معلومة

7.4: المواد والإجراءات - علم الأحياء

7.4: المواد والإجراءات - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

المواد

مواد التثبيت الرطب:

  • شرائح زجاجية
  • كوفيرسليبس
  • لاكتوفينول قطن أزرق

المواد الحية:

  • لوحات البيئة الخاصة بك - لا تفتح
  • 1 طبق SDA من Saccharomyces cerevisiae
  • Penicillium notatum - على لوحة تجريبية فقط ، لا تفتح
  • Rhizopus stolonifer - على طبق - نموذج فقط ، لا تفتح

المواد المحفوظة:

  • الأمانيت
  • أنواع أخرى من الفطر- Morchella، Puffball، Bird Nest Fungus
  • طباعة بوغ
  • مسببات الأمراض الفطرية - فطر العقدة السوداء وتفحم الذرة
  • الشرائح المعدة:
  • Rhizopus ، Penicillium ، Aspergillus (أنواع مختلطة - الثلاثة في شريحة واحدة)
  • Rhizopus zygospore
  • Coccidioides immitis
  • المبيضات البيض (خميرة)
  • كوبرينوس باسيديوسبوريس
  • بيتزا أسكوسبوريس

إجراءات

  1. العينات الحية:
    1. جبل الرطب من Saccharomyces cerevisiae:
      1. ضع قطرة واحدة من لاكتوفينول كوتون بلو على شريحة نظيفة.
      2. انتقاء قدرًا صغيرًا من النمو بشكل معقم ، مع حلقة ، من لوحة SDA وانقلها إلى قطرة Lactophenol Cotton Blue ؛ تخلط جيدا وتوضع بعناية ساترة على البقعة.
      3. لاحظ تحت المجهر (طاقة منخفضة وعالية) مع المجال الساطع والحقل المظلم وتباين الطور. ارسم بعض ملاحظاتك. ابحث عن مناطق بها خلايا منفصلة جيدًا وعن الخلايا التي تنمو في مهدها. أبق عينيك على الخلايا الناشئة وقد ترى الخلايا الوليدة منفصلة!
    2. لاحظ تحت نطاق التشريح ثم ارسم الصفائح الحية من Penicillium notatum و Rhizopus stolonifer (لا تفتح اللوحات). لاحظ الجزء العلوي والعكس. بنية / نسيج ، ولون ، وما إلى ذلك.
  2. العينات المحفوظة: لاحظ وارسم.
  3. الشرائح المعدة: مراقبة ورسم وتسمية وقياس الفطريات وهياكلها. الرجوع إلى الصور المقدمة من أجل مساعدتك في العثور على الكائن / الهيكل الصحيح.

إرشادات للصناعة ، دليل ممارسات التصنيع الجيدة Q7A للمكونات الصيدلانية النشطة

مكتب التدريب والاتصالات
قسم إدارة الاتصالات
فرع المعلومات الدوائية ، HFD-210
5600 فيشر لين
روكفيل ، ماريلاند 20857
(هاتف) 4573-827- 301
(الإنترنت) http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm

مكتب الاتصال والتدريب و
مساعدة المصنعين ، HFM-40
مركز التقويم والبحوث البيولوجية
إدارة الغذاء والدواء
1401 روكفيل بايك ، روكفيل ، ماريلاند 20852-1448
الإنترنت: http://www.fda.gov/cber/guidelines.htm
الفاكس: 1-888-CBERFAX أو 301-827-3844
البريد: نظام المعلومات الصوتية على الرقم 800-835-4709 أو 301-827-1800

أغسطس 2001

جدول المحتويات

إرشادات للصناعة 1

Q7A إرشادات ممارسات التصنيع الجيدة للمكونات الصيدلانية النشطة

أولاً- مقدمة (1)

ألف - الهدف (1.1)

تهدف هذه الوثيقة إلى تقديم إرشادات بشأن ممارسات التصنيع الجيدة (GMP) لتصنيع المكونات الصيدلانية النشطة (APIs) في ظل نظام مناسب لإدارة الجودة. ويهدف أيضًا إلى المساعدة في ضمان أن واجهات برمجة التطبيقات (API) تفي بخصائص الجودة والنقاء التي تدعي ، أو يتم تمثيلها ، لامتلاكها.

في هذا التوجيه ، المصطلح تصنيع يتم تعريفه ليشمل جميع عمليات استلام المواد ، والإنتاج ، والتعبئة ، وإعادة التعبئة ، ووضع العلامات ، وإعادة التسمية ، ومراقبة الجودة ، والإفراج ، والتخزين ، وتوزيع واجهات برمجة التطبيقات والضوابط ذات الصلة. في هذا التوجيه ، المصطلح يجب يحدد التوصيات التي ، عند اتباعها ، ستضمن الامتثال لـ CGMPs. يمكن استخدام نهج بديل إذا كان هذا النهج يفي بمتطلبات القوانين المعمول بها. لأغراض هذا التوجيه ، الشروط ممارسات التصنيع الجيدة الحالية و ممارسات التصنيع الجيدة متكافئة.

لا يغطي التوجيه ككل جوانب السلامة للعاملين في التصنيع ، ولا الجوانب المتعلقة بحماية البيئة. هذه الضوابط هي مسؤوليات متأصلة للشركة المصنعة وتخضع للقوانين الوطنية.

لا تهدف هذه الإرشادات إلى تحديد متطلبات التسجيل و / أو الإيداع أو تعديل متطلبات دستور الأدوية. لا يؤثر هذا التوجيه على قدرة الوكالة التنظيمية المسؤولة على إنشاء متطلبات تسجيل / إيداع محددة بخصوص واجهات برمجة التطبيقات في سياق تصاريح التسويق / التصنيع أو تطبيقات الأدوية. يجب الوفاء بجميع الالتزامات في وثائق التسجيل / الإيداع.

ب- قابلية التطبيق التنظيمي (1.2)

داخل المجتمع العالمي ، قد تختلف المواد من حيث تصنيفها القانوني كـ API. عندما يتم تصنيف مادة ما على أنها API في المنطقة أو الدولة التي يتم تصنيعها فيها أو استخدامها في منتج دوائي ، يجب تصنيعها وفقًا لهذا التوجيه.

تنطبق هذه الإرشادات على تصنيع واجهات برمجة التطبيقات لاستخدامها في منتجات الأدوية البشرية (الطبية). ينطبق هذا على تصنيع واجهات برمجة التطبيقات المعقمة فقط حتى النقطة السابقة مباشرة لتعقيم واجهات برمجة التطبيقات. لا يشمل هذا التوجيه التعقيم والمعالجة المعقمة لواجهات برمجة التطبيقات المعقمة ، ولكن يجب إجراؤها وفقًا لإرشادات GMP للمنتجات الدوائية (الطبية) على النحو المحدد من قبل السلطات المحلية.

يغطي هذا الدليل واجهات برمجة التطبيقات التي يتم تصنيعها عن طريق التخليق الكيميائي ، أو الاستخراج ، أو ثقافة / تخمير الخلايا ، أو الاسترداد من المصادر الطبيعية ، أو أي مزيج من هذه العمليات. تم وصف إرشادات محددة لواجهات برمجة التطبيقات المصنعة بواسطة ثقافة / تخمير الخلية في القسم الثامن عشر (18).

يستثني هذا الدليل جميع اللقاحات ، والخلايا الكاملة ، والدم الكامل والبلازما ، ومشتقات الدم والبلازما (تجزئة البلازما) ، وواجهات برمجة التطبيقات للعلاج الجيني. ومع ذلك ، فإنه يشمل واجهات برمجة التطبيقات التي يتم إنتاجها باستخدام الدم أو البلازما كمواد خام. لاحظ أن ركائز الخلايا (الثدييات أو النباتات أو الحشرات أو الخلايا الميكروبية أو الأنسجة أو المصادر الحيوانية بما في ذلك الحيوانات المعدلة وراثيًا) وخطوات العملية المبكرة قد تخضع لـ GMP ولكنها لا تغطيها هذه الإرشادات. بالإضافة إلى ذلك ، لا تنطبق الإرشادات على الغازات الطبية أو الأدوية المعبأة بكميات كبيرة (الأدوية) (مثل الأقراص أو الكبسولات في حاويات سائبة) أو الأدوية المشعة.

يحتوي القسم التاسع عشر (19) على إرشادات لا تنطبق إلا على تصنيع واجهات برمجة التطبيقات المستخدمة في إنتاج المنتجات الدوائية (الطبية) المخصصة للتجارب السريرية (المنتجات الطبية التجريبية).

ان مواد البدء API عبارة عن مادة خام أو وسيطة أو واجهة برمجة تطبيقات تُستخدم في إنتاج واجهة برمجة التطبيقات والتي يتم دمجها كجزء هيكلي مهم في بنية واجهة برمجة التطبيقات. يمكن أن تكون مادة بدء API عبارة عن مادة تجارية ، أو مادة تم شراؤها من مورد واحد أو أكثر بموجب عقد أو اتفاقية تجارية ، أو يتم إنتاجها داخليًا. عادة ما يكون لمواد بدء API خصائص كيميائية وهيكل محدد.

يجب على الشركة تحديد وتوثيق الأساس المنطقي للنقطة التي يبدأ عندها إنتاج API. بالنسبة للعمليات التركيبية ، يُعرف هذا بالنقطة التي يتم عندها إدخال مواد بدء API في العملية. بالنسبة للعمليات الأخرى (مثل التخمير والاستخراج والتنقية) ، يجب إنشاء هذا الأساس المنطقي على أساس كل حالة على حدة. يقدم الجدول 1 إرشادات حول النقطة التي يتم عندها عادةً إدخال مادة بدء API في العملية.

من هذه النقطة فصاعدًا ، يجب تطبيق GMP المناسب كما هو محدد في هذا التوجيه على خطوات التصنيع الوسيطة و / أو API. سيشمل ذلك التحقق من صحة خطوات العملية الحاسمة التي تم تحديدها للتأثير على جودة واجهة برمجة التطبيقات. ومع ذلك ، تجدر الإشارة إلى أن حقيقة أن الشركة تختار التحقق من صحة خطوة العملية لا تحدد بالضرورة هذه الخطوة على أنها خطوة حاسمة.

عادةً ما يتم تطبيق الإرشادات الواردة في هذه الوثيقة على الخطوات الموضحة باللون الرمادي في الجدول 1. ومع ذلك ، قد لا يلزم استكمال جميع الخطوات الموضحة. يجب أن تزداد صرامة GMP في تصنيع API مع استمرار العملية من خطوات API المبكرة إلى الخطوات النهائية والتنقية والتعبئة. يجب إجراء المعالجة الفيزيائية لواجهات برمجة التطبيقات ، مثل التحبيب أو الطلاء أو المعالجة الفيزيائية لحجم الجسيمات (على سبيل المثال ، الطحن ، المعالجة الدقيقة) وفقًا لهذا التوجيه.

لا ينطبق دليل GMP هذا على الخطوات السابقة لإدخال مادة بدء API المحددة.

الجدول 1: تطبيق هذا الدليل على تصنيع API

II. إدارة الجودة (2)

ألف - المبادئ (2-1)

يجب أن تكون الجودة مسؤولية جميع الأشخاص المشاركين في التصنيع.

يجب على كل مصنع إنشاء وتوثيق وتنفيذ نظام فعال لإدارة الجودة يتضمن المشاركة الفعالة للإدارة وموظفي التصنيع المناسبين.

يجب أن يشمل نظام إدارة الجودة الهيكل التنظيمي والإجراءات والعمليات والموارد ، بالإضافة إلى الأنشطة لضمان الثقة في أن API سوف يفي بالمواصفات المقصودة للجودة والنقاء. يجب تحديد جميع الأنشطة المتعلقة بالجودة وتوثيقها.

يجب أن تكون هناك وحدة (وحدات) جودة مستقلة عن الإنتاج وتفي بضمان الجودة (سؤال وجواب) ومراقبة الجودة (مراقبة الجودة) المسؤوليات. يمكن أن تكون وحدة الجودة في شكل وحدات منفصلة لضمان الجودة ومراقبة الجودة أو فرد واحد أو مجموعة ، اعتمادًا على حجم وهيكل المنظمة.

يجب تحديد الأشخاص المصرح لهم بالإفراج عن الوسطاء وواجهات برمجة التطبيقات.

يجب تسجيل جميع الأنشطة المتعلقة بالجودة في وقت تنفيذها.

يجب توثيق وشرح أي انحراف عن الإجراءات المعمول بها. يجب التحقيق في الانحرافات الحرجة وتوثيق التحقيق واستنتاجاته.

لا ينبغي إطلاق أي مواد أو استخدامها قبل الإكمال المرضي للتقييم من قبل وحدة (وحدات) الجودة ما لم تكن هناك أنظمة مناسبة في مكان للسماح بهذا الاستخدام (على سبيل المثال ، الإفراج تحت الحجر الصحي كما هو موضح في القسم X (10) أو استخدام المواد الخام أو الوسطاء في انتظار الانتهاء من التقييم).

يجب أن توجد إجراءات لإخطار الإدارة المسؤولة في الوقت المناسب بعمليات التفتيش التنظيمية ، وأوجه القصور الخطيرة في GMP ، وعيوب المنتج والإجراءات ذات الصلة (على سبيل المثال ، الشكاوى المتعلقة بالجودة ، وعمليات الاستدعاء ، والإجراءات التنظيمية).

مسؤوليات وحدة (وحدات) الجودة (2.2)

يجب أن تشارك وحدة (وحدات) الجودة في جميع الأمور المتعلقة بالجودة.

يجب أن تقوم وحدة (وحدات) الجودة بمراجعة جميع الوثائق ذات الصلة بالجودة والموافقة عليها.

لا ينبغي تفويض المسؤوليات الرئيسية لوحدة (وحدات) الجودة المستقلة. يجب وصف هذه المسؤوليات كتابة ويجب أن تشمل ، على سبيل المثال لا الحصر:

  1. تحرير أو رفض جميع واجهات برمجة التطبيقات. تحرير أو رفض المواد الوسيطة لاستخدامها خارج سيطرة الشركة المصنعة
  2. إنشاء نظام لتحرير أو رفض المواد الخام والمواد الوسيطة والتعبئة والتغليف ومواد الوسم
  3. مراجعة إنتاج الدُفعات المكتملة وسجلات التحكم في المختبر لخطوات العملية الحاسمة قبل إصدار واجهة برمجة التطبيقات للتوزيع
  4. التأكد من فحص الانحرافات الحرجة وحلها
  5. اعتماد جميع المواصفات وتعليمات الإنتاج الرئيسية
  6. اعتماد جميع الإجراءات التي تؤثر على جودة الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات
  7. التأكد من إجراء عمليات التدقيق الداخلي (التفتيش الذاتي)
  8. اعتماد الشركات المصنعة للعقود الوسيطة وعقود API
  9. الموافقة على التغييرات التي من المحتمل أن تؤثر على جودة المستوى المتوسط ​​أو جودة واجهة برمجة التطبيقات
  10. مراجعة واعتماد بروتوكولات وتقارير التحقق
  11. التأكد من التحقيق في الشكاوى المتعلقة بالجودة وحلها
  12. التأكد من استخدام أنظمة فعالة لصيانة المعدات المهمة ومعايرتها
  13. التأكد من اختبار المواد بشكل مناسب والإبلاغ عن النتائج
  14. التأكد من وجود بيانات استقرار لدعم تواريخ إعادة الاختبار أو انتهاء الصلاحية وظروف التخزين على واجهات برمجة التطبيقات و / أو الوسائط ، عند الاقتضاء
  15. إجراء مراجعات جودة المنتج (على النحو المحدد في القسم 2.5)

ج- المسؤولية عن أنشطة الإنتاج (2.3)

يجب وصف مسؤولية أنشطة الإنتاج كتابة ويجب أن تشمل ، على سبيل المثال لا الحصر:

  1. إعداد ومراجعة واعتماد وتوزيع التعليمات الخاصة بإنتاج المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات وفق إجراءات مكتوبة.
  2. إنتاج واجهات برمجة التطبيقات ، وعند الاقتضاء ، الوسطاء وفقًا لتعليمات معتمدة مسبقًا
  3. مراجعة جميع سجلات دفعات الإنتاج والتأكد من استكمالها وتوقيعها
  4. التأكد من الإبلاغ عن جميع انحرافات الإنتاج وتقييمها والتحقيق في الانحرافات الحرجة وتسجيل الاستنتاجات
  5. التأكد من نظافة مرافق الإنتاج وتعقيمها عند الاقتضاء
  6. التأكد من إجراء المعايرات اللازمة والاحتفاظ بالسجلات
  7. التأكد من صيانة المباني والمعدات والاحتفاظ بالسجلات
  8. التأكد من مراجعة واعتماد بروتوكولات التحقق والتقارير
  9. تقييم التغييرات المقترحة في المنتج أو العملية أو المعدات
  10. التأكد من أن المرافق والمعدات الجديدة والمعدلة ، عند الاقتضاء ، مؤهلة

د- التدقيق الداخلي (التفتيش الذاتي) (2.4)

للتحقق من الامتثال لمبادئ GMP لواجهات برمجة التطبيقات ، يجب إجراء عمليات تدقيق داخلية منتظمة وفقًا للجدول الزمني المعتمد.

يجب توثيق نتائج التدقيق والإجراءات التصحيحية ولفت انتباه الإدارة المسؤولة للشركة. يجب استكمال الإجراءات التصحيحية المتفق عليها في الوقت المناسب وبطريقة فعالة.

هـ- مراجعة جودة المنتج (2.5)

يجب إجراء مراجعات الجودة المنتظمة لواجهات برمجة التطبيقات بهدف التحقق من اتساق العملية. يجب عادةً إجراء هذه المراجعات وتوثيقها سنويًا ويجب أن تتضمن على الأقل:

  1. مراجعة للتحكم الحرج في العملية ونتائج اختبار API الحرجة
  2. مراجعة لجميع الدُفعات التي فشلت في تلبية المواصفات المحددة
  3. مراجعة جميع الانحرافات الحرجة أو عدم المطابقة والتحقيقات ذات الصلة
  4. مراجعة أي تغييرات تم إجراؤها على العمليات أو الأساليب التحليلية
  5. مراجعة نتائج برنامج مراقبة الاستقرار
  6. مراجعة جميع عمليات الإرجاع والشكاوى والاستدعاءات المتعلقة بالجودة
  7. مراجعة مدى كفاية الإجراءات التصحيحية

يجب تقييم نتائج هذه المراجعة وإجراء تقييم لما إذا كان ينبغي اتخاذ إجراء تصحيحي أو أي إعادة تحقق. يجب توثيق أسباب هذا الإجراء التصحيحي. يجب استكمال الإجراءات التصحيحية المتفق عليها في الوقت المناسب وبطريقة فعالة.

ثالثا. موظفين (3)

مؤهلات العاملين (3.1)

يجب أن يكون هناك عدد كاف من الموظفين المؤهلين من خلال التعليم والتدريب و / أو الخبرة المناسبة لأداء والإشراف على تصنيع الوسائط وواجهات برمجة التطبيقات.

يجب تحديد مسؤوليات جميع الأفراد العاملين في تصنيع المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات كتابةً.

يجب إجراء التدريب بانتظام من قبل أفراد مؤهلين ويجب أن يغطي ، على الأقل ، العمليات الخاصة التي يؤديها الموظف و GMP من حيث صلته بوظائف الموظف. يجب الاحتفاظ بسجلات التدريب. يجب تقييم التدريب بشكل دوري.

النظافة الشخصية (3.2)

يجب على الموظفين ممارسة العادات الصحية والصحية الجيدة.

يجب أن يرتدي الموظفون ملابس نظيفة مناسبة لنشاط التصنيع الذي يشاركون فيه ويجب تغيير هذه الملابس ، عند الاقتضاء. يجب ارتداء ملابس واقية إضافية ، مثل أغطية الرأس والوجه واليدين والذراع ، عند الضرورة ، لحماية المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات من التلوث.

يجب على الموظفين تجنب الاتصال المباشر مع الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات.

يجب أن يقتصر التدخين والأكل والشرب والمضغ وتخزين الطعام على مناطق معينة منفصلة عن مناطق التصنيع.

يجب على الأفراد الذين يعانون من مرض معد أو لديهم آفات مفتوحة على السطح المكشوف من الجسم عدم الانخراط في أنشطة يمكن أن تؤدي إلى المساس بجودة واجهات برمجة التطبيقات. يجب استبعاد أي شخص يظهر في أي وقت (إما عن طريق الفحص الطبي أو المراقبة الإشرافية) على أنه مصاب بمرض واضح أو آفات مفتوحة من الأنشطة التي يمكن أن تؤثر فيها الحالة الصحية سلبًا على جودة APIs حتى يتم تصحيح الحالة أو تحديد طاقم طبي مؤهل أن إدراج الشخص لن يعرض سلامة أو جودة واجهات برمجة التطبيقات للخطر.

جيم - الخبراء الاستشاريون (3.3)

يجب أن يكون لدى الاستشاريين الذين يقدمون المشورة بشأن تصنيع المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات والتحكم فيها قدرًا كافيًا من التعليم والتدريب والخبرة ، أو أي مزيج منهما ، لتقديم المشورة بشأن الموضوع الذي يتم الاحتفاظ بهما من أجله.

يجب الاحتفاظ بسجلات توضح الاسم والعنوان والمؤهلات ونوع الخدمة المقدمة من قبل هؤلاء الاستشاريين.

رابعا. المباني والمرافق (4)

ألف - التصميم والبناء (4.1)

يجب تحديد مواقع المباني والمنشآت المستخدمة في تصنيع المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات وتصميمها وإنشائها لتسهيل التنظيف والصيانة والعمليات بما يتناسب مع نوع ومرحلة التصنيع. يجب أيضًا تصميم المرافق لتقليل التلوث المحتمل. عند وضع المواصفات الميكروبيولوجية للوسيط أو API ، يجب أيضًا تصميم المرافق للحد من التعرض للملوثات الميكروبيولوجية غير المرغوب فيها ، حسب الاقتضاء.

يجب أن يكون للمباني والمنشآت مساحة كافية لوضع المعدات والمواد بشكل منظم لمنع الاختلاط والتلوث.

عندما توفر المعدات نفسها (على سبيل المثال ، الأنظمة المغلقة أو المحتواة) حماية كافية للمواد ، يمكن وضع هذه المعدات في الخارج.

يجب تصميم تدفق المواد والأفراد عبر المبنى أو المرافق لمنع الاختلاط أو التلوث.

