معلومة

ج 6. ناهض ومضاد ليجند ملزمة للمستقبلات - امتداد - علم الأحياء

ج 6. ناهض ومضاد ليجند ملزمة للمستقبلات - امتداد - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يمكن الآن توسيع تحليل مثبطات الإنزيمات التنافسية وغير التنافسية وغير التنافسية لفهم كيفية تأثر نشاط المستقبلات الغشائية بربط الأدوية. عندما تربط المستقبلات بروابط مستهدفة طبيعية (هرمونات ، نواقل عصبية) ، ينشأ تأثير بيولوجي. هذا عادة ما ينطوي على تغيير الشكل في المستقبل ، وهو بروتين عبر الغشاء ، ينشط الأنشطة داخل الخلايا. عادة لا يعبر المستقبل المرتبط بشكل مباشر عن النشاط البيولوجي ، ولكنه يبدأ سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى التعبير عن النشاط داخل الخلايا. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يعبر المستقبل المشغول في الواقع عن النشاط البيولوجي نفسه. على سبيل المثال ، يمكن للمستقبل المرتبط أن يكتسب نشاطًا إنزيميًا ، أو يصبح قناة أيونية نشطة.

يمكن أن يكون للأدوية التي تستهدف المستقبلات الغشائية تأثيرات متنوعة. قد تسبب نفس التأثيرات البيولوجية مثل الترابط الطبيعي. إذا كان الأمر كذلك ، فإنها تسمى ناهضات. على العكس من ذلك ، فإنها قد تمنع النشاط البيولوجي للمستقبل. إذا كان الأمر كذلك ، فقد أطلقوا على الخصوم

ناهض

الناهض هو تقليد للرابط الطبيعي وينتج تأثيرًا بيولوجيًا مشابهًا للرابط الطبيعي عندما يرتبط بالمستقبل. يرتبط في نفس موقع الربط ، ويؤدي ، في حالة عدم وجود الترابط الطبيعي ، إلى استجابة كاملة أو جزئية. في الحالة الأخيرة ، يطلق عليه ناهض جزئي. يوضح الشكل أدناه تأثير الترابط ، والناهض ، والناهض الجزئي.

هناك نوع آخر من ناهض ، نظرا للاسم الغريب ناهض معكوس. يكون هذا المصطلح منطقيًا فقط عند تطبيقه على مستقبل له نشاط أساسي (أو تأسيسي) في حالة عدم وجود ترابط مرتبط. إذا ارتبط أي من الترابط الطبيعي أو الناهض بموقع المستقبل ، فإن النشاط الأساسي يزداد. ومع ذلك ، إذا ارتبطت ناهضات عكسية ، فإن النشاط ينخفض. مثال على ناهض عكسي (والذي سنناقشه لاحقًا) هو ارتباط العقار Ro15-4513 بمستقبل GABA ، والذي يربط أيضًا البنزوديازيبينات مثل الفاليوم. عندما تشغلها الرابطة الطبيعية ، GABA ، فإن مستقبل البروتين "ينشط" ليصبح قناة تسمح بالتدفق الداخلي لـ Cl- إلى خلية عصبية ، مما يثبط تنشيط الخلايا العصبية. يقوي الفاليوم تأثير GABA ، والذي يتعزز بشكل أكبر في وجود الإيثانول. يرتبط Ro15-4513 بموقع البنزوديازيبين ، مما يؤدي إلى التأثير المعاكس للفاليوم ، وهو تثبيط النشاط المرتبط بالمستقبل - قناة الكلوريد.

شكل 1: ناهض ومنبهات جزئية

الخصوم

كما يوحي الاسم ، يمنع المضاد تأثيرات اللجند الطبيعي (هرمون ، ناقل عصبي) ، ناهض ، ناهض جزئي ، وحتى ناهضات عكسية (لن يتم ذكرها مرة أخرى). يمكننا اعتبارها مثبطات لنشاط المستقبلات ، كما اعتبرناها في الأقسام أعلاه مثبطات نشاط الإنزيم. على هذا النحو ، يمكن أن يكون هناك أنواع مختلفة من الخصوم. وتشمل هذه:

  • الخصم التنافسي، وهي الأدوية التي ترتبط بالموقع نفسه الذي يرتبط به اللاجند الطبيعي ، أو ناهضات ، أو ناهض جزئي ، وتثبط تأثيرها. ستكون مماثلة لمثبطات الإنزيم التنافسية. يمكن للمرء أيضًا أن يتخيل سيناريو يرتبط فيه المضاد "الخيفي" بموقع خيفي على المستقبل ، مما يؤدي إلى تغيير تكوين في المستقبل بحيث لا يمكن ربط اللجند أو الناهض أو الناهض الجزئي.
  • خصم غير تنافسي (أو ربما المضاد المختلط بشكل أكثر عمومية) وهي الأدوية التي ترتبط بموقع مختلف على المستقبل من اللجند الطبيعي ، أو الناهض ، أو الناهض الجزئي ، وتثبط الوظيفة البيولوجية للمستقبل. قد يغير المضاد غير التنافسي الظاهر (K_d ) للرابط أو الناهض أو الناهض الجزئي (تركيز اللجند المطلوب لتحقيق تأثيرات بيولوجية نصف قصوى) ، ولكنه سيغير الاستجابة القصوى للرابط (حيث تغير المثبطات المختلطة الظاهر (V_ {max} ) يوضح الشكل أدناه عمل الخصم التنافسي وغير التنافسي.
  • ناهض لا رجوع فيه، والذي ينشأ من التعديل التساهمي للمستقبل.

