معلومة

كيف يمكن لسرطان النمو السريع الحصول على المغذيات في الجسم الحي؟

كيف يمكن لسرطان النمو السريع الحصول على المغذيات في الجسم الحي؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

عندما كنت صغيراً ، قبل أن أدخل في الدراسة البيولوجية ، قرأت خبرًا يتحدث عن السرطان سيُشفى تمامًا بعد عقود. ما زلت أتذكر أن الباحثين كان لديهم نظرية للادعاء إذا كان بإمكانهم الحد من تولد الأوعية الدموية بالقرب من الورم ، فإن الخلية السرطانية سريعة النمو لا تستطيع الحصول على ما يكفي من العناصر الغذائية وستقتلهم. ومع ذلك ، يبدو أن هذه النظرية لا تعمل بشكل جيد. لا يزال لدى الخلايا السرطانية أو الورم طريقة أخرى للحصول على ما يكفي من العناصر الغذائية للعيش ، أو على الأقل الحفاظ على نفسها للبقاء على قيد الحياة وتعريض المضيف للخطر. إذن ، سؤالي هو كيف يمكن لسرطان النمو السريع الحصول على المغذيات دون الأوعية الدموية في الجسم الحي؟


طرح فالكمان وآخرون في عام 1971 آثارًا علاجية جديدة لاستهداف الأوعية الدموية التي تزود الأورام بالمغذيات. العلاج الذي تذكره يسمى "العلاج المضاد لتولد الأوعية". لكن التحديات الحالية في هذا العلاج هي مقاومة العوامل المضادة لتكوُّن الأوعية وعدم الخصوصية. بالإضافة إلى أنه كان هناك "تأثير تطبيع" ضخم والذي كان في الواقع يساعد الأوعية الدموية الأخرى حول الورم. للإجابة على سؤالك ، تصنع الخلايا السرطانية أوعيتها الدموية بدلاً من الاعتماد على الآلات المضيفة. هناك العديد من العوامل الأخرى التي تجعل هذا النوع من العلاج غير ناجح حتى الآن.


إعادة البرمجة الأيضية في السرطان: تجويع الأورام من العناصر الغذائية الأساسية لتعزيز موت الخلايا

نأمل أنه بحلول الوقت الذي تكون فيه جاهزًا لبدء دراستك معنا ، يكون الموقف مع COVID-19 قد خف. ومع ذلك ، يرجى العلم ، سنواصل مراجعة دوراتنا والعناصر الأخرى لتجربة الطالب استجابةً لـ COVID-19 وقد نحتاج إلى تكييف ما نقدمه لضمان بقاء الطلاب في أمان. للحصول على أحدث المعلومات حول COVID-19 ، قم بزيارة موقعنا بانتظام ، وسنواصل تحديثه مع تغير الوضع www.leeds.ac.uk/covid19faqs


كيف تتضخم السرطانات

بادئ ذي بدء ، تبقى الخلايا السرطانية داخل أنسجة الجسم التي نشأت منها. على سبيل المثال ، بطانة المثانة أو قنوات الثدي. يسمي الأطباء هذا النمو السطحي للسرطان أو السرطان الموضعي (CIS).

تنمو الخلايا السرطانية وتنقسم لتكوين المزيد من الخلايا وستشكل في النهاية ورمًا. قد يحتوي الورم على ملايين الخلايا السرطانية.

تحتوي جميع أنسجة الجسم على طبقة (غشاء) تحافظ على خلايا هذا النسيج بالداخل. هذا هو الغشاء القاعدي. يمكن للخلايا السرطانية اختراق هذا الغشاء. يسمى السرطان بالسرطان الغازي إذا اخترق هذا الغشاء.


الالتهام الذاتي المكروي يعزز نمو الورم

مع تطور الأورام الخبيثة ، تتفاعل بشكل وثيق مع بيئتها الدقيقة ويمكن أن تنشط الالتهام الذاتي ، وهي عملية تقويضية توفر العناصر الغذائية أثناء الجوع. إن كيفية تنظيم الأورام للالتهام الذاتي في الجسم الحي وما إذا كانت الالتهام الذاتي تؤثر على نمو الورم أمر مثير للجدل. نوضح هنا ، باستخدام نموذج الورم الخبيث الخبيث Drosophila melanogaster ، أن الالتهام الذاتي غير الخلوي يتم تحفيزه في كل من البيئة الدقيقة للورم وبشكل منهجي في الأنسجة البعيدة. يمكن تقييد نمو الورم دوائيًا باستخدام مثبطات الالتهام الذاتي ، ويعتمد نمو الورم في المراحل المبكرة وغزوها وراثيًا على الالتهام الذاتي داخل البيئة المكروية للورم المحلي. يتم التوسط في تحريض الالتهام الذاتي عن طريق عامل نخر الورم ذبابة الفاكهة وإشارات تشبه الإنترلوكين 6 من الخلايا السرطانية المجهدة التمثيل الغذائي ، بينما يعتمد نمو الورم على نقل الأحماض الأمينية النشطة. لقد أظهرنا أن الأورام الخاملة التي تعاني من ضعف النمو من الحيوانات التي تعاني من نقص البلعمة الذاتية تعيد تنشيط النمو الورمي عند زرعها في مضيفين يتقنون الالتهام الذاتي. نستنتج أن الخلايا المحولة تشرك الخلايا الطبيعية المحيطة كمساهمات بيئية مكروية نشطة وأساسية في نمو الورم المبكر من خلال الالتهام الذاتي المولّد للمغذيات.

بيان تضارب المصالح

الكتاب تعلن أي المصالح المالية المتنافسة.

الأرقام

البيانات الموسعة الشكل 1. NAA مستحثة ...

البيانات الموسعة الشكل 1. يتم إحداث NAA في قرص الجناح وتشتق إشارة ChAtg8a ...

البيانات الموسعة الشكل 2. ناسخ رأس V12 ...

البيانات الموسعة الشكل 2. ناسخ رأس V12 - / - تحفز الأورام البلعمة الذاتية الجهازية في الأنسجة البعيدة ...

البيانات الموسعة الشكل 3. الإنشاء والتوصيف ...

البيانات الموسعة الشكل 3. إنشاء وتوصيف ملف atg14 أليل

البيانات الموسعة الشكل 4. التحقق من عكس ...

البيانات الموسعة الشكل 4. التحقق من عكس تقنية MARCM استنساخ ل atg13 و atg14

البيانات الموسعة الشكل 5. الالتهام الذاتي المحلي هو ...

البيانات الموسعة الشكل 5. الالتهام الذاتي المحلي مطلوب لنمو الورم

البيانات الموسعة الشكل 6. تثبيط الالتهام الذاتي ...

بيانات موسعة الشكل 6. تثبيط الالتهام الذاتي يقلل من تكاثر الورم ، لكنه لا يزيد الخلية ...

