معلومة

17.3: الأدوية المضادة للبكتيريا - علم الأحياء

17.3: الأدوية المضادة للبكتيريا - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

مهارات التطوير

  • وصف آليات العمل المرتبطة بالأدوية التي تثبط التخليق الحيوي لجدار الخلية ، وتخليق البروتين ، ووظيفة الغشاء ، وتخليق الحمض النووي ، والمسار الأيضي.

تعتبر السمية الانتقائية إحدى السمات المهمة للأدوية المضادة للميكروبات ، مما يعني أنها تقتل أو تمنع نمو الأهداف الميكروبية بشكل انتقائي بينما تسبب ضررًا ضئيلًا أو لا ضررًا على المضيف. معظم الأدوية المضادة للميكروبات المستخدمة حاليًا هي مضادات للبكتيريا لأن الخلية بدائية النواة توفر مجموعة متنوعة أكبر من الأهداف الفريدة للسمية الانتقائية ، مقارنة بالفطريات والطفيليات والفيروسات. كل فئة من الأدوية المضادة للبكتيريا لها طريقة عمل فريدة (الطريقة التي يؤثر بها الدواء على الميكروبات على المستوى الخلوي) ، ويتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {1} ) والجدول ( PageIndex {1} ).

الشكل ( PageIndex {1} ): هناك عدة فئات من المركبات المضادة للبكتيريا التي يتم تصنيفها عادةً بناءً على هدفها البكتيري.

الجدول ( PageIndex {1} ):الأدوية المضادة للبكتيريا الشائعة حسب طريقة العمل
طريقة عملاستهداففئة المخدرات
تمنع التخليق الحيوي لجدار الخليةبروتينات ربط البنسلينβ-lactams: البنسلين ، السيفالوسبورينات ، monobactams ، carbapenems
الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانجليكوببتيدات
نقل الوحدات الفرعية الببتيدوغليكانباسيتراسين
تمنع التخليق الحيوي للبروتينات30S الوحدة الريبوسوميةأمينوغليكوزيدات ، تتراسيكلين
50S الوحدة الريبوسوميةالماكروليدات واللينكوساميدات والكلورامفينيكول وأوكسازوليدينون
يعطل الأغشيةعديدات السكاريد الدهنية والأغشية الداخلية والخارجيةبوليميكسين ب ، كوليستين ، دابتومايسين
تمنع تخليق الحمض النوويRNAريفاميسين
الحمض النوويالفلوروكينولونات
Antimetabolitesإنزيم تخليق حمض الفوليكالسلفوناميدات ، تريميثوبريم
إنزيم تخليق حمض الميكوليكهيدرازيد حمض الايزونيكوتينيك
مثبط سينثيز أدينوزين ثلاثي الفوسفات (ATP)Mycobacterial ATP synthaseدياريلكينولين

مثبطات التركيب الحيوي لجدار الخلية

تحجب عدة فئات مختلفة من مضادات الجراثيم خطوات في التخليق الحيوي للببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا أكثر عرضة للتحلل التناضحي (الجدول ( PageIndex {2} )). لذلك ، فإن مضادات البكتيريا التي تستهدف التخليق الحيوي لجدار الخلية تكون مبيد للجراثيم في عملها. نظرًا لأن الخلايا البشرية لا تصنع الببتيدوغليكان ، فإن طريقة العمل هذه هي مثال ممتاز على السمية الانتقائية.

البنسلين ، أول مضاد حيوي تم اكتشافه ، هو واحد من عدة مضادات للبكتيريا ضمن فئة تسمى بيتا لاكتام. تشتمل هذه المجموعة من المركبات على البنسلينات ، والسيفالوسبورينات ، والمونوباكتام ، والكاربابينيمات ، وتتميز بوجود حلقة بيتا لاكتام الموجودة داخل الهيكل المركزي لجزيء الدواء (الشكل ( فهرس الصفحة {2} )). تمنع مضادات الجراثيم β-lactam تشابك سلاسل الببتيد أثناء التخليق الحيوي للببتيدوغليكان الجديد في جدار الخلية البكتيرية. إنهم قادرون على منع هذه العملية لأن هيكل β-lactam مشابه لهيكل مكون الوحدة الفرعية الببتيدوغليكان الذي يتعرف عليه إنزيم transpeptidase المتشابك ، المعروف أيضًا باسم بروتين ربط البنسلين (PBP). على الرغم من أن حلقة β-lactam يجب أن تظل دون تغيير حتى تحتفظ هذه الأدوية بنشاطها المضاد للبكتيريا ، إلا أن التغييرات الكيميائية الإستراتيجية لمجموعات R سمحت بتطوير مجموعة متنوعة من أدوية β-lactam شبه الاصطناعية مع زيادة الفاعلية وطيف نشاط موسع وأطول نصف عمر لجرعات أفضل ، من بين خصائص أخرى.