الشكل 2: الخصوم: تنافسي وغير تنافسي (مختلط)


ج 6. ناهض ومضاد ليجند ملزمة للمستقبلات - امتداد

يمكن الآن توسيع تحليل مثبطات الإنزيمات التنافسية وغير التنافسية وغير التنافسية لفهم كيفية تأثر نشاط مستقبلات الغشاء بربط الأدوية. عندما تربط المستقبلات بروابط مستهدفة طبيعية (هرمونات ، نواقل عصبية) ، ينشأ تأثير بيولوجي. هذا عادة ما ينطوي على تغيير الشكل في المستقبل ، وهو بروتين عبر الغشاء ، ينشط الأنشطة داخل الخلايا. عادة لا يعبر المستقبل المرتبط بشكل مباشر عن النشاط البيولوجي ، ولكنه يبدأ سلسلة من الأحداث التي تؤدي إلى التعبير عن النشاط داخل الخلايا. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يعبر المستقبل المشغول في الواقع عن النشاط البيولوجي نفسه. على سبيل المثال ، يمكن للمستقبل المرتبط أن يكتسب نشاطًا إنزيميًا ، أو يصبح قناة أيونية نشطة.

يمكن أن يكون للأدوية التي تستهدف المستقبلات الغشائية تأثيرات متنوعة. قد تسبب نفس التأثيرات البيولوجية مثل الترابط الطبيعي. إذا كان الأمر كذلك ، فإنها تسمى ناهضات. على العكس من ذلك ، فإنها قد تمنع النشاط البيولوجي للمستقبل. إذا كان الأمر كذلك ، فقد أطلقوا على الخصوم

الناهض هو تقليد للرابط الطبيعي وينتج تأثيرًا بيولوجيًا مشابهًا للرابط الطبيعي عندما يرتبط بالمستقبل. يرتبط في نفس موقع الربط ، ويؤدي ، في حالة عدم وجود الترابط الطبيعي ، إلى استجابة كاملة أو جزئية. في الحالة الأخيرة ، يطلق عليه ناهض جزئي. يوضح الشكل أدناه تأثير الترابط ، والناهض ، والناهض الجزئي.

هناك نوع آخر من ناهض ، نظرا للاسم الغريب ناهض معكوس. يكون هذا المصطلح منطقيًا فقط عند تطبيقه على مستقبل له نشاط أساسي (أو تأسيسي) في حالة عدم وجود ترابط مرتبط. إذا ارتبط أي من الترابط الطبيعي أو الناهض بموقع المستقبل ، فإن النشاط الأساسي يزداد. ومع ذلك ، إذا ارتبطت ناهضات عكسية ، فإن النشاط ينخفض. مثال على ناهض عكسي (والذي سنناقشه لاحقًا) هو ارتباط العقار Ro15-4513 بمستقبل GABA ، والذي يربط أيضًا البنزوديازيبينات مثل الفاليوم. عندما تشغلها الرابطة الطبيعية ، GABA ، فإن مستقبلات البروتين & quot ؛ يتم تنشيطها & quot ؛ لتصبح قناة تسمح بالتدفق الداخلي لـ Cl- إلى خلية عصبية ، مما يثبط تنشيط الخلايا العصبية. يقوي الفاليوم تأثير GABA ، والذي يتعزز بشكل أكبر في وجود الإيثانول. يرتبط Ro15-4513 بموقع البنزوديازيبين ، مما يؤدي إلى التأثير المعاكس للفاليوم ، وهو تثبيط النشاط المرتبط بالمستقبل - قناة الكلوريد.

كما يوحي الاسم ، يمنع المضاد تأثيرات الترابط الطبيعي (هرمون ، ناقل عصبي) ، ناهض ، ناهض جزئي ، وحتى ناهضات عكسية. يمكننا اعتبارها مثبطات لنشاط المستقبلات ، كما اعتبرناها في الأقسام أعلاه مثبطات نشاط الإنزيم. على هذا النحو ، يمكن أن يكون هناك أنواع مختلفة من الخصوم. وتشمل هذه:

  • المضاد التنافسي ، وهو الأدوية التي ترتبط بنفس موقع اللجند الطبيعي ، أو الناهضات ، أو الناهض الجزئي ، وتثبط تأثير الترابط الطبيعي أو الناهض. ستكون مماثلة لمثبطات الإنزيم التنافسية. يمكن للمرء أيضًا أن يتخيل سيناريو يرتبط فيه المضاد & quotallosteric & quot بموقع خيفي على المستقبِل ، مما يؤدي إلى تغيير توافقي في المستقبل بحيث لا يمكن ربط ligand أو ناهض أو ناهض جزئي.
  • المضاد غير التنافسي (أو ربما المضاد المختلط بشكل عام) وهو الأدوية التي ترتبط بموقع مختلف على المستقبل عن اللجند الطبيعي أو الناهض أو الناهض الجزئي ، وتمنع التأثير البيولوجي للرابط الطبيعي أو الناهض. بالتشابه مع مثبطات الإنزيم غير التنافسية والمختلطة ، قد يغير الخصم غير التنافسي KD الظاهر للرابط أو الناهض أو الناهض الجزئي (تركيز اللجند المطلوب لتحقيق تأثيرات بيولوجية نصف قصوى) ، ولكنه سيغير الاستجابة القصوى للرابط ( حيث تقوم المثبطات المختلطة بتغيير Vmax الظاهر ، ويوضح الشكل أدناه تأثير مضاد تنافسي وغير تنافسي.
  • ناهض لا رجعة فيه ، والذي ينشأ من التعديل التساهمي للمستقبل.

نسخة مؤرشفة من الفصل 6C الكامل: تثبيط الإنزيم

/>
الكيمياء الحيوية عبر الإنترنت بواسطة Henry Jakubowski مرخصة بموجب ترخيص Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.


الأدوية الناهضة

تقدم لجنة الاتحاد الدولي لعلم الأدوية والمعنية بتسميات المستقبلات وتصنيف الأدوية (Neubig et al ، 2003) تعريفًا "رسميًا"

"ناهض: يجند يرتبط بمستقبل ويغير حالة المستقبل مما يؤدي إلى استجابة بيولوجية "

الذي يشبه إلى حد كبير تعريف تأثير الدواء (كما هو الحال في الواقع هذا ما هو عليه). هناك عدد من التعريفات المختلفة ، وعادة ما تكون جميعها إما صدى للبيان أعلاه ، أو محاولة لشرح المفهوم بمثال. سيكون من غير المتوقع أن تواجه الحاجة إلى تعريف "ناهض" في سيناريو الامتحان ، حيث أن معنى المصطلح مفهوم بشكل حدسي من قبل الغالبية ، ومهمة تعريفه هي أكثر من اختبار للتحكم في اللغة الإنجليزية ، والتي ربما لا الانتماء إلى امتحان كلية الطب عالي المستوى. من المرجح أن يُطلب من المرء أن يصف الاختلافات بين الأنواع المختلفة من الناهضات.


