوم التوضيحية.
المصدر: تعديل عمل المعهد القومي لبحوث الجينوم البشري

تمسخ وطي البروتين

بالنظر إلى أن دور البروتينات هو اتخاذ شكل معين من شأنه تسهيل عملية معينة ، فإن جميع مستويات بنية البروتين (الأولية حتى الرباعية) ضرورية لوظيفة البروتين. نحن نفهم كيف يتم إنشاء البنية الأولية (يتم ترميز المصفوفة الخطية للأحماض الأمينية في مجموعة خطية من القواعد في الحمض النووي - والباقي مسألة نسخ وترجمة). نعلم أيضًا كيف تتجمع الهياكل الثانوية ذاتيًا ، ويمكننا التنبؤ بهذه الهياكل بقدر معين من الثقة ، بناءً على التسلسل الأساسي للأحماض الأمينية. ومع ذلك ، فإن فهمنا لإنشاء الهيكل الثالث لا يزال قيد التنفيذ. فكر في هذا - يمكن للبروتين أن يلتف بين كل حمض أميني ويمكن أن يكون هناك مئات من الأحماض الأمينية في البروتين ، مما ينتج عنه عدد هائل من الأشكال الممكنة ، حتى مع مراعاة الصلابة النسبية لصفائح ألفا وبيتا. كان يعتقد في الأصل أن البروتينات نفسها هي المسؤولة عن عملية الطي ؛ أنها ببساطة سوف تنثني إلى أدنى بنية طاقة محتملة (على الرغم من أن العثور على هذا الهيكل عن طريق الطي العشوائي قد يستغرق وقتًا طويلاً يبعث على السخرية (عدة مليارات من السنين) ، وقد يكون البروتين "محاصرًا" في هياكل شبه مستقرة ولكن غير صحيحة). ومع ذلك ، وجدنا منذ ذلك الحين أن العديد من البروتينات تتلقى المساعدة في عملية الطي من مساعدي البروتين المعروفين باسم المرافقون (أو المرافقات) التي ترتبط بالبروتين المستهدف أثناء عملية الترجمة والطي. إنها تعمل عن طريق منع التجميع العشوائي لسلاسل الأحماض الأمينية التي تشكل بنية البروتين الكاملة ، وبالتالي تحد من عدد الخيارات المتاحة للطي العشوائي. ينفصلون عن البروتين بمجرد طيه.

كل بروتين له تسلسله وشكله الفريدان المرتبطان ببعضهما البعض بواسطة التفاعلات الكيميائية. إذا تعرض البروتين لتغيرات في درجة الحرارة أو درجة الحموضة أو التعرض للمواد الكيميائية ، فقد يتغير هيكل البروتين ويفقد شكله دون أن يفقد تسلسله الأساسي. تُعرف هذه العملية باسم تمسخ. التمسخ هو بعض الأحيان قابل للانعكاس لأنه يتم الحفاظ على الهيكل الأساسي للبولي ببتيد في العملية - يتم فقد الهياكل ذات الترتيب الأعلى فقط. قد يكون بروتين قصير جدًا أو ، كما ذكرنا سابقًا ، بروتينًا مستقرًا بواسطة العديد من روابط ثاني كبريتيد التساهمية ، قادرًا على إعادة تشكيله بفعالية واستعادة وظيفته. ومع ذلك ، فإن التمسخ بشكل عام أمر لا رجعة فيه ، مما يؤدي إلى فقدان دائم للوظيفة. أحد الأمثلة على تمسخ البروتين الذي لا رجعة فيه هو عندما يتم غليان البيضة. يتفكك بروتين الألبومين في بياض البيض السائل عندما يسخن ، حيث تتفكك الروابط الهيدروجينية والأيونية التي تعمل على استقرار هيكلها العالي. عند تبريدها ، تستأنف هذه التفاعلات ، ولكن بين شركاء مختلفين ، مما يؤدي إلى هياكل من الدرجة الثالثة مستقرة ولكن غير صحيحة. لا يتم تغيير طبيعة جميع البروتينات في درجات الحرارة المرتفعة ؛ على سبيل المثال ، تحتوي البكتيريا التي تعيش في الينابيع الساخنة على بروتينات تعمل في درجات حرارة قريبة من الغليان. كما أن المعدة شديدة الحموضة ودرجة حموضة منخفضة وتؤدي إلى تغيير طبيعة البروتينات كجزء من عملية الهضم. ومع ذلك ، فإن الإنزيمات الهضمية في المعدة تحتفظ بنشاطها في ظل هذه الظروف.

سؤال:

كيف يمكن لهذه البروتينات (في البكتيريا المتطرفة وفي المعدة) أن تثبت بنيتها عالية الترتيب؟


1.17: بنية البروتين - علم الأحياء

لقطة بيانات تجريبية

  • الطريقة: & nbspحيود الأشعة السينية
  • القرار: نبسب1.17 Å
  • R-Value Free: & nbsp0.191 نبسب
  • R- قيمة العمل: & nbsp0.162 نبسب
  • R- القيمة المرصودة: & nbsp0.164 نبسب

التحقق من صحة wwPDBونبسب ونبسبتقرير ثلاثي الأبعاد وتقرير كامل

تكوين Ribonucleocapsid لفيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة من خلال العمل الجزيئي للمجال الطرفي N لبروتين N.

(2007) J Virol & nbsp81: 3913-3921

  • PubMed: & nbsp17229691 & nbsp ابحث في PubMedSearch على PubMed Central
  • DOI: & nbsp10.1128 / JVI.02236-06
  • الاقتباس الأساسي من الهياكل ذات الصلة: & nbsp
    2OFZ ، 2OG3
  • ملخص PubMed: & nbsp

يوجد بين جميع فيروسات كورونا أربعة بروتينات هيكلية: المصفوفة (M) ، والمغلف الصغير (E) ، وبروتينات السنبلة (S) المضمنة في الغشاء الفيروسي والبروتين الفسفوري nucleocapsid (N) ، الموجود في مركب ribonucleoprotein في التجويف.

يوجد بين جميع فيروسات كورونا أربعة بروتينات هيكلية: المصفوفة (M) ، والمغلف الصغير (E) ، وبروتينات السنبلة (S) المضمنة في الغشاء الفيروسي والبروتين الفسفوري nucleocapsid (N) ، الموجود في مركب ribonucleoprotein في التجويف. يوفر المجال الطرفي N لبروتينات N التاجية (N-NTD) سقالة لربط الحمض النووي الريبي ، بينما يعمل المجال الطرفي C (N-CTD) بشكل أساسي كوحدات قليلة القلة أثناء التجميع. تقوم المحطة C من البروتين N بتثبيته في الغشاء الفيروسي عن طريق الارتباط ببروتين M. وصفنا هياكل N-NTD من فيروس كورونا المتلازمة التنفسية الحادة الوخيمة (SARS-CoV) في شكلين بلوريين ، عند 1.17 ألف (أحادي) و 1.85 ألف (مكعب) ، على التوالي ، تم حلها عن طريق الاستبدال الجزيئي باستخدام التهاب الشعب الهوائية المعدي المتماثل. هيكل الفيروس (IBV). تظهر الآن الحلقات المرنة في بنية حل SARS-CoV N-NTD مرتبة جيدًا حول لب ورقة بيتا. يبرز دبوس الشعر بيتا المشحون وظيفيًا بشحنة موجبة من القلب ، وهو موجه بشكل مشابه لذلك الموجود في IBV N-NTD ، ويشارك في التعبئة البلورية في شكل أحادي الميل. في الشكل المكعب ، تشكل المونومرات وحدات ثلاثية الأبعاد تتراكم في مصفوفة حلزونية. تقترح مقارنة التعبئة البلورية لـ SARS-CoV و IBV N-NTDs طريقة شائعة للتعرف على الحمض النووي الريبي ، لكن من المحتمل أن ترتبط بشكل مختلف في الجسم الحي أثناء تكوين مركب البروتين النووي. يشير توزيع الجهد الكهروستاتيكي على سطح نماذج التماثل الخاصة بـ N-NTDs ذات الصلة بالفيروس التاجي إلى أنها تستخدم أنماطًا مختلفة من التعرف على الحمض النووي الريبي (RNA) وتجميع قليل القسيمات ، وربما يفسر سبب وجود أشكال مختلفة من النوكليوكابسيدات.

الانتماء التنظيمي: نبسب

قسم بيولوجيا الخلية ، 10550 N. طريق توري باينز ، CB265 ، معهد سكريبس للأبحاث ، لا جولا ، كاليفورنيا 92037 ، الولايات المتحدة الأمريكية.