البيانات الموسعة الشكل 7. استجابات زمالة المدمنين المجهولين

البيانات الموسعة الشكل 7. استجابات زمالة المدمنين المجهولين

البيانات الموسعة الشكل 8. عرض الخلايا المحولة ...

البيانات الموسعة الشكل 8. تعرض الخلايا المحولة زيادة في كتلة الميتوكوندريا ، وأنواع الأكسجين التفاعلية ، وامتصاص الجلوكوز وانخفاض ...

البيانات الموسعة الشكل 9. متطلبات الالتهام الذاتي للمضيف ...

البيانات الموسعة الشكل 9. متطلب الالتهام الذاتي المضيف لنمو الورم

شكل 1. ناسخ رأس V12 - / - أورام ...

شكل 1. ناسخ رأس V12 - / - الأورام تحفز NAA

في الأعلى ، رسم كاريكاتوري يظهر أنسجة اليرقات المرمزة بالألوان. أج ...

الشكل 2. مطلوب NAA المحلي من أجل ...

الشكل 2. مطلوب NAA المحلي لنمو الورم والغزو

الشكل 3. ناسخ رأس V12 - / - أورام ...

الشكل 3. ناسخ رأس V12 - / - تنتج الأورام ROS وتحفز NAA المصب من Egr / TNF ، ...

الشكل 4. الأورام الخبيثة تعتمد على ...

الشكل 4. تعتمد الأورام الخبيثة على استيراد الأحماض الأمينية والالتهام الذاتي للمضيف


نظرة فاحصة على مثبطات تكون الأوعية الدموية الأولى

إن نمو الأوعية الدموية إلى أورام هو نصف القصة فقط. افترض منذ زمن بعيد في عام 1971 من قبل الدكتور جودا فولكمان أن الوقاية من تكوين الأوعية الدموية يمكن أن تمنع نمو الورم عن طريق تجويعهم من العناصر الغذائية الحيوية. وقد تم التلميح إلى وجود مثبطات طبيعية لتكوين الأوعية من خلال ملاحظة مثيرة للاهتمام قام بها الجراحون. ووجدوا أن الاستئصال الجراحي لورم أولي كبير غالبًا ما يؤدي إلى التطور السريع للنمو النقيلي. تشير هذه الملاحظة إلى أن الورم الرئيسي كان ينتج شيئًا يمنع نمو النقائل الصغيرة من التقدم. عندما تمت إزالة الورم الكبير ، كانت الأورام الصغيرة حرة في النمو.

أول مثبط طبيعي تم اكتشافه هو الثرومبوسبوندين ، الذي تم تحديده في عام 1989 من قبل الدكتور نويل بوك. 18 تم اكتشاف مثبطين طبيعيين آخرين من قبل الدكتور مايكل أورايلي في مختبر الدكتور فولكمان ، الأنجيوستاتين في عام 1994 والإندوستاتين في عام 1997 .19 20 كلا الجزيئين صغيرين البروتينات المشتقة من بروتينات أكبر لها ، بشكل ملحوظ ، وظائف مختلفة في الجسم.

كعلاجات ، فإن أول مثبطين تم اكتشافهما يشتركان في ميزتين مثيرتين للغاية: 1) نظرًا لأنها منتجات طبيعية للجسم ، يجب أن تكون أقل سمية بكثير من أدوية العلاج الكيميائي التقليدية. 2) لأنها تعمل على الخلايا الطبيعية (الأوعية الدموية) بدلاً من مهاجمة الأورام بشكل مباشر ، فمن غير المرجح أن تؤدي إلى اختيار الأورام المقاومة للأدوية.

لم يعد يتم فحص أنجيوستاتين كدواء محتمل للسرطان. إندوستاتين ، في شكل Endostar® في التجارب السريرية.

نظرًا لأن تكوين الأوعية الدموية ، أو عدم وجودها ، هو السبب الجذري للعديد من الأمراض التي تصيب الإنسان ، فإن السيطرة على هذه العملية لها إمكانات في العديد من الاضطرابات بالإضافة إلى السرطان. كانت قصة بحث Judah Folkman موضوعًا خاصًا من NOVA يمكن مشاهدته عبر الإنترنت.

نظرًا لأن هذه العملية أساسية لنمو الأورام ، يتم حاليًا التحقيق في العديد من الأدوية لقدرتها على تثبيط تكوين الأوعية ونمو الورم ، وقد تمت الموافقة على العديد من الأدوية ذات النشاط المضاد لتكوين الأوعية لعلاج السرطان.

تعرف على المزيد حول مثبطات تكوين الأوعية في قسم علاج السرطان بالموقع.


يمكن أن يؤدي تقييد المغذيات الخلوية الرئيسية إلى إبطاء نمو الورم

تظهر خلية ساركوما العظام هذه مع الحمض النووي باللون الأزرق ، والميتوكوندريا باللون الأصفر ، وخيوط الأكتين باللون الأرجواني. الائتمان: ديلان بورنيت وجنيفر ليبينكوت شوارتز / يونيس كينيدي شرايفر المعهد الوطني لصحة الطفل والتنمية البشرية ، المعاهد الوطنية للصحة

إزالة الخلايا السرطانية من كائن حي ووضعها في طبق ، وسوف تتكاثر بشكل أسرع من ذي قبل. لقد حير الغموض وراء هذا الأمر الباحثين في مجال السرطان لفترة طويلة ، على الرغم من أن الكثيرين ركزوا ببساطة على الطفرات وسلاسل التفاعلات الجزيئية التي يمكن أن تؤدي إلى مثل هذا التباين. الآن ، تقترح مجموعة من باحثي معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا أن قيود النمو في الكائنات الحية قد تنبع من مصدر مختلف: بيئة الخلية. وبشكل أكثر تحديدًا ، وجدوا أن الأسبارتات من الأحماض الأمينية يعمل كمغذٍّ أساسي لازم "للتكاثر" أو التكرار السريع للخلايا السرطانية عندما لا يتوفر الأكسجين مجانًا.

أخذ علماء الأحياء الخلايا السرطانية من أنواع مختلفة من الأنسجة وهندستها لتحويل ركيزة أخرى أكثر وفرة إلى أسبارتات باستخدام الجين الذي يشفر إنزيمًا من خنازير غينيا. لم يكن لهذا أي تأثير على الخلايا الموجودة في طبق ، لكن الخلايا نفسها المزروعة في الفئران تولدت أورامًا نمت أسرع من أي وقت مضى. قام الباحثون بزيادة إمداد الخلايا بالأسبارتات ، وبذلك نجحوا في تسريع التكاثر في كيان حي.