يجب أن تكون هناك مناطق محددة أو أنظمة تحكم أخرى للأنشطة التالية:

  1. استلام وتحديد وأخذ العينات والحجر الصحي للمواد الواردة ، انتظار الإفراج عنها أو الرفض
  2. الحجر الصحي قبل إطلاق سراح أو رفض الوسائط وواجهات برمجة التطبيقات
  3. أخذ عينات من الوسطاء وواجهات برمجة التطبيقات
  4. الاحتفاظ بالمواد المرفوضة قبل التخلص منها مرة أخرى (على سبيل المثال ، الإعادة أو إعادة المعالجة أو التدمير)
  5. تخزين المواد المفرج عنها
  6. عمليات الإنتاج
  7. عمليات التعبئة والتغليف ووضع العلامات
  8. عمليات المختبر

يجب توفير مرافق غسيل ومراحيض مناسبة ونظيفة للموظفين. يجب أن تكون هذه المرافق مجهزة بالمياه الساخنة والباردة ، حسب الاقتضاء ، والصابون أو المنظفات ، ومجففات الهواء ، أو مناشف الخدمة الفردية. يجب أن تكون مرافق الغسيل والمراحيض منفصلة عن مناطق التصنيع ولكن يسهل الوصول إليها. يجب توفير مرافق مناسبة للاستحمام و / أو تغيير الملابس ، عند الاقتضاء.

يجب فصل مناطق / عمليات المختبر عادة عن مناطق الإنتاج. يمكن أن توجد بعض مناطق المختبر ، ولا سيما تلك المستخدمة في الضوابط أثناء العملية ، في مناطق الإنتاج ، بشرط ألا تؤثر عمليات عملية الإنتاج سلباً على دقة القياسات المختبرية ، ولا يؤثر المختبر وعملياته سلباً على عملية الإنتاج ، وسيطة ، أو API.

المرافق (4.2)

يجب أن تكون جميع المرافق التي يمكن أن تؤثر على جودة المنتج (على سبيل المثال ، البخار والغاز والهواء المضغوط والتدفئة والتهوية وتكييف الهواء) مؤهلة ومراقبتها بشكل مناسب ويجب اتخاذ الإجراءات عند تجاوز الحدود.يجب أن تكون الرسومات لأنظمة المرافق هذه متاحة.

يجب توفير أنظمة تهوية وفلترة وعادم مناسبة ، عند الاقتضاء. يجب تصميم هذه الأنظمة وبناؤها لتقليل مخاطر التلوث وانتقال التلوث ويجب أن تشتمل على معدات للتحكم في ضغط الهواء والكائنات الحية الدقيقة (إذا كان ذلك مناسبًا) والغبار والرطوبة ودرجة الحرارة ، وفقًا لمرحلة التصنيع. يجب إيلاء اهتمام خاص للمناطق التي تتعرض فيها واجهات برمجة التطبيقات للبيئة.

في حالة إعادة تدوير الهواء إلى مناطق الإنتاج ، يجب اتخاذ التدابير المناسبة للسيطرة على مخاطر التلوث وانتقال التلوث.

يجب تحديد أعمال الأنابيب المثبتة بشكل دائم بشكل مناسب. يمكن تحقيق ذلك من خلال تحديد الخطوط الفردية أو التوثيق أو أنظمة التحكم في الكمبيوتر أو الوسائل البديلة. يجب تحديد موقع الأنابيب لتجنب مخاطر تلوث الوسيط أو API.

يجب أن تكون المصارف ذات الحجم المناسب ويجب تزويدها بفتحة هوائية أو جهاز مناسب لمنع السحب الخلفي ، عند الاقتضاء.

يجب إثبات أن المياه المستخدمة في تصنيع واجهات برمجة التطبيقات مناسبة للاستخدام المقصود منها.

ما لم يكن هناك ما يبرر خلاف ذلك ، يجب أن تفي مياه المعالجة ، على الأقل ، بإرشادات منظمة الصحة العالمية (WHO) بشأن جودة مياه الشرب (الصالحة للشرب).

إذا كانت مياه الشرب (الصالحة للشرب) غير كافية لضمان جودة API ويتم طلب مواصفات جودة المياه الكيميائية و / أو الميكروبيولوجية الأكثر صرامة ، فيجب تحديد المواصفات المناسبة للخصائص الفيزيائية / الكيميائية ، وإجمالي عدد الميكروبات ، والكائنات غير المقبولة ، و / أو السموم الداخلية.

عندما يتم معالجة المياه المستخدمة في العملية من قبل الشركة المصنعة لتحقيق جودة محددة ، يجب التحقق من صحة عملية المعالجة ومراقبتها بحدود الإجراء المناسبة.

عندما تنوي الشركة المصنعة لواجهة برمجة تطبيقات غير معقمة أو تدعي أنها مناسبة للاستخدام في مزيد من المعالجة لإنتاج دواء معقم (طبي) ، يجب مراقبة المياه المستخدمة في خطوات العزل والتنقية النهائية والتحكم فيها من أجل إجمالي عدد الميكروبات ، وهو أمر غير مقبول الكائنات الحية والسموم الداخلية.

د- الاحتواء (4.4)

يجب استخدام مناطق الإنتاج المخصصة ، والتي يمكن أن تشمل المرافق ومعدات مناولة الهواء و / أو معدات العمليات ، في إنتاج مواد شديدة الحساسية ، مثل البنسلين أو السيفالوسبورين.

يجب أيضًا مراعاة استخدام مناطق الإنتاج المخصصة عند تضمين مادة ذات طبيعة معدية أو نشاط دوائي مرتفع أو سمية (على سبيل المثال ، بعض المنشطات أو عوامل مضادة للسرطان السامة للخلايا) ما لم يتم التحقق من إجراءات التعطيل و / أو التنظيف والمحافظة عليها.

يجب وضع وتنفيذ التدابير المناسبة لمنع انتقال التلوث من الأفراد والمواد التي تنتقل من منطقة مخصصة إلى أخرى.

يجب عدم إجراء أي أنشطة إنتاج (بما في ذلك الوزن أو الطحن أو التعبئة) للمواد غير الصيدلانية شديدة السمية ، مثل مبيدات الأعشاب ومبيدات الآفات ، باستخدام المباني و / أو المعدات المستخدمة لإنتاج واجهات برمجة التطبيقات. يجب أن تكون معالجة وتخزين هذه المواد غير الصيدلانية شديدة السمية منفصلة عن واجهات برمجة التطبيقات.

إي لايتنج (4.5)

يجب توفير الإضاءة الكافية في جميع المناطق لتسهيل التنظيف والصيانة والتشغيل السليم.

و. الصرف الصحي والفضلات (4.6)

يجب التخلص من مياه الصرف الصحي والنفايات والمخلفات الأخرى (على سبيل المثال ، المواد الصلبة أو السائلة أو المنتجات الثانوية الغازية من التصنيع) في المباني والمنطقة المحيطة بها بطريقة آمنة وفي الوقت المناسب وبطريقة صحية. يجب تحديد حاويات و / أو أنابيب مواد النفايات بوضوح.

زاي - الصرف الصحي والصيانة (4.7)

يجب صيانة المباني المستخدمة في تصنيع المركبات الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات وإصلاحها بشكل صحيح والحفاظ عليها في حالة نظيفة.

يجب وضع إجراءات مكتوبة لإسناد المسؤولية عن الصرف الصحي ووصف جداول التنظيف والأساليب والمعدات والمواد المستخدمة في تنظيف المباني والمرافق.

عند الضرورة ، يجب أيضًا وضع إجراءات مكتوبة لاستخدام مبيدات القوارض والمبيدات الحشرية ومبيدات الفطريات المناسبة وعوامل التبخير وعوامل التنظيف والتعقيم لمنع تلوث المعدات والمواد الخام ومواد التعبئة والتغليف / الملصقات والوسائط الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات.

خامساً - معدات العملية (5)

ألف - التصميم والبناء (5.1)

يجب أن تكون المعدات المستخدمة في تصنيع المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات ذات تصميم مناسب وحجم مناسب ، وموقعها مناسب للاستخدام المقصود ، والتنظيف ، والصرف الصحي (عند الاقتضاء) ، والصيانة.

يجب إنشاء المعدات بحيث لا تغير الأسطح التي تلامس المواد الخام أو الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات من جودة الوسائط وواجهات برمجة التطبيقات بما يتجاوز المواصفات الرسمية أو غيرها من المواصفات المحددة.

يجب استخدام معدات الإنتاج فقط ضمن نطاق التشغيل المؤهل.

يجب تحديد المعدات الرئيسية (مثل المفاعلات وحاويات التخزين) وخطوط المعالجة المثبتة بشكل دائم والمستخدمة أثناء إنتاج وسيط أو API بشكل مناسب.

يجب ألا تلامس أي مواد مرتبطة بتشغيل المعدات ، مثل مواد التشحيم أو سوائل التدفئة أو المبردات ، الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات من أجل تغيير جودة واجهات برمجة التطبيقات أو الوسطاء بما يتجاوز المواصفات الرسمية أو غيرها من المواصفات المحددة. يجب تقييم أي انحرافات عن هذه الممارسة للتأكد من عدم وجود آثار ضارة على ملاءمة المادة للاستخدام. يجب استخدام مواد تشحيم وزيوت مخصصة للطعام قدر الإمكان.

يجب استخدام المعدات المغلقة أو المحتواة كلما كان ذلك مناسبًا. عند استخدام المعدات المفتوحة ، أو فتح المعدات ، يجب اتخاذ الاحتياطات المناسبة لتقليل مخاطر التلوث.

يجب الحفاظ على مجموعة من الرسومات الحالية للمعدات والمنشآت الحرجة (على سبيل المثال ، أجهزة القياس وأنظمة المرافق).

ب- صيانة المعدات وتنظيفها (5.2)

يجب وضع الجداول والإجراءات (بما في ذلك تحديد المسؤولية) للصيانة الوقائية للمعدات.

يجب وضع إجراءات مكتوبة لتنظيف المعدات وإطلاقها لاحقًا لاستخدامها في تصنيع المواد الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات. يجب أن تحتوي إجراءات التنظيف على تفاصيل كافية لتمكين المشغلين من تنظيف كل نوع من المعدات بطريقة قابلة للتكرار وفعالة. يجب أن تشمل هذه الإجراءات:

  1. التنازل عن مسؤولية تنظيف المعدات
  2. جداول التنظيف ، بما في ذلك ، عند الاقتضاء ، جداول التعقيم
  3. وصف كامل للطرق والمواد ، بما في ذلك تخفيف عوامل التنظيف المستخدمة في تنظيف المعدات
  4. عند الاقتضاء ، تعليمات لتفكيك وإعادة تجميع كل قطعة من المعدات لضمان التنظيف السليم
  5. تعليمات لإزالة أو إلغاء تحديد الدُفعة السابقة
  6. تعليمات لحماية المعدات النظيفة من التلوث قبل استخدامها
  7. فحص نظافة المعدات مباشرة قبل الاستخدام ، إذا كان ذلك عمليًا
  8. تحديد الحد الأقصى للوقت الذي قد ينقضي بين اكتمال المعالجة وتنظيف المعدات ، عند الاقتضاء

يجب تنظيف المعدات والأواني وتخزينها ، وعند الاقتضاء ، تعقيمها أو تعقيمها لمنع التلوث أو نقل المواد التي من شأنها تغيير جودة الوسيط أو API بما يتجاوز المواصفات الرسمية أو غيرها من المواصفات المحددة.

عندما يتم تخصيص المعدات للإنتاج المستمر أو حملة الإنتاج للدفعات المتتالية من نفس الوسيط أو API ، يجب تنظيف المعدات على فترات مناسبة لمنع تراكم الملوثات وترحيلها (على سبيل المثال ، المواد المتدهورة أو المستويات غير المقبولة من الكائنات الحية الدقيقة).

يجب تنظيف المعدات غير المخصصة بين إنتاج مواد مختلفة لمنع انتقال التلوث.

يجب تحديد وتبرير معايير القبول للمخلفات واختيار إجراءات التنظيف وعوامل التنظيف.

يجب تحديد المعدات من حيث محتوياتها وحالة نظافتها بالوسائل المناسبة.

المعايرة (5.3)

يجب معايرة معدات التحكم والوزن والقياس والمراقبة والاختبار الضرورية لضمان جودة الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات وفقًا للإجراءات المكتوبة والجدول الزمني المحدد.

يجب إجراء معايرات المعدات باستخدام معايير يمكن تتبعها إلى معايير معتمدة ، إن وجدت.

يجب الاحتفاظ بسجلات هذه المعايرات.

يجب أن تكون حالة المعايرة الحالية للمعدات الحرجة معروفة ويمكن التحقق منها.

يجب عدم استخدام الأدوات التي لا تستوفي معايير المعايرة.

يجب التحقق من الانحرافات عن معايير المعايرة المعتمدة على الأدوات الحرجة لتحديد ما إذا كان من الممكن أن يكون لها تأثير على جودة الوسيط (المواصفات) أو API (s) المصنعة باستخدام هذا الجهاز منذ آخر معايرة ناجحة.

د- النظم المحوسبة (5.4)

يجب التحقق من صحة الأنظمة المحوسبة ذات الصلة ببرنامج الرصد العالمي. يعتمد عمق ونطاق التحقق على تنوع وتعقيد وخطورة التطبيق المحوسب.

يجب أن تثبت مؤهلات التثبيت والتشغيل المناسبة مدى ملاءمة أجهزة وبرامج الكمبيوتر لأداء المهام المعينة.

لا تتطلب البرامج المتاحة تجاريًا التي تم تأهيلها نفس مستوى الاختبار. إذا لم يتم التحقق من صحة النظام الحالي في وقت التثبيت ، يمكن إجراء التحقق بأثر رجعي إذا توفرت الوثائق المناسبة.

يجب أن تحتوي الأنظمة المحوسبة على ضوابط كافية لمنع الوصول غير المصرح به أو إجراء تغييرات على البيانات. يجب أن تكون هناك ضوابط لمنع الحذف في البيانات (على سبيل المثال ، النظام مغلق وعدم تسجيل البيانات). يجب أن يكون هناك سجل بأي تغيير في البيانات تم إجراؤه ، والإدخال السابق ، ومن قام بالتغيير ، ومتى تم إجراء التغيير.

يجب أن تكون الإجراءات المكتوبة متاحة لتشغيل وصيانة الأنظمة المحوسبة.

عند إدخال البيانات الهامة يدويًا ، يجب أن يكون هناك فحص إضافي لدقة الإدخال. يمكن القيام بذلك بواسطة مشغل ثان أو بواسطة النظام نفسه.

يجب تسجيل الحوادث المتعلقة بالأنظمة المحوسبة التي يمكن أن تؤثر على جودة الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات أو موثوقية السجلات أو نتائج الاختبار والتحقيق فيها.

يجب إجراء التغييرات على الأنظمة المحوسبة وفقًا لإجراءات التغيير ويجب أن يتم التصريح بها رسميًا وتوثيقها واختبارها. يجب الاحتفاظ بسجلات لجميع التغييرات ، بما في ذلك التعديلات والتحسينات التي تم إجراؤها على الأجهزة والبرامج وأي مكون مهم آخر في النظام. يجب أن توضح هذه السجلات أن النظام يتم الاحتفاظ به في حالة التحقق من صحتها.

إذا كانت أعطال النظام أو أعطاله ستؤدي إلى فقدان دائم للسجلات ، فيجب توفير نظام نسخ احتياطي. يجب إنشاء وسيلة لضمان حماية البيانات لجميع الأنظمة المحوسبة.

يمكن تسجيل البيانات بوسيلة ثانية بالإضافة إلى نظام الحاسب الآلي.

السادس. الوثائق والمحاضر (6)

نظام التوثيق والمواصفات (6.1)

يجب إعداد جميع المستندات المتعلقة بتصنيع الوسائط الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات ومراجعتها واعتمادها وتوزيعها وفقًا لإجراءات مكتوبة. يمكن أن تكون هذه المستندات في شكل ورقي أو إلكتروني.

يجب التحكم في إصدار جميع الوثائق ومراجعتها وإلغائها وسحبها من خلال الاحتفاظ بسجلات المراجعة.

يجب وضع إجراء للاحتفاظ بجميع المستندات المناسبة (على سبيل المثال ، تقارير تاريخ التطوير ، وتقارير التوسع ، وتقارير النقل الفني ، وتقارير التحقق من صحة العملية ، وسجلات التدريب ، وسجلات الإنتاج ، وسجلات التحكم ، وسجلات التوزيع). يجب تحديد فترات الاحتفاظ بهذه المستندات.

يجب الاحتفاظ بجميع سجلات الإنتاج والتحكم والتوزيع لمدة سنة واحدة على الأقل بعد تاريخ انتهاء صلاحية الدُفعة. بالنسبة لواجهات برمجة التطبيقات مع تواريخ إعادة الاختبار ، يجب الاحتفاظ بالسجلات لمدة 3 سنوات على الأقل بعد توزيع الدُفعة بالكامل.

عندما يتم تسجيل الإدخالات في السجلات ، يجب أن يتم ذلك بشكل لا يمحى في المساحات المتوفرة لمثل هذه الإدخالات ، مباشرة بعد تنفيذ الأنشطة ، ويجب تحديد الشخص الذي قام بالإدخال. يجب تأريخ تصحيحات الإدخالات وتوقيعها وترك الإدخال الأصلي لا يزال مقروءًا.

خلال فترة الاحتفاظ ، يجب أن تكون النسخ الأصلية أو نسخ السجلات متاحة بسهولة في المؤسسة التي حدثت فيها الأنشطة الموضحة في هذه السجلات. السجلات التي يمكن استردادها على الفور من مكان آخر بوسائل إلكترونية أو غيرها مقبولة.

يمكن الاحتفاظ بالمواصفات والتعليمات والإجراءات والسجلات إما كنسخ أصلية أو كنسخ طبق الأصل مثل النسخ المصورة أو الميكروفيلم أو الميكروفيش أو النسخ الدقيقة الأخرى للسجلات الأصلية. عند استخدام تقنيات الاختزال مثل الميكروفيلم أو السجلات الإلكترونية ، يجب أن تكون معدات الاسترجاع المناسبة ووسيلة لإنتاج نسخة ورقية متاحة بسهولة.

يجب تحديد المواصفات وتوثيقها للمواد الخام ، والوسائط عند الضرورة ، وواجهات برمجة التطبيقات ، ومواد التعبئة والتغليف. بالإضافة إلى ذلك ، قد تكون المواصفات مناسبة لبعض المواد الأخرى ، مثل معينات العملية أو الحشوات أو المواد الأخرى المستخدمة أثناء إنتاج المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات التي يمكن أن تؤثر بشكل حاسم على الجودة. يجب وضع معايير القبول وتوثيقها من أجل الضوابط أثناء العملية.

إذا تم استخدام التوقيعات الإلكترونية على المستندات ، فيجب مصادقتها وتأمينها.

ب. سجل تنظيف المعدات واستخدامها (6.2)

يجب أن توضح سجلات استخدام المعدات الرئيسية والتنظيف والصرف الصحي و / أو التعقيم والصيانة التاريخ والوقت (إذا كان ذلك مناسبًا) والمنتج ورقم الدُفعة لكل دفعة تمت معالجتها في الجهاز والشخص الذي أجرى التنظيف والصيانة.

إذا كانت المعدات مخصصة لتصنيع وسيط واحد أو API ، فإن سجلات المعدات الفردية ليست ضرورية إذا كانت دفعات من الوسيط أو API تتبع في تسلسل يمكن تتبعه. في الحالات التي يتم فيها استخدام معدات مخصصة ، يمكن أن تكون سجلات التنظيف والصيانة والاستخدام جزءًا من سجل الدُفعات أو يتم الاحتفاظ بها بشكل منفصل.

سجلات المواد الخام والوسطاء وعلامات API ومواد التغليف (6.3)

يجب الاحتفاظ بالسجلات بما في ذلك:

  1. اسم الشركة المصنعة ، والهوية ، وكمية كل شحنة لكل دفعة من المواد الخام ، أو الوسطاء ، أو مواد الملصقات والتعبئة والتغليف الخاصة بواجهة برمجة التطبيقات (API) ، اسم المورد ، رقم (أرقام) التحكم الخاصة بالمورد ، إذا كان معروفًا ، أو رقم تعريف آخر الرقم المخصص عند الاستلام وتاريخ الاستلام
  2. نتائج أي اختبار أو فحص تم إجراؤه والاستنتاجات المستمدة من ذلك
  3. سجلات تتبع استخدام المواد
  4. توثيق فحص ومراجعة مواد الوسم والتعبئة والتغليف الخاصة بواجهة برمجة التطبيقات (API) للتأكد من مطابقتها للمواصفات المحددة
  5. القرار النهائي بشأن المواد الخام أو الوسطاء أو مواد التغليف والتعبئة المرفوضة

يجب الاحتفاظ بالملصقات الرئيسية (المعتمدة) للمقارنة مع الملصقات الصادرة.

د. تعليمات الإنتاج الرئيسية (الإنتاج الرئيسي وسجلات التحكم) (6.4)

لضمان التوحيد من دفعة إلى أخرى ، يجب إعداد تعليمات الإنتاج الرئيسية لكل وسيط وواجهة برمجة التطبيقات ، وتأريخها ، وتوقيعها من قبل شخص واحد ، والتحقق منها بشكل مستقل ، وتأريخها ، وتوقيعها من قبل شخص في وحدة (وحدات) الجودة.

يجب أن تتضمن تعليمات الإنتاج الرئيسية ما يلي:

  1. اسم الوسيط أو API الجاري تصنيعه ورمز مرجعي للوثيقة التعريفية ، إن أمكن
  2. قائمة كاملة بالمواد الخام والوسائط المحددة بأسماء أو أكواد محددة بشكل كافٍ لتحديد أي خصائص جودة خاصة
  3. بيان دقيق لكمية أو نسبة كل مادة خام أو وسيطة لاستخدامها ، بما في ذلك وحدة القياس. عندما لا تكون الكمية ثابتة ، يجب تضمين حساب حجم كل دفعة أو معدل إنتاج. يجب تضمين الاختلافات في الكميات حيثما كان ذلك مبررًا
  4. استخدام موقع الإنتاج ومعدات الإنتاج الرئيسية
  5. تعليمات الإنتاج التفصيلية ، بما في ذلك:
    • تسلسل يجب اتباعها
    • نطاقات من معلمات العملية التي سيتم استخدامها
    • تعليمات أخذ العينات والضوابط في العملية مع معايير قبولها ، عند الاقتضاء
    • الحدود الزمنية لإكمال خطوات المعالجة الفردية و / أو العملية الإجمالية ، عند الاقتضاء
    • يتراوح العائد المتوقع في مراحل مناسبة من المعالجة أو الوقت
  6. عند الاقتضاء ، يجب اتباع الرموز والاحتياطات الخاصة ، أو الإسناد الترافقي لها
  7. تعليمات تخزين المادة الوسيطة أو API للتأكد من ملاءمتها للاستخدام ، بما في ذلك مواد الوسم والتعبئة والتغليف وظروف التخزين الخاصة مع حدود زمنية ، حيثما كان ذلك مناسبًا.

سجلات الإنتاج المجمعة (سجلات الإنتاج والتحكم بالدُفعات) (6.5)

يجب إعداد سجلات إنتاج الدُفعات لكل وسيط وواجهة برمجة تطبيقات ويجب أن تتضمن معلومات كاملة تتعلق بالإنتاج والتحكم في كل دفعة. يجب فحص سجل إنتاج الدُفعات قبل الإصدار للتأكد من أنه الإصدار الصحيح ونسخة دقيقة ومقروءة لتعليمات الإنتاج الرئيسية المناسبة. إذا تم إنتاج سجل إنتاج الدُفعات من جزء منفصل من المستند الرئيسي ، فيجب أن يتضمن هذا المستند مرجعًا إلى تعليمات الإنتاج الرئيسية الحالية المستخدمة.

