معلومة

ما الذي يجعل إطلاق الحويصلة المشبكية احتمالية؟

ما الذي يجعل إطلاق الحويصلة المشبكية احتمالية؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

اندماج الحويصلات المشبكية (SVs) مع غشاء البلازما للمنطقة النشطة (AZ) عند وصول جهد الفعل (AP) في حجرة ما قبل المشبكي هو عملية احتمالية منظمة بإحكام حاسمة لنقل المعلومات (https: //www.ncbi .nlm.nih.gov / pmc / articles / PMC4773589). في مشابك الدماغ الأمامي النموذجي ، فقط 15٪ من الـ APs التي تصل إلى الطرف قبل المشبكي تسبب اندماج الحويصلة المشبكية.

سؤالي هو ، ما هي العوامل التي تجعل هذه العملية احتمالية؟ ماذا يحدث على المستوى الجزيئي / الخلوي حيث يمكن أن يؤدي جهد الفعل إلى اندماج الحويصلات المشبكية مرة واحدة وليس في وقت آخر؟ هل يرجع ذلك إلى بعض الاختلافات بين الحويصلات المشبكية المختلفة ، وكيف يتم وضع الحويصلات داخل المشبك ، والاختلافات في بيئة المشبك ، والاختلافات بين إمكانات الفعل ، وما إلى ذلك؟


من المصدر الذي قدمته ، يبدو أن الإجابات قد تم تحديدها جيدًا من جملة المؤلفين التي تنص على:

تم تعيين Pr [احتمالية الإطلاق] لـ SVs [الحويصلات المشبكية] في AZ [المنطقة النشطة] من خلال تفاعل معقد لخصائص ما قبل المشبكية المختلفة بما في ذلك توافر SVs جاهزة للإطلاق ، وموقع SVs بالنسبة إلى قنوات الكالسيوم ذات الجهد الكهربائي (VGCCs) في AZ ، وحجم تدفق الكالسيوم عند وصول AP ، والتخزين المؤقت لأيونات الكالسيوم وكذلك الهوية والحساسية من مستشعر الكالسيوم. هذه الخصائص ليست مترابطة فقط ، ولكن يمكن أيضًا تنظيمها ديناميكيًا لمطابقة متطلبات أنماط النشاط التي يتوسطها المشبك.

أدناه ، أستخدم تشبيهًا لتوفير إطار عمل لفهم كيفية تضافر هذه العوامل للتوسط في العلاقات العامة ككل ، ولكن يمكنك قراءة مراجعة علمية حول ذلك هنا: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc / مقالات / PMC3059705 /. ومع ذلك ، فإن الآلية الجزيئية / البروتينية الفعلية التي تكمن وراء هذه الظواهر موضحة جيدًا في مصدرك (لا سيما في القسمين "SV Proteins Regulating Pr" و "Recruitment of Calcium Channels to AZ").

لاستخدام تشبيه ، فكر في محطة ما قبل الولادة على أنها اندفاعة 100 متر في الأولمبياد. يحتوي المسار على مساحة كبيرة فقط ، لذلك لا يمكن لأي شخص تشغيل السباق في نفس الوقت. لهذا السبب هناك درجات حرارة متعددة للسباق. النقطة الأولى من المؤلفين هي توافر SVs جاهزة للإصدار ، والتي يناقشها مصدرك كجزء من التجمع القابل للإطلاق (RRP) للحويصلات. فكر في هؤلاء SVs على أنهم متسابقون في حرارة شديدة ، يصطفون في وضع البداية في انتظار انطلاق البندقية. معداتهم جاهزة (مجموعة كتل البداية ، الأحذية مقيدة ، الزي المناسب والعلامة ، إلخ). إنهم جميعًا في مواقعهم ، في انتظار الإشارة ، وسيقلعون بمجرد حصولهم على هذه الإشارة. لذلك ، كلما زاد عدد SVs لديك في هذا الموضع مع المعدات / الآلات الجزيئية المعدة "للانطلاق" استجابةً لإشارة ما ، زادت احتمالية إطلاق SV لديك. النقطة الثانية هي موقع SVs بالنسبة إلى VGCCs. في مثالنا ، سيكون هذا مساويًا لوجود حارة أقرب إلى الشخص الذي يطلق مسدس البداية. كلما اقترب العداء من ذلك ، زادت احتمالية سماع المسدس ينفجر وبدء السباق. على العكس من ذلك ، إذا كان الشخص الذي يحمل مسدس البداية عند خط النهاية ، فمن المحتمل أن أقل من المتسابقين سوف يسمع صوته ويفقد تلميحه لبدء الجري. نظرًا لأن SVs تتطلب الكالسيوم للخضوع لعملية اندماج الغشاء وإطلاق محتوياتها في الفضاء خارج الخلية ، فكلما اقتربت هذه الحويصلات من قنوات الكالسيوم ، زادت احتمالية حصولها على المادة الضرورية للاندماج / الإطلاق. ثالثا ، حجم تدفق الكالسيوم عند وصول AP ، والذي يمكننا التفكير فيه على أنه حجم مسدس البدء. إذا كان مسدس البدء مرتفعًا (يأتي حجم كبير من الكالسيوم إلى الخلية) ، فمن المرجح أن يسمع المتسابقون صوت الطلقة ويبدأ في الجري (سوف تندمج SVs في الغشاء). ومع ذلك ، من غير المرجح أن يسمع المتسابقون مسدس بدء هادئ للغاية (تدفق منخفض للكالسيوم) (أقل احتمالية لربط بروتينات SV المهمة للاندماج). أخيرًا ، يسردون تخزين أيونات الكالسيوم وكذلك تحديد هوية مستشعر الكالسيوم. ما هو مهم أن نتذكره حول عملية اندماج SV هو أنها تتطلب مجانا الكالسيوم الذي يمكن أن يرتبط ببروتينات الحويصلة الضرورية ، لذا فإن أي بروتينات أخرى (كالكودولين ، كالبيندين ، القائمة تطول إلى الأبد) التي تربط الكالسيوم الحر وتجعله غير متاح للحويصلة ستقلل من احتمالية نجاح اندماج الحويصلة وإطلاق الناقل العصبي. سيكون هذا مثل قيام شخص ما بإعطاء سدادات أذن للعدائين قبل السباق ، مما يخفف من صوت مسدس البداية ويقلل من احتمالية سماع المتسابقين لإشارة بدء السباق. مرة أخرى ، هناك فروق دقيقة لم يتم تناولها في هذا القياس ، لكنني أوصي بمراجعة مصدرك مرة أخرى مع وضع إطار العمل هذا في الاعتبار لالتقاط هذه الفروق الدقيقة.