ناهضات

ناهضات داخلية وخارجية على حد سواء & # 8211 هذه جزيئات صغيرة تشكل معقد مستقبل ناهض مما يؤدي إلى تنشيط المستقبل. ناهضات هي نوع من الترابط.

عادة ما ترتبط المواد الناهضة بمستقبل من خلال الترابط الكيميائي القابل للانعكاس. هذا يتطلب الترابط بين ناهض و ligand. عادةً ما تكون القوة طويلة المدى في شكل رابطة إلكتروستاتيكية & # 8216 تسحب & # 8217 الناهض والمستقبل معًا. بعد هذا الترابط الهيدروجيني وسيسمح الترابط بجدران فان دير بترابط وثيق. في بعض الأحيان سيحدث أيضًا ارتباط كاره للماء ، ولكن هذا ليس هو الحال دائمًا.

تذكر مفهوم التوازن حيث يكون معدل التفاعل الأمامي مساويًا لمعدل التفاعل العكسي. بالنسبة للربط القابل للانعكاس للرابطات بالمستقبلات ، فإن هذا صحيح أيضًا.

[(A) عقار] + [(R) مستقبل شاغر] [(AR) مستقبلات الدواء]

رد الفعل الأمامي هو k+1 ورد الفعل العكسي هو k-1

عادةً ما يتم استخدام نظير الهيدروجين المرتبط بالرابط في التجارب لقياس هذا ، وهذا سيطلق الإشعاع ، مما يسمح لنا بتحديد مكانه بدقة.

لذلك ، فإن حرف kد = ك-1+1 هذا يحتوي على وحدات من الشامات / لتر. هذا هو المكان الذي يشغل فيه الناهض نصف المستقبلات.

وبالتالي فإن التقارب هو k+1-1 وهو مقلوب kدلذلك ، تؤدي الزيادة في التقارب إلى تكوين معقد أكثر لمستقبلات الدواء.

كد يمكن استخدامها لتحديد تركيز الدواء الفعال للاستجابة المرغوبة في الجسم الحي (في النظام الحي). غالبًا ما يكون هذا التركيز عند 3 أضعاف kد.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1319016416300706

إذا كان تركيز الدواء مقابل التأثير الصيدلاني بالرسم البياني نحصل على غلو مستطيل. إذا سجلنا تركيز الدواء فإننا نحصل على منحنى سيني.

يمكن تمثيل ذلك بالمعادلة:

تم العثور على الارتباط المحدد ليكون الدواء المرتبط الكلي & # 8211 ملزم غير محدد. هذه هي الطريقة التي نجد بها الارتباط المباشر.

يمكن بعد ذلك رسم الربط المباشر باستخدام مخطط scatchard & # 8211 ويمكن استخدامه للعثور على Kد من المخدرات.

هذا هو [الدواء المرتبط] / [[الدواء المجاني] على المحور y مقابل [المرتبط] والذي يعطي خطًا مستقيمًا مستقيمًا. تقاطع x هو الحد الأقصى B حيث كلما زاد الرقم ، زاد عدد المستقبلات. التدرج اللوني هو المعكوس السالب لـ Kد.

يمكن أيضًا تمثيل منحنيات استجابة التركيز ، كما هو موضح أعلاه ، بالمعادلة:

الاستجابة / الاستجابة القصوى = Xأ / (Xأ + EC50)

Emax أو Bmax هو الاستجابة الفسيولوجية الكلية.

هذا مشتق من مقايسة الوظيفة.

https://en.wikipedia.org/wiki/Hill_equation_(biochemistry)

عندما يكون معامل التل (α) هو:

  • أكبر من 1 = تعاون إيجابي في المستقبل مثل الهيموجلوبين (2.8-3)
  • أقل من 1 = تعاون سلبي في المستقبل (ناهض جزئي) مثل الأنسولين (.7 - .8)
  • 0 = ارتباط مضاد

يمكننا الآن البدء في مقارنة ناهضات مختلفة.

يمكننا استخدام الحد الأقصى من الاستجابة وهو النشاط الداخلي للعقاقير مقسومًا على فعاليتها.

  • الاستجابة الفسيولوجية القصوى هي مقياس للدواء فعالية
  • يتم استخدام EC50 (وبالمثل pD2) الفاعلية، حيث يكون نصف تركيز أقصى استجابة)
  • ED50 هو نصف الجرعة لأقصى استجابة
  • يكون النشاط الداخلي قابلاً للتبادل في معظم الأوقات ، وهو الفعالية التي توفر أقصى استجابة.

استجابة تركيز البلعة

يتم إعطاء الدواء ، ويتم قياس الاستجابة ، ثم يتم غسل الدواء واستعادة الأنسجة. ثم يتكرر هذا ويزداد تركيز الدواء المعطى.

استجابة التركيز التراكمي

أضف الدواء وقس الاستجابة ، أضف جرعة أخرى قبل أن تتعافى ، وزاد على فترات ثابتة. بمجرد هضاب الاستجابة للخروج & # 8211 بالأعلى وجد.

اشرح لماذا الدواء الذي يتم وصفه بالقرب منه & # 8217s EC50 سيكون له زيادة كبيرة في استجابته للنظام البيولوجي إذا تمت مضاعفة جرعته ، ومع ذلك ، فإن هذه الزيادة في الاستجابة تكون أقل أهمية عندما يتم وصف دواء أكبر بكثير من ذلك & # 8217s تم وصف EC50.