يجب ترقيم هذه السجلات بدفعة فريدة أو رقم تعريف مؤرخ وموقع عند إصداره. في الإنتاج المستمر ، يمكن أن يعمل كود المنتج مع التاريخ والوقت كمعرف فريد حتى يتم تخصيص الرقم النهائي.

يجب أن يتضمن توثيق إكمال كل خطوة مهمة في سجلات إنتاج الدُفعات (إنتاج الدُفعات وسجلات التحكم) ما يلي:

  1. التواريخ والأوقات ، عند الاقتضاء
  2. تحديد المعدات الرئيسية (مثل المفاعلات والمجففات والمطاحن وما إلى ذلك) المستخدمة
  3. تحديد محدد لكل دفعة ، بما في ذلك الأوزان والمقاييس وأرقام الدُفعات للمواد الخام أو المواد الوسيطة أو أي مواد معاد معالجتها مستخدمة أثناء التصنيع
  4. النتائج الفعلية المسجلة لبارامترات العملية الحرجة
  5. إجراء أي أخذ العينات
  6. تواقيع الأشخاص الذين يؤدون ويشرفون أو يتحققون مباشرة من كل خطوة حاسمة في العملية
  7. نتائج الاختبارات المعملية والمعملية
  8. العائد الفعلي في المراحل أو الأوقات المناسبة
  9. وصف العبوة والتسمية للمتوسط ​​أو API
  10. ملصق تمثيلي لـ API أو وسيط إذا تم توفيره تجاريًا
  11. أي انحراف يتم ملاحظته أو تقييمه أو إجراء تحقيق (إذا كان ذلك مناسبًا) أو الرجوع إلى هذا التحقيق إذا تم تخزينه بشكل منفصل
  12. نتائج اختبار الإطلاق

يجب وضع إجراءات مكتوبة واتباعها للتحقيق في الانحرافات الحرجة أو فشل دفعة وسيطة أو API لتلبية المواصفات. يجب أن يمتد التحقيق إلى الدُفعات الأخرى التي قد تكون مرتبطة بالفشل أو الانحراف المحدد.

و- سجلات مراقبة المختبر (6.6)

يجب أن تتضمن سجلات مراقبة المختبر بيانات كاملة مستمدة من جميع الاختبارات التي أجريت لضمان الامتثال للمواصفات والمعايير المعمول بها ، بما في ذلك الفحوصات والمقايسات ، على النحو التالي:

  1. وصف للعينات المستلمة للاختبار ، بما في ذلك اسم المادة أو المصدر أو رقم الدفعة أو أي كود مميز آخر ، وتاريخ أخذ العينة ، وعند الاقتضاء ، كمية وتاريخ استلام العينة للاختبار
  2. بيان أو إشارة إلى كل طريقة اختبار مستخدمة
  3. بيان بوزن أو قياس العينة المستخدمة لكل اختبار كما هو موضح في بيانات الطريقة أو الإسناد الترافقي لإعداد واختبار المعايير المرجعية والكواشف والحلول القياسية
  4. سجل كامل لجميع البيانات الأولية التي تم إنشاؤها أثناء كل اختبار ، بالإضافة إلى الرسوم البيانية والمخططات والأطياف من أجهزة المختبر ، تم تحديدها بشكل صحيح لإظهار المواد المحددة والدُفعة المختبرة
  5. سجل لجميع العمليات الحسابية التي يتم إجراؤها فيما يتعلق بالاختبار ، بما في ذلك ، على سبيل المثال ، وحدات القياس ، ومعاملات التحويل ، ومعاملات التكافؤ
  6. بيان بنتائج الاختبار وكيفية مقارنتها بمعايير القبول المعمول بها
  7. توقيع الشخص الذي أجرى كل اختبار وتاريخ (تواريخ) إجراء الاختبارات
  8. تاريخ وتوقيع الشخص الثاني الذي يوضح أن السجلات الأصلية قد تمت مراجعتها للتأكد من دقتها واكتمالها والامتثال للمعايير المعمول بها

يجب أيضًا الاحتفاظ بسجلات كاملة من أجل:

  1. أي تعديلات على طريقة تحليلية راسخة
  2. المعايرة الدورية لأدوات المختبر والأجهزة والمقاييس وأجهزة التسجيل
  3. تم إجراء جميع اختبارات الثبات على واجهات برمجة التطبيقات
  4. التحقيقات خارج المواصفات (OOS)

ز. مراجعة سجل الإنتاج الدُفعي (6.7)

يجب وضع إجراءات مكتوبة واتباعها لمراجعة وإقرار إنتاج الدُفعات وسجلات التحكم في المختبر ، بما في ذلك التعبئة والتغليف ووضع العلامات ، لتحديد مدى توافق الوسيط أو API مع المواصفات المحددة قبل تحرير الدُفعة أو توزيعها.

يجب مراجعة سجلات الإنتاج الدُفعي والتحكم في المختبر لخطوات العملية الحرجة والموافقة عليها من قبل وحدة (وحدات) الجودة قبل إصدار دفعة API أو توزيعها. يمكن مراجعة سجلات التحكم في الإنتاج والمختبر لخطوات العملية غير الحرجة من قبل موظفي الإنتاج المؤهلين أو الوحدات الأخرى باتباع الإجراءات المعتمدة من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

يجب مراجعة جميع تقارير الانحرافات والتحقيق و OOS كجزء من مراجعة سجل الدُفعة قبل تحرير الدُفعة.

يمكن لوحدة (وحدات) الجودة أن تفوض إلى وحدة الإنتاج المسؤولية والسلطة للإفراج عن الوسطاء ، باستثناء تلك التي يتم شحنها خارج سيطرة الشركة المصنعة.

سابعا. إدارة المواد (7)

الضوابط العامة (7.1)

يجب أن تكون هناك إجراءات مكتوبة تصف استلام ، وتحديد ، والحجر الصحي ، والتخزين ، والمناولة ، وأخذ العينات ، والاختبار ، والموافقة أو رفض المواد.

يجب أن يكون لدى مصنعي المواد الوسيطة و / أو واجهات برمجة التطبيقات نظام لتقييم موردي المواد الهامة.

يجب شراء المواد وفقًا لمواصفات متفق عليها ، من المورد أو الموردين المعتمدين من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

إذا لم يكن مورد مادة حرجة هو الشركة المصنعة لتلك المادة ، فيجب أن يكون اسم وعنوان الشركة المصنعة معروفين من قبل الشركة المصنعة الوسيطة و / أو API.

يجب معالجة تغيير مصدر توريد المواد الخام الحرجة وفقًا للقسم 13 ، التحكم في التغيير.

باء- الاستلام والحجر الصحي (7.2)

عند الاستلام وقبل القبول ، يجب فحص كل حاوية أو مجموعة من حاويات المواد بصريًا من أجل الملصقات الصحيحة (بما في ذلك الارتباط بين الاسم المستخدم من قبل المورد والاسم الداخلي ، إذا كانت مختلفة) ، وتلف الحاوية ، والأختام المكسورة و دليل على العبث أو التلوث. يجب وضع المواد تحت الحجر الصحي حتى يتم أخذ عينات منها أو فحصها أو اختبارها ، حسب الاقتضاء ، وإطلاقها للاستخدام.

قبل خلط المواد الواردة مع المخزونات الحالية (على سبيل المثال ، المذيبات أو المخزونات في الصوامع) ، يجب تحديدها على أنها صحيحة ، واختبارها ، إذا كان ذلك مناسبًا ، وإطلاقها. يجب أن تكون الإجراءات متاحة لمنع تفريغ المواد الواردة بشكل خاطئ في المخزون الحالي.

إذا تم تسليم البضائع السائبة في ناقلات غير مخصصة ، فيجب أن يكون هناك ضمان بعدم انتقال التلوث من الناقلة. يمكن أن تشمل وسائل تقديم هذا التأكيد واحدًا أو أكثر مما يلي:

يجب تحديد حاويات التخزين الكبيرة والمشعبات المصاحبة لها وخطوط التعبئة والتفريغ بشكل مناسب.

يجب تخصيص كل حاوية أو مجموعة حاويات (دفعات) من المواد وتعريفها برمز مميز أو دفعة أو رقم إيصال. يجب استخدام هذا الرقم في تسجيل التصرف لكل دفعة. يجب وضع نظام لتحديد حالة كل دفعة.

ج- أخذ العينات واختبار مواد الإنتاج الواردة (7.3)

يجب إجراء اختبار واحد على الأقل للتحقق من هوية كل دفعة من المواد ، باستثناء المواد الموضحة أدناه. أ شهادة تحليل المورد يمكن استخدامها بدلاً من إجراء اختبارات أخرى ، بشرط أن يكون لدى الشركة المصنعة نظام لتقييم الموردين.

يجب أن تتضمن موافقة المورد تقييمًا يقدم دليلًا كافيًا (على سبيل المثال ، سجل الجودة السابق) على أن الشركة المصنعة يمكنها باستمرار تقديم المواد التي تفي بالمواصفات. يجب إجراء تحليلات كاملة على ثلاث دفعات على الأقل قبل تقليل الاختبارات الداخلية. ومع ذلك ، كحد أدنى ، يجب إجراء تحليل كامل على فترات مناسبة ومقارنته بشهادات التحليل. يجب التحقق من موثوقية شهادات التحليل على فترات منتظمة.

لا يلزم اختبار معينات المعالجة أو المواد الخام الخطرة أو عالية السمية أو المواد الخاصة الأخرى أو المواد المنقولة إلى وحدة أخرى تحت سيطرة الشركة إذا تم الحصول على شهادة تحليل الشركة المصنعة ، والتي توضح أن هذه المواد الخام مطابقة للمواصفات المحددة. يجب أن يساعد الفحص البصري للحاويات والملصقات وتسجيل أرقام الدُفعات في تحديد هوية هذه المواد. يجب تبرير وتوثيق عدم وجود اختبار في الموقع لهذه المواد.

يجب أن تكون العينات ممثلة لمجموعة المواد التي تم أخذها منها. يجب أن تحدد طرق أخذ العينات عدد الحاويات التي سيتم أخذ عينات منها ، وأي جزء من الحاوية يجب أخذ عينات منه ، وكمية المواد التي يجب أخذها من كل حاوية. يجب أن يعتمد عدد الحاويات المراد أخذ عينات منها وحجم العينة على خطة أخذ العينات التي تأخذ في الاعتبار أهمية المادة ، وتغير المادة ، وتاريخ الجودة السابق للمورد ، والكمية اللازمة للتحليل.

يجب أن يتم أخذ العينات في مواقع محددة وبإجراءات مصممة لمنع تلوث المواد المأخوذة منها وتلوث المواد الأخرى.

يجب فتح الحاويات التي يتم سحب العينات منها بعناية ثم إعادة غلقها لاحقًا. يجب وضع علامة عليها للإشارة إلى أنه تم أخذ عينة.

التخزين (7.4)

يجب التعامل مع المواد وتخزينها بطريقة تمنع التدهور والتلوث والتلوث المتبادل.

يجب تخزين المواد المخزنة في براميل أو أكياس أو صناديق من الألياف بعيدًا عن الأرض ، وعند الاقتضاء ، يجب أن تكون متباعدة بشكل مناسب للسماح بالتنظيف والفحص.

يجب تخزين المواد في ظل ظروف ولفترة ليس لها أي تأثير سلبي على جودتها ، ويجب عادة التحكم فيها بحيث يتم استخدام أقدم مخزون أولاً.

يمكن تخزين مواد معينة في حاويات مناسبة في الهواء الطلق ، شريطة أن تظل الملصقات التعريفية مقروءة وتنظيف الحاويات بشكل مناسب قبل الفتح والاستخدام.

يجب تحديد المواد المرفوضة والتحكم فيها بموجب نظام الحجر الصحي المصمم لمنع استخدامها غير المصرح به في التصنيع.

هاء- إعادة التقييم (7.5)

يجب إعادة تقييم المواد ، حسب الاقتضاء ، لتحديد مدى ملاءمتها للاستخدام (على سبيل المثال ، بعد التخزين المطول أو التعرض للحرارة أو الرطوبة).

ثامنا. ضوابط الإنتاج وداخل العملية (8)

ألف - عمليات الإنتاج (8.1)

يجب وزن أو قياس المواد الخام الخاصة بالتصنيع الوسيط والتصنيع API في ظل ظروف مناسبة لا تؤثر على مدى ملاءمتها للاستخدام. يجب أن تكون أجهزة الوزن والقياس ذات دقة مناسبة للاستخدام المقصود.

إذا تم تقسيم مادة ما لاستخدامها لاحقًا في عمليات الإنتاج ، فيجب أن تكون الحاوية التي تستقبل المادة مناسبة ويجب تحديدها بحيث تتوفر المعلومات التالية:

  1. اسم المادة و / أو رمز العنصر
  2. رقم الاستلام أو التحكم
  3. الوزن أو قياس المواد في الحاوية الجديدة
  4. تاريخ إعادة التقييم أو إعادة الاختبار إذا كان ذلك مناسبا

يجب مشاهدة عمليات الوزن أو القياس أو التقسيم الحرجة أو إخضاعها لرقابة مكافئة. قبل الاستخدام ، يجب على موظفي الإنتاج التحقق من أن المواد هي تلك المحددة في سجل الدُفعة للوسيط المقصود أو API.

يجب مشاهدة الأنشطة الهامة الأخرى أو إخضاعها لرقابة مكافئة.

يجب مقارنة العوائد الفعلية بالإنتاجية المتوقعة في خطوات محددة في عملية الإنتاج. يجب تحديد الغلات المتوقعة ذات النطاقات المناسبة بناءً على بيانات المختبر أو النطاق التجريبي أو بيانات التصنيع السابقة. يجب التحقيق في الانحرافات في العائد المرتبطة بخطوات العملية الحاسمة لتحديد تأثيرها أو تأثيرها المحتمل على الجودة الناتجة للدفعات المتأثرة.

يجب توثيق أي انحراف وتوضيحه. يجب التحقيق في أي انحراف حرج.

يجب الإشارة إلى حالة معالجة الوحدات الرئيسية للمعدات إما على الوحدات الفردية للمعدات أو عن طريق التوثيق المناسب أو أنظمة التحكم بالكمبيوتر أو الوسائل البديلة.

يجب التحكم في المواد المراد معالجتها أو إعادة صياغتها بشكل مناسب لمنع الاستخدام غير المصرح به.

الحدود الزمنية (8.2)

إذا تم تحديد الحدود الزمنية في تعليمات الإنتاج الرئيسية (انظر 6.40) ، فيجب استيفاء هذه الحدود الزمنية لضمان جودة الوسائط الوسيطة وواجهات برمجة التطبيقات. يجب توثيق الانحرافات وتقييمها. قد تكون الحدود الزمنية غير مناسبة عند المعالجة إلى قيمة مستهدفة (على سبيل المثال ، تعديل الأس الهيدروجيني ، الهدرجة ، التجفيف إلى مواصفات محددة مسبقًا) لأن إكمال التفاعلات أو خطوات المعالجة يتم تحديدها من خلال أخذ العينات والاختبار أثناء العملية.

يجب تخزين المواد الوسيطة المحتفظ بها لمزيد من المعالجة في ظل ظروف مناسبة لضمان ملاءمتها للاستخدام.

ج. أخذ العينات أثناء العملية والضوابط (8.3)

يجب وضع إجراءات مكتوبة لمراقبة التقدم والتحكم في أداء خطوات المعالجة التي تسبب تباينًا في خصائص الجودة للوسائط وواجهات برمجة التطبيقات. يجب تحديد ضوابط العملية ومعايير قبولها بناءً على المعلومات المكتسبة خلال مرحلة التطوير أو من البيانات التاريخية.

يمكن أن تعتمد معايير القبول ونوع ومدى الاختبار على طبيعة الوسيط أو API الذي يتم تصنيعه ، والتفاعل أو خطوة العملية التي يتم إجراؤها ، والدرجة التي تقدم بها العملية تنوعًا في جودة المنتج. قد تكون عناصر التحكم الأقل صرامة في العملية مناسبة في خطوات المعالجة المبكرة ، بينما قد تكون الضوابط الأكثر إحكامًا مناسبة لخطوات المعالجة اللاحقة (على سبيل المثال ، خطوات العزل والتنقية).

يجب ذكر الضوابط الحاسمة في العملية (ومراقبة العمليات الحرجة) ، بما في ذلك نقاط التحكم والأساليب ، كتابةً والموافقة عليها من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

يمكن إجراء الضوابط أثناء العملية بواسطة موظفين مؤهلين في قسم الإنتاج وتعديل العملية دون موافقة مسبقة من وحدة (وحدات) الجودة إذا تم إجراء التعديلات ضمن الحدود المحددة مسبقًا والمعتمدة من وحدة (وحدات) الجودة. يجب توثيق جميع الاختبارات والنتائج بشكل كامل كجزء من سجل الدُفعة.

يجب أن تصف الإجراءات المكتوبة طرق أخذ العينات للمواد قيد المعالجة ، والوسائط ، وواجهات برمجة التطبيقات. يجب أن تستند خطط وإجراءات أخذ العينات إلى ممارسات أخذ العينات السليمة علميًا.

يجب إجراء أخذ العينات أثناء العملية باستخدام إجراءات مصممة لمنع تلوث المواد المأخوذة من العينات وغيرها من المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات. يجب وضع إجراءات لضمان سلامة العينات بعد جمعها.

لا تكون التحقيقات خارج المواصفات (OOS) ضرورية عادةً للاختبارات أثناء العملية التي يتم إجراؤها لغرض مراقبة و / أو تعديل العملية.

د. مزج دفعات من الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات (8.4)

لغرض هذا المستند ، يُعرّف المزج بأنه عملية دمج المواد ضمن نفس المواصفات لإنتاج وسيط متجانس أو API. يعتبر الخلط أثناء العملية للكسور من الدُفعات الفردية (على سبيل المثال ، جمع العديد من أحمال أجهزة الطرد المركزي من دفعة تبلور واحدة) أو دمج الكسور من عدة دفعات لمزيد من المعالجة جزءًا من عملية الإنتاج ولا يعتبر مزجًا.

يجب عدم خلط الدُفعات غير المطابقة للمواصفات مع دفعات أخرى بغرض تلبية المواصفات. يجب أن يتم تصنيع كل دفعة مدمجة في الخليط باستخدام عملية محددة ويجب اختبارها بشكل فردي ووجد أنها تفي بالمواصفات المناسبة قبل المزج.

تشمل عمليات المزج المقبولة ، على سبيل المثال لا الحصر:

  1. مزج دفعات صغيرة لزيادة حجم الدُفعة
  2. مزج المخلفات (أي كميات صغيرة نسبيًا من المواد المعزولة) من دفعات من نفس الوسيط أو API لتشكيل دفعة واحدة

يجب التحكم في عمليات المزج وتوثيقها بشكل كافٍ ، ويجب اختبار الدُفعة المخلوطة للتأكد من مطابقتها للمواصفات المحددة ، حيثما كان ذلك مناسبًا.

يجب أن يسمح سجل الدُفعات لعملية المزج بإمكانية التتبع للعودة إلى الدُفعات الفردية التي يتكون منها المزيج.

عندما تكون السمات الفيزيائية لواجهة برمجة التطبيقات حاسمة (على سبيل المثال ، واجهات برمجة التطبيقات المخصصة للاستخدام في أشكال الجرعات الفموية الصلبة أو المعلقات) ، يجب التحقق من صحة عمليات المزج لإظهار تجانس الدُفعة المجمعة. يجب أن يشمل التحقق اختبار السمات الحرجة (على سبيل المثال ، توزيع حجم الجسيمات ، والكثافة الظاهرية ، وكثافة الصنبور) التي قد تتأثر بعملية المزج.

إذا كان الخلط يمكن أن يؤثر سلبًا على الاستقرار ، فيجب إجراء اختبار الثبات للدفعات المخلوطة النهائية.

يجب أن يعتمد تاريخ انتهاء الصلاحية أو إعادة اختبار الدُفعة المخلوطة على تاريخ تصنيع أقدم المخلفات أو الدُفعة في المزيج.

هـ- مكافحة التلوث (8.5)

يمكن نقل المواد المتبقية إلى دفعات متتالية من نفس الوسيط أو API إذا كان هناك تحكم كافٍ. تشمل الأمثلة التصاق المخلفات بجدار الميكرونيزر ، والطبقة المتبقية من البلورات الرطبة المتبقية في وعاء الطرد المركزي بعد التفريغ ، والتفريغ غير الكامل للسوائل أو البلورات من وعاء المعالجة عند نقل المادة إلى الخطوة التالية في العملية. يجب ألا يؤدي هذا الانتقال إلى ترحيل المواد المتدهورة أو التلوث الجرثومي الذي قد يغير بشكل عكسي ملف تعريف شوائب API المحدد.

يجب إجراء عمليات الإنتاج بطريقة تمنع تلوث المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات بمواد أخرى.

يجب اتخاذ الاحتياطات اللازمة لتجنب التلوث عند التعامل مع واجهات برمجة التطبيقات بعد التنقية.

التاسع. التعبئة والتغليف وتحديد البطاقات التعريفية لواجهات برمجة التطبيقات والوسائط (9)

ألف- عام (9.1)

يجب أن تكون هناك إجراءات مكتوبة تصف الاستلام ، والتعريف ، والحجر الصحي ، وأخذ العينات ، والفحص ، و / أو الاختبار ، والإفراج ، والتعامل مع مواد التعبئة والتغليف ووضع العلامات.

يجب أن تتوافق مواد التعبئة والتغليف مع المواصفات المحددة. يجب رفض تلك التي لا تمتثل لهذه المواصفات لمنع استخدامها في العمليات التي تكون غير مناسبة لها.

يجب الاحتفاظ بسجلات لكل شحنة من الملصقات ومواد التغليف توضح الاستلام أو الفحص أو الاختبار ، وما إذا كانت مقبولة أم مرفوضة.

مواد التعبئة والتغليف (9.2)

يجب أن توفر الحاويات حماية كافية ضد تلف أو تلوث المادة الوسيطة أو API التي قد تحدث أثناء النقل والتخزين الموصى به.

يجب أن تكون الحاويات نظيفة ومعقمة ، حيثما تشير طبيعة الوسيط أو API ، للتأكد من أنها مناسبة للاستخدام المقصود. يجب ألا تكون هذه الحاويات تفاعلية أو مضافة أو ماصة لتغيير جودة المادة الوسيطة أو API بما يتجاوز الحدود المحددة.

في حالة إعادة استخدام الحاويات ، يجب تنظيفها وفقًا للإجراءات الموثقة ، ويجب إزالة جميع الملصقات السابقة أو تشويهها.