ما الذي يجعل إطلاق الحويصلة المشبكية احتمالية؟ - مادة الاحياء

نما فهمنا للانتقال التشابكي بشكل كبير خلال 15 عامًا منذ الإصدار الأول من عصبون تم نشره ، وهو معدل نمو متوقع من التقدم السريع في علم الأحياء الحديث. كما هو الحال في جميع البيولوجيا ، أدت التقنيات الجديدة إلى تطورات كبيرة في الخلية والبيولوجيا الجزيئية لنقاط الاشتباك العصبي ، وتطور الموضوع بطرق (مثل إنتاج الفئران المعدلة وراثيًا) لم يكن من الممكن حتى تخيلها قبل 15 عامًا. خطتي لهذه المراجعة هي تلخيص ما عرفناه عن إطلاق الناقل العصبي متى عصبون ظهر لأول مرة وما أدركناه لم نكن نعرفه ، ثم لوصف كيف تغيرت وجهات نظرنا في العقد ونصف العقد. بعض الأشياء التي عرفناها عن نقاط الاشتباك العصبي - "عرفنا" بمعنى أن المجال قد توصل إلى إجماع - لم تعد مقبولة ، ولكن بالنسبة للجزء الأكبر ، أدت التطورات المثيرة للإعجاب إلى إجماع جديد حول العديد من القضايا. ما أجده رائعًا هو أنه من نواحٍ معينة لم يتغير شيء - العديد من الحجج القديمة تستمر أو تتكرر في شكل مختلف - ولكن من نواحٍ أخرى ، سيكون المجال غير معروف لعالم الأحياء العصبية الذي تم نقله عبر الزمن من عام 1988 إلى عام 2003.


ملخص المؤلف

تطلق الخلايا العصبية في القشرة المخية بشكل غير منتظم وبطريقة غير قابلة للتكرار في ظل العروض التقديمية المتكررة لمحفز مماثل. من أين يأتي هذا التباين المتصاعد؟ أحد الاحتمالات غير المستكشفة هو أن التغير القشري ينشأ من تضخيم نوع معين من الضوضاء الموجودة في جميع أنحاء القشرة: فشل متشابك. وجدنا في هذا البحث أن المشابك الاحتمالية كافية لتؤدي إلى إطلاق شبيه بالقشرة لعدة مرات من حيث الحجم في معدل إطلاق النار. علاوة على ذلك ، فإن التباين الناتج يعرض خاصية أن التباين في أعداد الارتفاع يتناسب مع متوسط ​​كل خلية في الشبكة ، وهو ما يسمى إطلاق النار الشبيه ببواسون ، وهي خاصية معروفة لاستجابات إطلاق النيران القشرية الحسية. أخيرًا ، نجادل بأن المشابك الاحتمالية بعيدًا عن كونها ضارة ، فهي تسمح للشبكات بأخذ عينات من الحالات العصبية والحفاظ على رموز السكان الاحتمالية. لذلك ، فإن الضوضاء التشابكية ليست فقط آلية قوية لنوع التباين الموجود في القشرة ، ولكنها توفر أيضًا دوائر قشرية بخصائص حسابية لأداء الاستدلال الاحتمالي في ظل التحفيز الصاخب والغامض.

الاقتباس: Moreno-Bote R (2014) تصاعد شبيه بواسون في الدوائر ذات المشابك الاحتمالية. بلوس كومبوت بيول 10 (7): e1003522. https://doi.org/10.1371/journal.pcbi.1003522

محرر: ياسر رودي ، NTNU ، النرويج

تم الاستلام: 13 سبتمبر 2013 وافقت: 5 فبراير 2014 نشرت: 17 يوليو 2014

حقوق النشر: © 2014 روبن مورينو بوت. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ بأي وسيلة ، بشرط ذكر المؤلف الأصلي والمصدر.

التمويل: هذا العمل مدعوم بجائزة Ramón y Cajal الإسبانية ومنحة Marie Curie FP7-PEOPLE-2010-IRG PIRG08-GA-2010-276795. لم يكن للممولين أي دور في تصميم الدراسة أو جمع البيانات وتحليلها أو اتخاذ قرار النشر أو إعداد المخطوطة.

تضارب المصالح: أعلن المؤلف أنه لا توجد مصالح متنافسة.


المعدل المتوقع لإطلاق الحويصلة المشبكية

باستخدام النموذج أعلاه لعمليات الالتحام وإطلاق الحويصلة قبل المشبكي ، قمنا أولاً بدراسة كيفية القيام بذلك ص0، فإن احتمال الإطلاق لكل حويصلة راسية عند حدوث جهد فعل ، يؤثر على المعدل المتوقع لإطلاق الحويصلة المشبكية. في هذا القسم فقط ، نفترض أن إمكانات الفعل قبل المشبكي تحدث من خلال عملية بواسون غير متجانسة بمعدل متوسط ​​معين س(ر).