البنسلين G والبنسلين V من المضادات الحيوية الطبيعية من الفطريات وتنشط بشكل أساسي ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، وعدد قليل من مسببات الأمراض البكتيرية سالبة الجرام مثل باستوريلا مولتوسيدا. يلخص الشكل ( PageIndex {2} ) التطور شبه الاصطناعي لبعض البنسلينات. إضافة مجموعة أمينية (-NH2) إلى البنسلين G ، خلقت aminopenicillins (أي الأمبيسيلين والأموكسيسيلين) التي زادت من طيف النشاط ضد مسببات الأمراض سالبة الجرام. علاوة على ذلك ، أدت إضافة مجموعة الهيدروكسيل (-OH) إلى أموكسيسيلين إلى زيادة ثبات الحمض ، مما يسمح بتحسين الامتصاص عن طريق الفم. الميثيسيلين هو بنسلين شبه اصطناعي تم تطويره لمعالجة انتشار الإنزيمات (البنسليناز) التي تعمل على تعطيل البنسلينات الأخرى. أدى تغيير مجموعة R من البنسلين G إلى مجموعة dimethoxyphenyl الأكبر حجمًا إلى توفير الحماية لحلقة β-lactam من التدمير الأنزيمي بواسطة البنسليناز ، مما أعطانا أول بنسلين مقاوم للبنسليناز.

على غرار البنسلين ، تحتوي السيفالوسبورينات على حلقة β-lactam (الشكل ( PageIndex {2} )) وتمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. ومع ذلك ، يتم دمج حلقة β-lactam من السيفالوسبورين في حلقة من ستة أعضاء ، بدلاً من الحلقة المكونة من خمسة أعضاء الموجودة في البنسلين. يوفر هذا الاختلاف الكيميائي للسيفالوسبورينات مقاومة متزايدة للتثبيط الأنزيمي بواسطة β-lactamases. تم عزل عقار السيفالوسبورين C في الأصل من الفطريات سيفالوسبوريوم أكريمونيوم في الخمسينيات من القرن الماضي وله طيف نشاط مماثل لنشاط البنسلين ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكنه فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام أكثر من البنسلين. الفرق الهيكلي المهم الآخر هو أن السيفالوسبورين C يمتلك مجموعتين من R ، مقارنة بمجموعة R واحدة فقط للبنسلين ، وهذا يوفر تنوعًا أكبر في التعديلات الكيميائية وتطوير السيفالوسبورينات شبه المصنعة. عائلة السيفالوسبورينات شبه المصنعة أكبر بكثير من البنسلين ، وقد تم تصنيف هذه الأدوية إلى أجيال بناءً على طيف نشاطها بشكل أساسي ، وزيادة الطيف من الجيل الأول من السيفالوسبورينات ضيق الطيف إلى الطيف الواسع ، الجيل الرابع السيفالوسبورينات. تم تطوير جيل خامس جديد من السيفالوسبورين وهو فعال ضد مقاومة الميثيسيلين المكورات العنقودية الذهبية (MRSA).

تحتوي الكاربابينيمات والمونوباكتام أيضًا على حلقة بيتا لاكتام كجزء من بنيتها الأساسية ، وهي تمنع نشاط الترانسببتيداز لبروتينات ربط البنسلين. المونوباكتام الوحيد المستخدم طبيا هو ازتريونام. وهو مضاد للجراثيم ضيق الطيف مع فعالية ضد البكتيريا سالبة الجرام فقط. في المقابل ، تشتمل عائلة الكاربابينيم على مجموعة متنوعة من الأدوية شبه الاصطناعية (إيميبينيم ، وميروبينيم ، ودوريبينيم) التي توفر نشاطًا واسع النطاق جدًا ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام وسالبة الجرام.

تم اكتشاف عقار فانكومايسين ، وهو عضو في فئة من المركبات تسمى glycopeptides ، في الخمسينيات من القرن الماضي كمضاد حيوي طبيعي من الفطريات الشعاعية. Amycolatopsis orientalis. على غرار β-lactams ، يثبط فانكومايسين التخليق الحيوي لجدار الخلية وهو مبيد للجراثيم. ومع ذلك ، على عكس β-lactams ، فإن بنية الفانكومايسين لا تشبه تلك الموجودة في وحدات الببتيدوغليكان الموجودة في جدار الخلية ولا تؤدي إلى تعطيل البروتينات المرتبطة بالبنسلين بشكل مباشر. بدلاً من ذلك ، فإن الفانكومايسين هو جزيء كبير جدًا ومعقد يرتبط بنهاية سلسلة الببتيد لسلائف جدار الخلية ، مما يخلق انسدادًا هيكليًا يمنع الوحدات الفرعية لجدار الخلية من الاندماج في نمو N-acetylglucosamine و N-acetylmuramic acid (NAM) -NAG) العمود الفقري لهيكل الببتيدوغليكان (الارتباط بالجليكوزيل). يعمل الفانكومايسين أيضًا على منع انتقال الببتة من الناحية الهيكلية. الفانكومايسين مبيد للجراثيم ضد مسببات الأمراض البكتيرية إيجابية الجرام ، لكنه غير فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام بسبب عدم قدرته على اختراق الغشاء الخارجي الواقي.