ج. إصدار الملصقات والتحكم فيها (9.3)

يجب أن يقتصر الوصول إلى مناطق تخزين الملصقات على الموظفين المصرح لهم.

يجب وضع إجراءات للتوفيق بين كميات الملصقات الصادرة والمستخدمة والمعادة ولتقييم الفروق الموجودة بين عدد الحاويات التي تم تمييزها وعدد الملصقات الصادرة. يجب التحقيق في هذه التناقضات ، ويجب أن تتم الموافقة على التحقيق من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

يجب التخلص من جميع الملصقات الزائدة التي تحمل أرقام الدُفعات أو غيرها من المطبوعات المتعلقة بالدُفعات. يجب الحفاظ على الملصقات المرتجعة وتخزينها بطريقة تمنع الاختلاط وتوفر تحديدًا مناسبًا.

يجب إتلاف الملصقات القديمة والقديمة.

يجب التحكم في أجهزة الطباعة المستخدمة لطباعة الملصقات لعمليات التغليف للتأكد من أن جميع عمليات الطباعة تتوافق مع الطباعة المحددة في سجل إنتاج الدُفعات.

يجب فحص الملصقات المطبوعة الصادرة للدفعة بعناية للتأكد من الهوية الصحيحة ومطابقتها للمواصفات الواردة في سجل الإنتاج الرئيسي. يجب توثيق نتائج هذا الفحص.

يجب تضمين ممثل ملصق مطبوع لتلك المستخدمة في سجل إنتاج الدُفعات.

عمليات التعبئة والتغليف ووضع الملصقات (9.4)

يجب أن تكون هناك إجراءات موثقة مصممة لضمان استخدام مواد التعبئة والتغليف الصحيحة والملصقات.

يجب تصميم عمليات الملصقات لمنع الاختلاط. يجب أن يكون هناك فصل مادي أو مكاني من العمليات التي تنطوي على وسيطة أو واجهات برمجة تطبيقات أخرى.

يجب أن تشير الملصقات المستخدمة في حاويات الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات إلى الاسم أو رمز التعريف ورقم الدُفعة وظروف التخزين عندما تكون هذه المعلومات ضرورية لضمان جودة الوسيط أو API.

إذا كان من المقرر نقل الوسيط أو API إلى خارج سيطرة نظام إدارة المواد الخاص بالشركة المصنعة ، فيجب أيضًا تضمين اسم وعنوان الشركة المصنعة وكمية المحتويات وظروف النقل الخاصة وأي متطلبات قانونية خاصة على الملصق. بالنسبة للوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات مع تاريخ انتهاء الصلاحية ، يجب تحديد تاريخ انتهاء الصلاحية على الملصق وشهادة التحليل. بالنسبة للوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات مع تاريخ إعادة الاختبار ، يجب الإشارة إلى تاريخ إعادة الاختبار على الملصق و / أو شهادة التحليل.

يجب فحص مرافق التعبئة والتغليف ووضع العلامات على الفور قبل الاستخدام للتأكد من إزالة جميع المواد غير اللازمة لعملية التعبئة التالية. يجب توثيق هذا الفحص في سجلات إنتاج الدُفعات أو سجل المنشأة أو أي نظام توثيق آخر.

يجب فحص الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات (API) المعبأة والمعبأة للتأكد من أن الحاويات والحزم في الدُفعة تحمل الملصق الصحيح. يجب أن يكون هذا الفحص جزءًا من عملية التعبئة والتغليف. يجب تسجيل نتائج هذه الاختبارات في إنتاج الدُفعات أو سجلات التحكم.

يجب أن تكون الحاويات الوسيطة أو الحاويات API التي يتم نقلها خارج سيطرة الشركة المصنعة مختومة بطريقة أنه إذا تم اختراق الختم أو فقده ، فسيتم تنبيه المستلم إلى احتمالية تغيير المحتويات.

X. التخزين والتوزيع (10)

أ. إجراءات التخزين (10.1)

يجب أن تكون المرافق متاحة لتخزين جميع المواد في ظل ظروف مناسبة (على سبيل المثال ، التحكم في درجة الحرارة والرطوبة عند الضرورة). يجب الاحتفاظ بسجلات لهذه الظروف إذا كانت ضرورية للحفاظ على الخصائص المادية.

ما لم يكن هناك نظام بديل لمنع الاستخدام غير المقصود أو غير المصرح به للمواد المعزولة أو المرفوضة أو المرتجعة أو المسترجعة ، يجب تخصيص مناطق تخزين منفصلة لتخزينها المؤقت حتى يتم اتخاذ القرار بشأن استخدامها في المستقبل.

ب- إجراءات التوزيع (10.2)

يجب إصدار واجهات برمجة التطبيقات والوسائط فقط للتوزيع على جهات خارجية بعد أن يتم إصدارها بواسطة وحدة (وحدات) الجودة. يمكن نقل واجهات برمجة التطبيقات والوسائط الوسيطة تحت الحجر الصحي إلى وحدة أخرى تحت سيطرة الشركة عندما تصرح بها وحدة (وحدات) الجودة وإذا كانت الضوابط والوثائق المناسبة موجودة.

يجب نقل واجهات برمجة التطبيقات والوسائط بطريقة لا تؤثر سلبًا على جودتها.

يجب ذكر ظروف النقل أو التخزين الخاصة لواجهة API أو وسيطة على الملصق.

يجب على الشركة المصنعة التأكد من أن متقبل العقد (المقاول) لنقل API أو الوسيط يعرف ويتبع شروط النقل والتخزين المناسبة.

يجب أن يكون هناك نظام يمكن من خلاله تحديد توزيع كل دفعة من الدفعة الوسيطة و / أو API بسهولة للسماح بسحبها.

الحادي عشر. ضوابط المختبر (11)

ألف - الضوابط العامة (11.1)

يجب أن يكون لدى وحدة (وحدات) الجودة المستقلة مرافق مختبرية كافية تحت تصرفها.

يجب أن تكون هناك إجراءات موثقة تصف أخذ العينات أو الاختبار أو الموافقة أو رفض المواد وتسجيل وتخزين بيانات المختبر. يجب الاحتفاظ بسجلات المختبر وفقًا للقسم 6.6.

يجب أن تكون جميع المواصفات وخطط أخذ العينات وإجراءات الاختبار سليمة علميًا ومناسبة لضمان أن المواد الخام والوسائط وواجهات برمجة التطبيقات والملصقات ومواد التعبئة تتوافق مع معايير الجودة و / أو النقاء المحددة. يجب أن تكون المواصفات وإجراءات الاختبار متسقة مع تلك المدرجة في التسجيل / الإيداع. يمكن أن تكون هناك مواصفات بالإضافة إلى تلك الموجودة في التسجيل / الإيداع. يجب صياغة المواصفات وخطط أخذ العينات وإجراءات الاختبار ، بما في ذلك التغييرات عليها ، من قبل الوحدة التنظيمية المناسبة ومراجعتها والموافقة عليها من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

يجب وضع المواصفات المناسبة لواجهات برمجة التطبيقات وفقًا للمعايير المقبولة والمتسقة مع عملية التصنيع. يجب أن تتضمن المواصفات التحكم في الشوائب (على سبيل المثال ، الشوائب العضوية ، والشوائب غير العضوية ، والمذيبات المتبقية). إذا كان لواجهة برمجة التطبيقات مواصفات للنقاء الميكروبيولوجي ، فيجب وضع حدود عمل مناسبة لإجمالي عدد الميكروبات والكائنات غير المرغوب فيها والوفاء بها. إذا كانت واجهة برمجة التطبيقات تحتوي على مواصفات للسموم الداخلية ، فيجب وضع حدود العمل المناسبة والوفاء بها.

يجب اتباع ضوابط المختبر وتوثيقها في وقت الأداء. يجب توثيق أي خروج عن الإجراءات المذكورة أعلاه وشرحها.

يجب التحقق من أي نتيجة غير مطابقة للمواصفات يتم الحصول عليها وتوثيقها وفقًا للإجراء. يجب أن يشمل هذا الإجراء تحليل البيانات ، وتقييم ما إذا كانت هناك مشكلة كبيرة ، وتخصيص المهام للإجراءات التصحيحية ، والاستنتاجات. يجب إجراء أي إعادة تشكيل و / أو إعادة اختبار بعد نتائج OOS وفقًا لإجراء موثق.

يجب تحضير الكواشف والحلول المعيارية وتوسيمها باتباع الإجراءات المكتوبة. يستخدم بواسطة يجب تطبيق التواريخ ، حسب الاقتضاء ، على الكواشف التحليلية أو الحلول القياسية.

يجب الحصول على المعايير المرجعية الأولية ، حسب الاقتضاء ، لتصنيع واجهات برمجة التطبيقات. يجب توثيق مصدر كل معيار مرجعي أولي. يجب الاحتفاظ بسجلات تخزين واستخدام كل معيار مرجعي أساسي وفقًا لتوصيات المورد. عادةً ما تُستخدم المعايير المرجعية الأولية التي تم الحصول عليها من مصدر معترف به رسميًا دون اختبار إذا تم تخزينها في ظل ظروف تتفق مع توصيات المورد.

في حالة عدم توفر معيار مرجعي أساسي من مصدر معترف به رسميًا ، فإن المعيار الأساسي الداخلي يجب أن تنشأ. يجب إجراء الاختبار المناسب لتحديد هوية ونقاء المعيار المرجعي الأساسي بشكل كامل. يجب الحفاظ على التوثيق المناسب لهذا الاختبار.

يجب إعداد المعايير المرجعية الثانوية بشكل مناسب وتحديدها واختبارها واعتمادها وتخزينها. يجب تحديد مدى ملاءمة كل دفعة من المعيار المرجعي الثانوي قبل الاستخدام الأول من خلال المقارنة بمعيار مرجعي أولي. يجب إعادة تأهيل كل دفعة من المعايير المرجعية الثانوية بشكل دوري وفقًا لبروتوكول مكتوب.

ب- اختبار الوسطاء وواجهات برمجة التطبيقات (11.2)

لكل دفعة من الدفعة الوسيطة و API ، يجب إجراء الاختبارات المعملية المناسبة لتحديد التوافق مع المواصفات.

يجب عادةً إنشاء ملف تعريف شوائب يصف الشوائب المحددة وغير المحددة الموجودة في دفعة نموذجية يتم إنتاجها بواسطة عملية إنتاج خاضعة للرقابة محددة لكل API. يجب أن يتضمن ملف الشوائب الهوية أو بعض التعيينات التحليلية النوعية (على سبيل المثال ، وقت الاحتفاظ) ، ونطاق كل شائبة تمت ملاحظتها ، وتصنيف كل شوائب محددة (على سبيل المثال ، غير عضوية ، عضوية ، مذيب). عادةً ما يعتمد ملف تعريف الشوائب على عملية الإنتاج وأصل API. عادةً ما تكون ملفات تعريف الشوائب غير ضرورية لواجهات برمجة التطبيقات من أصل عشبي أو أنسجة حيوانية. يتم تناول اعتبارات التكنولوجيا الحيوية في إرشادات ICH Q6B.

يجب مقارنة ملف تعريف الشوائب على فترات مناسبة مع ملف تعريف الشوائب في التقديم التنظيمي أو مقارنته بالبيانات التاريخية لاكتشاف التغييرات في API الناتجة عن التعديلات في المواد الخام أو معلمات تشغيل المعدات أو عملية الإنتاج.

يجب إجراء الاختبارات الميكروبيولوجية المناسبة على كل دفعة من الدفعة الوسيطة و API حيث يتم تحديد الجودة الميكروبية.

ج. التحقق من صحة الإجراءات التحليلية - انظر القسم 12. (11.3)

د- شهادات التحليل (11.4)

يجب إصدار شهادات تحليل موثقة لكل دفعة من الوسيط أو API عند الطلب.

يجب تقديم معلومات حول اسم الوسيط أو API بما في ذلك ، عند الاقتضاء ، درجته ورقم الدُفعة وتاريخ الإصدار في شهادة التحليل. بالنسبة للوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات مع تاريخ انتهاء الصلاحية ، يجب تقديم تاريخ انتهاء الصلاحية على الملصق وشهادة التحليل. بالنسبة للوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات مع تاريخ إعادة الاختبار ، يجب الإشارة إلى تاريخ إعادة الاختبار على الملصق و / أو شهادة التحليل.

يجب أن تسرد الشهادة كل اختبار تم إجراؤه وفقًا لمتطلبات العميل أو الخلاصة ، بما في ذلك حدود القبول والنتائج العددية التي تم الحصول عليها (إذا كانت نتائج الاختبار رقمية).

يجب تأريخ الشهادات وتوقيعها من قبل موظفين معتمدين لوحدة (وحدات) الجودة ويجب أن تظهر اسم وعنوان ورقم هاتف الشركة المصنعة الأصلية. في حالة إجراء التحليل من قبل معيد التعبئة أو إعادة التصنيع ، يجب أن تظهر شهادة التحليل اسم وعنوان ورقم هاتف معيد التعبئة / معيد التجهيز والإشارة إلى اسم الشركة المصنعة الأصلية.

إذا تم إصدار شهادات جديدة من قبل أو نيابة عن معيد التعبئة / المعالجات أو الوكلاء أو الوسطاء ، فيجب أن تظهر هذه الشهادات اسم وعنوان ورقم هاتف المختبر الذي أجرى التحليل. يجب أن تحتوي أيضًا على إشارة إلى اسم وعنوان الشركة المصنعة الأصلية وشهادة الدُفعة الأصلية ، والتي يجب إرفاق نسخة منها.

هـ- مراقبة استقرار واجهات برمجة التطبيقات (11.5)

يجب إنشاء برنامج اختبار مستمر وموثق لمراقبة خصائص استقرار واجهات برمجة التطبيقات ، ويجب استخدام النتائج لتأكيد ظروف التخزين المناسبة وإعادة الاختبار أو تواريخ انتهاء الصلاحية.

يجب التحقق من صحة إجراءات الاختبار المستخدمة في اختبار الثبات وأن تشير إلى الثبات.

يجب تخزين عينات الثبات في حاويات تحاكي حاوية السوق. على سبيل المثال ، إذا تم تسويق API في أكياس داخل براميل ليفية ، فيمكن تعبئة عينات الثبات في أكياس من نفس المادة وفي براميل صغيرة الحجم من تركيبة مواد مماثلة أو مماثلة لأسطوانات السوق.

عادة ، يجب وضع أول ثلاث دفعات من الإنتاج التجاري في برنامج مراقبة الاستقرار لتأكيد إعادة الاختبار أو تاريخ انتهاء الصلاحية. ومع ذلك ، حيث تُظهر البيانات من الدراسات السابقة أنه من المتوقع أن تظل واجهة برمجة التطبيقات مستقرة لمدة عامين على الأقل ، يمكن استخدام أقل من ثلاث دفعات.

بعد ذلك ، يجب إضافة دفعة واحدة على الأقل سنويًا من API المصنعة (ما لم يتم إنتاج أي منها في ذلك العام) إلى برنامج مراقبة الاستقرار واختبارها سنويًا على الأقل لتأكيد الاستقرار.

بالنسبة لواجهات برمجة التطبيقات ذات العمر الافتراضي القصير ، يجب إجراء الاختبار بشكل متكرر. على سبيل المثال ، بالنسبة إلى واجهات برمجة التطبيقات المتعلقة بالتكنولوجيا الحيوية / البيولوجية وغيرها من واجهات برمجة التطبيقات ذات العمر الافتراضي لمدة عام واحد أو أقل ، يجب الحصول على عينات الثبات ويجب اختبارها شهريًا لأول 3 أشهر ، وعلى فترات 3 أشهر بعد ذلك. عند وجود بيانات تؤكد أن استقرار واجهة برمجة التطبيقات (API) لم يتم اختراقه ، يمكن النظر في التخلص من فترات اختبار محددة (على سبيل المثال ، الاختبار لمدة 9 أشهر).

حيثما كان ذلك مناسبًا ، يجب أن تكون ظروف تخزين الاستقرار متسقة مع إرشادات ICH بشأن الاستقرار.

و. تاريخ انتهاء الصلاحية وإعادة الاختبار (11.6)

عندما يُعتزم نقل وسيط خارج سيطرة نظام إدارة المواد الخاص بالشركة المصنعة وتعيين تاريخ انتهاء الصلاحية أو إعادة الاختبار ، يجب توفير معلومات الاستقرار الداعمة (على سبيل المثال ، البيانات المنشورة ، نتائج الاختبار).

يجب أن يعتمد تاريخ انتهاء صلاحية API أو تاريخ إعادة الاختبار على تقييم البيانات المستمدة من دراسات الاستقرار. الممارسة الشائعة هي استخدام تاريخ إعادة الاختبار ، وليس تاريخ انتهاء الصلاحية.

يمكن أن تستند تواريخ انتهاء صلاحية واجهة برمجة التطبيقات الأولية أو إعادة الاختبار إلى دفعات النطاق التجريبي إذا (1) تستخدم الدُفعات التجريبية طريقة تصنيع وإجراء يحاكي العملية النهائية التي سيتم استخدامها على نطاق تصنيع تجاري و (2) تمثل جودة واجهة برمجة التطبيقات (API) المواد التي سيتم تصنيعها على نطاق تجاري.

يجب أخذ عينة تمثيلية لغرض إجراء اختبار إعادة.

زاي- عينات الاحتياطي / الاحتفاظ (11.7)

إن تغليف العينات الاحتياطية والاحتفاظ بها هو لغرض التقييم المستقبلي المحتمل لجودة مجموعات API وليس لأغراض اختبار الاستقرار في المستقبل.

يجب الاحتفاظ بالعينات الاحتياطية المحددة بشكل مناسب لكل دفعة API لمدة عام واحد بعد تاريخ انتهاء صلاحية الدُفعة المعينة من قبل الشركة المصنعة ، أو لمدة 3 سنوات بعد توزيع الدُفعة ، أيهما أطول. بالنسبة لواجهات برمجة التطبيقات مع تواريخ إعادة الاختبار ، يجب الاحتفاظ بعينات احتياطي مماثلة لمدة 3 سنوات بعد توزيع الدُفعة بالكامل من قبل الشركة المصنعة.

يجب تخزين العينة الاحتياطية في نفس نظام التعبئة الذي يتم فيه تخزين API أو في نظام مكافئ أو أكثر حماية من نظام التغليف المسوق. يجب الاحتفاظ بكميات كافية لإجراء تحليلين كاملين على الأقل أو في حالة عدم وجود دراسة دوائية ، يتم إجراء تحليلين كاملين للمواصفات.

ثاني عشر. المصادقة (12)

أ- سياسة التحقق (12.1)

السياسة العامة للشركة ، والنوايا ، ونهج التحقق من الصحة ، بما في ذلك التحقق من صحة عمليات الإنتاج ، وإجراءات التنظيف ، والطرق التحليلية ، وإجراءات اختبار التحكم أثناء العملية ، والأنظمة المحوسبة ، والأشخاص المسؤولين عن التصميم والمراجعة والموافقة والتوثيق لكل عملية تحقق من الصحة المرحلة ، يجب توثيقها.

يجب عادةً تحديد المعلمات / السمات الحرجة أثناء مرحلة التطوير أو من البيانات التاريخية ، ويجب تحديد النطاقات الضرورية للعملية القابلة للتكرار. يجب أن يشمل ذلك:

  1. تعريف API من حيث سمات المنتج الهامة
  2. تحديد معلمات العملية التي يمكن أن تؤثر على سمات الجودة الحرجة لواجهة برمجة التطبيقات
  3. تحديد النطاق لكل معلمة عملية حرجة يتوقع استخدامها أثناء التصنيع الروتيني والتحكم في العملية

يجب أن يمتد المصادقة إلى تلك العمليات التي تم تحديدها على أنها بالغة الأهمية لجودة ونقاء واجهة برمجة التطبيقات.

توثيق المصادقة (١٢.٢)

يجب إنشاء بروتوكول تحقق مكتوب يحدد كيفية إجراء التحقق من صحة عملية معينة. يجب مراجعة البروتوكول والموافقة عليه من قبل وحدة (وحدات) الجودة والوحدات المعينة الأخرى.

يجب أن يحدد بروتوكول التحقق من الصحة خطوات العملية الحاسمة ومعايير القبول بالإضافة إلى نوع التحقق الذي يتعين إجراؤه (على سبيل المثال ، بأثر رجعي ، أو مستقبلي ، أو متزامن) وعدد عمليات تشغيل العملية.

يجب إعداد تقرير التحقق الذي يشير إلى بروتوكول التحقق ، ويلخص النتائج التي تم الحصول عليها ، ويعلق على أي انحرافات ملحوظة ، ويستخلص الاستنتاجات المناسبة ، بما في ذلك التوصية بإجراء تغييرات على أوجه القصور الصحيحة.

يجب توثيق أي اختلافات عن بروتوكول التحقق مع التبرير المناسب.

المؤهلات (12.3)

قبل الشروع في أنشطة التحقق من صحة العملية ، يجب إكمال التأهيل المناسب للمعدات الحيوية والأنظمة المساعدة. عادة ما يتم إجراء التأهيل عن طريق إجراء الأنشطة التالية ، بشكل فردي أو جماعي:

تأهيل التصميم (DQ): التحقق الموثق من أن التصميم المقترح للمرافق أو المعدات أو الأنظمة مناسب للغرض المقصود

تأهيل التثبيت (IQ): التحقق الموثق من أن المعدات أو الأنظمة ، كما تم تركيبها أو تعديلها ، تتوافق مع التصميم المعتمد ، وتوصيات الشركة المصنعة و / أو متطلبات المستخدم

التأهيل التشغيلي (OQ): التحقق الموثق من أن المعدات أو الأنظمة ، كما تم تركيبها أو تعديلها ، تعمل على النحو المنشود في جميع نطاقات التشغيل المتوقعة

تأهيل الأداء (PQ): التحقق الموثق من أن المعدات والأنظمة المساعدة ، باعتبارها متصلة ببعضها البعض ، يمكن أن تؤدي بشكل فعال وقابل للتكرار بناءً على طريقة العملية والمواصفات المعتمدة

د. مناهج التحقق من العملية (12.4)

التحقق من صحة العملية (PV) هو الدليل الموثق على أن العملية ، التي تعمل ضمن معلمات محددة ، يمكن أن تؤدي بشكل فعال وقابل للتكرار لإنتاج وسيط أو API يفي بمواصفاته المحددة مسبقًا وخصائص الجودة.

هناك ثلاث طرق للتحقق من الصحة. يُعد التحقق المستقبلي هو النهج المفضل ، ولكن هناك حالات يمكن فيها استخدام الأساليب الأخرى. تتم مناقشة هذه الأساليب وإمكانية تطبيقها هنا.

يجب عادةً إجراء التحقق من الصحة المحتملة لجميع عمليات واجهة برمجة التطبيقات على النحو المحدد في 12.1. يجب إكمال التحقق المحتمل لعملية API قبل التوزيع التجاري للمنتج الدوائي النهائي المصنوع من API.