لنفترض أن V & # x000af (t) هو العدد المتوقع من الحويصلات التي ترسو أثناء (ر0, ر) ، واجعل R & # x000af (t) هو العدد المتوقع من الحويصلات التي يتم إطلاقها خلال (ر0, ر). إذن V & # x000af (t) & # x02212 R & # x000af (t) هو العدد المتوقع للحويصلات التي تم إرساؤها في الوقت المحدد ر، والمعدل المتوقع لإطلاق الحويصلة (d R & # x000af / d t) يفي بالمعادلة التفاضلية

على الجانب الأيمن من المعادلة. 1، حاصل ضرب (V & # x000af (t) & # x02212 R & # x000af (t)) و ص0 يعطي العدد المتوقع من الحويصلات التي تم إطلاقها عند وصول جهد فعل واحد إلى الخلايا العصبية قبل المشبكية في الوقت المناسب ر. مزيد من ضرب هذا المنتج في كثافة السنبلة س(ر) يعطينا المعدل المتوقع لإطلاق الحويصلة ، d R & # x000af / d t ، في الوقت المناسب ر.

إذا افرقنا المعادلة. 1 فيما يتعلق بالوقت على كلا الجانبين والاستفادة من d V & # x000af / d t = & # x003b1 0 ، نحصل على


الانتماءات

قسم الكيمياء الحيوية ، كلية طب وايل كورنيل ، نيويورك ، نيويورك ، الولايات المتحدة الأمريكية

جيريمي إس ديتمان وأمبير تيموثي إيه ريان

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

يمكنك أيضًا البحث عن هذا المؤلف في PubMed Google Scholar

مساهمات

قطران. و J.S.D. قدم مساهمات كبيرة في مناقشة المحتوى وكتابة ومراجعة وتحرير المخطوطة قبل تقديمها.

المؤلفون المراسلون


مناقشة

توضح هذه الدراسة أن خلل الالتقام الناتج عن الغياب المشترك للدينامين 1 و 3 له تأثير كبير وغير متوقع على اللدونة التشابكية قصيرة المدى في المشابك المثيرة. EPSCs المستحثة في DKO المشابك تكون أصغر بسبب RRP الأصغر للحويصلات المشبكية. ومع ذلك ، فإن المشابك DKO ، بدلاً من عرض الاكتئاب التشابكي المتسارع عند تحفيز AP عالي التردد ، تظهر احتمالية إطلاق منخفضة وتسهيل قوي ، مما يشير إلى حدوث آليات تحافظ على انتقال متشابك في مواجهة الانخفاض الكبير في وفرة الحويصلة المشبكية الإجمالية. من المثير للدهشة ، بالنظر إلى الانخفاض العام في حالة نشاط الشبكة العصبية لثقافات DKO وانخفاض احتمال الإطلاق ، ترتبط هذه التغييرات بحالة تنشيط متزايدة لـ CaMKII في خلايا DKO العصبية ويتم عكسها عن طريق تثبيط CaMKII. كل هذه التغييرات ، بما في ذلك تنشيط CaMKII ، يتم عكسها إلى حد كبير عن طريق إسكات النشاط الكهربائي السابق ، مما يشير إلى اعتمادها على نسخة احتياطية من حركة الحويصلة الداخلية في المحطات العصبية المحفزة. بشكل جماعي ، تُظهر نتائجنا أن النسخ الاحتياطي لحركة إعادة تدوير الحويصلات المشبكية الناتجة عن نقص الدينامينات العصبية يثبط احتمال الإطلاق ، وبالتالي يكشف عن جانب مثير للاهتمام من الاقتران بين الالتقام الخلوي والإخراج الخلوي في نقاط الاشتباك العصبي الاستثارة المركزية.

على الرغم من عدم وجود الغالبية العظمى من الدينامين (يساهم الشكل الإسوي للدينامين 2 بشكل ضئيل في المستوى الإجمالي للدينامين في الخلايا العصبية) (35) ، لا يزال النقل المتشابك في الخلايا العصبية DKO يحدث وقويًا بما يكفي لإطلاق APs في الخلايا العصبية بعد المشبكي ، كما هو موضح أيضًا عن طريق حدوث حركة العضلات في فئران DKO في الدقائق / الساعات بعد الولادة. ومع ذلك ، فإن خصائص انتقال متشابك مختلفة في الثقافات العصبية DKO.

حجم RRP ، وهو معلمة لها دور رئيسي في تحديد قوة التشابك واللدونة (4) ، انخفض بشكل واضح ، كما يتضح من كل من البيانات الفيزيولوجية الكهربية والتحليلات البنية التحتية للمناطق النشطة المتشابكة. على أساس هذه الملاحظات والانخفاض الشديد في العدد الإجمالي للحويصلات المشبكية في نقاط الاشتباك العصبي DKO ، كان المرء يتوقع اكتئابًا أسرع ونضوبًا أقوى للحويصلات عند المشابك الطافرة عند التحفيز المطول. في تناقض صارخ ، تم الحصول على نتيجتين مفاجئتين ، عكس هذه التوقعات. أولاً ، لوحظ تسهيل متشابك استجابة لتحفيز AP منخفض وعالي التردد. ثانيًا ، حتى في المراحل المتأخرة من القطار التحفيزي ، لم يتجاوز منحنى الاكتئاب الطبيعي في ثقافات DKO أبدًا الاكتئاب الذي لوحظ في الخلايا العصبية الضابطة (على الرغم من اندماج المنحنيين في النهاية). تكشف هذه النتائج عن آلية تهدف إلى الحفاظ على خاصية إطلاق النواقل العصبية في مواجهة نقص شديد في توفر الحويصلات في مشابك دينامين DKO.