التحليل الدوائي لتنشيط البروتين G بوساطة 5-HT المؤتلف لخنزير غينيا1 ب المستقبلات في الخلايا الدبقية C6: أوجه التشابه مع الإنسان 5-HT1 ب مستقبل

المؤتلف 5-هيدروكسي تريبتامين لخنزير غينيا1 ب (GP 5-HT1 ب) المستقبلة المنقولة بشكل ثابت في خلايا الفئران C6-الدبقية تتميز بمراقبة تنشيط بروتين G في تحضير غشاء مع تحفيز ناهض [35 S] -GTP & # x003b3S ملزمة. تمت مقارنة النشاط الجوهري لروابط مستقبلات 5-HT مع ذلك الذي تم تحديده مسبقًا في 5-HT المؤتلف البشري.1 ب (ح 5-HT1 ب) تحت ظروف تجريبية مماثلة.

الاستعدادات الغشائية لـ C6-glial / gp 5-HT1 ب عرضت الخلايا [3 H] -5-carboxamidotryptamine (5-CT) و [3 H] & # x02009 - & # x02009N - & # x02009 [4-methoxy-3،4 & # x02009 - & # x02009methylpiperazin-1-yl) phenyl] & # x02009-3 & # x02009 - & # x02009methyl & # x02009 - & # x020094- (4 & # x02009 - & # x02009pyridinyl) benzamide (GR 125743) مواقع ربط مع apكد من 9.62 إلى 9.85 وبالأعلى بين 2.1 إلى 6.4 & # x02009fmol & # x02009mg & # x022121 بروتين. تقاربات الربط لسلسلة من روابط مستقبلات 5-HT المحددة بـ [3 H] -5-CT و [3 H] -GR 125743 كانت متشابهة. كانت تقاربات Ligand قابلة للمقارنة ومترابطة (ص 2 : 0.74, ص& # x0003c0.001) مع تلك المحددة في المؤتلف h 5-HT1 ب مستقبل.

[35 S] -GTP & # x003b3S ملزمة لتحضيرات الغشاء لـ C6-glial / gp 5-HT1 ب تم تحفيز الخلايا بواسطة ناهضات مستقبلات 5-HT التي تم التحقيق فيها. الاستجابات القصوى لناراتريبتان ، زولميتريبتان ، سوماتريبتان ، N-methyl-3- [pyrrolidin-2 (ر) -إيل ميثيل] -1ح-indol-5-ylmethylsulphonamide (CP122638) و rizatriptan و dihydroergotamine كانت بين 0.76 و 0.85 مقارنة بـ 5-HT. أظهرت فاعلية هذه المنبهات ارتباطًا إيجابيًا (ص 2 : 0.72, ص= 0.015) مع قوتها في مستقبلات h 5-HT 1B المؤتلف. 1-naphthylpiperazine ، (& # x000b1) -cyanopindolol و (2 & # x02032-methyl-4 & # x02032- (5-methyl [1،2،4] oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-carboxylic acid [4-methoxy -3- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amide (GR 127935) أثار استجابة أصغر (Eالأعلى: 0.32 إلى 0.63).

الروابط 1 & # x02032-methyl-5- (2 & # x02032-methyl-4 & # x02032- (5-methyl-1،2،4-oxadiazole-3-yl) biphenyl-4-carbonyl) -2،3،6 ، 7-tetrahydrospiro [furo [2،3-f] indole-3-spiro-4 & # x02032-piperidine] (SB224289) ، أظهر ميثيوثبين وريتانسرين تثبيطًا للرابط القاعدية [35 S] -GTP & # x003b3S بتركيزات ذات صلة بهم تقارب ملزمة لـ gp 5-HT1 ب مستقبل. تصرف كل من Methiothepin و SB224289 كمضادين تنافسيين في gp 5-HT1 ب مستقبلات باسكال2 كانت القيم 9.74 و 8.73 ، على التوالي عندما تم استخدام 5-HT كعامل ناهض. تتوافق هذه التقديرات مع الفاعلية المقاسة في عداء التثبيط بوساطة الزولميتريبتان لتشكيل AMP الدوري المحفز بفورسكولين. كان الكيتانسيرين بمثابة خصم ضعيف (صكب: 5.87) في GP 5-HT1 ب مستقبلات.

في الختام ، فإن الـ gp 5-HT المؤتلف1 ب المستقبل يشترك في أوجه تشابه دوائية مهمة مع المؤتلف h 5-HT1 ب مستقبل. يشير اكتشاف أن النشاط السلبي يحدث في هذه المستقبلات إلى أن SB224289 و methiothepin و ritanserin من المحتمل أن تكون ناهضات عكسية.