الجلوبين والبروتينات الأخرى التفاعلية لأكسيد النيتريك ، الجزء ب

برونوري ،. باء فالون ، في طرق في علم الإنزيمات ، 2008

الملخص

تتمتع بنية البروتين بطبيعة ديناميكية معقدة تحكم الوظيفة وتتحكم في النشاط. يتم إجراء التحقيقات التجريبية التي تنتج معلومات عن ديناميات البروتين في المحلول ، ومع ذلك ، في معظم الحالات ، يتم تحديد بنية البروتين عن طريق علم البلورات الذي يعتمد على خصائص الانعراج لعدد كبير من الجزيئات ، في نفس الشكل تقريبًا ، مرتبة في شبكة ثلاثية الأبعاد. سمح الميوغلوبين ، الذي ربما يكون أكثر البروتينات تميزًا ، بصياغة المبادئ العامة في مجال ارتباط بنية البروتين بالوظيفة ، ومنذ أواخر التسعينيات ، أصبح من الممكن الحصول بشكل مباشر على نظرة ثاقبة للسلوك الديناميكي المعقد للميوغلوبين وغيره. البروتينات عن طريق حيود لاو. يصف هذا الفصل بعض الميزات التكنولوجية المتضمنة في الحصول على بيانات موثوقة عن طريق علم البلورات Laue الذي تم حله بمرور الوقت ، مع دقة زمنية أقل من ثانية. يتم أيضًا تقديم ملخص للنتائج الأكثر أهمية التي تم الحصول عليها عن طريق التحليل الضوئي بالليزر لبلورات الميوجلوبين - ثاني أكسيد الكربون ، مع التركيز على الجوانب الأكثر عمومية للديناميكيات ذات الصلة بمشهد الطاقة المعقد للبروتين.


(1). الهيكل الأساسي

Ø يعطي التركيب الأساسي للبروتين تفاصيل تسلسل الأحماض الأمينية للبروتين.

Ø سيخبرك الهيكل الأساسي بأمرين رئيسيين: (i) ال عدد بقايا الأحماض الأمينية في البروتين و (2) تسلسل الأحماض الأمينية.

Ø تحتوي معلومات "التسلسل" على الترتيب الصحيح للأحماض الأمينية في البروتين بدءًا من N-terminal إلى C-terminal.

Ø سيحدد الهيكل الأساسي للبروتين جميع المستويات الأخرى للتنظيم الهيكلي للبروتين (الثانوي والثالث والرباعي).

Ø تم تثبيت الهيكل الأساسي بواسطة السندات الببتيد (الرابطة التساهمية).

Ø ستكون الدراسة الأولى حول بروتين غير معروف تحديد تسلسله (تحديد البنية الأولية).

Ø أول بروتين متسلسل: الأنسولين بواسطة فريدريك سانجر.

الهيكل الأساسي للأنسولين

أهمية الهيكل الأساسي:

Ø سيقدم الهيكل الأساسي للبروتين نظرة ثاقبة حول:

(أ). ثلاثي الأبعاد (3D) هيكل

(ب). وظيفة من البروتين

(ج). خلوي موقعك

(د). تطور من البروتين

Ø يمكن استخدام بيانات الهيكل الأساسي للبحث المتسلسل من قواعد بيانات البروتين.

الهياكل ثلاثية الأبعاد للبروتينات

Ø يحتوي العمود الفقري للبروتين على مئات الأفراد سندات.

Ø التدوير الحر ممكن حول العديد من هذه الروابط.

Ø يسمح الدوران الحر بعدد غير محدود من التوافقات حول هذه الروابط.

Ø ومع ذلك ، يحتوي كل بروتين على نوع معين (فريد) التشكل الهيكلي.

Ø يسمى هذا التكوين الهيكلي الفريد للبروتين هيكل ثلاثي الأبعاد.

Ø يسمى الترتيب المكاني للذرات في البروتينالتشكل’.

Ø تسمى البروتينات في تشكيلاتها الوظيفية المطوية بروتينات أصلية.

Ø يتم تثبيت مطابقة البروتين بشكل أساسي عن طريق التفاعلات الضعيفة مثل روابط هيدروجينية، التفاعلات المحبة للماء ، التفاعلات الكارهة للماء ، إلخ.

Ø يمكن تشويه هذه التفاعلات الضعيفة بسهولة مع إنفاق أقل للطاقة.

Ø قد تحتوي البروتينات على ثلاثة مستويات من المنظمات ثلاثية الأبعاد. هم انهم:

الهيكل الثانوي

الهيكل الثالث

هيكل رباعي

(2). الهيكل الثانوي

Ø الهيكل الثانوي هو التشكل المحلي الخاص لجزء من سلسلة عديد الببتيد.

Ø إنه نمط الطي للعمود الفقري العادي متعدد الببتيد.

Ø تحدث أنواع مختلفة من الهياكل الثانوية في الطبيعة.

Ø يتم تثبيت الهياكل الثانوية بشكل أساسي بواسطة روابط الهيدروجين.

Ø أهم ثلاثة تركيبات ثانوية للبروتين هي:

B. β- المطابقة (لوحات β)

(أ). α- الحلزون

Ø اللولب α هو الهيكل الثانوي الأكثر شيوعًا.

Ø هي هياكل منتظمة تتكرر كل مرة 5.4 Å.

Ø إنه أبسط ترتيب لسلسلة بولي ببتيد.

Ø اقترح باولينج وكوري التركيب الحلزوني ألفا للبروتين في عام 1951.

Ø يتم لف العمود الفقري متعدد الببتيد بإحكام حول محور وهمي مرسوم طوليًا من خلال منتصف اللولب ، وتبرز مجموعات R لبقايا الأحماض الأمينية إلى الخارج من العمود الفقري الحلزوني.

Ø الملعب الحلزون: وحدة تكرار الحلزون.

Ø الملعب هو دورة واحدة من الحلزون الذي يمتد حوالي 5.4 Å.

Ø يحتوي كل منعطف حلزوني في α-helix 3.6 أحماض أمينية.

Ø الالتواء الحلزوني للحلزون α في كل البروتين هو أيمن.

Ø تم تثبيت α- اللولب بواسطة روابط هيدروجينية.

Ø اللولب α شائع جدًا في البروتين لأنه يستخدم بشكل أمثل روابط الهيدروجين الداخلية.

Ø تتشكل الروابط الهيدروجينية بين الهيدروجين المرتبط بذرة النيتروجين الكهربية لوصلة الببتيد وذرة أكسجين الكربونيل الكهربية للحمض الأميني الرابع على الجانب الأميني الطرفي لرابطة الببتيد.

Ø داخل الحلزون α ، تشارك كل رابطة ببتيدية في الرابطة الهيدروجينية.

Ø جميع روابط الهيدروجين توفر ثباتًا كبيرًا للحلزون ألفا.

Ø لا يمكن أن تشكل كل مادة البولي ببتيد حلزون ألفا السمور.

Ø يمكن أن تؤدي التفاعلات بين السلاسل الجانبية للأحماض الأمينية إلى استقرار أو زعزعة استقرار حلزون ألفا.

Ø على سبيل المثال ، إذا كانت سلسلة البولي ببتيد تحتوي على امتداد طويل من بقايا حمض الجلوتاميك ، فإن هذا الجزء لن تشكل السلسلة حلزون ألفا.

Ø تتنافر مجموعة الكربوكسيل سالبة الشحنة لبقايا Glu المجاورة بعضها البعض بقوة بحيث تمنع تكوين اللولب ألفا.

Ø وبالمثل ، فإن عديد الببتيد غني بـ برولين لن تشكل α-helix.

Ø في البرولين ، تكون ذرة النيتروجين جزءًا من حلقة صلبة وتدور حول N - Cα السندات غير ممكن.

Ø وبالتالي فإن البرولين يؤدي إلى زعزعة الاستقرار شبك في عديد الببتيد وبالتالي نادرًا ما يوجد البرولين في α-helix.

Β- المطابقة (β- لوحات)

Ø تنظم الصفائح β أو β سلاسل البولي ببتيد في أوراق.

Ø التشكل β هو ملف وسعوا شكل سلسلة عديد الببتيد.

Ø هنا يتم تمديد العمود الفقري متعدد الببتيد إلى أ متعرج بنية.

Ø يمكن ترتيب سلاسل البولي ببتيد المتعرجة جنبًا إلى جنب لتشكيل بنية تشبه سلسلة من الطيات تسمى صفائح β.

Ø هنا أيضًا تم تثبيت الهيكل بواسطة روابط هيدروجينية.

Ø ومع ذلك ، على عكس الحلزون α ، تتشكل الروابط الهيدروجينية بين الأجزاء المجاورة من السلسلة.

Ø تبرز مجموعات R من الأحماض الأمينية المجاورة من الهيكل المتعرج في الاتجاه المعاكس مما يخلق النمط المتناوب.

