معلومة

دراسة التغيرات في الحمض النووي لأسباب السرطان

دراسة التغيرات في الحمض النووي لأسباب السرطان


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

بادئ ذي بدء ، اسمحوا لي أن أقول إنني لست مهتمًا بعلم الأحياء بنفسي ... لكن لدي سؤال لمن هم منكم.

مما قرأته ، السرطان سببه الحمض النووي "المعيب" الذي يتصرف بشكل غير طبيعي. يمكن أن تحدث الطفرات لأسباب مختلفة ، تتراوح من "أخطاء النسخ" البسيطة إلى العوامل البيئية.

كنت أتساءل فقط عما إذا كانت الأبحاث الحالية قد تعاملت مع تخزين الحمض النووي للأشخاص أو الحيوانات (مثل القوارض) ومراقبة كيف تغيرت ، خاصة في الحالات التي أدى فيها في النهاية إلى الإصابة بالسرطان. شيء ما على غرار هذا ، لكني أود أن أعرف ما هو البحث الذي تم إجراؤه بالفعل حتى الآن.


حاولت التعليق ولكن ما كتبته طويل جدًا ، لذا فهذه هي إجابة من نوع ما.

إذا فهمت السؤال ، فأنت تسأل: هل قام أي شخص بدراسة مستقبلية حيث يخزن الحمض النووي للأفراد ، وبعد ذلك ، عندما يصاب بعض هؤلاء الأفراد بالسرطان ، ابحث عن الطفرات المرتبطة بهذا السرطان. في الواقع ، يتم ذلك طوال الوقت ، لكن ليس من الضروري تخزين أي حمض نووي لأن مرضى السرطان سيكون لديهم التسلسل الطبيعي في جميع أنسجتهم غير السرطانية - فقط الخلايا السرطانية هي التي تمتلك الطفرات ذات الصلة. انظر هنا للحصول على مثال حديث لهذا النوع من الدراسات التي صنعت الأخبار.

رابط BBC الخاص بك هو قصة يتم فيها تحليل جينومات الأشخاص لتحديد ما إذا كانت هناك عوامل وراثية تجعلهم عرضة للإصابة بالسرطان (وأمراض أخرى) ، لكن هذه لن تكون الطفرات التي تخلق الخلايا السرطانية بالفعل.


هناك قدر هائل من المعلومات المتعلقة بطفرات الجينات وكيفية إنتاجها للسرطان. في الواقع ، هذا مجال بحث بمليارات الدولارات.

ما هو أكثر إثارة للاهتمام ، هو فرضية اختلال الصيغة الصبغية للسرطان ، حيث أن التشوهات الصبغية ، وليس الطفرات في الجينات الفردية ، هي التي تؤدي إلى السرطان.

أقترح أن تقرأ عنها ، كان هناك مقال بقلم بيتر ديوسبرغ في مقال نشر عام 2007 في Scientific American.


ترتبط التغييرات في الجينات المرتبطة بإصلاح الحمض النووي وتعبئته بخطر الإصابة بالورم النخاعي المتعدد

حدد الباحثون منطقتين جينيتين تساهمان في الإصابة بالورم النخاعي المتعدد ، وهو سرطان موروث يحدث في نخاع العظام ، من خلال طريقة جديدة تستفيد من سلالات المرض التي تصيب الإنسان. قام نيكولا كامب وروزالي والر من معهد هانتسمان للسرطان بجامعة يوتا وزملاؤهما بالإبلاغ عن النتائج التي توصلوا إليها في الأول من فبراير 2018 ، في علم الوراثة PLOS.

يمكن أن تساعد النسب البشرية علماء الوراثة على تتبع الأمراض من خلال الفروع المختلفة لشجرة العائلة وتحديد الطفرات المسؤولة. هذه العملية مباشرة في الأمراض التي تسببها طفرة في جين واحد ، ولكن بالنسبة للأمراض المعقدة ، التي تنطوي على جينات متعددة ، لم يكن استخدام النسب بهذه الفعالية. في الدراسة الحالية ، طور الباحثون طريقة جديدة لتحليل النسب عالية الخطورة (العائلات الكبيرة متعددة الأجيال مع أفراد أكثر تضررًا مما هو متوقع بالصدفة) لتحديد المناطق المشتركة من الجينوم التي من المحتمل أن تحتوي على الجينات المسببة للأمراض. طبقوا الطريقة باستخدام أنساب من 11 عائلة من ولاية يوتا معرضة لخطر الإصابة بالورم النخاعي المتعدد ، وهو سرطان معقد وراثي يتسبب في تكاثر الخلايا المناعية الخبيثة في نخاع العظام. كشف التحليل عن منطقتين قد تسهمان في المرض: واحدة تشارك في تنظيم إصلاح الحمض النووي ، والأخرى ، جين رئيسي يشارك في تغليف الحمض النووي داخل نواة الخلية.

تظهر نتائج المايلوما من الدراسة الجديدة أن النسب عالية الخطورة ، وهي تصميم كلاسيكي للأمراض المباشرة ، يمكن أن تكون ناجحة أيضًا في تحديد الجينات التي تساهم في الأمراض المعقدة من خلال التحليلات المناسبة. قد تكون هذه الاستراتيجية الجديدة مفيدة في تضييق نطاق الأسباب الجينية الكامنة وراء أمراض أخرى شائعة ومعقدة ، مثل السمنة والسكري ومرض الزهايمر.