ناهض مقابل تعريف طبي مضاد

الأدوية التي تحفز الجهاز العصبي الودي تسمى ناهضات الأدرينالية أو الأدرينالية أو مقلدات الودي لأنها تحاكي النواقل العصبية الودي نورإبينفرين وإبينفرين. المضاد للمستقبلات هو نوع من ليجند المستقبل أو الدواء الذي يمنع أو يثبط الاستجابة البيولوجية عن طريق الارتباط بالمستقبل وحجبه بدلاً من تنشيطه مثل ناهض. 5. سيؤدي هذا إلى تعديل المستقبل بشكل دائم مما يمنع الارتباط بالرابط. المضاد هو ناهض. الخصوم والمنبهات هم لاعبون أساسيون في كيمياء… ersetzt. يمكن أن تؤدي زيادة تركيز الترابط إلى قمع تأثير المضاد التنافسي. مع مضاد مباشر المفعول ، يعمل الدواء عن طريق شغل المساحة في الناقلات العصبية والمستقبلات التي عادة ما تملأ بالنقلات الأخرى. تعمل هذه الأدوية في الواقع في اتجاهات معاكسة. اقرأ التعريف الطبي لـ Beta-agonist. يتم تصنيفها بشكل منفصل بناءً على كيفية تفاعلها مع الناقلات العصبية في العقل. يتم منع الاستجابة عندما يرتبط المضاد بموقع الربط. في علم الصيدلة ، يستخدم مصطلح ناهض - ناهض أو ناهض / مضاد مختلط للإشارة إلى دواء يتصرف في ظل ظروف معينة كمنبه (مادة تنشط بالكامل المستقبل الذي يرتبط به) بينما في ظل ظروف أخرى ، يتصرف كمضاد ( مادة ترتبط بمستقبل ولكنها لا تنشط ويمكن أن تمنع نشاط ناهضات أخرى). ناهض: مادة تعمل مثل مادة أخرى وبالتالي تحفز على الفعل. B. ein Hormon oder ein Neurotransmitter) وكذلك أيضًا في nicht-körpereigener Wirkstoff ، der einen bestimmten Botenstoff في Seiner Wirkung imitiert bzw. يمكن تفسير آلية المواد الأفيونية بآليتين - الآلية المناهضة والآلية العدائية. ب. انقر هنا للحصول على إرشادات حول كيفية تمكين JavaScript في متصفحك. ويرجع ذلك إلى شكل المضاد الذي يحاكي الترابط الطبيعي. ناهضات معكوسة - أبسط تعريف هو أن المركب يرتبط بمستقبل ولكنه ينتج تأثيرًا معاكسًا من ناهض مقبول. Um eine Bewegung ausführen zu können، ist immer das Zusammenspiel gegensätzlich wirkender Muskeln notwendig. وبدلاً من ذلك ، فإنها تعمل عن طريق منع الناقلات العصبية في الدماغ من العمل بشكل صحيح. يحمل هذا الاسم لأنه ينافس النواقل العصبية عن طريق منعها من العمل. قد يتسبب في حدوث تغيير في المواد الكيميائية أو التفاعلات التي تحدث داخل الدماغ عن طريق محاكاة الطريقة التي يعمل بها الناقل العصبي بشكل طبيعي. تعمل معظم الأدوية بطرق متنوعة داخل جسم الإنسان. تم تصميم هذا النوع من الأدوية لتحفيز العمل ويمكن أن يعمل على إرخاء العضلات. ناهض هو عكس المضاد. الفرق بين ناهض الأفيون والمضاد ... تعمل ناهضات في هذا المستقبل على تعزيز انتقال حمض γ-aminobutyric (GABA) ، وتقلل منبهات معكوسة انتقال GABA ومناهضات ... (Ligand) bezeichnet ، die durch Besetzung eines Rezeptors die Signaltransduktion in der zugehörigen Zelle aktiviert. وبالتالي فإن ارتباط الدواء الناهض ينتج عنه تأثير بيولوجي مشابه للرابط الطبيعي. يمكن للمرء أيضًا أن يتخيل سيناريو يرتبط فيه المضاد "الخيفي" بموقع خيفي على المستقبِل ، مما يؤدي إلى تغيير توافقي في المستقبل ، لذا فإن اللجند ، ناهض ... طريقة بسيطة للتفكير في هذه المفاهيم هي أن العلاج الناهض يخلق إجراءً بينما العلاج المضاد يعارض الفعل. هذه الأدوية تعطي استجابات متأخرة. ستكون مماثلة لمثبطات الإنزيم التنافسية. أحد أكثر أنواع ناهضات المفعول غير المباشر شيوعًا هو المخدرات غير المشروعة ، الكوكايين. التعريف الطبي للمنبهات. يمكن أن يكون الناهض إما ناهضًا للربط المباشر أو ناهضًا غير مباشر المفعول. ناهض العلاج مقابل العلاج المضاد. فعالية ناهض كامل بحكم التعريف هي 100٪ ، مضاد محايد له فعالية 0٪ ، و ناهض معكوس له


4 مستقبل نظرية المستقبل: الحركية

أحد مجالات نظرية المستقبلات التي تميل إلى التخلف عن التخصصات الأخرى في علم الصيدلة التجريبية هو مجال حركية النظام. في الواقع ، يشتمل المسار الزمني لامتصاص الدواء وتوزيعه واستقلابه وإزالته على المجال الكامل للحرائك الدوائية (تمت مراجعته في Fan & de Lannoy، 2014 Wright، Winter، & Duffull، 2011) - ومع ذلك تظل النماذج الأكثر استخدامًا في نظرية المستقبلات بشكل أساسي على أساس التوازن ، بما في ذلك كل من E.الأعلى نموذج ، ثنائي الحالة ونماذج أخرى متعددة الدول ، نماذج معقدة ثلاثية ونموذج تشغيلي.

تم تحديد تناقض افتراض التوازن مع طبيعة نشاط GPCR من قبل بعض الباحثين حتى الآن. ومن الأمثلة البارزة على ذلك دراسة تبحث في النبذ ​​المتحيز في د2 مستقبلات الدوبامين. من أجل دراسة تأثير حركية نشاط المستقبل عن كثب ، تم إجراء تحليل تشغيلي على فترات متكررة على مدار فترة زمنية طويلة لاكتشاف الفحص في عدة مسارات (Klein Herenbrink et al. ، 2016). ومن المثير للاهتمام ، أن كل من ترتيب ترتيب الفاعلية الناهضة واستنتاجات التحيز للروابط قد تغيرت (حتى في بعض الأحيان عكست) اعتمادًا على الوقت بالنسبة للمسارات المضمنة. تم إرجاع هذا إلى حركيات مختلفة من الارتباط / التفكك - كانت ناهضات الانفصال البطيء عن مستقبلاتها أكثر نشاطًا في نقاط زمنية لاحقة (بالنسبة إلى الروابط الأخرى) وتم تفضيل ناهضات الفصل السريع بالمثل في نقاط زمنية سابقة (Klein Herenbrink et al. ، 2016). على الرغم من أن هذه الأساليب لها فائدة تشخيصية مفيدة ، فإن هذا النهج يقوضه حقيقة أن التحليل التشغيلي لا يزال نموذجًا قائمًا على التوازن (وبالتالي فإن نهج التحليل "المقطعي" هذا مبسط إلى حد ما) وبالتالي لا يقدم دليلًا لتحديد حجم ناهضات التحيزات. لذلك فإن النماذج الحركية الحقيقية مطلوبة.