يمكن إجراء التحقق المتزامن عند عدم توفر البيانات من عمليات الإنتاج المتماثل نظرًا لأنه تم إنتاج عدد محدود فقط من دفعات API أو إنتاج دفعات API بشكل غير متكرر أو إنتاج دفعات API بواسطة عملية تم التحقق من صحتها والتي تم تعديلها. قبل الانتهاء من التحقق المتزامن ، يمكن تحرير الدُفعات واستخدامها في منتج الدواء النهائي للتوزيع التجاري بناءً على المراقبة والاختبار الدقيقين لدُفعات API.

يمكن إجراء استثناء للتحقق بأثر رجعي من العمليات الراسخة التي تم استخدامها دون تغييرات كبيرة في جودة API بسبب التغيرات في المواد الخام أو المعدات أو الأنظمة أو المرافق أو عملية الإنتاج. يمكن استخدام نهج التحقق هذا في الحالات التالية:

  1. تم تحديد سمات الجودة الحرجة ومعايير العملية الحرجة
  2. تم وضع معايير وضوابط قبول مناسبة أثناء العملية
  3. لم يكن هناك فشل كبير في العملية / المنتج يُعزى إلى أسباب أخرى غير خطأ المشغل أو أعطال المعدات غير المرتبطة بملاءمة المعدات
  4. تم إنشاء ملفات تعريف الشوائب لواجهة برمجة التطبيقات الحالية

يجب أن تكون الدُفعات المحددة للتحقق بأثر رجعي ممثلة لجميع الدُفعات التي تم إنتاجها خلال فترة المراجعة ، بما في ذلك أي دفعات فشلت في تلبية المواصفات ، ويجب أن تكون كافية من حيث العدد لإثبات اتساق العملية. يمكن اختبار العينات المحتجزة للحصول على بيانات للتحقق من صحة العملية بأثر رجعي.

ه. برنامج التحقق من العملية (12.5)

يجب أن يعتمد عدد العمليات التي يتم تشغيلها للتحقق من الصحة على مدى تعقيد العملية أو حجم تغيير العملية قيد النظر. للتحقق من الصحة المرتقب والمتزامن ، يجب استخدام ثلاث دفعات إنتاج ناجحة متتالية كدليل ، ولكن قد تكون هناك حالات تتطلب عمليات تشغيل إضافية لإثبات اتساق العملية (على سبيل المثال ، عمليات واجهة برمجة التطبيقات المعقدة أو عمليات واجهة برمجة التطبيقات مع أوقات إكمال طويلة). للتحقق بأثر رجعي ، بشكل عام ، يجب فحص البيانات من 10 إلى 30 دفعة متتالية لتقييم اتساق العملية ، ولكن يمكن فحص عدد أقل من الدُفعات إذا كان هناك ما يبرر ذلك.

يجب التحكم في معاملات العملية الحرجة ومراقبتها أثناء دراسات التحقق من صحة العملية. لا يلزم تضمين معلمات العملية غير المرتبطة بالجودة ، مثل المتغيرات التي يتم التحكم فيها لتقليل استهلاك الطاقة أو استخدام المعدات ، في التحقق من صحة العملية.

يجب أن يؤكد التحقق من صحة العملية أن ملف تعريف الشوائب لكل API يقع ضمن الحدود المحددة. يجب أن يكون ملف تعريف الشوائب قابلاً للمقارنة أو أفضل من البيانات التاريخية ، وعند الاقتضاء ، المظهر الجانبي المحدد أثناء تطوير العملية أو للدفعات المستخدمة في الدراسات السريرية والسمية المحورية.

و- المراجعة الدورية للأنظمة المصدق عليها (12.6)

يجب تقييم الأنظمة والعمليات بشكل دوري للتحقق من أنها لا تزال تعمل بطريقة صحيحة. في حالة عدم إجراء تغييرات كبيرة على النظام أو العملية ، وتؤكد مراجعة الجودة أن النظام أو العملية تنتج باستمرار مواد تفي بمواصفاتها ، فلا داعي عادةً لإعادة التحقق.

التحقق من صحة التنظيف (12.7)

يجب عادة التحقق من صحة إجراءات التنظيف.بشكل عام ، يجب توجيه التحقق من صحة التنظيف إلى المواقف أو خطوات العملية حيث يشكل التلوث أو ترحيل المواد أكبر خطر على جودة API. على سبيل المثال ، في الإنتاج المبكر قد يكون من غير الضروري التحقق من صحة إجراءات تنظيف المعدات حيث تتم إزالة المخلفات بخطوات تنقية لاحقة.

يجب أن يعكس التحقق من إجراءات التنظيف أنماط استخدام المعدات الفعلية. إذا تم تصنيع العديد من واجهات برمجة التطبيقات أو الوسائط الوسيطة في نفس الجهاز وتم تنظيف الجهاز بنفس العملية ، فيمكن اختيار وسيط تمثيلي أو API للتحقق من صحة التنظيف. يجب أن يعتمد هذا الاختيار على قابلية الذوبان وصعوبة التنظيف وحساب حدود المخلفات بناءً على الفاعلية والسمية والثبات.

يجب أن يصف بروتوكول التحقق من صحة التنظيف المعدات المراد تنظيفها ، والإجراءات ، والمواد ، ومستويات التنظيف المقبولة ، والمعلمات التي يجب مراقبتها والتحكم فيها ، والطرق التحليلية. يجب أن يشير البروتوكول أيضًا إلى نوع العينات التي سيتم الحصول عليها وكيفية جمعها وتوسيمها.

يجب أن يشمل أخذ العينات المسح أو الشطف أو الطرق البديلة (مثل الاستخراج المباشر) ، حسب الاقتضاء ، للكشف عن كل من المخلفات غير القابلة للذوبان والقابلة للذوبان. يجب أن تكون طرق أخذ العينات المستخدمة قادرة على القياس الكمي لمستويات المخلفات المتبقية على أسطح المعدات بعد التنظيف. قد يكون أخذ عينات المسحة غير عملي عندما لا يمكن الوصول إلى الأسطح الملامسة للمنتج بسهولة بسبب تصميم المعدات و / أو قيود العملية (على سبيل المثال ، الأسطح الداخلية للخراطيم وأنابيب النقل وخزانات المفاعلات ذات المنافذ الصغيرة أو مناولة المواد السامة والمعدات الصغيرة المعقدة مثل أجهزة الميكرو والموائع الدقيقة).

يجب استخدام الطرق التحليلية المعتمدة ذات الحساسية للكشف عن المخلفات أو الملوثات. يجب أن يكون حد الكشف لكل طريقة تحليلية حساسًا بدرجة كافية لاكتشاف المستوى المقبول المحدد للبقايا أو الملوثات. يجب تحديد مستوى الاسترداد الممكن تحقيقه للطريقة. يجب أن تكون حدود المخلفات عملية وقابلة للتحقيق ويمكن التحقق منها ومبنية على أكثر المخلفات ضرراً. يمكن وضع الحدود بناءً على الحد الأدنى المعروف من النشاط الدوائي أو السمي أو الفسيولوجي لمؤشر API أو أكثر مكوناته ضررًا.

يجب أن تتناول دراسات تنظيف المعدات / الصرف الصحي التلوث الميكروبيولوجي والتلوث بالسموم الداخلية لتلك العمليات حيث توجد حاجة لتقليل العدد الإجمالي للميكروبيولوجيا أو السموم الداخلية في API ، أو العمليات الأخرى التي قد يكون مثل هذا التلوث مصدر قلق (على سبيل المثال ، واجهات برمجة التطبيقات غير المعقمة المستخدمة في التصنيع منتجات معقمة).

يجب مراقبة إجراءات التنظيف على فترات مناسبة بعد التحقق من الصحة للتأكد من أن هذه الإجراءات فعالة عند استخدامها أثناء الإنتاج الروتيني. يمكن مراقبة نظافة المعدات عن طريق الاختبار التحليلي والفحص البصري ، حيثما كان ذلك ممكنًا. يمكن أن يسمح الفحص البصري باكتشاف التلوث الإجمالي المركّز في مناطق صغيرة قد لا يتم اكتشافها عن طريق أخذ العينات و / أو التحليل.

ح. التحقق من صحة الأساليب التحليلية (12.8)

يجب التحقق من صحة الطرق التحليلية ما لم يتم تضمين الطريقة المستخدمة في دستور الأدوية ذي الصلة أو أي مرجع معياري آخر معترف به. ومع ذلك ، يجب التحقق من ملاءمة جميع طرق الاختبار المستخدمة في ظل ظروف الاستخدام الفعلية وتوثيقها.

يجب التحقق من صحة الأساليب لتشمل النظر في الخصائص المدرجة في إرشادات ICH بشأن التحقق من صحة الأساليب التحليلية. يجب أن تعكس درجة التحقق التحليلي المنجز الغرض من التحليل ومرحلة عملية إنتاج API.

يجب النظر في التأهيل المناسب للمعدات التحليلية قبل الشروع في التحقق من صحة الأساليب التحليلية.

يجب الاحتفاظ بسجلات كاملة لأي تعديل لطريقة تحليلية تم التحقق من صحتها. يجب أن تتضمن هذه السجلات سبب التعديل والبيانات المناسبة للتحقق من أن التعديل ينتج نتائج دقيقة وموثوقة مثل الطريقة المحددة.

الثالث عشر. التحكم في التغيير (13)

يجب إنشاء نظام رسمي للتحكم في التغيير لتقييم جميع التغييرات التي يمكن أن تؤثر على الإنتاج والتحكم في الوسيط أو API.

يجب أن تنص الإجراءات المكتوبة على التحديد والتوثيق والمراجعة المناسبة والموافقة على التغييرات في المواد الخام والمواصفات والطرق التحليلية والمرافق وأنظمة الدعم والمعدات (بما في ذلك أجهزة الكمبيوتر) وخطوات المعالجة ووضع الملصقات ومواد التغليف وبرامج الكمبيوتر.

يجب صياغة أي مقترحات لتغييرات GMP ذات الصلة ومراجعتها والموافقة عليها من قبل الوحدات التنظيمية المناسبة ومراجعتها والموافقة عليها من قبل وحدة (وحدات) الجودة.

يجب تقييم التأثير المحتمل للتغيير المقترح على جودة المستوى المتوسط ​​أو API. قد يساعد إجراء التصنيف في تحديد مستوى الاختبار والتحقق والتوثيق المطلوب لتبرير التغييرات في عملية التحقق من صحتها. يمكن تصنيف التغييرات (على سبيل المثال ، على أنها طفيفة أو كبيرة) اعتمادًا على طبيعة ومدى التغييرات ، والآثار التي قد تنقلها هذه التغييرات على العملية. يجب أن يحدد الحكم العلمي ما هي دراسات الاختبار والتحقق الإضافية المناسبة لتبرير التغيير في عملية التحقق من صحتها.

عند تنفيذ التغييرات المعتمدة ، ينبغي اتخاذ تدابير لضمان مراجعة جميع الوثائق المتأثرة بالتغييرات.

بعد تنفيذ التغيير ، يجب أن يكون هناك تقييم للدفعات الأولى التي تم إنتاجها أو اختبارها في ظل التغيير.

يجب تقييم احتمالية حدوث تغييرات حاسمة للتأثير على إعادة الاختبار المحددة أو تواريخ انتهاء الصلاحية. إذا لزم الأمر ، يمكن وضع عينات من الوسيط أو API التي تنتجها العملية المعدلة في برنامج استقرار سريع و / أو يمكن إضافتها إلى برنامج مراقبة الاستقرار.

يجب إخطار الشركات المصنعة لنماذج الجرعات الحالية بالتغييرات من إجراءات التحكم في الإنتاج والعملية التي يمكن أن تؤثر على جودة API.

الرابع عشر. رفض المواد وإعادة استخدامها (14)

ألف- الرفض (14.1)

يجب تحديد الوسطاء وواجهات برمجة التطبيقات التي تفشل في تلبية المواصفات المحددة على هذا النحو ووضعها في الحجر الصحي. يمكن إعادة معالجة هذه الوسائط الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات أو إعادة صياغتها كما هو موضح أدناه. يجب تسجيل التخلص النهائي من المواد المرفوضة.

باء - إعادة المعالجة (14.2)

إدخال وسيط أو API ، بما في ذلك واحد لا يتوافق مع المعايير أو المواصفات ، والعودة إلى العملية وإعادة المعالجة عن طريق تكرار خطوة التبلور أو غيرها من خطوات المعالجة الكيميائية أو الفيزيائية المناسبة (على سبيل المثال ، التقطير ، والترشيح ، والكروماتوغرافيا ، والطحن) التي تشكل جزءًا من عملية التصنيع المعمول بها تعتبر مقبولة بشكل عام. ومع ذلك ، إذا تم استخدام إعادة المعالجة هذه لغالبية الدفعات ، فيجب تضمين إعادة المعالجة هذه كجزء من عملية التصنيع القياسية.

استمرار خطوة العملية بعد أن أظهر اختبار التحكم أثناء العملية أن الخطوة غير مكتملة تعتبر جزءًا من العملية العادية. هذا لا يعتبر إعادة معالجة.

يعتبر إدخال مادة غير متفاعلة في عملية ما وتكرار تفاعل كيميائي بمثابة إعادة معالجة ما لم يكن جزءًا من العملية المقررة. يجب أن يسبق إعادة المعالجة هذه تقييم دقيق للتأكد من أن جودة المادة الوسيطة أو API لا تتأثر سلبًا بسبب احتمال تكوين منتجات ثانوية ومواد مفرطة التفاعل.

جيم- إعادة العمل (14.3)

قبل اتخاذ قرار بإعادة العمل بالدُفعات التي لا تتوافق مع المعايير أو المواصفات المعمول بها ، يجب إجراء تحقيق في سبب عدم المطابقة.

يجب أن تخضع الدُفعات التي تمت إعادة صياغتها للتقييم والاختبار واختبار الثبات المناسب إذا كان هناك ما يبرر ذلك ، والتوثيق لإثبات أن المنتج المعاد تصنيعه له جودة مكافئة لتلك التي تنتجها العملية الأصلية. غالبًا ما يكون التحقق المتزامن هو نهج التحقق المناسب لإجراءات إعادة العمل. يسمح هذا للبروتوكول بتحديد إجراء إعادة العمل ، وكيف سيتم تنفيذه ، والنتائج المتوقعة. إذا كانت هناك دفعة واحدة فقط يجب إعادة صياغتها ، فيمكن كتابة تقرير وتحرير الدُفعة بمجرد أن يتم قبولها.

يجب أن تنص الإجراءات على مقارنة ملف الشوائب لكل دفعة معاد تصنيعها مع الدُفعات المُصنَّعة بالعملية المحددة. عندما تكون الطرق التحليلية الروتينية غير كافية لتوصيف الدُفعة المعاد صياغتها ، يجب استخدام طرق إضافية.

د- استرجاع المواد والمذيبات (14.4)

يعتبر الاسترداد (على سبيل المثال ، من المحلول الأم أو المرشحات) للمواد المتفاعلة أو الوسطاء أو API مقبولاً ، بشرط وجود إجراءات معتمدة للاستعادة وأن تفي المواد المستردة بالمواصفات المناسبة للاستخدام المقصود منها.

يمكن استرداد المذيبات وإعادة استخدامها في نفس العمليات أو في عمليات مختلفة ، شريطة أن يتم التحكم في إجراءات الاسترداد ومراقبتها للتأكد من أن المذيبات تفي بالمعايير المناسبة قبل إعادة استخدامها أو الاختلاط مع المواد الأخرى المعتمدة.

يمكن الجمع بين المذيبات والكواشف الطازجة والمستعادة إذا أظهر الاختبار المناسب مدى ملاءمتها لجميع عمليات التصنيع التي يمكن استخدامها فيها.

يجب توثيق استخدام المذيبات المستعادة ، والسوائل الأم ، والمواد المسترجعة الأخرى بشكل كافٍ.

هاء- العوائد (14.5)

يجب تحديد الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات التي تم إرجاعها على هذا النحو وعزلها.

إذا كانت الظروف التي تم بموجبها تخزين أو شحن المواد الوسيطة أو واجهات برمجة التطبيقات التي تم إرجاعها قبل أو أثناء إعادتها أو حالة حاوياتها تلقي بظلال من الشك على جودتها ، فيجب إعادة معالجة الوسائط أو واجهات برمجة التطبيقات التي تم إرجاعها أو إعادة تصنيعها أو إتلافها ، حسب الاقتضاء.

يجب الاحتفاظ بسجلات للوسائط المرتجعة أو واجهات برمجة التطبيقات. لكل عودة ، يجب أن تشمل الوثائق:

  1. اسم وعنوان المرسل إليه
  2. متوسط ​​أو API ورقم الدُفعة والكمية المرتجعة
  3. سبب العودة
  4. استخدام أو التخلص من الوسيط المرتجع أو API

الخامس عشر. الشكاوى والاستدعاءات (15)

يجب تسجيل جميع الشكاوى المتعلقة بالجودة ، سواء تم تلقيها شفويا أو كتابيا ، والتحقيق فيها وفقًا لإجراءات مكتوبة.

يجب أن تتضمن سجلات الشكوى ما يلي:

  1. اسم وعنوان الشاكي
  2. الاسم (والمسمى الوظيفي عند الاقتضاء) ورقم هاتف الشخص مقدم الشكوى
  3. طبيعة الشكوى (بما في ذلك الاسم ورقم الدفعة لواجهة برمجة التطبيقات)
  4. تاريخ استلام الشكوى
  5. الإجراء الذي تم اتخاذه في البداية (بما في ذلك التواريخ وهوية الشخص الذي قام بالإجراء)
  6. تم اتخاذ أي إجراء متابعة
  7. الرد المقدم لمنشئ الشكوى (بما في ذلك تاريخ إرسال الرد)
  8. القرار النهائي بشأن الدفعة أو الدفعة الوسيطة أو API

يجب الاحتفاظ بسجلات الشكاوى لتقييم الاتجاهات والترددات المتعلقة بالمنتج والخطورة بهدف اتخاذ إجراءات تصحيحية إضافية ، وإذا كان ذلك مناسبًا ، فورية.

يجب أن يكون هناك إجراء مكتوب يحدد الظروف التي بموجبها ينبغي النظر في استدعاء وسيط أو API.

يجب أن يحدد إجراء الاستدعاء من يجب أن يشارك في تقييم المعلومات ، وكيف ينبغي بدء الاستدعاء ، ومن يجب إبلاغه بشأن الاستدعاء ، وكيف ينبغي معالجة المواد التي تم استدعاؤها.

في حالة وجود موقف خطير أو من المحتمل أن يهدد الحياة ، يجب إبلاغ السلطات المحلية والوطنية و / أو الدولية وطلب مشورتها.

السادس عشر. صانعو العقود (بما في ذلك المختبرات) (16)

يجب على جميع مصنعي العقود (بما في ذلك المختبرات) الامتثال لـ GMP المحدد في هذا الدليل. يجب إيلاء اعتبار خاص لمنع انتقال التلوث والحفاظ على إمكانية التتبع.

يجب على الشركات تقييم أي مقاولين (بما في ذلك المختبرات) لضمان امتثال GMP للعمليات المحددة التي تحدث في مواقع المقاول.

يجب أن يكون هناك عقد مكتوب ومعتمد أو اتفاق رسمي بين الشركة ومقاوليها يحدد بالتفصيل مسؤوليات برنامج الرصد العالمي ، بما في ذلك مقاييس الجودة ، لكل طرف.

يجب أن يسمح العقد للشركة بمراجعة مرافق المقاول للتأكد من امتثالها لممارسات التصنيع الجيدة.

في حالة السماح بالتعاقد من الباطن ، لا ينبغي للمقاول أن ينقل إلى طرف ثالث أي من الأعمال الموكلة إليه بموجب العقد دون التقييم المسبق للشركة والموافقة على الترتيبات.

يجب الاحتفاظ بسجلات التصنيع والمختبر في الموقع الذي يحدث فيه النشاط وتكون متاحة بسهولة.

لا ينبغي إجراء تغييرات في العملية أو المعدات أو طرق الاختبار أو المواصفات أو غيرها من المتطلبات التعاقدية ما لم يتم إبلاغ مانح العقد والموافقة على التغييرات.

السابع عشر. الوكلاء ، والوسطاء ، والتجار ، والموزعون ، والمعيدون ، والموزعون (17)

ألف - قابلية التطبيق (17.1)

ينطبق هذا القسم على أي طرف بخلاف الشركة المصنعة الأصلية الذي يجوز له التداول و / أو الاستحواذ على واجهة برمجة تطبيقات أو وسيطة أو إعادة تغليفها أو إعادة تسميتها أو التلاعب بها أو توزيعها أو تخزينها.

يجب على جميع الوكلاء والوسطاء والتجار والموزعين والقائمين بإعادة التعبئة والقائمين بإعادة التعبئة الالتزام بـ GMP على النحو المحدد في هذا الدليل.

ب- إمكانية تتبع واجهات برمجة التطبيقات والوسائط الموزعة (17.2)

يجب أن يحافظ الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعون أو المعيدون التجميع أو المعيدون للتسميات على إمكانية التتبع الكامل لواجهات برمجة التطبيقات والوسائط التي يقومون بتوزيعها. تشمل المستندات التي يجب الاحتفاظ بها وإتاحتها ما يلي:

  1. هوية الصانع الأصلي
  2. عنوان المصنع الأصلي
  3. طلبات الشراء
  4. بوالص الشحن (وثائق النقل)
  5. مستندات الاستلام
  6. اسم أو تسمية API أو وسيط
  7. رقم دفعة الشركة المصنعة
  8. سجلات النقل والتوزيع
  9. جميع شهادات التحليل الأصلية ، بما في ذلك تلك الخاصة بالمصنع الأصلي
  10. تاريخ إعادة الاختبار أو انتهاء الصلاحية

جيم- إدارة الجودة (17.3)

يجب على الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعين أو القائمين بإعادة التعبئة أو إعادة التعبئة إنشاء وتوثيق وتنفيذ نظام فعال لإدارة الجودة ، على النحو المحدد في القسم 2.

د. إعادة تغليف ، إعادة وضع العلامات ، والاحتفاظ بواجهات برمجة التطبيقات والوسائط (17.4)

يجب إجراء إعادة التعبئة ، وإعادة التسمية ، والاحتفاظ بواجهات برمجة التطبيقات والوسائط تحت ضوابط GMP المناسبة ، على النحو المنصوص عليه في هذا التوجيه ، لتجنب الاختلاط وفقدان واجهة برمجة التطبيقات أو الهوية الوسيطة أو النقاء.

يجب أن تتم إعادة التعبئة في ظل ظروف بيئية مناسبة لتجنب التلوث وانتقال التلوث.

هاء- الاستقرار (17.5)

يجب إجراء دراسات الاستقرار لتبرير انتهاء الصلاحية أو تواريخ إعادة الاختبار المحددة إذا تم إعادة تعبئة API أو الوسيط في نوع مختلف من الحاوية عن تلك المستخدمة من قبل API أو الشركة المصنعة الوسيطة.