Ø يمكن ترتيب سلاسل البولي ببتيد في صفائح إما بالتوازي (نفس الاتجاه) أو عكس الموازي (الاتجاه المعاكس).

Ø بناءً على ذلك ، يتم تصنيف اللوحات إلى نوعين: (رسم بياني)

(أ) لوحات β المضادة الموازية

(ب) لوحات متوازية

Ø إن دورات β شائعة جدًا في البروتينات ، حيث يقوم الببتيد بدور أو حلقة (يقوم الببتيد بعمل اتجاه عكسي).

Ø في البروتينات الكروية ، ما يقرب من ثلث بقايا الأحماض الأمينية تكون في المنعطفات.

Ø المنعطفات β هي عناصر التوصيل التي تربط سلسلة البولي ببتيد المتتالية.

Ø يربط β-turn طرفي جزأين متجاورين من صفائح β المضادة المتوازية.

Ø هيكل β-turn هو 180º منعطف تتضمن أربع بقايا من الأحماض الأمينية

Ø يشكل الأكسجين الكربوني في البقايا الأولى رابطة هيدروجينية مع هيدروجين المجموعة الأمينية للحمض الأميني الرابع في المقابل.

Ø يتواجد الجلايسين (Gly) والبرولين (Pro) بشكل متكرر في المنعطفات.

Ø يسمح الجلايسين نظرًا لصغر حجمه (المجموعة R هي - H) بدورات β.

Ø البرولين هو حمض إيميني بسلسلته الجانبية المرتبطة تساهميًا مع المجموعة الأمينية.

Ø تفترض بقايا البرولين في رابطة الببتيد "رابطة الدول المستقلة" إعدادات.

Ø إن "رابطة الدول المستقلة" التشكل قابل للغاية للانعطافات الضيقة.

Ø هناك عدة أنواع من اللفات مع النوع الأول والنوع الثاني هي الأكثر شيوعًا.

Ø تم العثور على النوع I β-turn أكثر من ضعف تردد النوع II.

Ø في النوع الثاني ، ستكون البقايا الثالثة دائمًا عبارة عن بقايا جلايسين.

(3). بروتينات الهيكل الثالث

Ø الهيكل الثالث: يُشار إلى الترتيب العام ثلاثي الأبعاد لجميع الذرات في البروتين بالبنية الثلاثية.

Ø سيكون للهيكل الثالث عديد ببتيد واحد & # 8220 عظمة ظهر & # 8221 مع واحد أو أكثر من الهياكل الثانوية.

Ø يتم تحديد الهيكل الثالث من قبل الإحداثيات الذرية.

Ø يتم تثبيت الهياكل الثلاثية في البروتين بواسطة كل من الروابط التساهمية وغير التساهمية.

Ø الرابطة التساهمية: روابط ثاني كبريتيد (بين اثنين من بقايا السيستئين)

Ø التفاعلات غير التساهمية: التفاعلات الأيونية (عوامل الجذب الكهروستاتيكية) ، التفاعلات المحبة للماء ، تفاعلات فان دير فالس.

Ø المصطلح "اختصاصيستخدم للدلالة على وحدة وظيفية واحدة من البروتين.

Ø قد يحتوي البروتين على العديد من المجالات ذات الوظائف المحددة.

Ø البروتين الذي يحتوي على وحدة فرعية واحدة يصل إلى البنية الثلاثية فقط.

(4). هيكل رباعي

Ø تحتوي غالبية البروتينات الوظيفية على أكثر من سلاسل متعددة الببتيد ويقال أن هذا البروتين موجود قليل القسيمات.

Ø كل ببتيد يشكل أ وحدة فرعية أو أحادي المعدن أو بروتومر.

Ø الهيكل الرباعي: يسمى ترتيب مونومرات البروتين في مجمعات ثلاثية الأبعاد في بروتين متعدد الوحدات البنية الرباعية.

Ø لكي يكون للبروتين هيكل رباعي ، يجب أن يفي بشرطين:

§ يجب أن تحتوي على أكثر من وحدة فرعية متعددة الببتيد

§ لا ينبغي أن يكون هناك تفاعل دائم (تساهمي) بين الوحدات الفرعية (مثل رابطة ثاني كبريتيد).

Ø لا يحتوي الأنسولين على التركيب الرباعي حتى لو كان يحتوي على وحدتين فرعيتين.

Ø ترتبط عديد الببتيدات في الأنسولين تساهميًا مع سندات ثنائي كبريتيد.

Ø وبالتالي ، يمكن أن يحتوي الأنسولين على بنية ثلاثية (وليس هيكل رباعي).

Ø روابط تثبيت الهيكل الرباعي: الروابط الهيدروجينية ، التفاعلات المحبة للماء ، التفاعلات الكارهة للماء ، تفاعلات فان دير فال.

Nelson، DL، Lehninger، AL and Cox، M.M.، 2008. Lehninger & # 8217s مبادئ الكيمياء الحيوية. ماكميلان.

الدراسة دون اتصال بالإنترنت (بدون إنترنت)

الآن انت تستطيع تحميل ال بي دي إف من هذا المنصب بحرية مطلقة !

الرجاء الضغط على رابط التحميل / زر أدناه لحفظ المنشور كملف PDF واحد. سيتم فتح ملف PDF في نافذة جديدة في المتصفح نفسه. انقر بزر الماوس الأيمن على ملف PDF وحدد & # 8216حفظ باسم& # 8216 خيار حفظ الملف على جهاز الكمبيوتر الخاص بك.

لو سمحت شارك ملف PDF مع أصدقائك وأقاربك وطلابك وزملائك & # 8230

هل لديك اي استفسار؟
يرجى ترك لي في قسم التعليقات أدناه.
سأكون سعيدا لقراءة تعليقاتكم والرد.


محتويات

في شاشة للجينات المشاركة في موت الخلايا المبرمج ، اكتشف ياسوماسا إيشيدا وتاسوكو هونجو وزملاؤهم في جامعة كيوتو في عام 1992 اسم PD-1. [11] [12] في عام 1999 ، أوضحت نفس المجموعة أن الفئران التي سقط فيها PD-1 كانت عرضة لأمراض المناعة الذاتية ، وبالتالي خلصت إلى أن PD-1 كان منظمًا سلبيًا للاستجابات المناعية. [12]

PD-1 هو بروتين غشائي من النوع الأول يتكون من 288 حمض أميني. PD-1 هو عضو في عائلة CD28 / CTLA-4 الممتدة من منظمات الخلايا التائية. [11] تشتمل بنية البروتين على مجال IgV خارج الخلية متبوعًا بمنطقة عبر الغشاء وذيل داخل الخلايا. يحتوي الذيل داخل الخلايا على موقعين من الفسفرة يقعان في نموذج مثبط قائم على التيروزين للمستقبلات المناعية ومحفز التبديل القائم على التيروزين المناعي ، مما يشير إلى أن PD-1 ينظم بشكل سلبي إشارات مستقبل الخلايا التائية TCR. [11] [13] وهذا يتفق مع ارتباط فوسفاتاز SHP-1 و SHP-2 بالذيل السيتوبلازمي لـ PD-1 عند الارتباط بالرابط. بالإضافة إلى ذلك ، فإن ربط PD-1 ينظم E3-ubiquitin ligases CBL-b و c-CBL الذي يؤدي إلى تعديل مستقبل الخلايا التائية. [14] يتم التعبير عن PD-1 على سطح الخلايا التائية المنشطة ، والخلايا البائية ، والضامة ، [15] مما يشير إلى أنه بالمقارنة مع CTLA-4 ، ينظم PD-1 بشكل سلبي الاستجابات المناعية.