كما هو مشتق أعلاه ، ثابت تفكك توازن الترابط ، كد ، يتم تعريفه أيضًا على أنه نسبة اثنين من المعلمات الحركية ، ثوابت معدل التفكك والارتباط ( ). من الواضح أنه من الممكن أن تختلف الروابط المختلفة بشكل كبير في هذه المعلمات ، والتي يمكن أن تنعكس في دورات زمنية مختلفة للإشارة حتى لو كانت ثوابت تفكك التوازن متطابقة. بدأت التقارير الأخيرة بفحص طرق لتقدير ثوابت المعدل هذه بشكل مباشر ، للمساعدة في تفسير حركيات مسار الإشارات المختلفة (تمت مراجعتها في Sykes ، Stoddart ، Kilpatrick ، ​​& Hill ، 2019). سوف تتفاعل الخواص الحركية المختلفة جوهريًا لمسارات النشاط المختلفة وتسبب إرباكًا لدورة وقت الاستجابة الإجمالية. ومع ذلك ، حتى الآن ، يوجد عدد قليل جدًا من النماذج التي تمثل بشكل مباشر وعلى وجه التحديد كلا من الترابطات المختلفة ربط حركية ومختلفة مسار الإشارات حركية. سيكون مثل هذا الإطار النموذجي المتكامل لديناميات نشاط المستقبل مطلوبًا ، من أجل شرح جميع المكونات (خاصة الدورات الزمنية المختلفة للتأثير / النشاط) لاستجابات الأدوية. نتابع نحن وآخرون البحث في هذا المجال حاليًا (على سبيل المثال ، بريدج ، ميد ، فراتيني ، وينفيلد ، ولادز ، 2018 Hoare ، Pierre ، Moya ، & Larson ، 2018 Zhu ، Finlay ، Glass ، & Duffull ، 2019). ينشأ المزيد من التعقيد من مساهمة إزالة التحسس من المستقبلات والداخلية - فهذه في حد ذاتها تأثيرات تعتمد على الوقت والناهض (Zhu et al. ، 2019) ولكنها تؤكد بطبيعتها نوعًا من التأثير "ردود الفعل السلبية" على نشاط المسارات الأخرى. لم يحظ هذا النوع من التأثير التنظيمي باهتمام كبير في النمذجة الوظيفية لـ GPCR حتى الآن.

بالنظر إلى التفوق حتى الآن لنماذج التوازن لوظيفة المستقبل ، قد يكون من المدهش أن الأفكار حول حركية علم الأدوية للمستقبلات ليست جديدة تمامًا. مرة أخرى ، كان AV Hill أول من طرح تبريرًا نظريًا للتوازن غير الفوري في عمله على علاقة تركيز النيكوتين - التأثير في العضلات (Hill ، 1909). في هذا العمل ، اشتق هيل λ ، وهي معلمة مستقلة عن تركيز النيكوتين. تشرح هذه المعلمة الجديدة ضمنيًا التأخير الملحوظ في الاستجابات الانقباضية التي يسببها النيكوتين بين مقصورتين مختلفتين للاستجابة (داخل العضلات وخارجها) وبالتالي أضافت بُعدًا حركيًا لنموذج تأثير التركيز القائم على التوازن (Hill ، 1909). تم اكتشاف هذه المفاهيم مرة أخرى في السبعينيات وتم دمجها في نظرية حركية تركيز الدواء في الجسم الحي - ما يسمى بتأخير الطور الحيوي أو مقصورة التأثير الافتراضي (Sheiner ، Stanski ، Vozeh ، Miller ، & Ham ، 1979 تمت مراجعتها في Wright et al. ، 2011).

يعتمد التقدم في مجال نظرية المستقبلات الآن على التعاون الوثيق بين علماء الصيدلة التجريبيين وعلماء قياس العقاقير ، حيث يقوم الأول بإنتاج البيانات التي يمكن أن تُعلم تطوير النموذج والاستدلال من قبل الأخير ، وبالتالي فإن الأخير ينتج أدوات نفعية يمكن أن يطبقها الأول. يبدو من المحتمل أن السبب في أن طريقة تحليل الانتقائية الوظيفية باستخدام النموذج التشغيلي (Van Der Westhuizen et al. ، 2014) قد انتشرت على نطاق واسع لأنه تم نشرها كطريقة تحليل في GraphPad Prism. مع استمرار البحث ، ومع دمج المزيد من عناصر وظيفة المستقبل كميًا في نماذج ميكانيكية معقدة ، من المأمول أن يكون التطور المشترك "ذي الشقين" لهذا الموضوع المهم مثمرًا في المستقبل كما هو كان في الماضي.


التنوع الهيكلي لعائلة مستقبلات الأدينوزين

يتم حفظ تسلسل الأحماض الأمينية للأنواع الفرعية AR الأربعة بشكل سيء نسبيًا ، A2 أتشترك R فقط في هوية 49 و 56 و 39٪ مع A1ص ، أ2 بR و A3R ، على التوالي (محاذاة على المخلفات 1-312 من A2 أص). هذا يعني أنه على الرغم من وجود ثروة من البيانات الهيكلية المتاحة لـ A2 أR ، لقد أثبت أنه يمثل تحديًا لنمذجة التماثل للأنواع الفرعية الأخرى للواقع المعزز بدقة كافية لتطبيقات تصميم الأدوية القائمة على الهيكل (Glukhova et al. ، 2017). فقط خلال العام الماضي تم إنشاء هياكل الواقع المعزز بخلاف A2 أتم نشر R ، وهما هيكلان من A1R مرتبطة بمضادات الزانثين DU172 (Glukhova et al. ، 2017) و PSB36 (Cheng et al. ، 2017). الاثنان أ1ترتبط هياكل R ارتباطًا وثيقًا وتتوافق مع RMSD يبلغ 0.6 & # x000C5 (أكثر من ذرات 235 درجة مئوية و # x003B1) ، كما أنها تتوافق بشكل جيد مع بنية A المرتبطة بـ ZM2413852 أR (Liu et al. ، 2012) ، مع RMSDs من 0.8 & # x000C5 (أكثر من 238 C & # x003B1 ذرة) و 1.0 & # x000C5 (أكثر من 234 C & # x003B1 ذرات) للهياكل المرتبطة DU172- و PSB36 ، على التوالي. الجانب داخل الخلايا لكل من A.1تشبه هياكل R بشدة A المرتبط بـ ZM2413852 أبنية R (3PWH) ، التي تبلورت بدون بروتين اندماج في ICL3 (Dor & # x000E9 et al. ، 2011) ، والقفل الأيوني بين البقايا R105 3.50 و E229 6.30 تعمل في كلتا الحالتين (Cheng et al. ، 2017 Glukhova وآخرون ، 2017). يتم أيضًا حفظ تنظيم موقع ارتباط الصوديوم جيدًا بين A1R و A2 أR ، والتي تدعم بيانات الطفرات التي أشارت إلى التأثير الخيفي السلبي للصوديوم على A.1تم التوسط لـ R من خلال هذا الموقع (Barbhaiya et al. ، 1996) ، على الرغم من عدم وجود A.1كانت بنية R ذات دقة كافية لنمذجة أيون الصوديوم بشكل قاطع.