يتكون عقار bacitracin من مجموعة من المضادات الحيوية الببتيدية المتشابهة بنيوياً والتي تم عزلها في الأصل من العصوية الرقيقة. يمنع Bacitracin نشاط جزيء معين من غشاء الخلية المسؤول عن حركة سلائف الببتيدوغليكان من السيتوبلازم إلى الجزء الخارجي للخلية ، مما يمنع في النهاية دمجها في جدار الخلية. Bacitracin فعال ضد مجموعة واسعة من البكتيريا ، بما في ذلك الكائنات الحية الموجبة للجرام الموجودة على الجلد ، مثل المكورات العنقودية و العقدية. على الرغم من أنه قد يتم تناوله عن طريق الفم أو العضل في بعض الظروف ، فقد ثبت أن الباسيتراسين سام على الكلى (يضر بالكلى). لذلك ، يتم دمجه بشكل أكثر شيوعًا مع نيومايسين وبوليميكسين في المراهم الموضعية مثل نيوسبورين.

الشكل ( PageIndex {2} ): تحتوي البنسلينات ، والسيفالوسبورينات ، والمونوباكتام ، والكاربابينيمات على حلقة بيتا لاكتام ، وهي موقع الهجوم عن طريق تعطيل إنزيمات بيتا لاكتاماز. على الرغم من أنها تشترك جميعًا في نفس النواة ، إلا أن البنسلينات المختلفة تختلف عن بعضها البعض في بنية مجموعات R الخاصة بها. قدمت التغييرات الكيميائية للمجموعات R طيفًا متزايدًا من النشاط ، واستقرار الحمض ، ومقاومة تدهور β-lactamase.

الجدول ( PageIndex {2} ): الأدوية التي تمنع تخليق جدار الخلية البكتيرية
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطبيعي أو شبه صناعيطيف من النشاط
تتفاعل مباشرة مع PBPs وتثبط نشاط الترانسببتيدازالبنسليناتالبنسلين جي ، البنسلين الخامسطبيعي >> صفةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام وقليل من البكتيريا سالبة الجرام
أمبيسلين ، أموكسيسيلينشبه الاصطناعيةضيق الطيف ضد البكتيريا موجبة الجرام ولكن مع زيادة الطيف السالب الجرام
ميثيسيلينشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المنتجة للبنسليناز
السيفالوسبوريناتسيفالوسبورين سيطبيعي >> صفةطيف ضيق مشابه للبنسلين ولكن مع زيادة الطيف سالب الجرام
الجيل الأول من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق مشابه للسيفالوسبورين سي
الجيل الثاني من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف ضيق ولكن مع زيادة طيف الجرام السلبي مقارنة بالجيل الأول
الجيل الثالث والرابع من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي إنزيم بيتا لاكتاماز
الجيل الخامس من السيفالوسبوريناتشبه الاصطناعيةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك MRSA
مونوباكتامزأزترونامشبه الاصطناعيةطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك بعض منتجي بيتا لاكتاماز
كاربابينيماتImipenem ، Meropenem ، doripenemشبه الاصطناعيةأوسع طيف من β-lactam ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ، بما في ذلك العديد من منتجي β-lactamase
الجزيئات الكبيرة التي ترتبط بسلسلة الببتيد للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان ، تمنع التحوّل الجليكوزيل و transpeptidationجليكوببتيداتفانكومايسينطبيعي >> صفةطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام فقط ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددة
كتلة النقل للوحدات الفرعية الببتيدوغليكان عبر الغشاء السيتوبلازميباسيتراسينباسيتراسينطبيعي >> صفةطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام

تمرين ( PageIndex {1} )

وصف طريقة عمل β-lactams.

مثبطات التخليق الحيوي للبروتين

تختلف الريبوسومات السيتوبلازمية الموجودة في الخلايا الحيوانية (80S) من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في الخلايا البكتيرية (70S) ، مما يجعل التخليق الحيوي للبروتين هدفًا انتقائيًا جيدًا للأدوية المضادة للبكتيريا. تمت مناقشة عدة أنواع من مثبطات التخليق الحيوي للبروتين في هذا القسم وتم تلخيصها في الشكل ( PageIndex {3} ).

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 30S

الأمينوغليكوزيدات هي عقاقير كبيرة مضادة للبكتيريا ذات قطبية عالية والتي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S من الريبوسومات البكتيرية ، مما يضعف القدرة على التدقيق اللغوي لمركب الريبوسوم. يتسبب هذا الضعف في عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الكودونات ، مما يؤدي إلى إنتاج بروتينات تحتوي على أحماض أمينية غير صحيحة وبروتينات مختصرة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي. يؤدي اضطراب الغشاء الخلوي بالبروتينات المعيبة إلى قتل الخلايا البكتيرية. إن الأمينوغليكوزيدات ، التي تشمل عقاقير مثل الستربتومايسين ، والجنتاميسين ، والنيومايسين ، والكاناميسين ، هي مضادات جراثيم قوية واسعة الطيف. ومع ذلك ، فقد ثبت أن الأمينوغليكوزيدات سامة كلوية (ضارة للكلى) ، وسامة عصبية (ضارة بالجهاز العصبي) ، وسامة للأذن (ضارة بالأذن).