يقول ماثيو فاندر هايدن ، الأستاذ المساعد في علم الأحياء ، والمدير المساعد لمعهد كوخ للتكامل ابحاث السرطان، وكبير مؤلفي الدراسة. "على سبيل المثال ، إذا كنت تحاول الوصول إلى وجهة معينة وأريد إبطائك ، فإن أفضل رهان هو إعداد حاجز في طريق في مكان على طريقك حيث قد تواجه تباطؤًا على أي حال ، مثل إشارة مرور طويلة. هذا ما يهمنا هنا بشكل أساسي - فهم المغذيات التي تفتقر إليها الخلية بالفعل والتي تضع قيودًا على الانتشار ، ثم تحد أكثر من تلك العناصر الغذائية لتثبيط النمو بشكل أكبر. "

لوكاس سوليفان ، باحث ما بعد الدكتوراة في مختبر فاندر هايدن ، هو المؤلف الرئيسي للدراسة التي ظهرت في بيولوجيا خلية الطبيعة في 25 يونيو.

بناء حالة الأسبارتات

يعد عزل عامل واحد يمكن أن يؤثر على نمو الورم داخل الكائن الحي عملًا صعبًا. جاء أحد المرشحين المحتملين إلى سوليفان عبر ورقة شارك في تأليفها مع طالب الدراسات العليا دان جوي في عام 2015 ، والتي طرحت سؤالًا مثيرًا للجدل إلى حد ما: لماذا تحتاج الخلايا إلى استهلاك الأكسجين من خلال التنفس الخلوي من أجل التكاثر؟

إنه سؤال غير بديهي إلى حد ما ، لأن بعض المؤلفات العلمية تشير إلى العكس تمامًا: الخلايا السرطانية في الكائن الحي ("في الجسم الحي") لا تتمتع بنفس الوصول إلى الأكسجين كما لو كانت في طبق ، وبالتالي لا تعتمد على الأكسجين لإنتاج طاقة كافية لتقسيمها. بدلاً من ذلك ، يتحولون إلى عملية مختلفة ، التخمر ، التي لا تتطلب الأكسجين. لكن سوليفان وجوي لاحظا أن الخلايا السرطانية تعتمد على الأكسجين لسبب آخر: إنتاج الأسبارتات كمنتج ثانوي.

وسرعان ما أكدوا أن الأسبارتات يلعب دورًا حاسمًا في السيطرة على معدل تكاثر الخلايا السرطانية. في دراسة أخرى بعد عام واحد ، لاحظ سوليفان وجوي أن عقار الميتفورمين المضاد لمرض السكر ، المعروف بتثبيط الميتوكوندريا ، يبطئ نمو الورم ويقلل من مستويات الأسبارتات في الخلايا في الجسم الحي. نظرًا لأن الميتوكوندريا هي مفتاح التنفس الخلوي ، فقد استنتج سوليفان أن إعاقة وظيفتها في بيئة مقيدة بالأكسجين (الورم) قد تجعل الخلايا السرطانية عرضة لمزيد من قمع التنفس - والأسبارتات - موضحًا لماذا يبدو أن الميتفورمين له تأثير قوي على نمو الورم.

على الرغم من أنه من المحتمل أن يكون مطلوبًا لبعض الأحماض الأمينية وتوليف جميع نيوكليوتيدات الحمض النووي الأربعة ، إلا أنه من الصعب بالفعل الحصول على الأسبارتات ، حتى في البيئات الغنية بالأكسجين. إنه من بين الأحماض الأمينية الأقل تركيزًا في دمائنا ، ولا توجد وسيلة لدخول خلايانا إلا إذا كان هناك ناقل بروتين نادر موجود. السبب الدقيق وراء عدم كفاءة استيراد الأسبارتات يظل لغزًا تطوريًا أحد الاحتمالات هو أن ندرته تعمل بمثابة "أمان من الفشل" ، مما يمنع الخلايا من التكاثر حتى يكون لديها كل الموارد للقيام بذلك بشكل صحيح.

وبغض النظر عن ذلك ، فإن أسهل طريقة للحصول على الأسبارتات هي عدم استيراده من الخارج ، بل جعله من الداخل مباشرة ، مما يؤدي إلى تكسير حمض أميني آخر يسمى الأسباراجين لتكوينه. ومع ذلك ، هناك عدد قليل جدًا من الثدييات المعروفة التي لديها إنزيم قادر على إنتاج الأسبارتات من الأسباراجين - ومن بينها ، خنزير غينيا.

توجيه خنزير غينيا

في الخمسينيات من القرن الماضي ، قام باحث يدعى جون كيد باكتشاف عرضي. قام بحقن الفئران المصابة بالسرطان بمصل من حيوانات مختلفة - أرانب وخيول وخنازير غينيا وما شابه ذلك - واكتشف أن مصل خنزير غينيا وحده يقلل من أورام الفئران. لم يكتشف العلماء إلا بعد سنوات من ذلك أن إنزيمًا في دم خنزير غينيا يُدعى خنزير غينيا أسباراجيناز 1 (gpASNase1) هو المسؤول عن هذا التأثير المضاد للأورام. اليوم ، نعرف عن مجموعة من الكائنات الحية الأبسط ذات الإنزيمات المتشابهة ، بما في ذلك البكتيريا وأسماك الزرد. في الواقع ، تمت الموافقة على الأسباراجيناز الجرثومي كدواء لعلاج ابيضاض الدم اللمفاوي الحاد.

نظرًا لأن خنازير غينيا هي ثدييات ، وبالتالي لديها عمليات أيض مماثلة لتلك الخاصة بنا ، فقد قرر باحثو معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا استخدام gpASNase1 لزيادة مستويات الأسبارتات في الأورام في أربعة أنواع مختلفة من الأورام والسؤال عما إذا كانت الأورام ستنمو بشكل أسرع. كان هذا هو الحال بالنسبة لثلاثة من الأنواع الأربعة: خلايا سرطان القولون ، وخلايا الساركوما العظمية ، وخلايا سرطان البنكرياس بالفأر التي انقسمت بسرعة أكبر من ذي قبل ، لكن خلايا سرطان البنكرياس البشرية استمرت في التكاثر بوتيرتها الطبيعية.

يقول سوليفان: "هذه عينة صغيرة نسبيًا ، ولكن يمكنك أن تأخذ هذا على أنه ليس كل خلية في الجسم حساسة لفقدان إنتاج الأسبارتات مثل غيرها". "اكتساب الأسبارتات قد يكون قيدًا استقلابيًا لمجموعة فرعية فقط من السرطانات ، حيث يمكن إنتاج الأسبارتات عبر عدد من المسارات المختلفة ، وليس فقط من خلال تحويل الأسباراجين."

عندما حاول الباحثون إبطاء نمو الورم باستخدام الميتفورمين المضاد لمرض السكر ، ظلت الخلايا التي تعبر عن بروتين gpASNase1 غير متأثرة - مما يؤكد شكوك سوليفان السابقة في أن الميتفورمين يبطئ نمو الورم تحديدًا عن طريق إعاقة التنفس الخلوي وقمع إنتاج الأسبارتات.