يحتوي PD-1 على ربيطين ، PD-L1 و PD-L2 ، وهما أعضاء في عائلة B7. [16] [17] يتم تنظيم بروتين PD-L1 على الضامة والخلايا التغصنية (DC) استجابةً للعلاج LPS و GM-CSF ، وعلى الخلايا التائية والخلايا البائية عند إشارات مستقبلات الخلايا TCR و B ، بينما في الفئران المريحة ، يمكن اكتشاف PD-L1 mRNA في القلب والرئة والغدة الصعترية والطحال والكلى. [16] [18] يتم التعبير عن PD-L1 في جميع خطوط خلايا الورم الفأري تقريبًا ، بما في ذلك الورم النخاعي PA1 وورم الخلايا البدينة P815 وسرطان الجلد B16 عند العلاج بـ IFN-. [19] [20] يكون تعبير PD-L2 أكثر تقييدًا ويتم التعبير عنه بشكل أساسي بواسطة DC وعدد قليل من خطوط الورم. [17]

تشير العديد من الأدلة إلى أن PD-1 وروابطه تنظم بشكل سلبي الاستجابات المناعية. تم إثبات إصابة الفئران بالضربة القاضية PD-1 بالتهاب كبيبات الكلى الشبيه بالذئبة واعتلال عضلة القلب التوسعي على خلفيات C57BL / 6 و BALB / c ، على التوالي. [21] [22] في المختبر ، يؤدي علاج الخلايا التائية المضادة لـ CD3 باستخدام PD-L1-Ig إلى تقليل تكاثر الخلايا التائية وإفراز IFN-. [16] IFN-هو سيتوكين رئيسي مؤيد للالتهابات يعزز نشاط التهابات الخلايا التائية. ارتبط أيضًا انخفاض تكاثر الخلايا التائية بإفراز IL-2 المخفف ، وتشير هذه البيانات معًا إلى أن PD-1 ينظم بشكل سلبي استجابات الخلايا التائية. [23]

تشير التجارب التي تستخدم PD-L1 DCs المنقولة و PD-1 التي تعبر عن الخلايا المعدلة وراثيًا (Tg) CD4 و CD8 + T إلى أن خلايا CD8 + T أكثر عرضة للتثبيط بواسطة PD-L1 ، على الرغم من أن هذا قد يعتمد على قوة إشارات TCR . تمشيا مع دور في التنظيم السلبي لاستجابات خلايا CD8 + T ، باستخدام نموذج ناقل فيروسي LCMV للعدوى المزمنة ، أظهرت مجموعة رافي أحمد أن تفاعل PD-1-PD-L1 يمنع تنشيط وتوسيع واكتساب وظائف المستجيب لـ CD8 الخاص بالفيروس + الخلايا التائية ، والتي يمكن عكسها عن طريق منع تفاعل PD-1-PD-L1. [24]

يثبط التعبير عن PD-L1 على الخلايا السرطانية النشاط المضاد للورم من خلال إشراك PD-1 في الخلايا التائية المستجيبة. [19] [20] يرتبط التعبير عن PD-L1 على الأورام بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة في سرطان المريء والبنكرياس وأنواع أخرى من السرطانات ، مما يبرز هذا المسار كهدف للعلاج المناعي. [5] [25] يؤدي تشغيل PD-1 ، الذي يتم التعبير عنه على الخلايا الأحادية ويتم تنظيمه عند تنشيط الخلايا الأحادية ، عن طريق يجنده PD-L1 الذي يحفز إنتاج IL-10 الذي يثبط وظيفة الخلايا التائية CD4. [26]

في الفئران ، يتم تحفيز التعبير عن هذا الجين في الغدة الصعترية عندما يتم حقن الأجسام المضادة لـ CD3 وتخضع أعداد كبيرة من الخلايا التوتية لموت الخلايا المبرمج. الفئران الناقصة لهذا الجين ولدت على خلفية BALB / c طورت اعتلال عضلة القلب التوسعي وتوفيت من قصور القلب الاحتقاني. تشير هذه الدراسات إلى أن هذا المنتج الجيني قد يكون مهمًا أيضًا في وظيفة الخلايا التائية ويساهم في الوقاية من أمراض المناعة الذاتية. [10]

يعد الإفراط في التعبير عن PD1 على خلايا CD8 + T أحد مؤشرات استنفاد الخلايا التائية (على سبيل المثال في العدوى المزمنة أو السرطان). [5] [27]

تحرير السرطان

يتم التعبير عن PD-L1 ، الرابط الخاص بـ PD1 ، بشكل كبير في العديد من السرطانات ، وبالتالي فإن دور PD1 في التهرب المناعي للسرطان مؤكد جيدًا. [28] [29] [5] يتم تطوير الأجسام المضادة وحيدة النسيلة التي تستهدف PD-1 والتي تعزز جهاز المناعة لعلاج السرطان. [5] [30] العديد من الخلايا السرطانية تعبر عن PD-L1 ، وهو مثبط للمناعة من نوع PD-1 الترابطي للتفاعل بين PD-1 و PD-L1 يمكن أن يعزز استجابات الخلايا التائية في المختبر والتوسط في نشاط مضاد الأورام قبل السريرية. يُعرف هذا باسم الحصار المناعي.

ظهر العلاج المركب باستخدام كل من مضادات PD1 جنبًا إلى جنب مع العلاجات المضادة لـ CTLA4 كعلاجات مهمة للأورام في مجال تثبيط نقطة التفتيش.

A combination of PD1 and CTLA4 antibodies has been shown to be more effective than either antibody alone in the treatment of a variety of cancers. The effects of the two antibodies do not appear to be redundant. [5] [31] [32] [33] Anti-CTLA4 treatment leads to an enhanced antigen specific T cell dependent immune reaction while anti-PD-1 appears to reactivate CD8+ T cells ability to lyse cancer cells. [5] [34] [35]

In clinical trials, combination therapy has been shown to be effective in reducing tumor size in patients that are unresponsive to single co-inhibitory blockade, despite increasing levels of toxicity due to anti-CTLA4 treatment. [36] A combination of PD1 and CTLA4 induced up to a ten-fold higher number of CD8+ T cells that are actively infiltrating the tumor tissue. [34] The authors hypothesized that the higher levels of CD8+ T cell infiltration was due to anti-CTLA-4 inhibited the conversion of CD4 T cells to T regulator cells and further reduced T regulatory suppression with anti-PD-1. This combination promoted a more robust inflammatory response to the tumor that reduced the size of the cancer. Most recently, the FDA has approved a combination therapy with both anti-CTLA4 (ipilimumab) and anti-PD1 (nivolumab) in October 2015. [37]

The molecular factors and receptors necessary making a tumor receptive to anti-PD1 treatment remains unknown. PDL1 expression on the surface on cancer cells plays a significant role. PDL1 positive tumors were twice as likely to respond to combination treatment. [37] [36] However patients with PDL1 negative tumors also have limited response to anti-PD1, demonstrating that PDL1 expression is not an absolute determinant of the effectiveness of therapy. [37]

Higher mutational burden in the tumor is correlated with a greater effect of the anti-PD-1 treatment. In clinical trials, patients who benefited from anti-PD1 treatment had cancers, such as melanoma, bladder cancer, and gastric cancer, that had a median higher average number of mutations than the patients who did not respond to the therapy. However, the correlation between higher tumor burden and the clinical effectiveness of PD-1 immune blockade is still uncertain. [37]

The 2018 Nobel prize for medicine was awarded to James P Allison and Tasuku Honjo "for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation".

Anti-PD-1 therapeutics Edit

A number of cancer immunotherapy agents that target the PD-1 receptor have been developed.

One such anti-PD-1 antibody drug, nivolumab, (Opdivo - Bristol-Myers Squibb), produced complete or partial responses in non-small-cell lung cancer, melanoma, and renal-cell cancer, in a clinical trial with a total of 296 patients. [38] Colon and pancreatic cancer did not have a response. Nivolumab (Opdivo, Bristol-Myers Squibb) was approved in Japan in July 2014 and by the US FDA in December 2014 to treat metastatic melanoma.

Pembrolizumab (Keytruda, MK-3475, Merck), which also targets PD-1 receptors, was approved by the FDA in Sept 2014 to treat metastatic melanoma. Pembrolizumab has been made accessible to advanced melanoma patients in the UK via UK Early Access to Medicines Scheme (EAMS) in March 2015. It is being used in clinical trials in the US for lung cancer, lymphoma, and mesothelioma. It has had measured success, with little side effects. [5] It is up to the manufacturer of the drug to submit application to the FDA for approval for use in these diseases. On October 2, 2015 Pembrolizumab was approved by FDA for advanced (metastatic) non-small cell lung cancer (NSCLC) patients whose disease has progressed after other treatments. [39]

Other drugs in early stage development targeting PD-1 receptors (checkpoint inhibitors) are Pidilizumab (CT-011, Cure Tech) , BMS-936559 (Bristol Myers Squibb) and Toripalimab (JS-001, TopAlliance), a humanized IgG4 monoclonal antibody against PD-1. Both Atezolizumab (MPDL3280A, Roche) and Avelumab (Merck KGaA, Darmstadt, Germany & Pfizer) target the similar PD-L1 receptor.