يتناقض التسهيل الذي لوحظ في الخلايا العصبية لفأر Dynamin DKO مع الاكتئاب المعزز الذي لوحظ في الخلايا العصبية للفأر التي تفتقر إلى البروتينات الداخلية الوفيرة الأخرى والتي يؤدي غيابها إلى تأخير في إعادة التشكيل المعتمد على الكلاذرين للحويصلات المتشابكة ، مثل الخلايا العصبية من الفئران synaptojanin 1 KO و من فئران إندوفيلين ثلاثية KO (16 ، 52 ، 74). المشابك الوحيدة الطافرة للفأر التي تظهر انخفاضًا أضعف من الخلايا العصبية الضابطة هي تلك التي تفتقر إلى Syndapin 1 ، وهو بروتين له دور رئيسي في تجنيد الدينامين في الأغشية المشبكية (75). لوحظ اكتئاب أقوى من الضوابط في الذباب والديدان بعد الاضطراب الجيني لجينات الالتقام (بخلاف دينامين، انظر أدناه) ينتج عنه عيوب في إعادة تدوير الحويصلات المشبكية وبرك الحويصلات الأصغر (10 ، 15 ، 18 ، 20 ، 21 ، 53 ، 76). وهكذا ، يبدو أن الخلل المزمن في إعادة تدوير الحويصلة المشبكية ليس كافيًا لتحفيز التسهيل وأن بعض السمات المحددة للكتلة الداخلية التي ينتجها الدينامين متورطة. سيكون من المهم تحديد ما إذا كانت الظاهرة نفسها تحدث في المشابك المثبطة ، لأن دراسة سابقة للاستجابة ما بعد المشبكي في المشابك المثبطة التي تفتقر إلى الدينامين 1 فقط لم تكشف عن التيسير (9).

يتناقض التيسير الملاحظ هنا أيضًا مع نقص التسهيل الذي لوحظ عند التقاطع العصبي العضلي للدينامين (شيبير) المسوخ ذبابة الفاكهة عندما يتم تحفيزها عند درجة حرارة مقيدة (18). ومع ذلك ، هناك بعض الاختلافات الرئيسية في الظروف التجريبية التي تم في ظلها الحصول على هذه النتائج المتناقضة. أولاً ، في تجاربنا ، نبدأ من حالة خط الأساس التي تعرضت بالفعل للخطر الشديد بسبب العدد الأصغر من الحويصلات المشبكية ، وانخفاض حجم RRP ، وتراكم الوسطيات الداخلية. في الواقع ، فإن إسكات الثقافات مع التعرض طوال الليل لـ TTX قبل تجاربنا ، وهي حالة وجدنا أنها تعكس جزئيًا العديد من التغييرات التي لوحظت في نقاط الاشتباك العصبي DKO بالنسبة إلى عناصر التحكم ، ألغى التسهيل ، على الرغم من أن الاكتئاب البطيء بالنسبة إلى عناصر التحكم كان لا يزال ملاحظًا. ثانياً ، ذبابة الفاكهة شيبير الطفرة هي طفرة سائدة (77 ، 78) يمكن تفسير تأثيرها على فسيولوجيا العصب ، ليس فقط من خلال التغيرات الناتجة عن درجة الحرارة في الدينامين نفسه ، ولكن أيضًا عن طريق عزل شركاء ربط الدينامين ، وهو سيناريو مختلف تمامًا عن النقص شبه الكامل. من الدينامين. إن استمرار إطلاق الناقل العصبي في الغياب القريب للغالبية العظمى من الدينامين هو أيضًا على النقيض من منع الالتقام الخلوي المحفز المحتمل للعمل (79) والاكتئاب الأكثر وضوحًا (80) الذي لوحظ في الثقافات العصبية بعد التعرض للديناسور ، وهو مركب يثبط dynamin 1 و dynamin 2 (لم يتم اختبار dynasore على dynamin 3 ، ولكن التشابه الأقوى بين dynamin 3 من dynamin 2 إلى dynamin 1 يجعل من المرجح أن Dynasore يثبط أيضًا Dynamin 3). حتى في هذه الحالة ، قد يتم تفسير الاختلاف جزئيًا على الأقل من خلال الطبيعة الحادة للتجارب مع dynasore. علاوة على ذلك ، يجب النظر في التأثير غير المستهدف لـ dynasore لأنه ظهر ، على سبيل المثال ، أن يكون لهذا الدواء بعض التأثير على البروتين المرتبط بالدينامين 1 (DRP1) (81) ، لتغيير إشارات Ca 2+ (82 ، 83) ، والتأثير على ديناميات الأكتين (84).

أحد التفسيرات المحتملة للتغييرات الوظيفية التي تم الإبلاغ عنها هنا في نقاط الاشتباك العصبي DKO هو أنها ناتجة عن النسخ الاحتياطي الدراماتيكي لحركة المرور الداخلية على سطح الخلية ، حيث تقطعت السبل بأغشية الحويصلة المشبكية (الدهون والبروتينات) في حفر مغطاة بالكلاذرين. قد تؤثر الزيادة الهائلة في مساحة سطح الخلية والتغيرات الهيكلية المقابلة للنهايات العصبية (35) على المعلمات الوظيفية والكيميائية الحيوية للمنطقة النشطة وبالتالي على احتمال الإطلاق. قد تتوسط آليات التغذية الراجعة بين حركة الأغشية وشلالات الفسفرة - إزالة الفسفرة في زيادة نشاط CaMKII وفسفرة السينابسين (35). دعم هذا الاحتمال هو الانعكاس الرئيسي للتسهيل وانخفاض احتمالية الإطلاق بعد علاج TTX ، وهو علاج يعمل على إسكات نشاط الشبكة التلقائي ويؤدي إلى اختفاء تراكم الحفرة المطلية الضخمة في نقاط الاشتباك العصبي DKO. تفسير آخر محتمل هو أن غياب الدينامينات العصبية قد يؤدي إلى اضطراب كبير في الإشارات. يربط الدينامين العديد من بروتينات الإشارات وقد يؤثر على الإشارات عبر التفاعلات المباشرة مع هذه البروتينات.