فئة أخرى من المركبات المضادة للبكتيريا التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S هي التتراسيكلينات. على عكس الأمينوغليكوزيدات ، فإن هذه الأدوية مقاومة للجراثيم وتمنع تخليق البروتين عن طريق منع ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسوم أثناء الترجمة. التتراسيكلينات التي تحدث بشكل طبيعي والتي تنتجها سلالات مختلفة من ستربتوميسيس تم اكتشافه لأول مرة في الأربعينيات من القرن الماضي ، كما تم إنتاج العديد من التتراسيكلينات شبه المصنعة ، بما في ذلك الدوكسيسيكلين والتيجيسيكلين. على الرغم من أن التتراسيكلينات واسعة النطاق في تغطيتها لمسببات الأمراض البكتيرية ، إلا أن الآثار الجانبية التي يمكن أن تحد من استخدامها تشمل السمية الضوئية ، والتغير الدائم في لون الأسنان النامية ، وتسمم الكبد بجرعات عالية أو في المرضى الذين يعانون من ضعف كلوي.

مثبطات تخليق البروتين التي تربط الوحدة الفرعية 50S

هناك عدة فئات من الأدوية المضادة للبكتيريا التي تعمل من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية 50S من الريبوسومات البكتيرية. تحتوي الأدوية المضادة للبكتيريا من الماكروليد على بنية حلقة كبيرة ومعقدة وهي جزء من فئة أكبر من المستقلبات الثانوية المنتجة بشكل طبيعي والتي تسمى polyketides ، وهي مركبات معقدة يتم إنتاجها بطريقة تدريجية من خلال الإضافة المتكررة لوحدات ثنائية الكربون بواسطة آلية مماثلة لتلك المستخدمة في تخليق الأحماض الدهنية. الماكروليدات هي أدوية واسعة الطيف للجراثيم تمنع استطالة البروتينات عن طريق تثبيط تكوين رابطة الببتيد بين مجموعات محددة من الأحماض الأمينية. كان الماكروليد الأول هو الإريثروميسين. تم عزله في عام 1952 عن Streptomyces erythreus ويمنع النقل. تشمل الماكروليدات شبه الاصطناعية أزيثروميسين وتيليثروميسين. بالمقارنة مع الإريثروميسين ، يمتلك أزيثروميسين نطاقًا أوسع من النشاط ، وآثارًا جانبية أقل ، وعمر نصفي أطول بشكل ملحوظ (1.5 ساعة للإريثروميسين مقابل 68 ساعة للأزيثروميسين) مما يسمح بجرعة مرة واحدة يوميًا ودورة علاجية قصيرة لمدة 3 أيام (أي ، تركيبة Zpac) لمعظم الالتهابات. Telithromycin هو أول مادة شبه اصطناعية ضمن الفئة المعروفة باسم الكيتوليدات. على الرغم من أن التليثروميسين يُظهر فاعلية ونشاطًا متزايدًا ضد مسببات الأمراض المقاومة لماكرولايد ، فإن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) قد حصر استخدامه في علاج الالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ويتطلب أقوى ملصق "تحذير الصندوق الأسود" للدواء بسبب السمية الكبدية الخطيرة .

تشتمل اللينكوزاميدات على لينكومايسين المنتج بشكل طبيعي وكليندامايسين شبه اصطناعي. على الرغم من اختلافها هيكليًا عن الماكروليدات ، إلا أن اللينكوساميدات تتشابه في طريقة عملها مع الماكروليدات من خلال الارتباط بالوحدة الفرعية الريبوسومية 50S ومنع تكوين رابطة الببتيد. لينكوساميدات فعالة بشكل خاص ضد الالتهابات بالمكورات العقدية والمكورات العنقودية.