و- نقل المعلومات (17.6)

يجب على الوكلاء ، أو الوسطاء ، أو الموزعين ، أو القائمين بإعادة التعبئة ، أو القائمين بإعادة التعبئة ، نقل جميع معلومات الجودة أو المعلومات التنظيمية الواردة من API أو الشركة المصنعة الوسيطة إلى العميل ، ومن العميل إلى API أو الشركة المصنعة الوسيطة.

يجب على الوكيل أو السمسار أو التاجر أو الموزع أو معيد التحزيم أو معيد التسمية الذي يزود العميل بواجهة برمجة التطبيقات أو الوسيط تقديم اسم API الأصلي أو الشركة المصنعة الوسيطة ورقم (أرقام) الدُفعة المقدمة.

يجب على الوكيل أيضًا تقديم هوية API الأصلي أو الشركة المصنعة الوسيطة للسلطات التنظيمية عند الطلب. يمكن للمصنع الأصلي الاستجابة للسلطة التنظيمية مباشرة أو من خلال وكلائه المعتمدين ، اعتمادًا على العلاقة القانونية بين الوكلاء المعتمدين وواجهة برمجة التطبيقات الأصلية أو الشركة المصنعة الوسيطة. (في هذا السياق مخول يشير إلى مصرح به من قبل الشركة المصنعة.)

يجب استيفاء التوجيهات المحددة لشهادة التحليل الواردة في القسم 11.4.

زاي- التعامل مع الشكاوى والاستدعاءات (17.7)

يجب أن يحتفظ الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعون أو المعيدون التجميع أو القائمون بإعادة التعبئة بسجلات للشكاوى والاستدعاءات ، كما هو محدد في القسم 15 ، لجميع الشكاوى والاستدعاءات التي تصلهم إلى علمهم.

إذا كان الموقف يستدعي ذلك ، يجب على الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعين أو معيدى التجميع أو القائمين بإعادة التسمية مراجعة الشكوى مع واجهة برمجة التطبيقات الأصلية أو الشركة المصنعة الوسيطة لتحديد ما إذا كان هناك أي إجراء إضافي ، إما مع العملاء الآخرين الذين ربما تلقوا واجهة برمجة التطبيقات هذه أو وسيط أو مع السلطة التنظيمية ، أو كليهما ، يجب أن تبدأ. يجب إجراء التحقيق في سبب الشكوى أو الاستدعاء وتوثيقه من قبل الطرف المناسب.

عند إحالة شكوى إلى واجهة برمجة التطبيقات الأصلية أو الشركة المصنعة الوسيطة ، يجب أن يتضمن السجل الذي يحتفظ به الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعون أو معيدو التجميع أو معيدو العلامات أي رد تم تلقيه من واجهة برمجة التطبيقات الأصلية أو الشركة المصنعة الوسيطة (بما في ذلك التاريخ والمعلومات المقدمة).

حاء- التعامل مع العائدات (17.8)

يجب التعامل مع المرتجعات على النحو المحدد في القسم 14.5. يجب أن يحتفظ الوكلاء أو الوسطاء أو التجار أو الموزعون أو المعيدون التعبئة أو المعيدون بوثائق واجهات برمجة التطبيقات (APIs) والوسطاء المرتجعة.

الثامن عشر. إرشادات محددة لواجهات برمجة التطبيقات المُصنّعة بواسطة ثقافة الخلايا / التخمر (18)

ألف- عام (18.1)

يهدف القسم 18 إلى معالجة ضوابط محددة لواجهات برمجة التطبيقات أو المواد الوسيطة المصنعة بواسطة زراعة الخلايا أو التخمير باستخدام كائنات طبيعية أو مترابطة والتي لم تتم تغطيتها بشكل كاف في الأقسام السابقة. ليس المقصود أن يكون قسمًا مستقلاً. بشكل عام ، تنطبق مبادئ GMP في الأقسام الأخرى من هذه الوثيقة. علما أن مبادئ التخمير كلاسيكي عمليات إنتاج الجزيئات الصغيرة والعمليات التي تستخدم الكائنات المؤتلفة وغير المترابطة لإنتاج البروتينات و / أو عديد الببتيدات هي نفسها ، على الرغم من اختلاف درجة التحكم. حيثما كان ذلك عمليًا ، سيتناول هذا القسم هذه الاختلافات. بشكل عام ، تكون درجة التحكم في عمليات التكنولوجيا الحيوية المستخدمة لإنتاج البروتينات وعديد الببتيدات أكبر من تلك الخاصة بعمليات التخمير التقليدية.

المصطلح عملية التكنولوجيا الحيوية (التكنولوجيا الحيوية) تشير إلى استخدام الخلايا أو الكائنات الحية التي تم إنشاؤها أو تعديلها بواسطة الحمض النووي المؤتلف أو الورم الهجين أو أي تقنية أخرى لإنتاج واجهات برمجة التطبيقات. تتكون واجهات برمجة التطبيقات التي تنتجها عمليات التكنولوجيا الحيوية عادةً من مواد ذات وزن جزيئي مرتفع ، مثل البروتينات وعديد الببتيدات ، والتي يتم تقديم إرشادات محددة بشأنها في هذا القسم. يمكن أيضًا إنتاج بعض واجهات برمجة التطبيقات ذات الوزن الجزيئي المنخفض ، مثل المضادات الحيوية والأحماض الأمينية والفيتامينات والكربوهيدرات ، بواسطة تقنية الحمض النووي المؤتلف. يشبه مستوى التحكم في هذه الأنواع من واجهات برمجة التطبيقات تلك المستخدمة في التخمير الكلاسيكي.

المصطلح التخمير الكلاسيكي يشير إلى العمليات التي تستخدم الكائنات الحية الدقيقة الموجودة في الطبيعة و / أو المعدلة بالطرق التقليدية (مثل التشعيع أو الطفرات الكيميائية) لإنتاج واجهات برمجة التطبيقات. واجهات برمجة التطبيقات التي تنتجها التخمير الكلاسيكي عادة ما تكون منتجات ذات وزن جزيئي منخفض مثل المضادات الحيوية والأحماض الأمينية والفيتامينات والكربوهيدرات.

يتضمن إنتاج واجهات برمجة التطبيقات أو المواد الوسيطة من زراعة الخلايا أو التخمير عمليات بيولوجية مثل زراعة الخلايا أو استخراج وتنقية المواد من الكائنات الحية. لاحظ أنه قد تكون هناك خطوات عملية إضافية ، مثل التعديل الكيميائي الفيزيائي ، والتي تعد جزءًا من عملية التصنيع. قد توفر المواد الخام المستخدمة (الوسائط ، المكونات العازلة) إمكانية نمو الملوثات الميكروبيولوجية. اعتمادًا على المصدر وطريقة التحضير والاستخدام المقصود من API أو الوسيط ، قد يكون من الضروري التحكم في الحِمل الحيوي و / أو التلوث الفيروسي و / أو السموم الداخلية أثناء التصنيع ورصد العملية في المراحل المناسبة.

يجب وضع ضوابط مناسبة في جميع مراحل التصنيع لضمان جودة وسيطة و / أو API. بينما يبدأ هذا التوجيه في خطوة ثقافة الخلية / التخمير ، يجب تنفيذ الخطوات السابقة (على سبيل المثال ، بنك الخلية) تحت ضوابط عملية مناسبة. يغطي هذا الدليل ثقافة / تخمير الخلية من النقطة التي يتم عندها استرداد قنينة بنك الخلايا لاستخدامها في التصنيع.

يجب استخدام المعدات المناسبة والضوابط البيئية لتقليل مخاطر التلوث. يجب أن تعتمد معايير القبول لتحديد الجودة البيئية وتكرار المراقبة على خطوة الإنتاج وظروف الإنتاج (أنظمة مفتوحة أو مغلقة أو متضمنة).

بشكل عام ، يجب أن تأخذ ضوابط العملية في الاعتبار:

  1. صيانة البنك الخلوي العامل (عند الاقتضاء)
  2. التطعيم المناسب وتوسيع الثقافة
  3. التحكم في معلمات التشغيل الحرجة أثناء التخمير / ثقافة الخلية
  4. مراقبة عملية نمو الخلايا ، والجدوى (لمعظم عمليات زراعة الخلايا) والإنتاجية ، حيثما كان ذلك مناسبًا
  5. إجراءات الحصاد والتنقية التي تزيل الخلايا والحطام الخلوي ومكونات الوسائط مع حماية الوسط أو API من التلوث (خاصة ذات الطبيعة الميكروبيولوجية) ومن فقدان الجودة
  6. رصد الحِمل الحيوي ، وعند الحاجة ، مستويات الذيفان الداخلي في مراحل الإنتاج المناسبة
  7. مخاوف السلامة الفيروسية كما هو موضح في إرشادات ICH Q5A جودة منتجات التكنولوجيا الحيوية: تقييم السلامة الفيروسية لمنتجات التكنولوجيا الحيوية المشتقة من خطوط الخلايا من أصل بشري أو حيواني

عند الاقتضاء ، يجب إثبات إزالة مكونات الوسائط وبروتينات الخلية المضيفة والشوائب الأخرى المتعلقة بالعملية والشوائب والملوثات المتعلقة بالمنتج.

ب- صيانة البنك الخلوي وحفظ السجلات (18.2)

يجب أن يقتصر الوصول إلى البنوك الخلوية على الأفراد المصرح لهم.

يجب الحفاظ على بنوك الخلايا في ظروف تخزين مصممة للحفاظ على قابلية البقاء ومنع التلوث.

يجب الاحتفاظ بسجلات استخدام القوارير من بنوك الخلايا وظروف التخزين.

عند الاقتضاء ، يجب مراقبة البنوك الخلوية بشكل دوري لتحديد مدى ملاءمتها للاستخدام.

انظر إرشادات ICH Q5D جودة منتجات التكنولوجيا الحيوية: اشتقاق وتوصيف ركائز الخلايا المستخدمة في إنتاج منتجات التكنولوجيا الحيوية / المنتجات البيولوجية لإجراء مناقشة أكثر اكتمالاً حول الخدمات المصرفية عبر الهواتف المحمولة.

جيم - ثقافة الخلية / التخمير (18.3)

عندما يتم إضافة ركائز الخلية والوسائط والمخازن المؤقتة والغازات في ظل ظروف معقمة ، يجب استخدام الأنظمة المغلقة أو المحتواة حيثما أمكن ذلك. إذا تم إجراء تلقيح الوعاء الأولي أو عمليات النقل أو الإضافات اللاحقة (الوسائط ، المخازن المؤقتة) في أوعية مفتوحة ، يجب أن تكون هناك ضوابط وإجراءات مطبقة لتقليل مخاطر التلوث.

حيث يمكن أن تتأثر جودة API بالتلوث الجرثومي ، يجب إجراء عمليات التلاعب باستخدام الأوعية المفتوحة في خزانة للسلامة الأحيائية أو بيئة خاضعة للرقابة مماثلة.

يجب أن يرتدي الموظفون ملابس مناسبة وأن يتخذوا احتياطات خاصة للتعامل مع الثقافات.

يجب مراقبة معاملات التشغيل الحرجة (على سبيل المثال درجة الحرارة ، ودرجة الحموضة ، ومعدلات الإثارة ، وإضافة الغازات ، والضغط) لضمان الاتساق مع العملية المحددة. يجب أيضًا مراقبة نمو الخلايا ، والحيوية (لمعظم عمليات زراعة الخلايا) ، وعند الاقتضاء ، الإنتاجية. ستختلف المعلمات الحرجة من عملية إلى أخرى ، وبالنسبة للتخمير الكلاسيكي ، قد لا تحتاج بعض المعلمات (قابلية الخلية للحياة ، على سبيل المثال) إلى المراقبة.

يجب تنظيف وتعقيم معدات زراعة الخلايا بعد الاستخدام. حسب الاقتضاء ، يجب تنظيف معدات التخمير وتعقيمها أو تعقيمها.

يجب تعقيم وسائط الثقافة قبل الاستخدام ، عند الضرورة ، لحماية جودة API.

يجب وضع الإجراءات المناسبة للكشف عن التلوث وتحديد مسار العمل الذي يجب اتخاذه. يجب أن تكون الإجراءات متاحة لتحديد تأثير التلوث على المنتج ولتطهير المعدات وإعادتها إلى حالة لاستخدامها في دفعات لاحقة. يجب تحديد الكائنات الغريبة التي يتم ملاحظتها أثناء عمليات التخمير ، حسب الاقتضاء ، ويجب تقييم تأثير وجودها على جودة المنتج ، إذا لزم الأمر. يجب أن تؤخذ نتائج هذه التقييمات في الاعتبار عند التخلص من المواد المنتجة.

يجب الاحتفاظ بسجلات أحداث التلوث.

قد تتطلب المعدات المشتركة (متعددة المنتجات) اختبارًا إضافيًا بعد التنظيف بين حملات المنتجات ، حسب الاقتضاء ، لتقليل مخاطر التلوث المتبادل.

د- الحصاد والعزل والتنقية (18.4)

يجب إجراء خطوات الحصاد ، إما لإزالة الخلايا أو المكونات الخلوية أو لجمع المكونات الخلوية بعد التعطيل في المعدات والمناطق المصممة لتقليل مخاطر التلوث.

يجب أن تكون إجراءات الحصاد والتنقية التي تزيل أو تعطل الكائن المنتج والحطام الخلوي ومكونات الوسائط (مع تقليل التدهور والتلوث وفقدان الجودة) كافية لضمان استعادة الوسيط أو API بجودة متسقة.

يجب تنظيف جميع المعدات بشكل صحيح ، وعند الاقتضاء ، تعقيمها بعد الاستخدام. يمكن استخدام الدُفعات المتتالية المتعددة بدون تنظيف إذا لم يتم المساس بجودة واجهة برمجة التطبيقات أو جودة الوسيط.

في حالة استخدام أنظمة مفتوحة ، يجب إجراء التنقية في ظل ظروف بيئية مناسبة للحفاظ على جودة المنتج.

قد تكون الضوابط الإضافية ، مثل استخدام راتنجات الكروماتوغرافيا المخصصة أو الاختبارات الإضافية ، مناسبة إذا كان سيتم استخدام المعدات لمنتجات متعددة.

هـ. خطوات الإزالة / التعطيل الفيروسي (18.5)

انظر إرشادات ICH ، Q5A جودة منتجات التكنولوجيا الحيوية: تقييم السلامة الفيروسية لمنتجات التكنولوجيا الحيوية المشتقة من خطوط الخلايا من أصل بشري أو حيواني لمزيد من المعلومات المحددة.

تعتبر خطوات الإزالة الفيروسية والتثبيط الفيروسي خطوات معالجة حاسمة لبعض العمليات ويجب إجراؤها ضمن المعلمات التي تم التحقق من صحتها.

يجب اتخاذ الاحتياطات المناسبة لمنع التلوث الفيروسي المحتمل من خطوات الإزالة / التعطيل السابقة للفيروس. لذلك ، يجب إجراء المعالجة المفتوحة في مناطق منفصلة عن أنشطة المعالجة الأخرى ولها وحدات معالجة هواء منفصلة.

لا يتم استخدام نفس الجهاز عادة لخطوات تنقية مختلفة. ومع ذلك ، إذا كان سيتم استخدام نفس المعدات ، فيجب تنظيفها وتعقيمها بشكل مناسب قبل إعادة استخدامها. يجب اتخاذ الاحتياطات المناسبة لمنع انتقال الفيروس المحتمل (على سبيل المثال ، من خلال المعدات أو البيئة) من الخطوات السابقة.

التاسع عشر. واجهات برمجة التطبيقات للاستخدام في التجارب السريرية (19)

ألف- عام (19.1)

ليست كل عناصر التحكم في الأقسام السابقة من هذا الدليل مناسبة لتصنيع واجهة برمجة تطبيقات جديدة للاستخدام التحقيقي أثناء تطويرها. يقدم القسم التاسع عشر (19) إرشادات محددة خاصة بهذه الظروف.

يجب أن تكون الضوابط المستخدمة في تصنيع واجهات برمجة التطبيقات للاستخدام في التجارب السريرية متسقة مع مرحلة تطوير منتج الدواء الذي يشتمل على واجهة برمجة التطبيقات. يجب أن تكون إجراءات العملية والاختبار مرنة لتوفير التغييرات مع زيادة المعرفة بالعملية وتقدم الاختبارات السريرية لمنتج الدواء من مراحل ما قبل السريرية إلى المراحل السريرية. بمجرد أن يصل تطوير الأدوية إلى المرحلة التي يتم فيها إنتاج API للاستخدام في منتجات الأدوية المعدة للتجارب السريرية ، يجب على الشركات المصنعة التأكد من تصنيع واجهات برمجة التطبيقات في منشآت مناسبة باستخدام إجراءات الإنتاج والرقابة المناسبة لضمان جودة API.

الجودة (19.2)

يجب تطبيق مفاهيم GMP المناسبة في إنتاج واجهات برمجة التطبيقات لاستخدامها في التجارب السريرية مع آلية مناسبة للموافقة على كل دفعة.

يجب إنشاء وحدة (وحدات) جودة مستقلة عن الإنتاج للموافقة أو الرفض لكل دفعة من API لاستخدامها في التجارب السريرية.

يمكن إجراء بعض وظائف الاختبار التي تؤديها عادةً وحدة (وحدات) الجودة داخل الوحدات التنظيمية الأخرى.

يجب أن تتضمن مقاييس الجودة نظامًا لاختبار المواد الخام ومواد التعبئة والتغليف والوسائط وواجهات برمجة التطبيقات.

يجب تقييم مشاكل العملية والجودة.

يجب التحكم بشكل مناسب في وضع العلامات على واجهات برمجة التطبيقات المخصصة للاستخدام في التجارب السريرية ويجب تحديد المادة على أنها للاستخدام التجريبي.

جيم- المعدات والمرافق (19.3)

خلال جميع مراحل التطوير السريري ، بما في ذلك استخدام مرافق أو مختبرات صغيرة الحجم لتصنيع مجموعات من واجهات برمجة التطبيقات لاستخدامها في التجارب السريرية ، يجب أن تكون الإجراءات في مكانها الصحيح لضمان معايرة المعدات ونظيفها ومناسبتها للاستخدام المقصود.

يجب أن تضمن إجراءات استخدام المرافق التعامل مع المواد بطريقة تقلل من مخاطر التلوث وانتقال التلوث.

د- مراقبة المواد الخام (19.4)

يجب تقييم المواد الخام المستخدمة في إنتاج واجهات برمجة التطبيقات للاستخدام في التجارب السريرية عن طريق الاختبار ، أو استلامها مع تحليل المورد وإخضاعها لاختبار الهوية. عندما تعتبر مادة خطرة ، يجب أن يكون تحليل المورد كافياً.

في بعض الحالات ، يمكن تحديد مدى ملاءمة المادة الخام قبل استخدامها بناءً على المقبولية في التفاعلات صغيرة الحجم (أي استخدام الاختبار) بدلاً من الاختبار التحليلي وحده.

هاء - الإنتاج (19.5)

يجب توثيق إنتاج واجهات برمجة التطبيقات لاستخدامها في التجارب السريرية في دفاتر الملاحظات المختبرية ، أو سجلات الدُفعات ، أو بوسائل أخرى مناسبة. يجب أن تتضمن هذه الوثائق معلومات عن استخدام مواد الإنتاج ، والمعدات ، والمعالجة ، والملاحظات العلمية.

يمكن أن تكون العوائد المتوقعة أكثر تنوعًا وأقل تحديدًا من العوائد المتوقعة المستخدمة في العمليات التجارية. من غير المتوقع إجراء تحقيقات في التغيرات في العائد.

واو - المصادقة (19.6)

عادةً ما يكون التحقق من صحة العملية لإنتاج واجهات برمجة التطبيقات للاستخدام في التجارب السريرية غير مناسب ، حيث يتم إنتاج دفعة واحدة من واجهة برمجة التطبيقات أو حيث تجعل تغييرات العملية أثناء تطوير واجهة برمجة التطبيقات عملية النسخ المتماثل صعبة أو غير دقيقة. يضمن الجمع بين عناصر التحكم والمعايرة ، وعند الاقتضاء ، تأهيل المعدات جودة API خلال مرحلة التطوير هذه.

يجب إجراء التحقق من صحة العملية وفقًا للقسم 12 عندما يتم إنتاج الدُفعات للاستخدام التجاري ، حتى عندما يتم إنتاج هذه الدُفعات على نطاق تجريبي أو على نطاق صغير.

زاي - التغييرات (19.7)

من المتوقع حدوث تغييرات أثناء التطوير ، حيث يتم اكتساب المعرفة وتوسيع نطاق الإنتاج. يجب تسجيل كل تغيير في الإنتاج أو المواصفات أو إجراءات الاختبار بشكل مناسب.

ضوابط معملية (19.8)

في حين أن الطرق التحليلية التي يتم إجراؤها لتقييم مجموعة من API للتجارب السريرية قد لا يتم التحقق منها بعد ، يجب أن تكون سليمة علميًا.

يجب أن يكون هناك نظام للاحتفاظ بالعينات الاحتياطية لجميع الدُفعات. يجب أن يضمن هذا النظام الاحتفاظ بكمية كافية من كل عينة احتياطية لفترة زمنية مناسبة بعد الموافقة على الطلب أو إنهائه أو إيقافه.

ينطبق تاريخ انتهاء الصلاحية وإعادة الاختبار على النحو المحدد في القسم 11.6 على واجهات برمجة التطبيقات الحالية المستخدمة في التجارب السريرية. بالنسبة لواجهات برمجة التطبيقات الجديدة ، لا ينطبق القسم 11.6 عادةً في المراحل المبكرة من التجارب السريرية.

أولا- الوثائق (19.9)

يجب وضع نظام لضمان أن المعلومات المكتسبة أثناء تطوير وتصنيع واجهات برمجة التطبيقات لاستخدامها في التجارب السريرية موثقة ومتاحة.

يجب توثيق تطوير وتنفيذ الأساليب التحليلية المستخدمة لدعم إصدار مجموعة من API لاستخدامها في التجارب السريرية بشكل مناسب.

يجب استخدام نظام للاحتفاظ بسجلات ووثائق الإنتاج والتحكم. يجب أن يضمن هذا النظام الاحتفاظ بالسجلات والمستندات لفترة زمنية مناسبة بعد الموافقة على الطلب أو إنهائه أو إيقافه.

مسرد (20)

معايير القبول: الحدود العددية ، أو النطاقات ، أو غيرها من التدابير المناسبة لقبول نتائج الاختبار.

المكونات الصيدلانية النشطة (API) (أو مادة مخدرة):أي مادة أو خليط من المواد المزمع استخدامها في تصنيع منتج دوائي والذي يصبح ، عند استخدامه في إنتاج دواء ، مكونًا فعالًا في المنتج الدوائي. تهدف هذه المواد إلى توفير نشاط دوائي أو تأثير مباشر آخر في التشخيص أو العلاج أو التخفيف أو العلاج أو الوقاية من المرض أو التأثير على بنية الجسم ووظائفه.