في حين أن الآليات الدقيقة التي تؤدي إلى التيسير لا تزال بحاجة إلى توضيح ، فإن نتائجنا تشير بقوة إلى أن تنشيط CaMKII عبر الفسفرة في threonine 286 هو وسيط مهم لهذه التغييرات. يتم زيادة كل من حالة فسفرة السينابسين 1 في المواقع المعتمدة على CaMKII (الموقعان 2 و 3) والفسفرة الذاتية لـ βCaMKII في ثريونين 286 (85) في نقاط الاشتباك العصبي DKO. يتم عكس كل هذه التغييرات عن طريق تثبيط نشاط CaMKII أو عن طريق إسكات الثقافات المعتمد على TTX. من المثير للاهتمام أن نلاحظ أن المشابك synapsin 1 KO قد عززت تسهيل النبض المزدوج الذي يذكرنا بما لاحظناه في مشابك دينامين DKO (86) ، مما يزيد من احتمال أن يؤدي الانفصال المزمن للسينابسين 1 من الحويصلات إلى لعب دور في هذا التيسير. في المشابك DKO. ما إذا كان الكالسيوم الكالسيوم المعتمد على الكالسيوم 2+ ، والذي يلعب دورًا مهمًا في إزالة الفسفرة المعتمدة على Ca 2+ للعديد من البروتينات الداخلية بما في ذلك الدينامين والربط المباشر لمتغير لصق 1b (87 ، 88) ، يظل متورطًا في هذه التغييرات سؤال مثير للاهتمام يجب معالجته في الدراسات المستقبلية. لا يتم إزالة الفسفرة في الموقعين 1 و 2 من السينابسين 1 ولا الثريونين 286 من CaMKII بواسطة الكالسينورين ، ولكن يمكن التحكم في حالة الفسفرة في هذه المواقع عن طريق شلالات نزع الفسفرة الناتجة عن الكالسينورين (89 ، 90). ومن المثير للاهتمام ، أن سينجابين 1 ، وهو البروتين الداخلي الوحيد الذي يقلل غيابه ، بدلاً من تعزيزه ، من الاكتئاب المتشابك (75) ، وهو البروتين الرئيسي الذي يتم تحفيز تفاعله مع الدينامين عن طريق الفسفرة المعتمدة على الكالسينيورين (91).

في الختام ، توضح دراستنا حدوث آلية التغذية الراجعة التي من خلالها يقلل الالتقام الخلوي المعتمد على الدينامين من احتمالية الإطلاق. تضمن هذه الآلية استمرار إفراز العصب حتى في مواجهة الانخفاض العميق في عدد الحويصلات المشبكية.


الاستنتاجات

باختصار ، نكشف عن سلسلة من العيوب المشبكية الجديدة في الفئران في المراحل المبكرة من مرض الزهايمر والتي لها آثار بعيدة المدى على ترميز اللدونة المتشابكة وتكوين الذاكرة. المهم بشكل خاص هو انخفاض مخازن حويصلات الناقل العصبي النشطة في أطراف CA3 المرتبطة بعيوب STP. نظهر أن الحقل الفرعي CA1 SO ضعيف بشكل خاص ، وبالتالي لفت الانتباه إلى دائرة قرن آمون مرتبطة بالذاكرة الاجتماعية. يشير Ca 2+ المتولدة بشكل متشابك بشكل غير طبيعي في العمود الفقري الشجيري المتولد أثناء الكزاز والتي زادت خلال مراحل STP إلى شكل من اللدونة الفوقية غير القابلة للتكيف التي تؤثر على الوظائف المركزية لتكوين الذاكرة وتثبيتها. من المحتمل أن تكون هذه العيوب التشابكية الهيكلية والوظيفية المبكرة مرتبطة بالآليات الأساسية لفقدان الذاكرة في مراحل لاحقة من مرض الزهايمر.