HIV Edit

Drugs targeting PD-1 in combination with other negative immune checkpoint receptors, such as (TIGIT), may augment immune responses and/or facilitate HIV eradication. [40] [41] T lymphocytes exhibit elevated expression of PD-1 in cases of chronic HIV infection. [42] Heightened presence of the PD-1 receptors corresponds to exhaustion of the HIV specific CD8+ cytotoxic and CD4+ helper T cell populations that are vital in combating the virus. Immune blockade of PD-1 resulted in restoration of T cell inflammatory phenotype necessary to combat the progression of disease. [42]

تعديل مرض الزهايمر

Blocking of PD-1 leads to a reduction in cerebral amyloid-β plaques and improves cognitive performance in mice. [43] Immune blockade of PD-1 evoked an IFN-γ dependent immune response that recruited monocyte-derived macrophages to the brain that were then capable of clearing the amyloid-β plaques from the tissue. Repeated administrations with anti-PD-1 were found to be necessary to maintain the therapeutic effects of the treatment. Amyloid fibrils are immunosuppressive and this finding has been separately confirmed by examining the effects of the fibrils in neuroinflammatory diseases. [44] [45] [46] PD-1 counteracts the effects of the fibrils by boosting immune activity and triggering an immune pathway that allows for brain repair. [43]