بدء المواد API: مادة خام أو وسيطة أو واجهة برمجة تطبيقات تُستخدم في إنتاج واجهة برمجة التطبيقات والتي يتم دمجها كجزء هيكلي مهم في هيكل واجهة برمجة التطبيقات. يمكن أن تكون مادة بدء API عبارة عن مادة تجارية ، أو مادة تم شراؤها من مورد واحد أو أكثر بموجب عقد أو اتفاقية تجارية ، أو يتم إنتاجها داخليًا. عادة ما تكون مواد بدء API ذات خصائص وبنية كيميائية محددة.

دفعة (أو دفعة): كمية محددة من المواد المنتجة في عملية أو سلسلة من العمليات بحيث يُتوقع أن تكون متجانسة ضمن حدود معينة. في حالة الإنتاج المستمر ، قد تتوافق الدُفعة مع جزء محدد من الإنتاج. يمكن تحديد حجم الدُفعة إما بكمية ثابتة أو بالكمية المنتجة في فترة زمنية محددة.

رقم الدفعة (أو رقم الدفعة): مجموعة فريدة من الأرقام والحروف و / أو الرموز التي تحدد دفعة (أو دفعة) والتي يمكن من خلالها تحديد محفوظات الإنتاج والتوزيع.

الحِمل الحيوي: مستوى ونوع (على سبيل المثال ، مرفوض أم لا) من الكائنات الحية الدقيقة التي يمكن أن تكون موجودة في المواد الخام أو مواد بدء API أو الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات. لا ينبغي اعتبار الحِمل الحيوي ملوثًا إلا إذا تم تجاوز المستويات أو تم تحديد كائنات غير مرغوب فيها.

معايرة: إثبات أن أداة أو جهازًا معينًا ينتج نتائج ضمن حدود محددة عن طريق المقارنة مع النتائج الناتجة عن مرجع أو معيار قابل للتتبع على مدى مناسب من القياسات.

نظام الكمبيوتر: مجموعة من مكونات الأجهزة والبرامج المرتبطة المصممة والمجمعة لأداء وظيفة معينة أو مجموعة من الوظائف.

النظام المحوسب: عملية أو عملية متكاملة مع نظام كمبيوتر.

تلوث اشعاعى: الإدخال غير المرغوب فيه لشوائب ذات طبيعة كيميائية أو ميكروبيولوجية ، أو مواد غريبة ، في أو على مادة خام ، وسيطة ، أو API أثناء الإنتاج ، أو أخذ العينات ، أو التعبئة ، أو إعادة التغليف ، أو التخزين ، أو النقل.

صانع العقد: مُصنِّع يقوم ببعض جوانب التصنيع نيابة عن المُصنِّع الأصلي.

حرج: يصف خطوة العملية ، أو حالة العملية ، أو متطلبات الاختبار ، أو أي معلمة أو عنصر آخر ذي صلة يجب التحكم فيه ضمن معايير محددة مسبقًا للتأكد من أن واجهة برمجة التطبيقات تفي بمواصفاتها.

انتقال التلوث: تلوث مادة أو منتج بمادة أو منتج آخر.

انحراف: الخروج من التعليمات المعتمدة أو المعايير المعمول بها.

المنتج الدوائي (الطبي): شكل الجرعة في العبوة الفورية النهائية المعدة للتسويق. (المرجع Q1A)

مادة المخدرات: انظر المكونات الصيدلانية الفعالة.

تاريخ انتهاء الصلاحية (أو تاريخ انتهاء الصلاحية): التاريخ الموضوع على الحاوية / الملصقات الخاصة بواجهة برمجة التطبيقات التي تحدد الوقت الذي من المتوقع أن تظل خلاله واجهة برمجة التطبيقات ضمن مواصفات مدة الصلاحية المحددة إذا تم تخزينها في ظل ظروف محددة وبعد ذلك لا ينبغي استخدامها.

نجاسة: أي مكون موجود في الوسيط أو API ليس هو الكيان المطلوب.

الملف الشخصي النجاسة: وصف للشوائب المحددة وغير المحددة الموجودة في API.

التحكم في العملية (أو التحكم في العملية): الفحوصات التي يتم إجراؤها أثناء الإنتاج للمراقبة ، وإذا كان ذلك مناسبًا ، لتعديل العملية و / أو للتأكد من أن الوسيط أو API يتوافق مع مواصفاته.

متوسط: مادة يتم إنتاجها أثناء خطوات معالجة واجهة برمجة التطبيقات التي تخضع لمزيد من التغيير الجزيئي أو التنقية قبل أن تصبح واجهة برمجة تطبيقات. قد يكون أو لا يتم عزل الوسطاء. (ملاحظة: يتناول هذا التوجيه فقط تلك الوسائط الوسيطة التي تم إنتاجها بعد النقطة التي حددتها الشركة على أنها النقطة التي يبدأ عندها إنتاج واجهة برمجة التطبيقات.)

قطعة أرض: انظر Batch

عدد الكثير: ارى رقم الدفعة

صناعة: جميع عمليات استلام المواد ، والإنتاج ، والتعبئة ، وإعادة التغليف ، ووضع العلامات ، وإعادة التسمية ، ومراقبة الجودة ، والإفراج ، والتخزين ، وتوزيع واجهات برمجة التطبيقات والضوابط ذات الصلة.

مادة: مصطلح عام يستخدم للدلالة على المواد الخام (مواد البدء ، الكواشف ، المذيبات) ، مساعدات العملية ، الوسطاء ، واجهات برمجة التطبيقات ، ومواد التعبئة والتغليف ووضع العلامات.

الخمور الأم: السائل المتبقي المتبقي بعد عمليات التبلور أو العزل. قد يحتوي الخمور الأم على مواد غير متفاعلة ، وسيطة ، ومستويات من API ، و / أو شوائب. يمكن استخدامه لمزيد من المعالجة.

مواد التعبئة والتغليف: أي مادة تهدف إلى حماية وسيط أو API أثناء التخزين والنقل.

إجراء: وصف موثق للعمليات التي سيتم إجراؤها والاحتياطات الواجب اتخاذها والتدابير الواجب تطبيقها بشكل مباشر أو غير مباشر فيما يتعلق بتصنيع وسيط أو API.

مساعدات العملية: المواد ، باستثناء المذيبات ، المستخدمة كمساعدات في تصنيع وسيط أو API التي لا تشارك هي نفسها في تفاعل كيميائي أو بيولوجي (على سبيل المثال ، مساعد المرشح ، الكربون المنشط).

تحكم العملية: ارى التحكم في العملية.

إنتاج: جميع العمليات المتضمنة في إعداد API من استلام المواد حتى معالجة وتعبئة API.

مؤهل: إجراء إثبات وتوثيق أن المعدات أو الأنظمة الملحقة مثبتة بشكل صحيح ، وتعمل بشكل صحيح ، وتؤدي في الواقع إلى النتائج المتوقعة. يعد التأهيل جزءًا من عملية التحقق من الصحة ، ولكن خطوات التأهيل الفردية وحدها لا تشكل عملية تحقق من صحة العملية.

ضمان الجودة (QA): مجموع الترتيبات المنظمة التي تم إجراؤها بهدف التأكد من أن جميع واجهات برمجة التطبيقات هي من الجودة المطلوبة للاستخدام المقصود وأن يتم الحفاظ على أنظمة الجودة.

مراقبة الجودة (QC): التحقق من استيفاء المواصفات أو اختبارها.

وحدة (وحدات) الجودة: وحدة تنظيمية مستقلة عن الإنتاج تفي بمسؤوليات ضمان الجودة ومراقبة الجودة. يمكن أن يكون هذا في شكل وحدات منفصلة لضمان الجودة ومراقبة الجودة أو فرد واحد أو مجموعة ، اعتمادًا على حجم وهيكل المنظمة.

الحجر الصحي: حالة المواد المعزولة ماديًا أو بوسائل فعالة أخرى بانتظار قرار بشأن الموافقة أو الرفض اللاحق لها.

مواد خام: مصطلح عام يستخدم للإشارة إلى مواد البدء ، والكواشف ، والمذيبات المعدة للاستخدام في إنتاج الوسطاء أو واجهات برمجة التطبيقات.

المعيار المرجعي الأساسي: مادة أثبتت مجموعة واسعة من الاختبارات التحليلية أنها مادة أصلية يجب أن تكون عالية النقاء. يمكن أن يكون هذا المعيار: (1) تم الحصول عليه من مصدر معترف به رسميًا ، (2) مُعدًا عن طريق توليف مستقل ، (3) تم الحصول عليه من مواد الإنتاج الحالية عالية النقاء ، أو (4) مُعدًا عن طريق تنقية إضافية لمواد الإنتاج الحالية.

المعيار المرجعي ، الثانوي: مادة ذات جودة ونقاوة مثبتتين ، كما هو موضح بالمقارنة مع معيار مرجعي أولي ، تستخدم كمعيار مرجعي للتحليل المختبري الروتيني.

إعادة المعالجة: إدخال وسيط أو API ، بما في ذلك الذي لا يتوافق مع المعايير أو المواصفات ، والعودة إلى العملية وتكرار خطوة التبلور أو غيرها من خطوات المعالجة الكيميائية أو الفيزيائية المناسبة (على سبيل المثال ، التقطير ، والترشيح ، واللوني ، والطحن) التي تشكل جزءًا من عملية التصنيع المعمول بها. استمرار خطوة العملية بعد أن أظهر اختبار التحكم أثناء العملية أن الخطوة غير مكتملة ، وتعتبر جزءًا من العملية العادية ، وليست إعادة معالجة.

تاريخ اعادة الاختبار: التاريخ الذي يجب إعادة فحص المادة فيه للتأكد من أنها لا تزال مناسبة للاستخدام.

إعادة صياغة: إخضاع وسيط أو API لا يتوافق مع المعايير أو المواصفات لخطوة معالجة واحدة أو أكثر تختلف عن عملية التصنيع المعمول بها للحصول على جودة مقبولة أو API (على سبيل المثال ، إعادة التبلور باستخدام مذيب مختلف).

التوقيع (التوقيع): انظر تعريف موقعة.

التوقيع (التوقيع): سجل الفرد الذي قام بعمل أو مراجعة معينة. يمكن أن يكون هذا السجل بالأحرف الأولى أو توقيعًا مكتوبًا بخط اليد بالكامل أو ختمًا شخصيًا أو توقيعًا إلكترونيًا موثوقًا وآمنًا.

مذيب: سائل غير عضوي أو عضوي يستخدم كوسيلة لإعداد المحاليل أو المعلقات في تصنيع وسيط أو API.

تخصيص: قائمة الاختبارات والمراجع إلى الإجراءات التحليلية ومعايير القبول المناسبة التي هي حدود رقمية أو نطاقات أو معايير أخرى للاختبار الموصوف. وهي تحدد مجموعة المعايير التي يجب أن تتوافق معها المادة حتى تُعتبر مقبولة للاستخدام المقصود منها. التوافق مع المواصفات يعني أن المادة ، عند اختبارها وفقًا للإجراءات التحليلية المدرجة ، ستفي بمعايير القبول المدرجة.

تصديق: برنامج موثق يوفر درجة عالية من التأكيد على أن عملية أو طريقة أو نظام معين سينتج باستمرار نتيجة تفي بمعايير القبول المحددة مسبقًا.

بروتوكول التحقق من الصحة: خطة مكتوبة توضح كيفية إجراء التحقق وتحديد معايير القبول. على سبيل المثال ، يحدد بروتوكول عملية التصنيع معدات المعالجة ، ومعلمات العملية الحرجة و / أو نطاقات التشغيل ، وخصائص المنتج ، وأخذ العينات ، وبيانات الاختبار التي سيتم جمعها ، وعدد عمليات التحقق من الصحة ، ونتائج الاختبار المقبولة.

العائد المتوقع: كمية المادة أو النسبة المئوية للعائد النظري المتوقعة في أي مرحلة مناسبة من الإنتاج بناءً على معمل سابق أو مقياس تجريبي أو بيانات تصنيع.

العائد النظري: الكمية التي سيتم إنتاجها في أي مرحلة مناسبة من مراحل الإنتاج بناءً على كمية المواد المراد استخدامها ، في حالة عدم وجود أي خسارة أو خطأ في الإنتاج الفعلي.

1 تم تطوير هذه الإرشادات داخل مجموعة عمل الخبراء (Q7A) المنبثقة عن المؤتمر الدولي لتنسيق المتطلبات الفنية لتسجيل المستحضرات الصيدلانية للاستخدام البشري (ICH) وخضعت للتشاور من قبل الأطراف التنظيمية ، وفقًا لعملية ICH. تم اعتماد هذه الوثيقة من قبل اللجنة التوجيهية ICH في الخطوة 4 عملية ICH ، نوفمبر 2000. At الخطوة 4 من العملية ، يوصى باعتماد المسودة النهائية للهيئات التنظيمية في الاتحاد الأوروبي واليابان والولايات المتحدة.

تعكس الأرقام العربية في العناوين الفرعية التقسيم التنظيمي في الوثيقة التي أقرتها لجنة توجيه التراث الثقافي غير المادي في الخطوة 4 من عملية التراث الثقافي غير المادي ، نوفمبر 2000.

FDA / مركز تقييم الأدوية والبحوث
آخر تحديث: 24 سبتمبر 2001
المنشئ: OTCOM / DLIS
HTML بواسطة PKS


1. كن مستعدا

قبل أن تدخل إلى معمل الأحياء ، يجب أن تكون مستعدًا ومعرفة بأي تمارين معملية يتم إجراؤها. هذا يعني أنه يجب عليك قراءة دليل المختبر الخاص بك لمعرفة بالضبط ما ستفعله.

راجع ملاحظاتك في علم الأحياء والأقسام ذات الصلة في كتاب علم الأحياء قبل أن يبدأ مختبرك. تأكد من فهمك لجميع الإجراءات والأغراض ، حيث سيساعدك ذلك على فهم أنشطة المعمل التي ستؤديها. سيساعدك أيضًا في تنظيم أفكارك عندما يتعين عليك كتابة تقرير المعمل الخاص بك.


محتويات

تلطيخ في الجسم الحي (وتسمى أيضًا التلوين الحيوي أو التلوين داخل الحجاج) هي عملية صبغ الأنسجة الحية. من خلال جعل خلايا أو هياكل معينة تأخذ لونًا (ألوانًا) متناقضة ، يمكن رؤية شكلها (مورفولوجيا) أو وضعها داخل خلية أو نسيج بسهولة ودراستها. الغرض المعتاد هو الكشف عن التفاصيل الخلوية التي قد لا تكون واضحة بخلاف ذلك ، يمكن أن يكشف التلوين أيضًا عن مكان حدوث مواد كيميائية معينة أو تفاعلات كيميائية محددة داخل الخلايا أو الأنسجة.

في المختبر يتضمن التلوين خلايا أو هياكل التلوين التي تمت إزالتها من سياقها البيولوجي. غالبًا ما يتم دمج بعض البقع للكشف عن تفاصيل وميزات أكثر من بقعة واحدة فقط. إلى جانب البروتوكولات المحددة للتثبيت وتحضير العينات ، يمكن للعلماء والأطباء استخدام هذه التقنيات القياسية كأدوات تشخيص متسقة وقابلة للتكرار. البقع المضادة هي بقعة تجعل الخلايا أو الهياكل أكثر وضوحًا ، عندما لا تكون مرئية تمامًا مع البقعة الرئيسية.

  • بقع البنفسج الكريستالي تتسبب في ظهور كل من الكائنات الحية الموجبة والسالبة للجرام. العلاج بالكحول يزيل اللون البنفسجي الكريستالي من الكائنات سالبة الجرام فقط. يستخدم Safranin كمادة مضادة لتلوين الكائنات سالبة الجرام التي تم إزالة لونها بواسطة الكحول.

بينما خارج الجسم الحي ، تستمر العديد من الخلايا في العيش والتمثيل الغذائي حتى يتم "إصلاحها". تعتمد بعض طرق التلوين على هذه الخاصية. تسمى تلك البقع التي تستبعدها الخلايا الحية ولكن تمتصها الخلايا الميتة بالفعل البقع الحيوية (مثل أزرق تريبان أو بروبيديوم يوديد للخلايا حقيقية النواة). تسمى تلك التي تدخل الخلايا الحية وتصبغها بالبقع فوق الحجاجية (مثل الأزرق الميثيلين الجديد والأزرق الكريزيلي اللامع لتلطيخ الخلايا الشبكية). ومع ذلك ، فإن هذه البقع تكون سامة في نهاية المطاف للكائن الحي ، وبعضها أكثر من غيرها. يرجع ذلك جزئيًا إلى تفاعلها السام داخل الخلية الحية ، عندما تدخل البقع فوق الحجاجية إلى خلية حية ، فإنها قد تنتج نمطًا مميزًا من تلطيخ يختلف عن تلطيخ خلية ثابتة بالفعل (على سبيل المثال ، مظهر "الخلايا الشبكية" مقابل "تعدد الألوان" المنتشر). لتحقيق التأثيرات المرغوبة ، يتم استخدام البقع في محاليل مخففة للغاية تتراوح من 1: 5000 إلى 1: 500000 (Howey ، 2000). لاحظ أنه يمكن استخدام العديد من البقع في كل من الخلايا الحية والثابتة.

المجهر الشائع المستخدم في التلوين هو مجهر المجال الساطع. يتم تصنيف مجهر المجال الساطع على أنه مجهر ضوئي بسبب المصباح الذي ينتج الضوء لإنشاء خلفية ساطعة. عادة ما تكون هذه المجاهر مجهرًا ، مما يعني أن هناك عدستين تكونان عادةً بتكبير بعشر مرات. عند مشاهدة الكائنات الحية الملطخة بتكبير مائة مرة ، فإن الزيت ضروري للمساعدة في إنشاء رؤية أوضح بسبب تشوه الدقة من انكسار الضوء الذي يصبح واضحًا بشكل لا يصدق عند التكبير العالي. [1]

تعتمد الخطوات التحضيرية المتضمنة على نوع التحليل المخطط له ، وقد تكون هناك حاجة لبعض أو كل الإجراءات التالية.

حوامل رطبة- تُستخدم حوامل رطبة لمشاهدة الكائنات الحية ويمكن صنعها باستخدام الماء وبعض البقع. يضاف السائل إلى الشريحة قبل إضافة الكائن الحي ويتم وضع ساترة فوق العينة في الماء وصمة عار للمساعدة في احتوائها في مجال الرؤية. [1]

تثبيت- والتي قد تتكون في حد ذاتها من عدة خطوات - تهدف إلى الحفاظ على شكل الخلايا أو الأنسجة المعنية قدر الإمكان. في بعض الأحيان ، يتم استخدام التثبيت الحراري لقتل العينة والالتصاق بها وتغييرها بحيث تقبل البقع. تولد معظم المثبتات الكيميائية (المواد الكيميائية المسببة للتثبيت) روابط كيميائية بين البروتينات والمواد الأخرى داخل العينة ، مما يزيد من صلابتها. تشمل المثبتات الشائعة الفورمالديهايد والإيثانول والميثانول و / أو حمض البيكريك. يمكن دمج قطع من الأنسجة في شمع البارافين لزيادة قوتها الميكانيكية وثباتها وتسهيل تقطيعها إلى شرائح رفيعة. [2] لاذع: هذه عوامل كيميائية لها القدرة على صنع الأصباغ لتلطيخ المواد التي تكون بخلاف ذلك غير قابلة للبقع