الملخص

تواجه النمذجة الحسابية لانتقال الدوبامين تحديات من خلال الآليات الأساسية المعقدة. نقدم هنا نموذجًا حسابيًا جديدًا (I) يتعلق في وقت واحد بإطلاق الدوبامين وانتشاره وامتصاصه ، (II) يأخذ في الاعتبار أحداث إطلاق طرفية متعددة و (III) يشتمل على كل من النقل المتشابك والحجم من خلال دمج هندسة الشق المشبكي. تمكنا من التحقق من صحة نموذجنا من حيث أنه يحاكي قيم التركيز المماثلة للقيم الفسيولوجية التي لوحظت في الدراسات التجريبية. علاوة على ذلك ، على الرغم من أن الدوبامين المشبكي ينتشر في الفضاء المشبكي الإضافي ، فإن نموذجنا يعكس إشارة محلية للغاية تحدث على المستوى التشابكي ، أي أن إطلاق الدوبامين المتشابك يتم التعرف عليه بشكل مهم من خلال المشابك المجاورة. علاوة على ذلك ، تشير الأدلة المتزايدة إلى أنه يمكن التنبؤ بالأداء المعرفي من خلال تقلب إشارة بيانات التصوير العصبي (مثل BOLD). قد ينشأ تغير الإشارة في المناطق المستهدفة من الخلايا العصبية الدوبامينية (المخطط ، القشرة) من تقلب تركيز الدوبامين. على هذا الحساب ، قمنا بمقارنة التباين المكاني والزماني في محاكاة تحاكي انتقال الدوبامين الطبيعي في المخطط إلى سيناريوهات إطلاق الدوبامين المحسن وتثبيط امتصاص الدوبامين. وجدنا خصائص تباين مختلفة بين الإعدادات الثلاثة ، والتي قد تفسر جزئيًا الاختلافات في الملاحظات التجريبية. من منظور سريري ، تساهم الاختلافات في إشارات الدوبامين القاتلة في التعلم التفاضلي ومعالجة المكافآت ، مع الآثار ذات الصلة على السلوك الإدماني والقهري. على وجه التحديد ، يُفترض أن تؤثر نغمة الدوبامين على الدوبامين الطوري وبالتالي على تكامل الإشارات المتعلقة بالمكافأة. ومع ذلك ، في البشر يتم تقييم نغمة DA بشكل كلاسيكي باستخدام PET ، وهو مقياس غير مباشر لتوافر DA الداخلي ويعاني من مشكلات الدقة الزمنية والمكانية. نناقش كيف يمكن أن يؤدي ذلك إلى تناقضات مع الملاحظات من طرق أخرى مثل التحليل الدقيق وإظهار كيف يمكن أن تساعد النمذجة الحسابية في تحسين فهمنا لنقل DA.


مناقشة

كان الإطار الخطي غير الخطي قادرًا على التقاط العناصر الأساسية للإشارات الخلوية [47] والخلوية [34 ، 36 ، 37 ، 76] وإشارات الشبكة. لقد أظهرنا أن نفس الإطار يلتقط بشكل مناسب ديناميكيات التشابك. في إطار عمل SRP ، يتم التقاط التغييرات المعتمدة على النشاط في الفعالية من خلال نواة الفعالية. لقد أظهرنا أن تبديل قطبية النواة يلتقط ما إذا كان قد لوحظ وجود STD أو STF. بتوسيع العمل السابق في المشابك الشريطية [77] ، أظهرنا أن إطار عمل النمذجة يلتقط ميزات تجريبية متعددة للديناميات المتشابكة. يقدم نموذج SRP ثلاثة مصادر إضافية من المرونة فيما يتعلق بنموذج TM الراسخ: 1) نواة فعالة مع عدد تعسفي من النطاقات الزمنية ، 2) قراءة غير خطية مع كل من الأنظمة الخطية فوق والشبه ، و 3) و نواة إضافية تسمح بديناميات مستقلة للتغير. تنبأ النموذج بنجاح بالاستجابات المشبكية المسجلة تجريبياً لبروتوكولات التحفيز المختلفة ، وأعاد إنتاج التغييرات في التباين الناتج عن تغيير مستويات الكالسيوم خارج الخلية. يمكن لإطار العمل أيضًا التقاط تأثيرات طويلة الأمد بشكل طبيعي مثل تسهيل ما بعد الاندفاع. أخيرًا ، من خلال النظر في ديناميكيات الخصائص العشوائية ، يمكن لنهج الاحتمالية القصوى تقدير معلمات النموذج من أنماط التحفيز الفسيولوجية والمعقدة والمحدودة زمنيًا. إن المرونة المضافة والاستدلال الفعال لهما أهمية في التوصيف على نطاق واسع للديناميات المشبكية [78] بالإضافة إلى فهم معالجة المعلومات في الشبكات العصبية [15 ، 79].

عند تلخيص الخصائص الديناميكية بوظيفتين معتمدتين على الوقت أطلقنا عليهما النواة ، اضطررنا إلى التساؤل عن ما كان تنفيذها فيزيائيًا حيويًا؟ عن طريق القياس مع توصيف استثارة الخلايا العصبية ، من المرجح أن تتضمن الإجابة مزيجًا من الآليات المستقلة. تعتمد نواة الغشاء ، على سبيل المثال ، على مقاومة الغشاء وسعة الغشاء ، ولكنها تعتمد أيضًا على كثافة قنوات العتبة المنخفضة ، مثل التيارات من النوع A و H. وبالمثل ، من المحتمل أن تعكس نواة الفعالية تركيز الكالسيوم المتبقي قبل المشبكي والحجم المتغير للمجمع القابل للإطلاق بسهولة [31] ولكن أيضًا العديد من الآليات الممكنة الأخرى. ومع ذلك ، فإن تحديد الأهمية النسبية لهذه العمليات غير ممكن باستخدام المنهجية الموضحة هنا. يمكن تحقيق ذلك فقط من خلال مجموعة من التجارب التي تهدف إلى عزل الآليات المستقلة ونموذج فيزيائي حيوي مفصل ، على حساب بناء نموذج بقدرة تنبؤية منخفضة. لم يتم تقديم إطار عمل النمذجة لدينا كأداة لتحديد الآليات الجزيئية ، بل كأداة للتوصيف ومحاكاة الشبكة والتحليل النظري [25 ، 80 ، 81] لتنوع الديناميات التشابكية عبر مسارات الإشارة [17] ، أنواع الخلايا [ 14 ، 50] أو المقصورات الفرعية الخلوية [82].