أبرز الاختلافات بين A1R و A2 أR هي الاختلافات المطابقة في الأطراف خارج الخلية لـ H1 و H2 و H3 و H7 واتجاه ECL2. في الهيكل المرتبط بـ DU172 ، يتم إزاحة H3 إلى الداخل بمقدار 4 & # x000C5 ، ويتم إزاحة H1 و H2 و H7 للخارج بمقدار 5 و 4 و 4 & # x000C5 ، على التوالي (الشكل 6 أ). الحركات الخارجية في H1 و H2 و H7 مطلوبة لاستيعاب مجموعة البنزين سلفونات DU172 ، والتي ترتبط تساهميًا بـ Y271 7.36 ، وتؤدي إلى توسيع موقع تقويم العظام وتشكيل جيب خيفي ثانوي (Glukhova et آل ، 2017). المقارنة المباشرة لـ A1R و A2 أR المرتبط بـ PSB36 ، والذي لا يحتوي على بديل سلفونات البنزين ، يكشف أيضًا عن تمدد جزئي للجيب التقويمي (Cheng et al. ، 2017) ، مما يشير إلى أن هذه المنطقة من A1R هي بالفعل أكثر مرونة من حيث التوافق من تلك الخاصة بـ A.2 أR. من المثير للاهتمام ، أنه قد تم اقتراح أن إعادة الترتيب المطابقة في H1 و H2 و H3 في A1قد يكون R نتيجة مباشرة لهيكل رابطة ثاني كبريتيد مختلفة لـ ECL2 (Glukhova et al. ، 2017). في كل من أ1تتبنى هياكل R ECL2 تشابهًا مشابهًا ، يختلف عن ذلك الذي لوحظ في أي من المنشورات A2 أهياكل R (الشكل 6 ب). الجزء الحلزوني في ECL2 من A1يتم تمديد R بخمس وحدات بنائية ويتم وضعها بشكل عمودي تقريبًا على حلزونات الغشاء ، مقارنةً بالترتيب الموازي القريب في A2 أR (Cheng et al.، 2017 Glukhova et al.، 2017). لا يوجد سوى رابطة ثاني كبريتيد واحدة في ECL2 لـ A1R مقارنة بثلاثة في نفس المنطقة من A2 أR ، مما يؤدي إلى اعتمادها لتشكل موسع (الشكل 6 ب). يبدو أن هذا يقلل من القيود المطابقة على الأطراف خارج الخلية لـ H2 و H3 مما يسمح لهم بالانتقال إلى الخارج ، مما يؤثر بدوره على موضع H1. يمكن أيضًا ربط إزاحة H7 بالاختلاف الهيكلي في الحلقات خارج الخلية ، وفي هذه الحالة اقتطاع حمض أميني واحد في ECL3 من A1تم اقتراح R للحث على الميل الخارجي الذي لوحظ في الهياكل (Cheng et al. ، 2017 Glukhova et al. ، 2017).

الشكل 6. التنوع الهيكلي لعائلة مستقبلات الأدينوزين. (أ) عرض خارج الخلية للاختلافات التوافقية بين DU172 المرتبط بـ A1R (اللون الأرجواني PDB: 5UEN) (Glukhova et al. ، 2017) و ZM241385 المرتبط بـ A2 أR (سماوي ملون PDB: 4EIY) (Liu et al. ، 2012). يتم إزاحة الأطراف خارج الخلية لـ H1 و H2 و H7 للخارج بمقدار 5 و 4 و 4 & # x000C5 ، على التوالي ويتم إزاحة H3 للداخل بمقدار 4 & # x000C5 (يشار إليها بواسطة الأسهم الحمراء). يتم ربط المضاد DU172 (كما هو موضح في شكل كرات) تساهميًا بـ Y271 7.36 (كما هو موضح كعصي) من خلال رابط بنزين سلفونات. لاحظ أنه من أجل التوضيح ، تم حذف ECL2 من المحاذاة. (ب) المطابقة التفاضلية لـ ECL1 (باللون الأخضر) و ECL2 (باللون الأزرق) في A.1R (اللون الأرجواني PDB: 5UEN) (Glukhova et al. ، 2017) و A2 أR (سماوي ملون PDB: 4EIY) (Liu et al. ، 2012) ، تظهر روابط ثاني كبريتيد كعصي. في1يتبنى R ECL2 شكلاً ممتدًا يتم تثبيته بواسطة رابطة ثنائية كبريتيد واحدة (C80 3.25 -C169 ECL2). في المقابل ، ECL2 من A2 أيتبنى R شكلًا مضغوطًا يتم تثبيته بواسطة ثلاثة روابط ثاني كبريتيد ، أحدها (C77 3.25 -C166 ECL2) محفوظ في A1تم العثور على R. (ج) تمثيل سطحي لجيب الربط الترابطي (يتم تقديمه على هيئة شبكة شبه شفافة) في A1R (colored blue PDB: 5N2R) (Cheng et al., 2017) and A2 أR (colored green PDB: 5N2S) (Cheng et al., 2017), which highlights differences in both the topology of the orthosteric site and the binding orientation of PSB36 (shown as sticks). The butyl substituent at position N1 of the xanthine core of PSB36 fits into a channel between H3, H5, and H6 in A1R, this channel is constricted in A2 أR due to the different orientation of L85 3.34 (shown as sticks), which results in the ligand binding in a different orientation.