يقول: "اكتشافنا الأولي الذي يربط بين الميتفورمين والانتشار كان صدفة جدًا" ، كما يقول ، "ولكن هذه النتائج الأخيرة هي دليل واضح على المفهوم. فهي تظهر أن انخفاض مستويات الأسبارتات يقلل أيضًا من نمو الورم ، على الأقل في بعض الأورام. والخطوة التالية هي لتحديد ما إذا كانت هناك طرق أخرى لاستهداف تركيب الأسبارتات عن قصد في أنسجة معينة وتحسين مناهجنا العلاجية الحالية ".

على الرغم من أن فعالية استخدام الميتفورمين لعلاج السرطان لا تزال مثيرة للجدل ، إلا أن هذه النتائج تشير إلى أن إحدى الوسائل لاستهداف الأورام هي منعها من الوصول إلى العناصر الغذائية أو إنتاجها مثل الأسبارتات لصنع خلايا جديدة.

يقول كيفانج بيرسوي ، الأستاذ المساعد في تشابمان-بيرلمان بجامعة روكفلر: "على الرغم من وجود العديد من القيود على تكاثر الخلايا السرطانية ، والتي أصبحت المستقلبات التي تحد من نمو الورم ، إلا أنه لم يتم فهمها جيدًا". "تحدد هذه الدراسة الأسبارتات كأحد هذه المستقلبات المقيدة ، وتقترح أن توافره يمكن أن يستهدف العلاجات المضادة للسرطان."

بيرسوي هو باحث ما بعد الدكتوراة سابقًا في مختبر أستاذ علم الأحياء ديفيد ساباتيني ، وقد ألف ورقة بحثية نُشرت في نفس العدد من بيولوجيا خلية الطبيعة، تحديد الأسبارتات كحد رئيسي للنمو في الأورام المحرومة من الأكسجين.

يقول فاندر هايدن: "تُظهر هذه الأوراق المرافقة أن بعض الأورام في الجسم الحي مقيدة حقًا بالعمليات الكيميائية التي تتطلب الأكسجين للحصول على الأسبارتات التي يحتاجونها للنمو ، مما قد يؤثر على حساسيتهم لأدوية مثل الميتفورمين". "لقد بدأنا ندرك أن فهم مرضى السرطان الذين سيستجيبون للعلاجات التي قد تحددها عوامل إلى جانب الطفرات الجينية. للحصول على الصورة الكاملة حقًا ، نحتاج إلى أن نأخذ في الاعتبار مكان الورم ، وتوافر العناصر الغذائية فيه ، و البيئة التي تعيش فيها ".


الحالة الوظيفية للجسيمات الحالة وتطور السرطان وتطوره

كما ذكر أعلاه ، تشارك الجسيمات الحالة في مجموعة متنوعة من أنشطة الحياة في الخلايا الطبيعية. وبالمثل ، تلعب الجسيمات الحالة دورًا مهمًا في تطور السرطان وتطوره (الجدول 1).

الجسيمات الحالة واستقلاب الطاقة السرطانية

يتطلب الانتشار المستمر إمدادًا كافيًا من الطاقة والمواد الخام للتوليف الجزيئي. إن امتصاص وتحلل البروتينات السكرية والجليكوليبيدات خارج الخلية وإعادة تدوير المواد داخل الخلايا هي مسارات للخلايا السرطانية للحصول على الكربوهيدرات والدهون والأحماض الأمينية [52]. يمكن توصيل المواد خارج الخلية التي يتم الحصول عليها عن طريق البلعمة والبطانة والكريات الحبيبية إلى الجسيمات الحالة لتوليد المغذيات من خلال التحلل الجسيمي. علاوة على ذلك ، من خلال الالتهام الذاتي ، تتحلل المواد داخل الخلايا إلى العناصر الغذائية والطاقة التي تتطلبها الخلايا السرطانية. على الرغم من ضعف البيئة المكروية للخلايا السرطانية ، فإن الوظيفة الأساسية الأخرى للجسيمات الحالة في الخلايا السرطانية هي توفير الطاقة واستقلاب السلائف من خلال إعادة تدوير الجزيئات الكبيرة الداخلية أو الخارجية [53 ، 54]. في سرطان الرئة وخلايا سرطان البنكرياس الغدية التي تحركها KRAS ، يمكن للجسيمات الحالة أن تتحلل من المواد المعاد تدويرها من البيئات خارج الخلية وداخل الخلايا لتوفير مواد لنمو الخلايا السرطانية [55] ، ومنع تراكم AMP ، وأزمة الطاقة ، وتدهور النوكليوتيدات القاتل [56] ]. كما ذكر أعلاه ، تلعب الجسيمات الحالة دورًا رئيسيًا في استشعار المغذيات الخلوية. لقد وجدت الدراسات أن بعض الأحماض الأمينية يمكن استشعارها وربطها مباشرة بجزيئات مثل مستقبلات الأحماض الأمينية والناقلات في غشاء البلازما والسيتوبلازم كجزيئات إشارة يمكن أيضًا إدراك هذه الأحماض الأمينية بواسطة الجسيمات [54]. mTORC1 هو مركب كيناز محفوظ للغاية في الخلايا حقيقية النواة يمكنه استشعار ودمج معلومات التحفيز مثل الطاقة وحالة المغذيات لتنظيم نمو الخلايا والالتهام الذاتي. عند نقص المغذيات في الخلايا السرطانية ، يمكن لعائلة عوامل النسخ MiT / TFE الهروب من التنظيم السلبي بوساطة mTORC1 وتحديد موقع النواة ، مما يسمح للخلايا السرطانية بالحفاظ على تنشيط إشارات mTOR والالتهام الذاتي في نفس الوقت [57]. يضمن تنشيط الالتهام الذاتي إعادة تدوير المواد الخلوية بكفاءة. ترتبط هذه الآلية بمجموعة متنوعة من أنشطة التمثيل الغذائي للسرطان. في السرطانات مثل سرطان الغدة البنكرياس القنوي وسرطان الخلايا الكلوية وسرطان الرئة ذو الخلايا غير الصغيرة ، يتم تنشيط TFE3 / TFEB وعوامل النسخ الأخرى لتعزيز التكوُّن الحيوي الليزوزومي والتنشيط الوظيفي ، وبالتالي الحفاظ على حالة التمثيل الغذائي المستقر في الخلايا السرطانية وزيادة تعزيز الأورام الخبيثة السرطانية [58،59،60]. لا تقوم آلية نقل الإشارة هذه فقط بتنظيم عملية التخليق الحيوي للجسيمات ، بل تزيد أيضًا من الالتهام الذاتي لمساعدة الخلايا على التعامل مع الإجهاد الغذائي. لوحظ حذف GATOR1 في السرطانات البشرية ويوحي بأن استشعار المغذيات الشاذ mTORC1 يلعب دورًا حاسمًا في السرطانات [25].