لا تزال هناك قيود على هذا النهج مثل اختيار توزيع جاما لأحجام الإصدار. بشكل رسمي ، يعني اختيار النمذجة هذا أننا استبدلنا حالات فشل الإصدار بإصدارات صغيرة إلى صغيرة جدًا. بعبارة أخرى ، في حين أن وجود حالات فشل في التحرير يؤدي إلى توزيع السعات ثنائي النسق أو متعدد الوسائط ، يفترض نموذج SRP أن توزيع السعات المستحثة أحادي الوسائط. ومع ذلك ، فقد أظهر العمل الأخير أن توزيع حجم الإصدار يبدو أحاديًا على الرغم من أنه يتم إنشاؤه بواسطة أوضاع متعددة [56]. لقد جادلنا أنه بالنسبة لأحجام الحويصلات الصغيرة في المشابك المركزية ، فإن القمم الكمية ملطخة بالتغير الكمي [56]. عند التفكير في الاستعدادات الفيزيولوجية الكهربية حيث يتم تنشيط نقاط الاشتباك العصبي المتعددة في وقت واحد [27 ، 60 ، 83] ، فإن تنوع الأوزان المشبكية سيعزز افتراض توزيع غاما الموزع ، المنحرف لليمين ، وأحادي الوسائط.

سؤال آخر ذو صلة هو أنه بعد استكشاف مختلف التدرجات الرتيبة للتغير ، هل سيلتقط النموذج تقدمًا غير رتيب؟ هذه الحالة ذات صلة لأن الإطلاق العشوائي والمتساوي في الاحتمال لعدد من الحويصلات سيؤدي إلى تطور غير رتيب للتغير عندما يتغير احتمال الإطلاق على مدى أكبر. على سبيل المثال ، في المشبك الميسر حيث تزيد مواقع الإطلاق المتعددة من احتمال إطلاق منخفض مبدئيًا من خلال قطار عالي التردد ، سيزداد التباين أولاً ثم ينخفض. ينشأ هذا التقدم المحدب غير الرتيب من حقيقة أن التباين في أدنى نقطة له إما عندما يكون احتمال الإطلاق صفرًا أو عندما يكون واحدًا. بالنظر إلى السمات الرياضية للنموذج ، قد يكون من الممكن إنشاء مثل هذا التقدم غير الرتيب للتغير باستخدام ثنائي الطور. σ-نواة.

أثبتت النمذجة السابقة والعمل التجريبي أن التكامل الشجيري يمكن أن يتبع تسلسلًا هرميًا لخطوات المعالجة الخطية اللاخطية [47 ، 75 ، 84]. تقوم الأجزاء الفرعية الخلوية بترشيح وجمع المدخلات المتشابكة من خلال نواة تكامل تغلف الخصائص السلبية وشبه النشطة المحلية. الخصائص النشطة هي المسؤولة عن قراءة ثابتة غير خطية والتواصل تجاه جسم الخلية. وبنفس الروح ، فإن العمل المقدم هنا يمتد هذا النموذج بطبقة واحدة ، حيث تمر المسامير قبل المشبكية أولاً عبر خطوة خطية غير خطية قبل الدخول في التشعبات (الشكل 9). نظرًا لأن المشابك في مواقع مختلفة أو من مسارات مختلفة قد يكون لها ديناميات متشابكة مختلفة [17 ، 82] ، وبما أن الشفرات العصبية المتصاعدة يمكن أن تضاعف تدفقات المعلومات [8 ، 85 ، 86] ، فإن هذه الخصائص التشابكية لديها القدرة على استخراج تدفقات مختلفة من المعلومات من مسارات متعددة ومعالجة هذه الإشارات المستقلة المحتملة في مقصورات منفصلة.

يحمل هيكل معالجة المعلومات الناتج عن هذه الصورة تشابهًا مذهلاً مع الشبكات العصبية التلافيفية متعددة الطبقات [87 ، 88]. لكن تجدر الإشارة إلى أن الالتواء يحدث على طول البعد الزمني بدلاً من البعد المكاني للعديد من تطبيقات الشبكة العصبية. ومع ذلك ، يشير هذا التشابه الحسابي إلى أن البنية الخطية غير الخطية لقدرات المعالجة المتشابكة مشتركة بين الشبكات العصبية والخلايا العصبية. ما إذا كانت الجينات تتحكم في STP [89] ، أو اللدونة المعتمدة على النشاط [90 ، 91] ، أو الإشارات إلى الوراء [92] ، أو التعديل العصبي [93 ، 94] ، فإن اختيارًا معينًا لنواة الفعالية ، عندما يقترن بقراءات غير خطية ، يمكن تحسين معالجة المعلومات كما في الحكام. [8 ، 95 ، 96].


3. النتائج

في هذا القسم ، نلخص أولاً الفئة الواسعة من النماذج المشبكية التي تنطبق عليها منهجيتنا. ثم نصف طبيعة المشكلة الحسابية المتضمنة في حساب الاحتمالات المترابطة الدقيقة. نواصل لتوضيح كيف يمكن حساب احتمال مراقبة مجموعة من أحداث الإطلاق المرقمة لسلسلة من إمكانات العمل قبل المشبكي باستخدام خاصية ماركوفيان. من خلال اقتران هذه النتيجة بتوزيع PSP المصغر ، يتم اشتقاق الاحتمالية الكاملة لقطار سعة PSP المرصود في شكل مضاعفة المصفوفة. أخيرًا ، نوضح الطريقة على كل من البيانات التركيبية والتجريبية ، واستعادة التحول في ديناميات التشابك الناجم عن الأدينوزين العصبي.

3.1. نماذج متشابكة

نحن نعتبر النماذج المتشابكة الكمية ، العشوائية وتظهر مرونة قصيرة المدى. تتميز نماذج الديناميكا المتشابكة ن المواقع التي يمكن أن توجد فيها الحويصلة للإفراج عنها. إذا كانت الحويصلة موجودة قبل مالنبضة ثم يتم تحريرها باحتمالية شم. بين ال معشر و (م & # 43 1) النبضات يمكن إعادة تزويد موقع الحويصلة الفارغة بالاحتمالية زم. كلا الإصدارين (نظرًا لنقطة وصول قبل المشبكي) وأحداث إعادة التخزين مستقلة بين مواقع الإصدار. الاحتمالات نفسها حتمية من حيث أنها تعتمد على معلمات النموذج فقط ويمكن حسابها مسبقًا إذا كانت أوقات إمكانات الفعل رم من المعروف. تشمل هذه الصيغة مجموعة واسعة جدًا من نماذج اللدونة قصيرة المدى.