  1. ^ أبجENSG00000276977 GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000188389, ENSG00000276977 - Ensembl, May 2017
  2. ^ أبجGRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026285 - Ensembl, May 2017
  3. ^"Human PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^
  5. "Mouse PubMed Reference:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  6. ^ أبجدهFزحأنا
  7. Syn, Nicholas L Teng, Michele W L Mok, Tony S K Soo, Ross A (December 2017). "De-novo and acquired resistance to immune checkpoint targeting". علم الأورام لانسيت. 18 (12): e731–e741. doi:10.1016/s1470-2045(17)30607-1. PMID29208439.
  8. ^
  9. Francisco LM, Sage PT, Sharpe AH (July 2010). "The PD-1 pathway in tolerance and autoimmunity". المراجعات المناعية. 236: 219–42. doi:10.1111/j.1600-065X.2010.00923.x. PMC2919275 . PMID20636820.
  10. ^
  11. Fife BT, Pauken KE (January 2011). "The role of the PD-1 pathway in autoimmunity and peripheral tolerance". حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم. 1217 (1): 45–59. Bibcode:2011NYASA1217. 45F. doi:10.1111/j.1749-6632.2010.05919.x. PMID21276005. S2CID23843848.
  12. ^
  13. Loftus, Peter (16 Nov 2014). "New Bristol-Myers Drug Helped Skin-Cancer Patients in Trial Live Longer" . Retrieved 24 Nov 2014 .
  14. ^
  15. Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (October 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". علم الجينوم. 23 (3): 704–6. doi:10.1006/geno.1994.1562. PMID7851902.
  16. ^ أبج
  17. "Entrez Gene: PDCD1 programmed cell death 1".
  18. ^ أبج
  19. Ishida Y, Agata Y, Shibahara K, Honjo T (November 1992). "Induced expression of PD-1, a novel member of the immunoglobulin gene superfamily, upon programmed cell death". مجلة EMBO. 11 (11): 3887–95. doi:10.1002/j.1460-2075.1992.tb05481.x. PMC556898 . PMID1396582.
  20. ^ أب
  21. Bardhan K, Anagnostou T, Boussiotis VA (2016). "The PD1:PD-L1/2 Pathway from Discovery to Clinical Implementation". الحدود في علم المناعة. 7: 550. doi:10.3389/fimmu.2016.00550. PMC5149523 . PMID28018338.
  22. ^
  23. Blank C, Mackensen A (May 2007). "Contribution of the PD-L1/PD-1 pathway to T-cell exhaustion: an update on implications for chronic infections and tumor evasion". Cancer Immunology, Immunotherapy. 56 (5): 739–45. doi:10.1007/s00262-006-0272-1. PMID17195077. S2CID11384162.
  24. ^
  25. Karwacz K, Bricogne C, MacDonald D, Arce F, Bennett CL, Collins M, Escors D (October 2011). "PD-L1 co-stimulation contributes to ligand-induced T cell receptor down-modulation on CD8+ T cells". EMBO Molecular Medicine. 3 (10): 581–92. doi:10.1002/emmm.201100165. PMC3191120 . PMID21739608.
  26. ^
  27. Agata Y, Kawasaki A, Nishimura H, Ishida Y, Tsubata T, Yagita H, Honjo T (May 1996). "Expression of the PD-1 antigen on the surface of stimulated mouse T and B lymphocytes". International Immunology. 8 (5): 765–72. doi:10.1093/intimm/8.5.765. PMID8671665.
  28. ^ أبج
  29. Freeman GJ, Long AJ, Iwai Y, Bourque K, Chernova T, Nishimura H, Fitz LJ, Malenkovich N, Okazaki T, Byrne MC, Horton HF, Fouser L, Carter L, Ling V, Bowman MR, Carreno BM, Collins M, Wood CR, Honjo T (October 2000). "Engagement of the PD-1 immunoinhibitory receptor by a novel B7 family member leads to negative regulation of lymphocyte activation". مجلة الطب التجريبي. 192 (7): 1027–34. doi:10.1084/jem.192.7.1027. PMC2193311 . PMID11015443.
  30. ^ أب
  31. Latchman Y, Wood CR, Chernova T, Chaudhary D, Borde M, Chernova I, Iwai Y, Long AJ, Brown JA, Nunes R, Greenfield EA, Bourque K, Boussiotis VA, Carter LL, Carreno BM, Malenkovich N, Nishimura H, Okazaki T, Honjo T, Sharpe AH, Freeman GJ (March 2001). "PD-L2 is a second ligand for PD-1 and inhibits T cell activation". مناعة الطبيعة. 2 (3): 261–8. doi:10.1038/85330. PMID11224527. S2CID27659586.
  32. ^
  33. Yamazaki T, Akiba H, Iwai H, Matsuda H, Aoki M, Tanno Y, Shin T, Tsuchiya H, Pardoll DM, Okumura K, Azuma M, Yagita H (November 2002). "Expression of programmed death 1 ligands by murine T cells and APC". Journal of Immunology. 169 (10): 5538–45. doi: 10.4049/jimmunol.169.10.5538 . PMID12421930.
  34. ^ أب
  35. Iwai Y, Ishida M, Tanaka Y, Okazaki T, Honjo T, Minato N (September 2002). "Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 99 (19): 12293–7. Bibcode:2002PNAS. 9912293I. doi:10.1073/pnas.192461099. PMC129438 . PMID12218188.
  36. ^ أب
  37. Blank C, Brown I, Peterson AC, Spiotto M, Iwai Y, Honjo T, Gajewski TF (February 2004). "PD-L1/B7H-1 inhibits the effector phase of tumor rejection by T cell receptor (TCR) transgenic CD8+ T cells". ابحاث السرطان. 64 (3): 1140–5. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-03-3259 . PMID14871849.
  38. ^
  39. Nishimura H, Nose M, Hiai H, Minato N, Honjo T (August 1999). "Development of lupus-like autoimmune diseases by disruption of the PD-1 gene encoding an ITIM motif-carrying immunoreceptor". حصانة. 11 (2): 141–51. doi:10.1016/S1074-7613(00)80089-8. PMID10485649.
  40. ^
  41. Nishimura H, Okazaki T, Tanaka Y, Nakatani K, Hara M, Matsumori A, Sasayama S, Mizoguchi A, Hiai H, Minato N, Honjo T (January 2001). "Autoimmune dilated cardiomyopathy in PD-1 receptor-deficient mice". علم. 291 (5502): 319–22. Bibcode:2001Sci. 291..319N. doi:10.1126/science.291.5502.319. PMID11209085.
  42. ^
  43. Carter L, Fouser LA, Jussif J, Fitz L, Deng B, Wood CR, Collins M, Honjo T, Freeman GJ, Carreno BM (March 2002). "PD-1:PD-L inhibitory pathway affects both CD4(+) and CD8(+) T cells and is overcome by IL-2". المجلة الأوروبية لعلم المناعة. 32 (3): 634–43. doi: 10.1002/1521-4141(200203)32:3<634::AID-IMMU634>3.0.CO2-9 . PMID11857337.
  44. ^
  45. Barber DL, Wherry EJ, Masopust D, Zhu B, Allison JP, Sharpe AH, Freeman GJ, Ahmed R (February 2006). "Restoring function in exhausted CD8 T cells during chronic viral infection". طبيعة سجية. 439 (7077): 682–7. Bibcode:2006Natur.439..682B. doi:10.1038/nature04444. PMID16382236. S2CID205210800.
  46. ^
  47. Ohigashi Y, Sho M, Yamada Y, Tsurui Y, Hamada K, Ikeda N, Mizuno T, Yoriki R, Kashizuka H, Yane K, Tsushima F, Otsuki N, Yagita H, Azuma M, Nakajima Y (April 2005). "Clinical significance of programmed death-1 ligand-1 and programmed death-1 ligand-2 expression in human esophageal cancer". أبحاث السرطان السريرية. 11 (8): 2947–53. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-04-1469 . PMID15837746.
  48. ^
  49. Said EA, Dupuy FP, Trautmann L, Zhang Y, Shi Y, El-Far M, Hill BJ, Noto A, Ancuta P, Peretz Y, Fonseca SG, Van Grevenynghe J, Boulassel MR, Bruneau J, Shoukry NH, Routy JP, Douek DC, Haddad EK, Sekaly RP (April 2010). "Programmed death-1-induced interleukin-10 production by monocytes impairs CD4+ T cell activation during HIV infection". طب الطبيعة. 16 (4): 452–9. doi:10.1038/nm.2106. PMC4229134 . PMID20208540.
  50. ^
  51. Pauken KE, Wherry EJ (2015). "Overcoming T cell exhaustion in infection and cancer". الاتجاهات في علم المناعة. 36 (4): 265–76. doi:10.1016/j.it.2015.02.008. PMC4393798 . PMID25797516.
  52. ^
  53. Wang X, Teng F, Kong L, Yu J (August 2016). "PD-L1 expression in human cancers and its association with clinical outcomes". OncoTargets and Therapy. 9: 5023–39. doi:10.2147/OTT.S105862. PMC4990391 . PMID27574444.
  54. ^
  55. Gandini S, Massi D, Mandalà M (April 2016). "PD-L1 expression in cancer patients receiving anti PD-1/PD-L1 antibodies: A systematic review and meta-analysis". مراجعات نقدية في علم الأورام / أمراض الدم. 100: 88–98. doi:10.1016/j.critrevonc.2016.02.001. PMID26895815.
  56. ^
  57. Weber J (October 2010). "Immune checkpoint proteins: a new therapeutic paradigm for cancer--preclinical background: CTLA-4 and PD-1 blockade". Seminars in Oncology. 37 (5): 430–9. doi:10.1053/j.seminoncol.2010.09.005. PMID21074057.
  58. ^
  59. Herbst RS, Soria JC, Kowanetz M, Fine GD, Hamid O, Gordon MS, Sosman JA, McDermott DF, Powderly JD, Gettinger SN, Kohrt HE, Horn L, Lawrence DP, Rost S, Leabman M, Xiao Y, Mokatrin A, Koeppen H, Hegde PS, Mellman I, Chen DS, Hodi FS (November 2014). "Predictive correlates of response to the anti-PD-L1 antibody MPDL3280A in cancer patients". طبيعة سجية. 515 (7528): 563–7. Bibcode:2014Natur.515..563H. doi:10.1038/nature14011. PMC4836193 . PMID25428504.
  60. ^
  61. Snyder A, Makarov V, Merghoub T, Yuan J, Zaretsky JM, Desrichard A, Walsh LA, Postow MA, Wong P, Ho TS, Hollmann TJ, Bruggeman C, Kannan K, Li Y, Elipenahli C, Liu C, Harbison CT, Wang L, Ribas A, Wolchok JD, Chan TA (December 2014). "Genetic basis for clinical response to CTLA-4 blockade in melanoma". صحيفة الطب الانكليزية الجديدة. 371 (23): 2189–99. doi:10.1056/nejmoa1406498. PMC4315319 . PMID25409260.
  62. ^
  63. Buchbinder EI, Desai A (February 2016). "CTLA-4 and PD-1 Pathways: Similarities, Differences, and Implications of Their Inhibition". American Journal of Clinical Oncology. 39 (1): 98–106. doi:10.1097/COC.0000000000000239. PMC4892769 . PMID26558876.
  64. ^ أب
  65. Curran MA, Montalvo W, Yagita H, Allison JP (March 2010). "PD-1 and CTLA-4 combination blockade expands infiltrating T cells and reduces regulatory T and myeloid cells within B16 melanoma tumors". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 107 (9): 4275–80. Bibcode:2010PNAS..107.4275C. doi:10.1073/pnas.0915174107. PMC2840093 . PMID20160101.
  66. ^
  67. Sliwkowski MX, Mellman I (September 2013). "Antibody therapeutics in cancer". علم. 341 (6151): 1192–8. Bibcode:2013Sci. 341.1192S. doi:10.1126/science.1241145. PMID24031011. S2CID29830409.
  68. ^ أب
  69. Chen DS, Mellman I (July 2013). "Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle". حصانة. 39 (1): 1–10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012 . PMID23890059.
  70. ^ أبجد
  71. Topalian SL, Taube JM, Anders RA, Pardoll DM (May 2016). "Mechanism-driven biomarkers to guide immune checkpoint blockade in cancer therapy". Nature Reviews. سرطان. 16 (5): 275–87. doi:10.1038/nrc.2016.36. PMC5381938 . PMID27079802.
  72. ^
  73. Topalian SL, Hodi FS, Brahmer JR, Gettinger SN, Smith DC, McDermott DF, Powderly JD, Carvajal RD, Sosman JA, Atkins MB, Leming PD, Spigel DR, Antonia SJ, Horn L, Drake CG, Pardoll DM, Chen L, Sharfman WH, Anders RA, Taube JM, McMiller TL, Xu H, Korman AJ, Jure-Kunkel M, Agrawal S, McDonald D, Kollia GD, Gupta A, Wigginton JM, Sznol M (June 2012). "Safety, activity, and immune correlates of anti-PD-1 antibody in cancer". صحيفة الطب الانكليزية الجديدة. 366 (26): 2443–54. doi:10.1056/NEJMoa1200690. PMC3544539 . PMID22658127. Lay summary – نيويورك تايمز.
  74. ^
  75. "FDA approves Keytruda for advanced non-small cell lung cancer". U.S. Food and Drug Administration (FDA) Press Release. 2 October 2015.
  76. ^
  77. Porichis F, Kaufmann DE (March 2012). "Role of PD-1 in HIV pathogenesis and as target for therapy". Current HIV/AIDS Reports. 9 (1): 81–90. doi:10.1007/s11904-011-0106-4. PMC3731769 . PMID22198819.
  78. ^
  79. Chew GM, Fujita T, Webb GM, Burwitz BJ, Wu HL, Reed JS, Hammond KB, Clayton KL, Ishii N, Abdel-Mohsen M, Liegler T, Mitchell BI, Hecht FM, Ostrowski M, Shikuma CM, Hansen SG, Maurer M, Korman AJ, Deeks SG, Sacha JB, Ndhlovu LC (January 2016). "TIGIT Marks Exhausted T Cells, Correlates with Disease Progression, and Serves as a Target for Immune Restoration in HIV and SIV Infection". مسببات الأمراض PLOS. 12 (1): e1005349. doi:10.1371/journal.ppat.1005349. PMC4704737 . PMID26741490.
  80. ^ أب
  81. Velu V, Shetty RD, Larsson M, Shankar EM (February 2015). "Role of PD-1 co-inhibitory pathway in HIV infection and potential therapeutic options". Retrovirology. 12: 14. doi:10.1186/s12977-015-0144-x. PMC4340294 . PMID25756928.
  82. ^ أب
  83. Baruch K, Deczkowska A, Rosenzweig N, Tsitsou-Kampeli A, Sharif AM, Matcovitch-Natan O, Kertser A, David E, Amit I, Schwartz M (February 2016). "PD-1 immune checkpoint blockade reduces pathology and improves memory in mouse models of Alzheimer's disease". طب الطبيعة. 22 (2): 135–7. doi:10.1038/nm.4022. PMID26779813. S2CID20699898.
  84. ^
  85. Kurnellas MP, Adams CM, Sobel RA, Steinman L, Rothbard JB (April 2013). "Amyloid fibrils composed of hexameric peptides attenuate neuroinflammation". علوم الطب الانتقالي. 5 (179): 179ra42. doi:10.1126/scitranslmed.3005681. PMC3684024 . PMID23552370.
  86. ^
  87. Kurnellas MP, Ghosn EE, Schartner JM, Baker J, Rothbard JJ, Negrin RS, Herzenberg LA, Fathman CG, Steinman L, Rothbard JB (December 2015). "Amyloid fibrils activate B-1a lymphocytes to ameliorate inflammatory brain disease". وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية. 112 (49): 15016–23. Bibcode:2015PNAS..11215016K. doi:10.1073/pnas.1521206112. PMC4679000 . PMID26621719.
  88. ^
  89. Kurnellas MP, Schartner JM, Fathman CG, Jagger A, Steinman L, Rothbard JB (August 2014). "Mechanisms of action of therapeutic amyloidogenic hexapeptides in amelioration of inflammatory brain disease". مجلة الطب التجريبي. 211 (9): 1847–56. doi:10.1084/jem.20140107. PMC4144739 . PMID25073790.
  • Vibhakar R, Juan G, Traganos F, Darzynkiewicz Z, Finger LR (April 1997). "Activation-induced expression of human programmed death-1 gene in T-lymphocytes". أبحاث الخلايا التجريبية. 232 (1): 25–8. doi:10.1006/excr.1997.3493. PMID9141617.
  • Finger LR, Pu J, Wasserman R, Vibhakar R, Louie E, Hardy RR, Burrows PD, Billips LG (September 1997). "The human PD-1 gene: complete cDNA, genomic organization, and developmentally regulated expression in B cell progenitors". الجين. 197 (1–2): 177–87. doi:10.1016/S0378-1119(97)00260-6. PMID9332365.
  • Iwai Y, Okazaki T, Nishimura H, Kawasaki A, Yagita H, Honjo T (October 2002). "Microanatomical localization of PD-1 in human tonsils". رسائل علم المناعة. 83 (3): 215–20. doi:10.1016/S0165-2478(02)00088-3. PMID12095712.
  • Prokunina L, Castillejo-López C, Oberg F, Gunnarsson I, Berg L, Magnusson V, Brookes AJ, Tentler D, Kristjansdóttir H, Gröndal G, Bolstad AI, Svenungsson E, Lundberg I, Sturfelt G, Jönssen A, Truedsson L, Lima G, Alcocer-Varela J, Jonsson R, Gyllensten UB, Harley JB, Alarcón-Segovia D, Steinsson K, Alarcón-Riquelme ME (December 2002). "A regulatory polymorphism in PDCD1 is associated with susceptibility to systemic lupus erythematosus in humans". علم الوراثة الطبيعي. 32 (4): 666–9. doi:10.1038/ng1020. PMID12402038. S2CID20496046.
  • Bennett F, Luxenberg D, Ling V, Wang IM, Marquette K, Lowe D, Khan N, Veldman G, Jacobs KA, Valge-Archer VE, Collins M, Carreno BM (January 2003). "Program death-1 engagement upon TCR activation has distinct effects on costimulation and cytokine-driven proliferation: attenuation of ICOS, IL-4, and IL-21, but not CD28, IL-7, and IL-15 responses". Journal of Immunology. 170 (2): 711–8. doi: 10.4049/jimmunol.170.2.711 . PMID12517932.
  • Wang S, Bajorath J, Flies DB, Dong H, Honjo T, Chen L (May 2003). "Molecular modeling and functional mapping of B7-H1 and B7-DC uncouple costimulatory function from PD-1 interaction". مجلة الطب التجريبي. 197 (9): 1083–91. doi:10.1084/jem.20021752. PMC2193977 . PMID12719480.
  • Youngnak P, Kozono Y, Kozono H, Iwai H, Otsuki N, Jin H, Omura K, Yagita H, Pardoll DM, Chen L, Azuma M (August 2003). "Differential binding properties of B7-H1 and B7-DC to programmed death-1". الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات. 307 (3): 672–7. doi:10.1016/S0006-291X(03)01257-9. PMID12893276.
  • Nielsen C, Hansen D, Husby S, Jacobsen BB, Lillevang ST (December 2003). "Association of a putative regulatory polymorphism in the PD-1 gene with susceptibility to type 1 diabetes". Tissue Antigens. 62 (6): 492–7. doi:10.1046/j.1399-0039.2003.00136.x. PMID14617032.
  • Prokunina L, Gunnarsson I, Sturfelt G, Truedsson L, Seligman VA, Olson JL, Seldin MF, Criswell LA, Alarcón-Riquelme ME (January 2004). "The systemic lupus erythematosus-associated PDCD1 polymorphism PD1.3A in lupus nephritis". التهاب المفاصل والروماتيزم. 50 (1): 327–8. doi: 10.1002/art.11442 . PMID14730631.
  • Lin SC, Yen JH, Tsai JJ, Tsai WC, Ou TT, Liu HW, Chen CJ (March 2004). "Association of a programmed death 1 gene polymorphism with the development of rheumatoid arthritis, but not systemic lupus erythematosus". التهاب المفاصل والروماتيزم. 50 (3): 770–5. doi: 10.1002/art.20040 . PMID15022318.
  • Prokunina L, Padyukov L, Bennet A, de Faire U, Wiman B, Prince J, Alfredsson L, Klareskog L, Alarcón-Riquelme M (June 2004). "Association of the PD-1.3A allele of the PDCD1 gene in patients with rheumatoid arthritis negative for rheumatoid factor and the shared epitope". التهاب المفاصل والروماتيزم. 50 (6): 1770–3. doi: 10.1002/art.20280 . PMID15188352.
  • Sanghera DK, Manzi S, Bontempo F, Nestlerode C, Kamboh MI (October 2004). "Role of an intronic polymorphism in the PDCD1 gene with the risk of sporadic systemic lupus erythematosus and the occurrence of antiphospholipid antibodies". علم الوراثة البشرية. 115 (5): 393–8. doi:10.1007/s00439-004-1172-0. PMID15322919. S2CID8562917.
  • Nielsen C, Laustrup H, Voss A, Junker P, Husby S, Lillevang ST (2005). "A putative regulatory polymorphism in PD-1 is associated with nephropathy in a population-based cohort of systemic lupus erythematosus patients". الذئبة. 13 (7): 510–6. doi:10.1191/0961203303lu1052oa. PMID15352422. S2CID33705026.
  • Johansson M, Arlestig L, Möller B, Rantapää-Dahlqvist S (June 2005). "Association of a PDCD1 polymorphism with renal manifestations in systemic lupus erythematosus". التهاب المفاصل والروماتيزم. 52 (6): 1665–9. doi: 10.1002/art.21058 . PMID15934088.
  • Nielsen C, Ohm-Laursen L, Barington T, Husby S, Lillevang ST (June 2005). "Alternative splice variants of the human PD-1 gene". Cellular Immunology. 235 (2): 109–16. doi:10.1016/j.cellimm.2005.07.007. PMID16171790.
  • Parry RV, Chemnitz JM, Frauwirth KA, Lanfranco AR, Braunstein I, Kobayashi SV, Linsley PS, Thompson CB, Riley JL (November 2005). "CTLA-4 and PD-1 receptors inhibit T-cell activation by distinct mechanisms". Molecular and Cellular Biology. 25 (21): 9543–53. doi:10.1128/MCB.25.21.9543-9553.2005. PMC1265804 . PMID16227604.
  • Kobayashi M, Kawano S, Hatachi S, Kurimoto C, Okazaki T, Iwai Y, Honjo T, Tanaka Y, Minato N, Komori T, Maeda S, Kumagai S (November 2005). "Enhanced expression of programmed death-1 (PD-1)/PD-L1 in salivary glands of patients with Sjögren's syndrome". مجلة الروماتيزم. 32 (11): 2156–63. PMID16265694.
    at the US National Library of Medicine Medical Subject Headings (MeSH)
  • Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q15116 (Programmed cell death protein 1) at the PDBe-KB.