المحتوى متوفر في الكتاب الإلكتروني

حل الطالب متاح في نص إلكتروني تفاعلي

1 مقدمة ونظرة عامة على التصنيع 1

1.1 ما هو التصنيع؟ 2

1.2 المواد في التصنيع 8

1.3 عمليات التصنيع 10

1.5 اقتصاديات التصنيع 20

الجزء الأول خصائص المواد وسمات المنتج 27

2 طبيعة المواد 27

2.1 التركيب الذري والعناصر 27

2.2 الترابط بين الذرات والجزيئات 30

2.3 الهياكل البلورية 32

2.4 الهياكل غير البلورية (غير المتبلورة) 37

2.5 المواد الهندسية 38

3 الخواص الميكانيكية للمواد 40

3.1 علاقات الإجهاد و - التوتر 40

3.3 تأثير درجة الحرارة على الخصائص 57

3.5 سلوك اللزوجة المرنة للبوليمرات 61

4 الخصائص الفيزيائية للمواد 64

4.1 الخصائص الحجمية والذوبان 64

4.4 الخصائص الكهربائية 71

4.5 العمليات الكهروكيميائية 73

5 الأبعاد والأسطح وقياسها 75

5.1 الأبعاد والتفاوتات والسمات ذات الصلة 75

5.2 أجهزة وأدوات القياس التقليدية 76

5.4 قياس الأسطح 88

5.5 تأثير عمليات التصنيع 90

93- مواد هندسية

6.1 السبائك ومخططات الطور 94

7.1 هيكل وخصائص السيراميك 127

7.2 الخزف التقليدي 129

7.5 بعض العناصر المهمة المتعلقة بالسيراميك 138

8.1 أساسيات علوم وتكنولوجيا البوليمر 144

8.2 بوليمرات اللدائن الحرارية 153

8.3 بوليمرات التصلد بالحرارة 157

8.5 إعادة تدوير البوليمر والتحلل الحيوي 166

9 المواد المركبة 169

9.1 تقنية وتصنيف المواد المركبة 170

9.2 مركبات المصفوفة المعدنية 177

9.3 مركبات المصفوفة الخزفية 179

9.4 مركبات مصفوفة البوليمر 180

الجزء الثالث عمليات التصلب 184

10 أساسيات صب المعادن 184

10.1 نظرة عامة على تقنية الصب 186

10.2 التسخين والصب 188

10.3 التجميد والتبريد 192

11 عمليات صب المعادن 200

11.2 عمليات صب القالب المستهلكة الأخرى 204

11.3 عمليات صب القالب الدائم 209

11.6 اقتصادات الصب والسبك 224

11.7 اعتبارات تصميم المنتج 229

12.1 تحضير وصهر المواد الخام 232

12.2 عمليات التشكيل في صناعة الزجاج 233

12.3 المعالجة الحرارية والتشطيب 239

12.4 اعتبارات تصميم المنتج 240

13 عمليات تشكيل البلاستيك 242

13.1 خصائص ذوبان البوليمر 243

13.3 إنتاج الرقائق والأفلام 257

13.4 إنتاج الألياف والخيوط (الغزل) 260

13.5 عمليات الطلاء 261

13.6 قولبة الحقن 262

13.7 قولبة الضغط والنقل 275

13.8 قولبة النفخ والقولبة الدورانية 277

13.11 معالجة وتشكيل رغوة البوليمر 287

13.12 اعتبارات تصميم المنتج 288

14 معالجة مركبات مصفوفة البوليمر والمطاط 291

14.1 نظرة عامة على معالجة PMC 291

14.2 عمليات القوالب المفتوحة 295

14.3 عمليات القالب المغلق 299

14.4 عمليات تشكيل PMC الأخرى 301

14.5 معالجة وتشكيل المطاط 305

14.6 صنع الإطارات والمنتجات المطاطية الأخرى 310

الجزء الرابع معالجة الجسيمات المعدنية والسيراميك 315

15 تعدين المساحيق 315

15.1 توصيف المساحيق الهندسية 317

15.2 إنتاج المساحيق المعدنية 321

15.3 الضغط والتلبيد التقليدي 323

15.4 تقنيات الضغط والتلبيد البديلة 329

15.5 مواد تعدين المساحيق والاقتصاد 331

15.6 اعتبارات تصميم المنتج في تعدين المساحيق 334

16 تجهيز السيراميك والسيرميتس 338

16.1 تجهيز الخزف التقليدي 338

16.2 معالجة السيراميك الجديد 345

16.3 تجهيز Cermets 348

16.4 اعتبارات تصميم المنتج 350

الجزء الخامس تشكيل المعادن وتشغيل الصفائح المعدنية 352

17 أساسيات تشكيل المعادن 352

17.1 نظرة عامة على تشكيل المعادن 352

17.2 سلوك المواد في تشكيل المعادن 355

17.3 درجة الحرارة في تشكيل المعادن 356

17.4 حساسية معدل الإجهاد 358

17.5 الاحتكاك والتشحيم في تشكيل المعادن 360

18 عمليات التشوه بالجملة في تشغيل المعادن 362

18.4 رسم الأسلاك والقضبان 397

19 صناعة الصفائح المعدنية 405

19.1 عمليات القطع 406

19.2 عمليات الانحناء 412

19.4 معدات واقتصاديات أعمال الضغط على الصفائح المعدنية 423

19.5 عمليات تشكيل الصفائح المعدنية الأخرى 432

19.6 عمليات الصفائح المعدنية لا يتم إجراؤها على المطابع 435

19.7 ثني أنبوب المخزون 440

الجزء السادس عمليات إزالة المواد 443

20 نظرية تصنيع المعادن 443

20.1 نظرة عامة على تقنية التصنيع 445

20.2 نظرية تكوين الشرائح في معالجة المعادن 448

20.3 علاقات القوة ومعادلة التاجر 452

20.4 علاقات القوة والطاقة في التصنيع 458

20.5 درجة حرارة القطع 460

21 عمليات التصنيع وأدوات الآلات 463

21.1 الآلات وهندسة الأجزاء 463

21.2 الخراطة والعمليات ذات الصلة 466

21.3 الحفر والعمليات ذات الصلة 475

21.5 مراكز التصنيع والخراطة 487

21.6 عمليات تصنيع أخرى 489

21.7 عمليات التصنيع للهندسات الخاصة 494

21.8 تصنيع عالي السرعة 500

22 تقنية أداة القطع 503

23 اعتبارات اقتصادية وتصميم المنتج في التصنيع 530

23.2 التفاوتات وإنهاء الأسطح 531

23.3 اقتصاديات الآلات 536

23.4 اعتبارات تصميم المنتج في التصنيع 543

24 الطحن وعمليات الكشط الأخرى 546

24.2 عمليات الكشط ذات الصلة 562

25 عمليات القطع غير التقليدية والقطع الحراري 567

25.1 عمليات الطاقة الميكانيكية 568

25.2 عمليات التصنيع الكهروكيميائية 571

25.3 عمليات الطاقة الحرارية 575

25.4 الآلات الكيميائية 584

25.5 اعتبارات التطبيق 589

الجزء السابع تحسين الملكية وعمليات المعالجة السطحية 592

26 المعالجة الحرارية للمعادن 592

26.2 تكوين مارتينسيت في الفولاذ 593

26.3 تصلب هطول الأمطار 597

26.4 تقسية السطح 598

26.5 طرق ومنشآت المعالجة الحرارية 599

27 عمليات المعالجة السطحية 602

27.1 عمليات التنظيف الصناعي 602

27.2 الانتشار وزرع الأيونات 606

27.3 الطلاء والعمليات ذات الصلة 607

27.4 طلاء التحويل 611

27.5 عمليات ترسيب البخار 612

27.7 طلاء البورسلين وطلاءات السيراميك الأخرى 620

27.8 عمليات الطلاء الحراري والميكانيكي 621

الجزء الثامن عمليات الانضمام والتجميع 623

28 أساسيات اللحام 623

28.1 نظرة عامة على تقنية اللحام 624

28.3 فيزياء اللحام 629

28.4 ميزات الوصلة الملحومة بالانصهار 633

29 عمليات اللحام 635

29.2 لحام المقاومة 644

29.3 لحام غاز أوكسيفويل 651

29.4 عمليات اللحام الانصهار الأخرى 655

29.5 لحام الحالة الصلبة 657

29.7 قابلية اللحام واقتصاديات اللحام 667

29.8 اعتبارات التصميم في اللحام 670

30 اللحام واللحام واللصق بالنحاس 672

31 التجميع الميكانيكي 687

31.1 مشابك ملولبة 687

31.2 المسامير والثقوب 694

31.3 طرق التجميع على أساس التداخل يناسب 695

31.4 طرق تثبيت ميكانيكية أخرى 698

31.5 إدراجات قولبة ومشابك متكاملة 699

31.6 تصميم للتجميع 700

الجزء التاسع تقنيات المعالجة والتجميع الخاصة (متوفرة في النص الإلكتروني للطلاب) W-1

32 التصنيع الإضافي W-1

(متوفر في النص الإلكتروني للطلاب)

33 معالجة الدوائر المتكاملة W-21

(متوفر في النص الإلكتروني للطلاب)

34 تجميع وتغليف الإلكترونيات W-50

(متوفر في النص الإلكتروني للطلاب)

35 تقنيات التصنيع الدقيق W-71

(متوفر في النص الإلكتروني للطلاب)

36 تقنيات التصنيع النانوي W-83

(متوفر في النص الإلكتروني للطلاب)

الجزء العاشر أنظمة التصنيع (متوفر في النص الإلكتروني للطلاب) W-97


قم بقياس 1000 مل من الماء المقطر أو غير المتأين باستخدام أسطوانة مدرجة وصبه في دورق أو دورق.

باستخدام ملاقط صغيرة ، أخرج قرصًا من الحاوية وضع قرصًا واحدًا من الفوسفات في الدورق أو الدورق الذي يحتوي على الماء المقطر. احرص على عدم لمس الجهاز اللوحي بيدك.

امزج المحتوى عن طريق تحريك الدورق برفق أو التقليب باستخدام محرض زجاجي (في حالة الدورق) حتى يذوب القرص تمامًا في الماء.

ضع ملصقًا على زجاجة المياه المخزنة وقم بتوثيق الإجراء في دفتر سجل مراقبة الجودة في مختبرك.

استخدم محلول المخزن المؤقت للفوسفات (الرقم الهيدروجيني 7.2) لتحضير محلول العمل الخاص بصبغة Giemsa عن طريق تخفيف محلول مخزون Giemsa باستخدام محلول Buffer هذا بالنسب المرغوبة.


تطبيقات الإبر المجهرية في الأمراض الجلدية

تم استخدام Dermarolling لمجموعة واسعة من المؤشرات مع العديد من التجارب التي تدعم الأدلة على فائدتها. [5،6،17،23] تم تجربتها بمفردها وكذلك بالاشتراك مع طرق العلاج الأخرى مثل التقشير الكيميائي والبلازما الغنية بالصفائح الدموية ، والترددات الراديوية ، والجزء الفرعي ، والارتفاع باللكمة ، والليزر. غالبًا ما يستخدم مع تركيبة موضعية ، وبالتالي يعزز تغلغلها وعملها.

تجديد الجلد

الوخز بالابر الدقيقة يؤدي إلى إعادة تنظيم ألياف الكولاجين القديمة ووضع الكولاجين الجديد والإيلاستين والشعيرات الدموية مما يؤدي إلى شد الجلد. لوحظ زيادة كبيرة في مستوى الكولاجين من النوع الأول والثالث والسابع ، الكولاجين والتروبولاستين المركب حديثًا من خط الأساس بعد 6 جلسات وخز مجهرية على فترات أسبوعين بواسطة الدمياطي وآخرون[25] يؤدي تحفيز الكولاجين عن طريق الجلد إلى ظهور البشرة الشبابية بشكل عام عن طريق تقليل الخطوط الدقيقة والتجاعيد وتقليل حجم المسام وزيادة ليونة ومرونة.

يتم تحسين التأثيرات عندما يتم الجمع بين الإجراء ومصل فيتامين سي الموضعي المضاد للشيخوخة وتطبيق تريتينوين. تم أيضًا دمج الوخز بالابر الدقيقة مع الخلايا الجذعية الجنينية البشرية المشتقة من وسط مكيف الخلايا البطانية ، وقد أظهر انخفاضًا كبيرًا في التجاعيد والتصبغ. التجاعيد [الجدول 1]. [27]

الجدول 1

تجارب Microneedling لتجديد الجلد (بحث في الأدبيات بعد عام 2010)

جراح

ندبات حب الشباب

أكثر المؤشرات استخدامًا للوخز الميكروني هي الندوب الضامرة بعد حب الشباب في الوجه [الشكل 4] ، وقد تم إجراء عدد كبير من التجارب لتقييمها بمفردها وكذلك بالاشتراك مع التقشير الكيميائي ، والبلازما الغنية بالصفائح الدموية ، والقطع الفرعي ، والعلاج بالتبريد ، وتقنية CROSS. تم العثور على Microneedling ليكون أكثر فعالية لندبات المتداول والعربة الصندوقية ، وأقل فعالية نسبيًا في ندبات الجليد. إنه آمن لجميع أنواع البشرة بأقل فترة نقاهة. تحتاج المنطقة المصابة فقط إلى العلاج وهناك خطر ضئيل للإصابة بخلل التنسج التالي للالتهابات. ومع ذلك ، يلزم ما لا يقل عن 4 جلسات & # x020136 لتحسين كبير [الجدول 2].

صور العلاج قبل (أ ، ج ، هـ) وبعد (ب ، د ، و) لمرضى الندبات الضموري بعد حب الشباب بعد 4 جلسات من الوخز الدقيق يتم إجراؤها لمدة شهر واحد

الجدول 2

دراسات باستخدام الوخز الميكروي لندوب ضمور الوجه بعد حب الشباب (بحث في الأدبيات بعد عام 2010)

ندوب غير حب الشباب

ندبة ما بعد الحرق ، ندبة ما بعد الصدمة ، ندبات تضخم ، ندوب الحماق [الجدول 3].

الجدول 3

إبرة مجهرية لعلاج ندبات حب الشباب (البحث في الأدبيات بعد عام 2010)

ندبات ما بعد الجراحة كانت أول ندبات قام كاميراند بدراستها [2] الذي استخدم إبر مسدس الوشم لتقليل الندبات. منذ ذلك الحين ، تم استخدام الوخز بالإبر الدقيقة لجميع أنواع الندبات الجراحية تقريبًا وهي مفيدة. تم العثور على Microneedling لتكون فعالة في تقليل ندبات الحروق [الشكل 5] بنسبة تصل إلى 80٪ في دراسة أجريت على 16 مريضًا بواسطة Aust وآخرون. تم اشتراط أن يكون هناك تطبيع لمصفوفة الكولاجين والإيلاستين في الأدمة في السنة الأولى. [10،15] إبرة مجهرية فعالة أيضا لندبات الحماق [الشكل 6] وندبات ما بعد الصدمة [الشكل 7].

ندبة ما بعد الحرق على الفخذ لمدة عام واحد يتم علاجها بمزيج من الوخز بالابر الدقيقة والليزر (أ) صورة أساسية (ب). تظهر الندبة تحسنًا بعد 3 جلسات نصف شهرية من الوخز الدقيق (ج) مزيد من التحسن في الندبة بعد جلسة واحدة من Fraxel laser RE: STORE 1500 نانومتر (Solta Medical ، الولايات المتحدة الأمريكية) مع المعلمات التالية: 70 ميجا جول من طاقة الشعاع ، 20٪ كثافة ، 8 تمريرات. (بإذن من: دكتور أرشديب ، استشاري أمراض جلدية ، عيادة كبة للبشرة ، نيودلهي)

ندوب ما بعد الحماق (أ ، ج) تظهر تحسنًا (ب ، د) بعد إجراء 3 جلسات وخز مجهرية بفارق شهر واحد

تحسن كبير في ندبة ما بعد الصدمة فوق الأنف بعد جلسة واحدة من القطع الفرعي تليها 3 جلسات من الوخز الدقيق يتم إجراؤها لمدة شهر واحد

حب الشباب

أدى ظهور الترددات الراديوية الجزئية إلى توسيع نطاق تطبيق الوخز بالابر الدقيقة على حب الشباب الشائع أيضًا. يستهدف مباشرة الغدد الدهنية ويساعد في تقليل إفراز الدهون. ومن المعروف أيضًا أنه يقلل من فرط تكاثر الخلايا الكيراتينية [الجدول 4].

الجدول 4

تجارب الترددات الراديوية الجزئية لحب الشباب الشائع (بحث في الأدبيات بعد عام 2010)

الحاصة الأندروجينية والثعلبة البقعية

يعد استخدام الوخز بالإبر الدقيقة على فروة الرأس لعلاج الثعلبة أحد التطورات الحديثة في هذا المجال. تمت مقارنته مع المينوكسيديل وحده ووجد أنه أفضل في توليفة. ومع ذلك ، عند مقارنة المينوكسيديل الموضعي مع البلازما الغنية بالصفائح الدموية (PRP) والعلاج بالابر الدقيقة في دراسة حديثة ، استمر المينوكسيديل وحده في التحسن. تم أيضًا دمج الوخز الدقيق مع تطبيق تريامسينولون أسيتونيد الموضعي في داء الثعلبة ولوحظ استجابة أفضل [الجدول 5]. [50]

الجدول 5

تجارب الوخز بالإبر الدقيقة للثعلبة (بحث في الأدبيات بعد عام 2010)

التصبغ & # x02014 الملفا والتصبغ حول الحجاجي

إن إدخال تقنية ديرمافراك والأسطوانات الأصغر ذات الإبر بحجم 0.5 مم جعلت الوخز بالابر الدقيقة على الجلد حول العين قابلاً للتكيف. تم الجمع بين الوخز بالابر الدقيقة والعديد من عوامل تفتيح البشرة والتقشير الكيميائي لتقليل الكلف بالإضافة إلى فرط التصبغ حول الحجاج [الجدول 6].

الجدول 6

تجارب الوخز بالابر الدقيقة للتصبغ (الكلف وفرط التصبغ حول الحجاج) (بحث في الأدبيات بعد عام 2010)

شروط متنوعة

تشمل التطبيقات الموسعة للوخز الدقيق علامات التمدد وفرط التعرق الإبطي والتقرن السفعي في الجلد المصاب بالتلف الضوئي. تم استخدام MNRF حتى في المرضى الذين يعانون من الوردية والحمامي اللاحقة لحب الشباب مع نتائج إيجابية [الجدول 7].

الجدول 7

تجارب الوخز بالابر الدقيقة لاستطبابات متنوعة (البحث في الأدبيات بعد عام 2010)

تراخي الجلد

الجلد المترهل في الذراعين والبطن والرقبة والفخذين والمناطق الواقعة بين الثدي والأرداف [5،6،17]

لشد الجلد بعد شفط الدهون.


استقلاب الفوسفاتيديل كولين في نقل الإشارة

الاتجاهات المستقبلية

على الرغم من أننا تعلمنا الكثير عن تعطل أجهزة الكمبيوتر في السنوات القليلة الماضية ، إلا أن الكثير غير معروف. اوجرت وآخرون. (15) قدم مؤخرًا دليلًا على وجود مجموعات متعددة من أجهزة الكمبيوتر في خلايا الكبد وأن PA و DAG قد تتشكلان من تجمعات منفصلة من أجهزة الكمبيوتر. قاموا بتسمية خلايا الكبد المعزولة بـ 1-tritiatedا-الكيل-2-ليسوجليسيرو -3-فوسفوكولين لتسمية الكمبيوتر الخلوي (الألكيل). مع فترات وضع العلامات من 5-30 دقيقة ، تسبب الفازوبريسين في تراكم ألكيل أسيل جلسرين المسمى (التناظرية لـ DAG) ، ولكن لم يتم وصفه ألكيل- PA. وقد لوحظت نتائج مماثلة عند استخدام مادة lyso-PC أو PC أو phosphatidylethanolamine المشعة في فترات وضع العلامات على المدى القصير. إذا مبتذل 1-اتم حقن -alkyl-2-lyso-glycero-3-phosphocholine داخل الباب 20 ساعة قبل عزل الخلايا الكبدية ، ويمكن أن يستخرج الفازوبريسين كلاهما المسمى (الألكيل) PA و DAG (15). وبالتالي ، يبدو أن PA و DAG يمكن أن تتشكل من تجمعات منفصلة من أجهزة الكمبيوتر. نحن نحقق حاليًا في طبيعة وموقع هذه البرك.

يبدو أن Phospholipases C و D اللذان يتحللان بالماء PC موضعيان في غشاء البلازما. يوجد الكمبيوتر الشخصي عند حوالي 18 نانومول / ملجم من الوزن الرطب في خلية الكبد (14) ، ولكن يتم توطين 1-2 ٪ فقط في غشاء البلازما. كميات PA و DAG التي يتم تكوينها استجابة لفازوبريسين عند 100 نم تعادل تقريبًا جميع أجهزة الكمبيوتر الموجودة في غشاء البلازما. لن يكون هذا متوافقًا مع حياة الخلية ما لم يتم إصلاح الكمبيوتر أو إعادة دمجه بسرعة في الغشاء. لتركيب الأمور ، من شبه المؤكد أن الكمبيوتر الشخصي في واحدة فقط من منشورات غشاء البلازما قد تم تحللها بالماء. نحن نفترض أن DAG و PA يتم نقلهما من غشاء البلازما وأن غشاء PC يتم تجديده بسرعة بواسطة بعض الآليات (الآليات). أشار بيليك وفانس (65) إلى أن انهيار وإعادة تركيب جهاز الكمبيوتر جزء من دورة التنظيم الهرموني لهذه الدورة سيشرك الباحثين لبعض الوقت في المستقبل.


إجراء الاختبار

يستخدم مرق الكربوهيدرات الأحمر الفينول بشكل شائع في اختبارات تخمير الكربوهيدرات. يمكن أن تختلف مصادر الكربوهيدرات بناءً على متطلبات الاختبار الخاصة بك.

يستخدم مرق الكربوهيدرات الأحمر الفينول بشكل شائع في اختبارات تخمير الكربوهيدرات. يمكن أن تختلف مصادر الكربوهيدرات بناءً على متطلبات الاختبار الخاصة بك.

  1. مرق الجلوكوز الأحمر الفينول
  2. مرق اللاكتوز الأحمر الفينول
  3. مرق الفينول المالتوز الأحمر
  4. مرق الفينول الأحمر مانيتول
  5. مرق السكروز الأحمر الفينول

إعداد وتكوين وسائل الإعلام

احصل على وسائط اختبار معينة من الكربوهيدرات الحمراء للفينول من الموردين التجاريين أو قاعدة مرق الفينول الحمراء وأضف مصدر كربوهيدرات محددًا بناءً على متطلبات الاختبار الخاصة بك ، أو يمكنك تحضير وسائط خلط المكونات التالية.

احصل على وسائط اختبار معينة من الكربوهيدرات الحمراء للفينول من الموردين التجاريين أو قاعدة مرق الفينول الحمراء وأضف مصدر كربوهيدرات محددًا بناءً على متطلبات الاختبار الخاصة بك ، أو يمكنك تحضير وسائط خلط المكونات التالية.

تكوين مرق الفينول الأحمر الكربوهيدرات

  • Trypticase أو protease peptone No. 3:10 g
  • كلوريد الصوديوم (كلوريد الصوديوم): 5 جم
  • مستخلص لحم البقر (اختياري): 1 جرام
  • الفينول الأحمر (7.2 مل من محلول أحمر الفينول 0.25٪): 0.018 جم
  • مصدر الكربوهيدرات: 10 جرام

أ. إعداد وسائل الإعلام

  • قم بإعداد وسط المرق عن طريق خلط جميع المكونات في 1000 مل من الماء المقطر / منزوع الأيونات وتسخينه برفق لإذابه (ملاحظة: استخدم مصدرًا واحدًا للكربوهيدرات بناءً على متطلباتك).
  • املأ أنابيب اختبار 13 × 100 مم بـ 4-5 مل من مرق الفينول الأحمر الكربوهيدرات.
  • أدخل أنبوب دورهام للكشف عن إنتاج الغاز.
  • الأوتوكلاف وسائط الاختبار المعدة (عند 121 درجة مئوية لمدة 15 دقيقة) للتعقيم. ستعمل عملية التعقيم أيضًا على دفع المرق إلى أنبوب دورهام المقلوب. (ملحوظة: عند استخدام الأرابينوز أو اللاكتوز أو المالتوز أو الساليسين أو السكروز أو التريهالوز أو الزيلوز ، يجب استخدام الأوتوكلاف عند درجة حرارة 121 درجة مئوية لمدة 3 دقائق فقط لأن هذه الكربوهيدرات معرضة للتحلل عن طريق التعقيم بالبخار المضغوط)

سيكون وسط المرق المحضر باللون الأحمر الفاتح ودرجة الحموضة النهائية يجب أن تكون 7.4 Â ± 0.2.

سيكون وسط المرق المحضر باللون الأحمر الفاتح ودرجة الحموضة النهائية يجب أن تكون 7.4  ± 0.2.

بدلاً من ذلك ، قم بإعداد قاعدة مرق الفينول الحمراء ، وتعقيمها بالحرارة وتبريدها إلى 45 درجة مئوية. تحضير محلول كربوهيدرات محدد بشكل منفصل ، قم بتصفية المحلول باستخدام مرشح غشاء (حجم المسام: 0.45 ميكرومتر). أضف محلول الكربوهيدرات إلى قاعدة المرق واخلطه. تركيز الكربوهيدرات المفضل هو 1٪.

بدلاً من ذلك ، قم بإعداد قاعدة مرق الفينول الحمراء ، وتعقيمها بالحرارة وتبريدها إلى 45 درجة مئوية. قم بإعداد محلول كربوهيدرات محدد بشكل منفصل ، وقم بتصفية المحلول باستخدام مرشح الغشاء (حجم المسام: 0.45 ميكرومتر). أضف محلول الكربوهيدرات إلى قاعدة المرق واخلطه. - تركيز الكربوهيدرات المفضل هو 1٪.

ب ـ التلقيح والحضانة

  • قم بتلقيح كل أنبوب اختبار بطريقة معقمة بالكائن الحي الدقيق باستخدام إبرة أو حلقة التلقيح. بدلاً من ذلك ، قم بتلقيح كل أنبوب اختبار بقطرتين أو قطرتين من مزرعة مرق ضخ قلب الدماغ من 18 إلى 24 ساعة للكائن الحي المطلوب.
  • احتضان الأنابيب عند 35-37 درجة مئوية لمدة 18-24 ساعة. قد تكون هناك حاجة لفترات حضانة أطول لتأكيد نتيجة سلبية.

ج- تفسير النتائج


شاهد الفيديو: مادة الأحياء - ملاحظات وتوصيات (شهر فبراير 2023).