عندما يتم تحرير الحويصلة ، يتم تصميم حجم PSP المصغر الذي تنتجه في الخلية بعد المشبكي بواسطة متغير عشوائي موزع بأشعة جاما (انظر الطرق). يُفترض أن تكون PSPs المصغرة الناتجة عن حويصلات مختلفة موزعة بشكل متماثل بشكل مستقل. السعة الكمية المتوسطة هي & # x003BCأ والانحراف المعياري هو & # x003C3أ. بالإضافة إلى ذلك ، هناك ضوضاء خلفية موزعة بشكل طبيعي مع الانحراف المعياري & # x003C3ب غير المرتبط بسعة EPSP.

لأغراض توضيحية ، نركز على نموذج ديناميكيات التشابك التي تتميز بالاكتئاب والتسهيل (Tsodyks and Markram، 1997 Fuhrmann et al.، 2002) ، على الرغم من أن النماذج الأخرى التي يتم توفير رمز الكمبيوتر لها موصوفة في الملحق أ. النشاط يقلل من فعالية التشابك. ومع ذلك ، من خلال استنفاد الحويصلة ، فإن تراكم Ca 2 & # 43 في طرف قبل المشبكي يعني أن احتمال الإطلاق نظرًا لوجود الحويصلة ش يتم زيادة النشاط قبل المشبكي. وبالتالي ، يمكن أن تتضمن الاستجابة للنشاط المستمر PSPs فردية أكبر من الاستجابة للارتفاعات المعزولة. هنا ، النموذج لديه احتمال ص0 من الإفراج عن نبضة معزولة مباشرة بعد إجراء محتمل قبل المشبكي المعزول يزيد احتمال الإطلاق إلى ص1. احتمال الإطلاق ش يعود إلى قيمته الأولية ص0 بمقياس زمني & # x003C4F. يتم إعادة تخزين مواقع الإصدار الفارغة على مقياس زمني يبلغ & # x003C4د. يتم تعريف النموذج بالكامل في الطرق ويتم تلخيص معلماته في الجدول 1.

الجدول 1. جدول المعلمات المستنبطة (أعلى) والمتغيرات الديناميكية (أسفل) المستخدمة في نموذج الديناميات التشابكية.

3.2 طبيعة المشكلة الحسابية

We now discuss the aim of Bayesian inference and the difficulties correlations cause in calculating the necessary quantities. We consider that the data is in the form of a set of presynaptic action-potential times ر1, ر2, ⋯ , رم and post-synaptic amplitudes أ1, أ2 ⋯  أم. The aim of the inference procedure is to calculate the probability densities of the parameters of the model θ = <n, p0, ص1, τد⋯ > given the observed presynaptic action potential times <ر1, ⋯ , رم> and postsynaptic amplitudes <أ1, ⋯أم>. Bayesian inference utilizes the fact that the probability of a particular set of parameters being true, given some observed data, is proportional to the probability of observing that data given that those parameters are correct:

The term L on the right-hand side is referred to as the likelihood function. A-priori calculating the likelihood appears computationally infeasible as naively it might be expected to grow exponentially with the number of observed amplitudes م. For example, consider a case with ن possible release sites and a pair (م = 2 of presynaptic spikes. Then the likelihood L is given by

أين كم is the number of vesicles released by the مth spike. Because of the nested sums there are (ن + 1) 2 additive terms in this expansion, and more generally the number of terms in the expansion grows exponentially with the number of presynaptic action potentials ~ (ن + 1) م . Written in this form it is clear that the problem becomes computationally prohibitive for long trains of presynaptic spikes and this is what makes calculation of the likelihood difficult for the complete model. The complexity arises from the quantal part of the likelihood P[ك2, ك1] the individual amplitudes أم are dependent only on the number of vesicles كم released by each action potential.

Note that if correlations are ignored and the approximation P(ك2, ك1) ≃ P(ك2)ص(ك1) made, then the likelihood factorizes and reduces to a product form

that is much more computationally tractable in that only 2(ن + 1) terms are required. This approach was taken by Costa et al. (2013) and combined with an additional approximation that neglected quantal synaptic components to focus on the mean effects of short-term plasticity. For the full probability density in which correlations are retained, it is not possible to factorize the likelihood into a scalar product in this way. However, we will show in the following sections that it is possible to use a Markovian property of this likelihood to factorize the calculation into a matrix product.

3.3. Joint Probability for Serial Release Events

The quantal component of the likelihood is most problematic to illustrate the method of tractably calculating the full likelihood we will first consider the joint probability of paired release events P(ك2, ك1). The generalization to a train of many presynaptic action potentials is straightforward. Note that knowing the number of release events at a particular action potential does not specify the state of the system however, knowing the number of occupied release sites before a spike does fully specify the state of system. This is the Markovian property that makes likelihood calculation possible. We call ذم the number of available vesicles present just before the مth action potential. Note that the expected value of ذم, E [ y m ] = n 〈 x 〉 m ⊖ , where 〈 x 〉 m ⊖ obeys Equation (2). Using this notation we can write the paired release probability in a more verbose form

It is now possible to factorize the probability on the right-hand-side of the above equation. First we use the product rule to expand as follows


شاهد الفيديو: synaptic integration, part 2. EPSP and IPSP, soma action potenital (شهر فبراير 2023).