تحافظ الجسيمات الحالة على تكاثر الخلايا السرطانية

يجب أن تتجنب الخلايا الخبيثة الشيخوخة التي يسببها الجين الورمي (OIS) لتحقيق الانتشار المستمر [61]. إن دور OIS في تثبيط التسرطن مهم للغاية ويتضمن التعبير الجيني عند نقاط فحص دورة الخلية وتفعيل النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة [62،63،64،65]. ومن المثير للاهتمام ، أن عددًا كبيرًا من الأنماط الظاهرية الخاصة بالجسيمات الحالة يمكن ملاحظتها في الخلايا الشائخة ، بما في ذلك التعبير الجيني المنتظم للجسيمات الليزوزومية وزيادة عدد / حجم الجسيمات [66 ، 67]. كان يُعتقد في الأصل أن النشاط الأيضي للخلايا الشائخة أقل من نشاط الخلايا المتكاثرة ، ومع ذلك ، فقد أظهرت الدراسات أن التمثيل الغذائي للخلايا الشائخة هو في الواقع مفرط النشاط وأن التغييرات المقابلة في الجسيمات الحالة قد توفر أساسًا ماديًا أكبر للخلايا الشائخة [68 ، 69،70،71]. أثناء عملية OIS ، يزداد التمثيل الغذائي التأكسدي الخلوي ، والذي يرتبط غالبًا بالتغيرات في بنية الكروماتين ، مثل الهيتروكروماتين المرتبط بالشيخوخة. يمكن أن تنبثق بؤر الهيتروكروماتين من النواة وتدخل في السيتوبلازم. تعمل الخلايا السرطانية على تحلل شظايا الكروماتين السيتوبلازمي عن طريق زيادة مستوى الالتهام الذاتي من خلال زيادة تخليق الليزوزوم ، وبالتالي الحفاظ على وظيفة الخلايا السرطانية وإبطاء الشيخوخة [72]. ومن المثير للاهتمام ، أن تنشيط الجينات الورمية الأولية أو غياب الجينات الكابتة للورم يمكن أن يؤدي إلى تكاثر الخلايا ويحدث تغييرات في تخليق الليزوزوم. في الخلايا المحولة الخاملة بوساطة SV40 ، يمكن للأحداث الجزيئية مثل تضخيم الجين MYC والإفراط في التعبير والتعبير الطافرة KRAS أن تزيد من تعبير lysosome catalase و glycosidase (بما في ذلك cathepsin D و cathepsin E) ، مما يشير إلى أن التعبير عن الجينات المسرطنة يمكن أن يزيد عدد الجسيمات الحالة وتعزيز حالتها الوظيفية. في خلية ورم الرئة المدفوعة بـ KrasG12D ، يؤدي حذف Atg5 أو Atg7 إلى تقليل تكاثر الخلايا وعبء الورم ، مما يشير إلى أن هذا يرجع إلى ضعف الالتهام الذاتي. يمكن أن يؤدي نقص Atg7 إلى تنشيط البروتين p53 ، الذي يساهم في تثبيط الورم [74 ، 75]. يقلل نقص Atg7 أيضًا من انتشار وتكاثر وتطور الورم الميلانيني وسرطان البروستاتا وسرطان القولون والمستقيم [76،77،78]. FIP200 هو بروتين الالتهام الذاتي الأساسي لبدء تكوين البلعمة الذاتية ويمكن أن يقلل استئصال FIP200 من خصائص بدء الورم للخلايا الجذعية لسرطان الثدي [79]. يمكن أن يؤثر توازن الكالسيوم الليزوزومي على تكاثر الورم. يمكن أن تمنع ضربة قاضية TRPML-2 بقاء الخلية وانتشارها ، وتؤثر على دورة الخلية ، وتعزز موت الخلايا المبرمج في خطوط خلايا الورم الدبقي. وقد ثبت أن مستويات البروتين mRNA والبروتين في TRPML-2 تزداد مع الدرجة المرضية [80]. تشير النتائج المذكورة أعلاه إلى أنه أثناء عملية تكاثر الخلايا السرطانية غير المنظم ، تُظهر الجسيمات الحالة زيادة في التخليق الحيوي وحالة وظيفية معززة ، مما يعزز دوران المادة داخل الخلايا وتدهور المنتجات الثانوية الضارة داخل الخلايا ، وبالتالي الحفاظ على تكاثر الخلايا السرطانية.

تعزز الليزوزومات غزو السرطان والنقائل

يعد الغزو والورم الخبيث من أبرز الخصائص البيولوجية للسرطانات الخبيثة ، كما أنهما السببان الرئيسيان للوفاة بين المرضى. يلعب الانتقال الظهاري واللحمة المتوسطة (EMT) دورًا حاسمًا في ورم خبيث السرطان عن طريق تمكين الخلايا الظهارية من اكتساب القدرة على الحركة والتدخل ، والتي تعتبر من سمات الخلايا اللحمية المتوسطة [81]. يلعب الالتهام الذاتي دورًا مهمًا في غزو السرطان وانتشاره. لقد وجدت الدراسات أن الالتهام الذاتي يتم تنشيطه في ظل ظروف معاكسة ، مثل نقص الأكسجة وتراكم منتجات الأيض الحمضية. يمكن للخلايا استخدام الالتهام الذاتي لتحطيم الجزيئات المشتقة من الظهارة مثل E-cadherin للحث على EMT ، وبالتالي تعزيز غزو الخلايا السرطانية ورم خبيث [82 ، 83]. في المختبر ، يمكن للعوامل المحفزة لـ EMT تقليل تنظيم التعبير عن E-cadherin على غشاء البلازما للخلايا السرطانية عن طريق تعزيز تحلل E-cadherin في الليزوزومات وتثبيط إعادة التدوير ، مما يشير إلى أن مسار التحلل الليزوزومي يعزز الغزو والورم الخبيث [84] . بالإضافة إلى ذلك ، يمكن لبعض مثبطات ورم خبيث ، مثل NM23-H1 ، تعزيز غزو سرطان الثدي من خلال التحلل الليزوزومي [85]. يدعم الالتهام الذاتي أيضًا غزو السرطان والنقائل من خلال تعزيز تفكيك خلايا مصفوفة FAs. تم التوسط في هذه العملية من خلال تفاعل LC3 المعالج مع paxillin ، وهو مكون FA رئيسي [86]. كما أن إفراز السيتوكين المساعد على الالتهام الذاتي المعتمد على الالتهام الذاتي ، مثل IL6 ، يعزز أيضًا غزو السرطان [87].