This article incorporates text from the United States National Library of Medicine, which is in the public domain.


Raman Spectroscopy of Proteins

A protein Raman spectrum comprises discrete bands representing vibrational modes of the peptide backbone and its side chains. The spectral positions, intensities, and polarizations of the Raman bands are sensitive to protein secondary, tertiary, and quaternary structures and to side -chain orientations and local environments. In favorable cases, the Raman spectrum serves as an empirical signature of protein three-dimensional structure, intramolecular dynamics, and intermolecular interactions. Here, the strengths of Raman spectroscopy are illustrated by considering recent applications that address (1) subunit folding and recognition in assembly of the icosahedral capsid of bacteriophage P22, (2) orientations of subunit main chains and side chains in native filamentous viruses, (3) roles of cysteine hydrogen bonding in the folding, assembly, and function of virus structural proteins, and (4) structural determinants of protein/DNA recognition in gene regulatory complexes. Conventional Raman, UV-resonance Raman, and polarized Raman techniques are surveyed.


Protein structure

Proteins, similar to carbohydrates and lipids, are made up of such elements as carbon, hydrogen and oxygen.

They are amino acid chains, made up from 20 different L-alpha-amino acids, also referred to as residues, that fold into unique three-dimensional protein structures.

The shape in which a protein naturally folds is known as its native state, which is determined by its sequence of amino acids.

Under 40 residues the term peptide is frequently used.

A certain number of residues is necessary to perform a particular biochemical function, and around 40-50 residues appears to be the lower limit for a functional domain size.

Protein sizes range from this lower limit to several thousand residues in multi-functional or structural proteins.

However, the current estimate for the average protein length is around 300 residues.

Very large aggregates can be formed from protein subunits, for example many thousand actin molecules assemble into an actin filament.

Large protein complexes with RNA are found in the ribosome particles, which are in fact 'ribozymes'.