يمثل عقار الكلورامفينيكول فئة أخرى متميزة من الناحية الهيكلية من مضادات البكتيريا التي ترتبط أيضًا بالريبوسوم 50S ، مما يمنع تكوين رابطة الببتيد. الكلورامفينيكول ، التي تنتجها Streptomyces venezuelaeتم اكتشافه في عام 1947 ؛ في عام 1949 ، أصبح أول مضاد حيوي واسع الطيف تمت الموافقة عليه من قبل إدارة الغذاء والدواء. على الرغم من أنه مضاد حيوي طبيعي ، إلا أنه سهل التركيب أيضًا وكان أول دواء مضاد للبكتيريا يتم إنتاجه بكميات كبيرة. نتيجة للإنتاج الضخم ، والتغطية الواسعة الطيف ، والقدرة على اختراق الأنسجة بكفاءة ، استخدم الكلورامفينيكول تاريخياً لعلاج مجموعة واسعة من الالتهابات ، من التهاب السحايا إلى حمى التيفوئيد إلى التهاب الملتحمة. لسوء الحظ ، فإن الآثار الجانبية الخطيرة ، مثل متلازمة الطفل الرمادي القاتلة ، وقمع إنتاج نخاع العظام ، قد حدت من دورها السريري. يتسبب الكلورامفينيكول أيضًا في فقر الدم بطريقتين مختلفتين. تتضمن إحدى الآليات استهداف ريبوسومات الميتوكوندريا داخل الخلايا الجذعية المكونة للدم ، مما يتسبب في قمع قابل للعكس يعتمد على الجرعة لإنتاج خلايا الدم. بمجرد التوقف عن تناول جرعات الكلورامفينيكول ، يعود إنتاج خلايا الدم إلى طبيعته. تسلط هذه الآلية الضوء على التشابه بين ريبوسومات 70S للبكتيريا و 70S ريبوسومات داخل الميتوكوندريا لدينا. الآلية الثانية لفقر الدم هي ذاتية (أي أن الآلية غير مفهومة) ، وتنطوي على خسارة قاتلة لا رجعة فيها في إنتاج خلايا الدم المعروفة باسم فقر الدم اللاتنسجي. آلية فقر الدم اللاتنسجي هذه لا تعتمد على الجرعة ويمكن أن تتطور بعد توقف العلاج. بسبب مخاوف السمية ، أصبح استخدام الكلورامفينيكول في البشر نادرًا الآن في الولايات المتحدة ويقتصر على الالتهابات الشديدة التي لا يمكن علاجها بمضادات حيوية أقل سمية. نظرًا لأن آثاره الجانبية أقل حدة في الحيوانات ، فإنه يستخدم في الطب البيطري.

الأوكسازوليدينون ، بما في ذلك linezolid ، هي فئة جديدة واسعة الطيف من مثبطات تخليق البروتين الاصطناعية التي ترتبط بالوحدة الفرعية الريبوزومية 50S لكل من البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام. ومع ذلك ، فإن آلية عملها تبدو مختلفة نوعًا ما عن مثبطات تخليق البروتين المرتبطة بالوحدة الفرعية 50S الأخرى التي تمت مناقشتها بالفعل. بدلاً من ذلك ، يبدو أنها تتداخل مع تكوين مجمع البدء (ارتباط الوحدة الفرعية 50S والوحدة الفرعية 30S وعوامل أخرى) للترجمة ، كما أنها تمنع انتقال البروتين النامي من موقع الريبوسوم A إلى موقع P. يلخص الجدول ( PageIndex {3} ) مثبطات تخليق البروتين.

الشكل ( PageIndex {3} ): تستهدف الفئات الرئيسية من مثبطات تخليق البروتين الوحدات الفرعية 30S أو 50S من الريبوسومات السيتوبلازمية.

الجدول ( PageIndex {3} ): الأدوية التي تمنع تخليق البروتين البكتيري
الهدف الجزيئيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةجراثيم أو مبيد للجراثيمطيف من النشاط
30S الوحدة الفرعيةيسبب عدم التطابق بين الكودونات ومضادات الشفرات ، مما يؤدي إلى بروتينات معيبة تدخل في الغشاء السيتوبلازمي وتعطلهأمينوغليكوزيداتستربتومايسين ، جنتاميسين ، نيومايسين ، كاناميسينمبيد للجراثيمطيف واسع
كتل ارتباط الحمض الريبي النووي النقال مع الريبوسومالتتراسيكلينالتتراسيكلين ، الدوكسيسيكلين ، التيجيسيكلينكابح للجراثيمطيف واسع
50S الوحدة الفرعيةيمنع تكوين رابطة الببتيد بين الأحماض الأمينيةالماكروليداتالاريثروميسين ، أزيثروميسين ، تيليثروميسينكابح للجراثيمطيف واسع
لينكوساميداتلينكومايسين ، كليندامايسينكابح للجراثيمالطيف الضيق
لا ينطبقالكلورامفينيكولكابح للجراثيمطيف واسع
يتداخل مع تكوين مجمع البدء بين وحدات فرعية 50S و 30S وعوامل أخرى.أوكسازوليدينونلينزوليدكابح للجراثيمطيف واسع

تمرين ( PageIndex {2} )

قارن وقارن بين الأنواع المختلفة لمثبطات تخليق البروتين.