يعد تدهور وتعديل ECM شرطين ضروريين لغزو السرطان والورم الخبيث [88 ، 89]. يلعب إطلاق هيدروليسات الليزوزومات ، مثل الكاتيبسين ، دورًا مهمًا في هذه العملية. يمكن أن تؤثر TRPMLs و TPCs على الحالة الوظيفية للجسيمات الحالة وتعزز غزو الورم ورم خبيث عن طريق تنظيم توازن الكالسيوم الليزوزومي [14]. يمكن أن يؤدي إطلاق الكالسيوم الليزوزومي بوساطة TRPML1 إلى تعزيز الانتقال النووي لـ TFEB وزيادة التكوُّن الحيوي للجسيمات الحالة والالتهام الذاتي. يعمل تنشيط TPCs أيضًا على تعزيز الانتقال النووي لـ TFEB. في خط خلايا سرطان الخلايا الكبدية البشرية HepG2 ، ينشط رباعي بروموبيسفينول A (TBBPA) TRPML1 ، الذي يعزز إطلاق الكالسيوم الليزوزومي والانتقال النووي لـ TFEB ويزيد من إفراز الخلايا الليزوزومية. ثم تفرز الخلايا السرطانية الكاتيبسين من خلال خروج الخلايا الليزوزومية [15]. يمكن أن يعمل كاثيبسين بشكل مباشر أو من خلال تنشيط البروتينات المعدنية المصفوفة (MMPs) لتحطيم وإعادة تشكيل ECM ، وبالتالي تعزيز غزو ورم خبيث للخلايا السرطانية. وجدت دراسة أجريت على نموذج فأر مصاب بسرطان البنكرياس أن غياب الكاثيبسين ب يقلل من احتمالية الإصابة بنقائل الكبد ويطيل فترة بقاء الفئران الحاملة للسرطان [90]. تشترك كاثيبسين B و S و E في الغزو والانتشار في أنواع مختلفة من السرطان [٩١ ، ٩٢ ، ٩٣]. يمكن أن يقلل إسكات TPC1 و TPC2 من التصاق وهجرة الخلايا السرطانية الغازية. يؤدي تثبيط TPCs إلى تراكم الإنتجرينات في الحويصلات الداخلية وإلى ضعف تكوين الحواف الرئيسية. بدلاً من ذلك ، قد يؤثر تثبيط TRPMLs أو TPCs على إعادة تدوير EGFR وربما يؤخر أو يمنع انتقال الخلايا السرطانية و / أو انتشارها [94 ، 95]. بالإضافة إلى ذلك ، أكدت الدراسات أن العديد من البروتينات الليزوزومية ، مثل البروتين المرتبط باللايسوزوم -1 (LAMP1) [96 ، 97] ، LAMP3 [98 ، 99] و LAPTM4BP [100] ، يتم التعبير عنها بشكل كبير في العديد من السرطانات الخبيثة ، بما في ذلك الورم الميلانيني. وسرطان الرئة وسرطان الثدي وسرطان الكبد ، وهذا التعبير العالي مرتبط بالغزو والورم الخبيث. يتواجد LAMP-1 بكثرة على سطح خلايا الخلايا السرطانية عالية الانتشار ، وخاصة خلايا سرطان القولون النقيلي ، مما يشير إلى أن البروتينات الليزوزومية مهمة في التصاق الخلايا وانتقالها [101]. قام الباحثون بفحص حساسية خطوط خلايا سرطان المثانة ذات الإمكانات الغازية المختلفة لمثبطات الكلوروكين الليزوزومية (Cq) والبافيلوميسين ووجدوا أن خلايا سرطان المثانة شديدة التوغل كانت أكثر حساسية لـ Cq و bafilomycin ، في حين تم اختيار القدرة الغازية للخلايا المقاومة لـ Cq عن طريق فحص الخلايا شديدة التوغل انخفض بشكل ملحوظ [102]. تشير هذه النتائج إلى أنه يمكن استخدام الجسيمات الحالة كأهداف علاجية محتملة في السرطانات المنتشرة.

تعزز الليزوزومات تكوين الأوعية الدموية السرطانية

لتكوين الأوعية الدموية تأثير مهم على نمو السرطان والغزو والورم الخبيث. تعد إعادة تشكيل النسيج خارج القلب والغشاء القاعدي الوعائي أمرًا ضروريًا لبدء تكوين الأوعية الدموية وتنبت الأوعية الدموية [103 ، 104]. يمكن أن تدمر الحبيبات اللايتية المشقوقة عن طريق إفراز الخلايا الليزوزومية مكونات الغشاء القاعدي الوعائي عند درجة الحموضة الفسيولوجية [105]. أظهرت الدراسات أن الكاتيبسين D و B و S و K و L تلعب جميعها أدوارًا في تعزيز تكوين الأوعية الدموية. من ناحية أخرى ، يمكن أن يحاكي تنشيط MMPs بواسطة الكاثيبسين تكوين الأوعية الدموية من ناحية أخرى ، يمكن للكاثيبسين أن يعمل مباشرة كسيتوكين لتحفيز تكاثر الخلايا البطانية الوعائية ، وبالتالي يلعب دورًا في تعزيز تكوين الأوعية [106]. بالإضافة إلى ذلك ، في ظل ظروف نقص الأكسجين ، يمكن أن يلعب cathepsin K أدوارًا مهمة في تكوين الأوعية من خلال تنشيط Notch homolog 1 ، الإشارات المرتبطة بالانتقال (NOTCH1). تؤدي ضربة قاضية كاثيبسين K في الخلايا البطانية إلى انخفاض تولد الأوعية [107]. بالإضافة إلى ذلك ، تلعب الجسيمات الحالة أيضًا دورًا في تنظيم عامل هجرة الخلايا البطانية. يعتبر Rab GTPase ضروريًا لتكوين الأوعية ويشارك في إعادة التدوير الداخلي لمستقبل عامل النمو البطاني الوعائي 2 (VEGFR2) [108]. يمكن أن يؤدي الحذف الجيني لـ Rab4a و Rab11a وتثبيط نشاط الجسيمات الحالة بواسطة الكلوروكين إلى حدوث عيوب في إعادة تدوير غشاء VCl2 الليزوزومي بالبلازما وتثبيط هجرة الخلايا البطانية [108]. يرتبط توازن الكالسيوم الليزوزومي بتكوين الأوعية الدموية. يمكن أن يمنع الحصار المفروض على TPCs تولد الأوعية الجديدة الناجم عن VEGF ، والذي يتم بوساطة إشارات الكالسيوم المعتمدة على TPC2. يمكن أن يؤدي تثبيط مسارات الإشارات التي تتضمن إطلاق VEGFR2 و NAADP و TPC2 و Ca2 + من المخازن الحمضية إلى تقليل تنشيط أهداف VEGFR2 النهائية ، والتي من شأنها أن تمنع تولد الأوعية في كل من النماذج المختبرية والحيوية [109]. الدراسات المتعمقة حول الآليات الداخلية والجزيئات الرئيسية لتكوين الأوعية الليزوزومية المنظمة غير متوفرة حاليًا. قد تؤدي الدراسات الإضافية حول الأدوار المحددة للجسيمات الحالة في تكوين الأوعية السرطانية إلى تطوير استراتيجيات علاجية جديدة مضادة لتكوين الأوعية.