منطقة

مفتاح الميزةالمنصب (المواقف)وصف الإجراءات عرض رسوميطول
<p>This subsection of the 'Family and Domains' section describes a region of interest that cannot be described in other subsections.<p><a href='/help/region' target='_top'>More. </a></p> Region i 268 – 287 Interaction with pAP UniRule annotation

Manual assertion according to rules i

<p>Information which has been generated by the UniProtKB automatic annotation system, without manual validation.</p> <p><a href="/manual/evidences#ECO:0000256">More. </a></p> Automatic assertion according to sequence analysis i


<p>This section describes post-translational modifications (PTMs) and/or processing events.<p><a href='/help/ptm_processing_section' target='_top'>More. </a></p> PTM / Processing i

Molecule processing

مفتاح الميزةالمنصب (المواقف)وصف الإجراءات عرض رسوميطول
<p>This subsection of the 'PTM / Processing' section describes the extent of a polypeptide chain in the mature protein following processing or proteolytic cleavage.<p><a href='/help/chain' target='_top'>More. </a></p> Chain i PRO_0000218099 1 – 185 SAR-endolysin Add BLAST 185

Amino acid modifications

مفتاح الميزةالمنصب (المواقف)وصف الإجراءات عرض رسوميطول
<p>This subsection of the PTM / Processing":/help/ptm_processing_section section describes the positions of cysteine residues participating in disulfide bonds.<p><a href='/help/disulfid' target='_top'>More. </a></p> Disulfide bond i 13 ↔ 44 In the active soluble endolysin UniRule annotation

Manual assertion according to rules i

Manual assertion based on experiment in i

Manual assertion according to rules i

Manual assertion based on experiment in i

<p>This subsection of the <a href="http://www.uniprot.org/help/ptm%5Fprocessing%5Fsection">PTM/processing</a> section describes post-translational modifications (PTMs). This subsection <strong>complements</strong> the information provided at the sequence level or describes modifications for which <strong>position-specific data is not yet available</strong>.<p><a href='/help/post-translational_modification' target='_top'>More. </a></p> Post-translational modification i

Manual assertion according to rules i

Manual assertion based on experiment in i

Keywords - PTM i

Proteomic databases

PRoteomics IDEntifications database


G Protein-Coupled Receptors

In the past five years, the field of GPCR structure has exploded. GPCRs (G protein-coupled receptors) are small membrane-spanning proteins, with most of their surface buried inside the membrane. This makes them notoriously difficult to crystallize. However, there is a great incentive to determine these structures: GPCRs are at the center of signaling pathways that control all manner of essential processes, ranging from vision to carcinogenesis, and thus are important targets for therapeutic intervention. The structure of rhodopsin in 2000 set the stage, giving the first glimpse at their structure. Recently, the development of clever engineering techniques, such as fusing soluble proteins to the receptor or decorating them with antibodies or nanobodies, have provided crystallographic structures for a wide range of GPCRs with diffusable ligands.

Anatomy of a GPCR

By comparing the different GPCR structures, researchers at the PSI GPCR Network have revealed a few common themes in their form and function, as shown here on the beta2 adrenergic receptor (PDB entry 2rh1). As expected, all have the characteristic seven alpha helices passing up and down through the membrane, connected by loops that extend into the surrounding solvent on both sides of the membrane. Several of the helices are punctuated by proline amino acids (shown here in magenta) that form kinks in the helices. These kinks perform two functions. First, they redirect the helices inwards, helping to form a more compact structure. Also, PSI researchers have found that these kinks divide the receptor into two modules. The extracellular module (colored red here) binds to ligands, and tends to be rather different when comparing different GPCRs, the intracellular module (colored blue here) is quite similar in different GPCRs, reflecting the need for the different receptors to interact with a common set of G proteins.

G-proteins and GPCR

GPCR molecules bind to their ligands, then transmit this signal across the membrane to heterotrimeric G proteins. When the G protein binds to the activated GPCR, it loses a bound GDP molecule, replaces it with GTP, and falls into two pieces. The activated G proteins then trigger a cascade of signals inside the cell. until the GTP breaks down into GDP. This structure (PDB entry 3sn6) shows the interaction of a beta2 adrenergic receptor (in pink) with its G protein (in blue). The structure captures the complex in the middle of the process of signaling, after the GDP has been lost, but before it picks up a new GTP.

Two Receptors are Better than One

Nothing is ever simple in biology, and GPCRs are no exception. Signaling by GPCRs may be tuned through the formation of dimers: homodimers of one type of GPCR and heterodimers composed of two different GPCRs. The structures of CXCR4, such as the one shown here from PDB entry 3odu, may be a glimpse of how these dimers form. So far, this is the only GPCR that has formed a side-by-side dimer that is consistent with the way that the receptor binds in the membrane--all the other structures form head-to-tail dimers. This is not surprising, however, since the surfaces of GPCRs are very sticky and do strange things when they are separated from their membranes.

Ligand Binding

In spite of their similarities, each of these GPCRs has a different job: each must bind to one particular type of ligand. By comparing the different GPCR structures, PSI researchers have discovered that the second extracellular loop is particularly important. This loop is quite different in the different GPCR structures. For instance, in rhodopsin (PDB entry 1f88), the loop (shown here in bright green) is closed tightly over the retinal cofactor (shown here in black), but in the other GPCRs with diffusable ligands, it often forms a more open structure. To compare the structures of these different receptors, the JSmol tab below displays an interactive JSmol.

G-Protein-Coupled Receptors (PDB entries 1f88, 3eml, 2vt4, 2rh1, 3odu, 3pbl, 3rze, 4djh, 4dkl, 4ea3 & 3v2y)

Eleven different GPCR structures are superimposed in this Jmol. As you flip through the structures, notice the similarity in the membrane-spanning helices (shown in pink), and the diversity in the second extracellular loop (in bright green). In each case, the ligand is shown in spacefilling representation with atomic colors.

مراجع

Katritch, V., Cherezov, V. & Stevens, R. C. Diversity and modularity of G protein-coupled receptor structures. Trends Pharmacol. علوم. 33, 17-27 (2012).

References to Structures

1f88 - Palczewski, K., et al. Crystal structure of rhodopsin: a G protein-coupled receptor. Science 289, 739-745 (2000).

3eml - Jaakola, V. P., et al. The 2.6 angstrom crystal structure of human A2A adenosine receptor bound to an antagonist. Science 322, 1211-1217 (2008).

2vt4 - Warne, A., et al. Structure of the beta1-adrenergic G protein-coupled receptor. Nature 454, 486-491 (2008).

2rh1 - Cherezov, V., et al. هيكل بلوري عالي الدقة لمستقبلات مقترنة بالبروتين G بيتا 2 الأدرينالية البشرية. Science 318, 1258-1265 (2007).

3odu - Wu, B. et al. Structures of the CXCR4 chemokine GPCR with small-molecule and cyclic peptide antagonists. Science 330, 1066-1071 (2010).

3pbl - Chien, E. Y., et al. Structure of the human dopamine D3 receptor in complex with a D2/D3 selective antagonist. Science 330, 1091-1095 (2010).

3rze - Shimamura, T. Structure of the human histamine H1 receptor complex with doxepin. Nature 467, 65-70 (2011).

4djh - Wu, H., et al. Structure of the human kappa opioid receptor with JDTic. Nature Epub doi: 10.1038/nature10939.

4dkl - Manglik, A., et al. Crystal structure of the mu-opioid receptor bound to a morphinan antagonist. Nature Epub doi: 10.1038/nature10954.

3v2y - Hanson, M. A., et al. Crystal structure of a lipid G protein-coupled receptor. Science 335, 851-855 (2012).

4ea3 - Thompson, A. A., et al. Structure of the nociceptin/orphanin FQ receptor in complex with a peptide mimetic. Nature, in press.

3sn6 - Rasmussen, S. G. F., et al. Crystal structure of the beta2 adrenergic receptor-Gs protein complex. Nature 477, 549-555 (2011).

2che - Stock, A. M. et al. Structure of the Mg(2+)-bound form of CheY and mechanism of phosphoryl transfer in bacterial chemotaxis. Biochemistry 32, 13375-13380 (1993).

حول PDB-101

يساعد PDB-101 المعلمين والطلاب وعامة الناس على استكشاف العالم ثلاثي الأبعاد للبروتينات والأحماض النووية. يساعد التعرف على أشكالها ووظائفها المتنوعة على فهم جميع جوانب الطب الحيوي والزراعة ، من تخليق البروتين إلى الصحة والمرض إلى الطاقة البيولوجية.

لماذا PDB-101؟ يتيح الباحثون في جميع أنحاء العالم هذه الهياكل ثلاثية الأبعاد مجانًا في أرشيف بنك بيانات البروتين (PDB). يبني PDB-101 المواد التمهيدية لمساعدة المبتدئين على البدء في الموضوع ("101" ، كما هو الحال في دورة مستوى الدخول) بالإضافة إلى موارد التعلم الموسع.


شاهد الفيديو: المحتوى الجينى ومقدمة RNA وتصنيع البروتين مع دكتور كيرو أحياء ث الأحياء أحلى بالانيميشن (شهر فبراير 2023).