مثبطات وظيفة الغشاء

تستهدف مجموعة صغيرة من مضادات الجراثيم الغشاء البكتيري كوضع عملها (Table ( PageIndex {4} )). البوليميكسين هو مضاد حيوي طبيعي متعدد الببتيد تم اكتشافه لأول مرة في عام 1947 كمنتجات عصية بوليميكسا؛ تم استخدام polymyxin B و polymyxin E (colistin) سريريًا فقط. إنها محبة للدهون ولها خصائص شبيهة بالمنظفات وتتفاعل مع مكون عديد السكاريد الدهني للغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي في النهاية إلى تعطيل أغشيتها الخارجية والداخلية وقتل الخلايا البكتيرية. لسوء الحظ ، فإن آلية استهداف الأغشية ليست سمية انتقائية ، وهذه الأدوية تستهدف أيضًا غشاء الخلايا في الكلى والجهاز العصبي وتتلفها عند إعطائها بشكل جهازي. بسبب هذه الآثار الجانبية الخطيرة وسوء امتصاصها من الجهاز الهضمي ، يتم استخدام بوليميكسين ب في مراهم المضادات الحيوية الموضعية التي لا تستلزم وصفة طبية (على سبيل المثال ، نيوسبورين) ، وكان كوليستين الفم يستخدم تاريخياً فقط لتطهير الأمعاء لمنع الالتهابات التي تنشأ من الأمعاء الميكروبات في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو أولئك الذين يخضعون لبعض جراحات البطن. ومع ذلك ، أدى ظهور وانتشار مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة إلى زيادة استخدام الكوليستين الوريدي في المستشفيات ، وغالبًا ما يكون هذا العلاج هو الملاذ الأخير لعلاج العدوى الخطيرة. دابتومايسين المضاد للبكتيريا هو ببتيد شحمي دوري ينتج بواسطة Streptomyces roseosporus يبدو أنه يعمل مثل البوليميكسين ، حيث يتم إدخاله في غشاء الخلية البكتيرية وتعطيله. ومع ذلك ، على عكس البوليميكسين B والكوليستين ، اللذين يستهدفان البكتيريا سالبة الجرام فقط ، فإن دابتومايسين يستهدف على وجه التحديد البكتيريا موجبة الجرام. عادة ما يتم إعطاؤه عن طريق الوريد ويبدو أنه جيد التحمل ، مما يُظهر سمية عكسية في عضلات الهيكل العظمي.

الجدول ( PageIndex {4} ): الأدوية التي تمنع وظيفة الغشاء البكتيري
آلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يتفاعل مع عديد السكاريد الدهني في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام ، مما يؤدي إلى قتل الخلية من خلال التمزق النهائي للغشاء الخارجي والغشاء السيتوبلازميبوليميكسينبوليميكسين بطيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالمستحضرات الموضعية للوقاية من التهابات الجروح
Polymyxin E (كوليستين)طيف ضيق ضد البكتيريا سالبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالجرعات الفموية لتطهير الأمعاء لمنع العدوى في المرضى الذين يعانون من نقص المناعة أو المرضى الذين يخضعون لعمليات جراحية / إجراءات جائرة.
الجرعات في الوريد لعلاج الالتهابات الجهازية الخطيرة التي تسببها مسببات الأمراض المقاومة للأدوية المتعددة
يدخل في الغشاء السيتوبلازمي للبكتيريا موجبة الجرام ، مما يعطل الغشاء ويقتل الخليةليبوببتيددابتوميسينطيف ضيق ضد البكتيريا موجبة الجرام ، بما في ذلك السلالات المقاومة للأدوية المتعددةالتهابات الجلد وبنية الجلد المعقدة وتجرثم الدم التي تسببها مسببات الأمراض إيجابية الجرام ، بما في ذلك MRSA

تمرين ( PageIndex {3} )

كيف تمنع البوليميكسين وظيفة الغشاء؟

مثبطات تخليق الحمض النووي

تعمل بعض الأدوية المضادة للبكتيريا عن طريق تثبيط تخليق الحمض النووي (الجدول ( فهرس الصفحة {5} )). على سبيل المثال ، الميترونيدازول هو عضو شبه اصطناعي من عائلة نيتروإيميدازول وهو أيضًا مضاد طفيلي. يتداخل مع تكرار الحمض النووي في الخلايا المستهدفة. عقار ريفامبين هو عضو شبه صناعي من عائلة ريفاميسين ويعمل عن طريق منع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا. تختلف إنزيمات بوليميراز الحمض النووي الريبي في البكتيريا من الناحية الهيكلية عن تلك الموجودة في حقيقيات النوى ، مما يوفر سمية انتقائية ضد الخلايا البكتيرية. يتم استخدامه لعلاج مجموعة متنوعة من الالتهابات ، ولكن استخدامه الأساسي ، غالبًا في كوكتيل مع أدوية أخرى مضادة للبكتيريا ، يكون ضد البكتيريا الفطرية التي تسبب مرض السل. على الرغم من انتقائية آليته ، يمكن للريفامبين تحفيز إنزيمات الكبد لزيادة التمثيل الغذائي للأدوية الأخرى التي يتم تناولها (العداء) ، مما يؤدي إلى تسمم الكبد (سمية الكبد) ويؤثر سلبًا على التوافر البيولوجي والتأثير العلاجي للأدوية المصاحبة.

أحد أفراد عائلة الكينولون ، وهي مجموعة من مضادات الميكروبات الاصطناعية ، هو حمض الناليديكسيك. تم اكتشافه في عام 1962 كمنتج ثانوي أثناء تخليق الكلوروكين ، وهو دواء مضاد للملاريا. يثبط حمض الناليديكسيك بشكل انتقائي نشاط جريز الحمض النووي البكتيري ، مما يمنع تكاثر الحمض النووي. أدت التعديلات الكيميائية على العمود الفقري الأصلي للكينولون إلى إنتاج الفلوروكينولونات ، مثل سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين ، والتي تثبط أيضًا نشاط جريز الحمض النووي. سيبروفلوكساسين وليفوفلوكساسين فعالان ضد مجموعة واسعة من البكتيريا موجبة الجرام أو سالبة الجرام ، وهما من أكثر المضادات الحيوية الموصوفة شيوعًا المستخدمة لعلاج مجموعة واسعة من العدوى ، بما في ذلك التهابات المسالك البولية والتهابات الجهاز التنفسي والتهابات البطن والتهابات الجلد . ومع ذلك ، على الرغم من سميتها الانتقائية ضد غريز الحمض النووي ، فإن الآثار الجانبية المرتبطة بمختلف الفلوروكينولونات تشمل السمية الضوئية ، والسمية العصبية ، والسمية القلبية ، واختلال استقلاب الجلوكوز ، وزيادة خطر تمزق الأوتار.