الجسيمات الحالة ومناعة السرطان

في السنوات الأخيرة ، أكد النجاح الكبير للعلاج بنقاط التفتيش المناعي دور الجهاز المناعي في علاج السرطان [110]. لقد ثبت أن الجسيمات الحالة يمكن أن تكون بمثابة موقع تدمير رئيسي لجزيئات نقطة التفتيش المناعية ، حيث يمكن لليزوزومات الإفرازية أن تخزن مؤقتًا بروتينات نقاط التفتيش المناعية ، مثل CTLA-4 و PD-L1 و TIM-3 و CD70 و CD200 و CD47 [111 ]. أظهرت الدراسات أن CTLA-4 عبارة عن بروتين مثبط للخلايا التائية عبر الغشاء موجود أساسًا في غشاء البلازما والسيتوبلازم ، ومع ذلك ، فإن الارتباط بغشاء البلازما مهم لـ CTLA-4 لأداء وظائفه [112]. يتم تنظيم تعبير CTLA-4 إلى حد كبير بواسطة الجسيمات الحالة. من ناحية ، تتحلل الليزوزومات من CTLA-4 من ناحية أخرى ، فإن الجسيمات الحالة مسؤولة عن نقل CTLA-4 إلى غشاء البلازما. يمكن أن يرتبط CTLA-4 بالبروتين المنشط 1 (AP1) و AP2 [113 ، 114] لتعزيز انتقاله إلى الجسيمات الحالة للتحلل. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن أن يدخل CTLA-4 السيتوبلازم من أجل التحلل الليزوزومي عن طريق الالتقام الخلوي [115 ، 116]. يمكن نقل الليزوزومات التي تحتوي على CTLA-4 إلى مستقبل الخلايا التائية (TCR) ، والتي تفرز لاحقًا CTLA-4 ، مما يزيد من سطح الخلية CTLA-4. بعد فسفرة التيروزين ، يبقى CTLA-4 على سطح الخلية [117 ، 118]. لذلك ، يمكن الافتراض بثقة أن التعبير عن المستقبلات المثبطة الأخرى في الخلايا التائية (على سبيل المثال ، PD-1) يتم تنظيمه أيضًا بالمثل بواسطة الجسيمات الحالة ، ومع ذلك ، لا يزال دور الجسيمات الحالة في هذه العملية غير واضح.

تحتوي الليزوزومات الإفرازية ، المعروفة أيضًا باسم الحبيبات اللايتية ، على جرانيزيمات بروبوبتوتيك وبيرفورين ويمكن أن تشارك أيضًا في تنظيم وظائف الخلايا المناعية. تلعب الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) والخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا (CTLs) دورًا مهمًا في المناعة ، حيث إنها مسؤولة عن القضاء على كل من الخلايا المصابة بالفيروس والخلايا السرطانية. إزالة الخلايا المستهدفة تعتمد على الإفرازات المنظمة لللازوزومات الإفرازية ، والتي يمكن أن تنقل الجرانزيمات proapoptotic و perforin إلى الخلايا المستهدفة [119]. عند التعرف على الخلايا المستهدفة ، يتم إعادة تنظيم الأنابيب الدقيقة وخيوط الأكتين في CTL ، مما يؤدي إلى استقطاب الجسيم المركزي نحو المشبك المناعي (IS) ، والذي يتكون مع الخلايا المستهدفة. Rab7 can interact with Rab7-interacting lysosomal protein (RILP) to recruit dynein to secretory lysosomes, which mediate minus-end-directed movement of secretory lysosomes to IS. Then, the contents in secretory lysosomes can be released, which leads to the destroy of target cells [120]. However, cancer cell autophagy may serve to intercept granzymes and perforin released by cytotoxic immune cells, blunting the efficacy of anti-tumor immune response [121, 122]. Impaired autophagy in breast cancer cells activates the immune response, IFN production and lymphocyte infiltration [79].

TRPMLs also play an important role in immunity [123]. When macrophages bind particles, the TRPML1 channel in lysosomes becomes activated and mediates Ca2+ release from lysosomes, which induces lysosomal exocytosis at the site of the phagocytic cup this in turn increases the surface area of the phagocytosing macrophage and promotes the engulfment of large particles. TRPML1-mediated Ca2+ release is indispensable for phagosome maturation [124]. Macrophages can produce and secrete a variety of cytokines and chemokines after stimulation. Tumor-associated macrophages can be stimulated by IL-4, IL-10, or IL-13 and then migrate into tumor tissue, where they perform protumorigenic functions [125]. Recent findings have shown that the TRPML2 channel plays a crucial role in the release of chemokines as well as in the stimulation of macrophage migration [126, 127]. NK cell activity is regulated by the dynamic balance between activating and inhibitory signals, which determine whether NK cells kill the target cell. Major histocompatibility complex (MHC) class I molecules can be recognized by inhibitory receptors. The expression of MHC class I on virus-infected cells and tumor cells is decreased, which will be recognized by NK cells and promote the killing of these cells by NK cells. A process termed NK cell education describes the interaction between self-MHC and inhibitory receptors on NK cells, which calibrates NK cell effector capacities. TRPML1 participates in this process by regulating secretory lysosomes, granzyme B content, and the effector function of NK cells [128].

In summary, lysosomes in cancer cells are involved in various biological events affecting the development and progression of cancers. This finding provides useful clues for the diagnosis and treatment of cancers. Identification of the specific functions of lysosomes can help predict the prognosis of cancer patients and formulate individualized treatments. The functional status of lysosomes is closely related to their intracellular distribution. Understanding and exploring the lysosome distribution in cancer cells and the effects of different distributions on the development and progression of cancers can provide more comprehensive lysosome information and thus a theoretical basis for further individualized diagnosis and treatment strategies for cancer.


Chapter 17 - The Biology of Nutrients : Genetic and Molecular Principles*

The intake of nutrients for growth, repair, and energy is an age-old, intuitive concept of nutrition regarding the role of nutrients in the body. Unlike treating diseases with drug interventions, treating adverse nutritional consequences (e.g., obesity) with nutritional intervention has remained elusive. This is, at least in part, due to the acute nature of the adverse effects of disease as opposed to the chronic nature of the adverse effects of inappropriate nutritional practices. Advances in genomic technologies have made the concept of individualized nutrition an achievable goal just like the concept of individualized medicine. The fine-tuning of nutritional intervention will require a thorough understanding of nutrient-mediated effects at the molecular level.


How cancer cells get by on a starvation diet

Cancer cells usually live in an environment with limited supplies of the nutrients they need to proliferate — most notably, oxygen and glucose. However, they are still able to divide uncontrollably, producing new cancer cells.

A new study from researchers at MIT and the Massachusetts General Hospital (MGH) Cancer Center helps to explain how this is possible. The researchers found that when deprived of oxygen, cancer cells (and many other mammalian cells) can engage an alternate metabolic pathway that allows them to use glutamine, a plentiful amino acid, as the starting material for synthesizing fatty molecules known as lipids. These lipids are essential components of many cell structures, including cell membranes.