What do these structures tell us about the molecular determinants of ligand-binding specificity in different AR subtypes? First, sequence differences in the binding pocket do not appear to be the main determinant of ligand-binding specificity in ARs. The orthosteric binding pocket of A1R and A2 أR in the PSB36-bound structures differ by only four residues V62 2.57 , N70 2.65 , E170 ECL2 , and T270 7.35 (corresponding to A59 2.57 , S67 2.65 , L170 ECL2 , and M270 7.35 in A2 أR), and of these, only T/M270 7.35 form direct contacts with the ligand (Cheng et al., 2017). Mutagenesis studies have shown that residue 270 7.35 is important in ligand-binding specificity, introducing the T270M mutation into A1R resulted in decreased binding affinity of A1R-specific ligands and increased binding affinity of A2 أR-specific ligands, the reverse effect was observed when the M270T mutation was introduced into A2 أR (Cheng et al., 2017 Glukhova et al., 2017). However, the positioning of this residue on the extracellular end of H7, at the perimeter of the binding pocket, suggests its main role is to act as a “gatekeeper” that regulates ligand access to the orthosteric site (Glukhova et al., 2017). Second, the topology of the binding pocket appears to play a central role in ligand-binding specificity. As described above the disulphide bond structure of ECL1 and ECL2 in A1R increases mobility in H1, H2 and H3, which causes an expansion of the binding pocket that is required to accommodate the benzene sulfonate group of the A1R-selective ligand DU172 (Figure 6A) (Glukhova et al., 2017). Binding pocket topology is also the predominant factor in the differential binding modes of PSB36 between A1R and A2 أR (Figure 6C). PSB36 binds 2 Å deeper in the orthosteric pocket of A1R due to the presence of a channel between H3, H5 and H6 that can accommodate the butyl substituent at position N1 of the xanthine core (Figure 6C) (Cheng et al., 2017). This channel is created by a 2 Å displacement of L88 3.34 in A1R that appears to be the result of an upstream proline residue (P86 3.31 ), which is located outside the binding pocket, distorting the helix geometry in this region of H3. A proline at this position is unique to A1R and helps to explain why substitutions at position N1 of the xanthine core contribute to A1R selectivity (Cheng et al., 2017). Thus, the amino acid sequence both inside and outside the ligand-binding site, the extracellular loop structure and the topology of the binding pocket play interconnected roles in governing the ligand binding affinity and kinetics that are ultimately responsible for the functional selectivity of AR subtypes.


شكر وتقدير

Research support from the National Institutes of Health (PHS 5R37DK015556 to J.A.K. 5R33CA132022, 5R01DK077085 to K.W.N. 1U01GM102148 to K.W.N and P.R.G., and 5R01CA130932 to J.F.), The Breast Cancer Research Foundation (to B.S.K.), BallenIsles Men's Golf Association (to J.C.N.), Frenchman's Creek Women for Cancer Research (to S.S.), Susan G. Komen for the Cure (PDF12229484 to IK), and the National Natural Science Foundation of China (81172935, 81373255, 81573279), Hubei Province's Outstanding Medical Academic Leader Program (to H.-B.Z.). Use of the Stanford Synchrotron Radiation Lightsource (SSRL), SLAC National Accelerator Laboratory, is supported by the US Department of Energy, Office of Science, Office of Basic Energy Sciences under Contract No. DE-AC02-76SF00515. The SSRL Structural Molecular Biology Program is supported by the DOE Office of Biological and Environmental Research, and by the National Institutes of Health, National Institute of General Medical Sciences (NIGMS) (including P41GM103393). The contents of this publication are solely the responsibility of the authors and do not necessarily represent the official views of NIGMS or the NIH.


الملخص

The large extracellular N-terminal domains (NTs) of class B G protein-coupled receptors serve as major ligand binding sites. However, little is known about the ligand requirements for interactions with these receptor domains. Recently, we have shown that the most potent CRF receptor agonist urocortin 1 (Ucn1) has two segregated receptor binding sites Ucn1(1−21) and Ucn1(32−40). For locating the receptor domains interacting with these two sites, we have investigated the binding of appropriate Ucn1 analogues to the receptor N-termini compared to the corresponding full-length receptors. For this purpose receptor NTs of CRF(rat) subtypes 1 and 2(α) without their signal sequences were overexpressed in الإشريكية القولونية and folded in vitro. For CRF2(a)-rNT, which bears five cysteine residues (C2−C6), the disulfide arrangement C2−C5 and C4−C6 was found, leaving C3 free. This is consistent with the disulfide pattern of CRF1-rNT, which has six cysteines and in which C1 is paired with C3. Binding studies of N-terminally truncated or C-terminally modified Ucn1 analogues demonstrate that it is the C-terminal part, Ucn1(11−40), that binds to receptor NT, indicating a two-domain binding mechanism for Ucn binding to receptor NT. Since the binding of Ucn1 to the juxtamembrane domain has been shown to be segregated from binding to the receptor N-terminus [Hoare et al. (2004) الكيمياء الحيوية43, 3996−4011], a third binding domain should exist, probably comprising residues 8−10 of Ucn, which particularly contribute to a high-affinity binding to full-length receptors but not to receptor NT.

This project was supported by the Deutsche Forschungsgemeinschaft (Grant SFB 449).

Research Institute of Molecular Pharmacology.

Martin-Luther University Halle-Wittenberg.

لمن ينبغي أن تعالج المراسلات. Tel: +49-341-9715898. Fax: +49-341-9715949. البريد الإلكتروني: [email & # 160protected]


شاهد الفيديو: أحدث وأهم التجميعات الأحياء. 1. مقدمة في علم الأحياء (شهر نوفمبر 2022).