الجدول ( PageIndex {5} ):الأدوية التي تمنع تخليق الأحماض النووية البكتيرية
آليات العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاطالاستخدام السريري
يمنع نشاط بوليميراز الحمض النووي الريبي البكتيري ويمنع النسخ ، مما يؤدي إلى قتل الخليةريفاميسينريفامبينطيف ضيق مع نشاط ضد أعداد موجبة الجرام وأعداد محدودة من البكتيريا سالبة الجرام. نشط أيضا ضد السل الفطري.العلاج المركب لعلاج السل
يمنع نشاط DNA gyrase ويمنع تكاثر الحمض النووي ، مما يؤدي إلى قتل الخليةالفلوروكينولوناتسيبروفلوكساسين ، أوفلوكساسين ، موكسيفلوكساسينطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجراممجموعة واسعة من الالتهابات الجلدية والجهازية

تمرين ( PageIndex {4} )

لماذا لا تستهدف مثبطات تخليق الحمض النووي البكتيري الخلايا المضيفة؟

مثبطات المسارات الأيضية

تتحكم بعض العقاقير الاصطناعية في العدوى البكتيرية من خلال العمل كمضادات الأيض ، وهي مثبطات تنافسية لأنزيمات التمثيل الغذائي البكتيرية (Table ( PageIndex {6} )). السلفوناميدات (أدوية السلفا) هي أقدم العوامل المضادة للبكتيريا الاصطناعية وهي نظائرها الهيكلية الفقرة-حمض أمينوبنزويك (PABA) ، وسيط مبكر في تخليق حمض الفوليك (الشكل ( PageIndex {4} )). عن طريق تثبيط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليك ، تمنع السلفوناميدات التخليق الحيوي البكتيري لحمض الفوليك ، وبالتالي ، البيريميدينات والبيورينات اللازمة لتخليق الحمض النووي. توفر آلية العمل هذه تثبيطًا للجراثيم للنمو ضد مجموعة واسعة من مسببات الأمراض إيجابية الجرام وسالبة الجرام. نظرًا لأن البشر يحصلون على حمض الفوليك من الطعام بدلاً من تصنيعه داخل الخلايا ، فإن السلفوناميدات سامة انتقائية للبكتيريا. ومع ذلك ، فإن ردود الفعل التحسسية لعقاقير السلفا شائعة. تتشابه السلفونات من الناحية الهيكلية مع السلفوناميدات ولكنها لا تستخدم بشكل شائع اليوم باستثناء علاج مرض هانسن (الجذام).

تريميثوبريم مركب اصطناعي مضاد للميكروبات يعمل كمضاد للأيض داخل نفس مسار تخليق حمض الفوليك مثل السلفوناميدات. ومع ذلك ، فإن تريميثوبريم هو نظير هيكلي لحمض ثنائي هيدرو فوليك ويثبط خطوة لاحقة في المسار الأيضي (الشكل ( PageIndex {4} )). يستخدم Trimethoprim بالاشتراك مع عقار السلفا sulfamethoxazole لعلاج التهابات المسالك البولية والتهابات الأذن والتهاب الشعب الهوائية. كما تمت مناقشته ، فإن مزيج تريميثوبريم و سلفاميثوكسازول هو مثال على التآزر المضاد للبكتيريا. عند استخدامه بمفرده ، فإن كل مضاد استقلاب يقلل فقط من إنتاج حمض الفوليك إلى مستوى يحدث فيه تثبيط الجراثيم للنمو. ومع ذلك ، عند استخدامه معًا ، يؤدي تثبيط كلتا الخطوتين في المسار الأيضي إلى تقليل تخليق حمض الفوليك إلى مستوى مميت للخلية البكتيرية. نظرًا لأهمية حمض الفوليك أثناء نمو الجنين ، يجب مراعاة استخدام عقاقير السلفا وتريميثوبريم بعناية أثناء الحمل المبكر.

عقار أيزونيازيد هو مضاد للأيض ذو سمية محددة للبكتيريا المتفطرة ويستخدم منذ فترة طويلة مع ريفامبين أو الستربتومايسين في علاج مرض السل. يتم إعطاؤه كدواء أولي ، يتطلب التنشيط من خلال عمل إنزيم البيروكسيديز البكتيري داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى منع تخليق الحمض الأساسي للفطريات. لجدران الخلايا الفطرية. تشمل الآثار الجانبية المحتملة لاستخدام أيزونيازيد السمية الكبدية والسمية العصبية والسمية الدموية (فقر الدم).