The finding, reported in the Nov. 20 online edition of طبيعة سجية, challenges the long-held belief that cells synthesize most of their lipids from glucose, and raises the possibility of developing drugs that starve tumor cells by cutting off this alternate pathway.

Lead author of the paper is Christian Metallo, a former postdoc in the lab of Gregory Stephanopoulos, the William Henry Dow Professor of Chemical Engineering and Biotechnology at MIT and a corresponding author of the paper. Othon Iliopoulos, an assistant professor of medicine at Harvard Medical School and MGH, is the paper’s other corresponding author.

Alternate pathways

Much of the body’s supply of oxygen and glucose is carried in the bloodstream, but blood vessels often do not penetrate far into the body of tumors, so most cancer cells are deficient in those nutrients. This means they can’t produce fatty acids using the normal lipid-synthesis pathway that depends mostly on glucose.

In prior work, Stephanopoulos’ lab identified a metabolic pathway that uses glutamine instead of glucose to produce lipids the new paper shows that this alternate pathway is much more commonly used than originally thought. The researchers found that in both normal and cancerous cells, lack of oxygen — a state known as hypoxia — provokes a switch to the alternate pathway.

In a normal oxygen environment, 80 percent of a cell’s new lipids come from glucose, and 20 percent from glutamine. That ratio is reversed in a hypoxic environment, Stephanopoulos says.

“We saw, for the first time, cancer cells using substrates other than glucose to produce lipids, which they need very much for their rapid growth,” Iliopoulos explains. “This is the first step to answering the question of how new cell mass is synthesized during hypoxia, which is a hallmark of human malignancies.”

The glutamine may come from within the cell or from neighboring cells, or the extracellular fluid that surrounds cells.

“There’s protein everywhere,” says Matthew Vander Heiden, the Howard S. and Linda B. Stern Career Development Assistant Professor of Biology at MIT and a co-author of the طبيعة سجية ورق. “The new pathway allows cells to conserve what glucose they do have, perhaps to make RNA and DNA, and then co-opt the new pathway to make lipids so they can grow under low oxygen.”

The switch from glucose to glutamine is triggered by low oxygen and allows cancer cells to thrive and proliferate in an environment with minimal glucose, though it is not clear how this is done. “Elucidating the molecular mechanism regulating this switch would be important in understanding regulation of cancer metabolism,” Stephanopoulos says. “This could be important not only for cancer cells but also other cells growing in hypoxic environments, such as stem cells, placenta and during embryonic development.”

New insights into old models

The researchers are now looking into what other unexpected sources might be diverted into lipid-synthesis pathways under low oxygen. “We had to revise models of metabolism that had been established over the past 50 years. This opens up the possibility for more exciting discoveries in this field that may impact strategies of therapy,” Metallo says.

A better understanding of metabolic pathways and their regulation raises the possibility of developing new drugs that could selectively disrupt key metabolic pathways for cancer cell survival and growth. One possible target is the enzyme isocitrate dehydrogenase, which performs a critical step in the transformation of glutamine to acetyl CoA, a lipid precursor.

“While this target is not new, our findings point to a new function and, hence, generate new ideas for drug development,” Iliopoulos says. “The better we understand the molecular basis of these phenomena, the more optimistic we can be about efforts to translate these basic results into effective treatments of cancer.”

“We’ve been looking, as a field, for almost 90 years for a metabolic pathway that could truly be used to differentiate malignant tumors from normal tissues,” says Ralph DeBerardinis, an assistant professor of pediatrics and genetics at the University of Texas Southwestern Medical Center, who was not involved in this research. He adds that more study is needed, but “if this could be exploited, that could have significant therapeutic potential.”


A Unified Approach to Targeting the Lysosome's Degradative and Growth Signaling Roles

Lysosomes serve dual roles in cancer metabolism, executing catabolic programs (i.e., autophagy and macropinocytosis) while promoting mTORC1-dependent anabolism. Antimalarial compounds such as chloroquine or quinacrine have been used as lysosomal inhibitors, but fail to inhibit mTOR signaling. Further, the molecular target of these agents has not been identified. We report a screen of novel dimeric antimalarials that identifies dimeric quinacrines (DQ) as potent anticancer compounds, which concurrently inhibit mTOR and autophagy. Central nitrogen methylation of the DQ linker enhances lysosomal localization and potency. ان فى الموقع photoaffinity pulldown identified palmitoyl-protein thioesterase 1 (PPT1) as the molecular target of DQ661. PPT1 inhibition concurrently impairs mTOR and lysosomal catabolism through the rapid accumulation of palmitoylated proteins. DQ661 inhibits the في الجسم الحي tumor growth of melanoma, pancreatic cancer, and colorectal cancer mouse models and can be safely combined with chemotherapy. Thus, lysosome-directed PPT1 inhibitors represent a new approach to concurrently targeting mTORC1 and lysosomal catabolism in cancer.الدلالة: This study identifies chemical features of dimeric compounds that increase their lysosomal specificity, and a new molecular target for these compounds, reclassifying these compounds as targeted therapies. Targeting PPT1 blocks mTOR signaling in a manner distinct from catalytic inhibitors, while concurrently inhibiting autophagy, thereby providing a new strategy for cancer therapy. Cancer Discov 7(11) 1266-83. ©2017 AACR.See related commentary by Towers and Thorburn, p. 1218This article is highlighted in the In This Issue feature, p. 1201.

©2017 American Association for Cancer Research.

بيان تضارب المصالح

Conflict of Interest Statement: RA and JW are inventors on 3 patent applications related to this work. One patent has been licensed to a biotech company to promote clinical development of Lys05 derivatives.

الأرقام

Figure 1. DQs have superior anti-cancer efficacy…

Figure 1. DQs have superior anti-cancer efficacy amongst dimeric anti-malarials

Figure 2. Central nitrogen methylation status directs…

Figure 2. Central nitrogen methylation status directs effects upon autophagy, induction versus inhibition

Figure 3. Central nitrogen methylation status dictates…

Figure 3. Central nitrogen methylation status dictates DNA damage versus lysosomal membrane permeability

Figure 4. PPT1 is a target of…

Figure 4. PPT1 is a target of DQ661

Figure 5. DQ661 functionally inhibits mTORC1

Figure 5. DQ661 functionally inhibits mTORC1

Figure 6. DQ661 has significant single-agent في…

Figure 6. DQ661 has significant single-agent في الجسم الحي activity in melanoma xenograft model

Figure 7. DQ661 improves survival in colon…

Figure 7. DQ661 improves survival in colon cancer model and potentiates activity of gemcitabine in…


شاهد الفيديو: NARODNI LEK STARIH BAKA:Odličan za astmu,bronhitis,oporavlja pluća! (شهر نوفمبر 2022).