الشكل ( PageIndex {4} ): السلفوناميدات والتريميثوبريم هي أمثلة على مضادات الأيض التي تتداخل في التخليق البكتيري لحمض الفوليك عن طريق منع التخليق الحيوي للبيورين والبيريميدين ، وبالتالي تثبيط نمو البكتيريا.

الجدول ( PageIndex {6} ): الأدوية المضادة للأيض
هدف مسار التمثيل الغذائيآلية العملفئة المخدراتأدوية معينةطيف من النشاط
تخليق حمض الفوليكيثبط الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض ثنائي هيدرو فوليكالسلفوناميداتسلفاميثوكسازولطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
السلفوناتدابسون
يمنع الإنزيم المتضمن في إنتاج حمض تتراهيدروفوليكلا ينطبقتريميثوبريمطيف واسع ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام
تخليق حمض الميكوليكيتداخل مع تخليق حمض الميكوليكلا ينطبقأيزونيازيدطيف ضيق ضد المتفطرة spp. ، بما في ذلك مرض السل

تمرين ( PageIndex {5} )

كيف تستهدف السلفوناميدات والتريميثوبريم البكتيريا بشكل انتقائي؟

مثبط لـ ATP Synthase

Bedaquiline ، الذي يمثل فئة المركبات الاصطناعية المضادة للبكتيريا المسماة diarylquinolones ، يستخدم طريقة عمل جديدة تمنع بشكل خاص نمو البكتيريا الفطرية. على الرغم من أن الآلية المحددة لم يتم توضيحها بعد ، يبدو أن هذا المركب يتداخل مع وظيفة تركيبات ATP ، ربما عن طريق التدخل في استخدام تدرج أيون الهيدروجين لتخليق ATP عن طريق الفسفرة المؤكسدة ، مما يؤدي إلى انخفاض إنتاج ATP. نظرًا لآثاره الجانبية ، بما في ذلك السمية الكبدية وعدم انتظام ضربات القلب القاتلة ، فإن استخدامه مخصص لحالات السل الخطيرة التي لا يمكن علاجها.

لمعرفة المزيد حول المبادئ العامة للعلاج بمضادات الميكروبات وأنماط العمل البكتيرية ، تفضل بزيارة موقع تعلم مقاومة مضادات الميكروبات بجامعة ولاية ميتشيغان ، ولا سيما الصفحات من 6 إلى 9.

  • تظهر المركبات المضادة للبكتيريا سمية انتقائية، إلى حد كبير بسبب الاختلافات بين بنية الخلية بدائية النواة وحقيقية النواة.
  • مثبطات تخليق جدار الخلية ، بما في ذلك β-lactams، ال جليكوببتيدات، و باسيتراسين، تتداخل مع تخليق الببتيدوغليكان ، مما يجعل الخلايا البكتيرية أكثر عرضة للتحلل الاسموزي.
  • هناك مجموعة متنوعة من مثبطات تخليق البروتين البكتيرية واسعة الطيف التي تستهدف بشكل انتقائي ريبوسوم بدائية النواة 70S ، بما في ذلك تلك التي ترتبط بالوحدة الفرعية 30S (أمينوغليكوزيدات و التتراسيكلين) وغيرها التي ترتبط بالوحدة الفرعية 50S (الماكروليدات, لينكوزاميدات, الكلورامفينيكول، و أوكسازوليدينون).
  • بوليميكسين هي مضادات حيوية متعددة الببتيد محبة للدهون تستهدف مكون عديد السكاريد الدهني للبكتيريا سالبة الجرام وتعطل في النهاية سلامة الأغشية الخارجية والداخلية لهذه البكتيريا.
  • مثبطات تخليق الحمض النووي ريفاميسين و الفلوروكينولونات استهداف نسخ الحمض النووي الريبي البكتيري وتكرار الحمض النووي ، على التوالي.
  • بعض الأدوية المضادة للبكتيريا مضادات الأيض، تعمل كمثبطات تنافسية للإنزيمات الأيضية البكتيرية. السلفوناميدات و تريميثوبريم هي مضادات الأيض التي تتداخل مع تخليق حمض الفوليك البكتيري. أيزونيازيد هو مضاد للأيض يتداخل مع تخليق حمض الميكوليك في المتفطرات.

مساهم

  • نينا باركر (جامعة شيناندواه) ومارك شنيغورت (جامعة ولاية ويتشيتا) وآنه-هيو ثي تو (جامعة ولاية جورجيا الجنوبية الغربية) وفيليب ليستر (كلية وسط نيو مكسيكو المجتمعية) وبريان إم فورستر (جامعة سانت جوزيف) مع العديد المؤلفين المساهمين. المحتوى الأصلي عبر Openstax (CC BY 4.0 ؛ الوصول مجانًا على https://openstax.org/books/microbiology/pages/1-introduction)


شاهد الفيديو: Antifungal 1 Polyene Antibiotics المحاضرة الواحدة و العشرون أدوية 3 (شهر نوفمبر 2022).