يضيف نيكولا كامب: "لقد شجعتنا الطريقة الجديدة كثيرًا. إنها بالتأكيد تلعب دورًا في نقاط القوة في سلالات ولاية يوتا الكبيرة ، وتنشيط تصميم الأسرة للأمراض المعقدة. كما فعلنا في هذه الدراسة ، يمكن إجراء مزيد من البحث في المناطق المركزة في أصغر للعثور على الجينات والطفرات المحددة. يمكن استخدام هذه الطريقة لأي مرض معقد. نحن نسعى بالفعل إلى سلالات كبيرة في العديد من المجالات الأخرى ، بما في ذلك السرطانات الأخرى ، والاضطرابات النفسية ، والعيوب الخلقية ، والأنماط الظاهرية للولادة قبل الأوان ، مع المزيد من الجينوم تم العثور على مناطق مهمة على مستوى العالم. نحن متحمسون للإمكانيات ".


كيف تسبب العوامل المعدية السرطان

يمكن تقسيم الآليات الرئيسية التي يمكن من خلالها للعوامل المعدية تعزيز تكوين الورم والحفاظ عليه على نطاق واسع إلى ثلاث فئات رئيسية (الشكل 2). الأول هو تحريض الالتهاب المزمن نتيجة للاستجابة المناعية المستمرة لعدوى مزمنة. يحدث هذا ، على سبيل المثال ، في حالة فيروس التهاب الكبد C (HCV) ، المرتبط بسرطان الكبد ، والذي يتكاثر باستمرار في الكبد ، ويؤدي إلى حالة التهاب مزمنة هناك. وبالمثل ، حظ الدم البلهارسيا الدموي والبكتيريا سالبة الجرام هيليكوباكتر بيلوري يمكن أن يساهم كلاهما بشكل مباشر في تكوين السرطان من خلال الثبات داخل العائل مما يسبب التهابًا مزمنًا [4]. جرثومة المعدة مثال جيد على هذه الفئة ، وقد صنفته منظمة الصحة العالمية على أنها مادة مسرطنة من الدرجة الأولى في عام 1994. هناك انتشار مرتفع للعدوى المستمرة جرثومة المعدة: في جميع أنحاء العالم ، 75٪ من الناس مصابون ، مع انتشار أعلى في أفريقيا جنوب الصحراء الكبرى ، حيث جرثومة المعدة يرتبط بنسبة 63.4٪ من جميع سرطانات المعدة [1]. ومع ذلك ، فإن حقيقة أن ليس كل الناس مصابين جرثومة المعدة يظهر سرطان المعدة بوضوح أن العامل المعدي هو عامل خطر ، لكن التأثيرات البيئية والجينية الأخرى تشارك في تكوين السرطان.

يمكن أن تسهم العوامل المعدية في التحول الخبيث من خلال عدة آليات. يمكن تقسيمها على نطاق واسع إلى: الالتهاب المزمن ، الذي يؤدي إلى مستويات غير طبيعية من تكاثر الخلايا (الأصفر) ، وهو التحول المباشر الذي يسببه الفيروس للخلايا المصابة ، مما يؤدي إلى زيادة بقاء الخلية (باللون الأحمر) وتثبيط المناعة ، مما يسمح للممرض بالتهرب من جهاز المناعة و تستمر (أزرق). يتم الحفاظ على الترميز اللوني من الشكل 1. يؤدي الالتهاب المزمن إلى إنتاج السيتوكينات الالتهابية وكذلك الأكسجين التفاعلي وأنواع أكسيد النيتروجين (ROS و RNOS) بواسطة الخلايا البلعمية في موقع الإصابة ، مما قد يؤدي إلى تلف الحمض النووي وكذلك الخلايا الخلوية الضرر وزيادة دورة الخلية. يحدث التحول الناجم عن الفيروس بسبب تصرفات البروتينات المسرطنة المشفرة للعوامل الممرضة وكذلك عن طريق الاندماج في جينوم المضيف (HPV). لا تؤدي الأحداث التحويلية الموضحة في هذا الشكل بالضرورة إلى تكوين السرطان بشكل مباشر على سبيل المثال ، على الرغم من تشفير بروتينات مماثلة ، فإن العوامل المعدية الأخرى لا تسبب السرطان. حقيقة أن بعض مسببات الأمراض قد تطورت لتستمر دون التسبب في تكون الأورام تسلط الضوء أيضًا على أن الثبات ربما يكون شرطًا أساسيًا لتكوين الأورام عند البشر ، ولكنه غير كاف بحد ذاته. تتضمن آليات التهرب المناعي السيطرة على الجهاز المناعي التكيفي والفطري ، مما يسمح بتجنب مراقبة الورم. EBV ، فيروس Epstein-Barr HBV ، فيروس التهاب الكبد البشري B HCV ، فيروس التهاب الكبد C HIV ، فيروس نقص المناعة البشرية HPV ، فيروس الورم الحليمي البشري HTLV-1 ، فيروس T-lymphotropic البشري 1 KSHV ، فيروس الهربس المرتبط بساركوما كابوسي.

ثانيًا ، يمكن أن يحدث تكوين الورم من خلال التحول الذي يسببه الفيروس. هذا بسبب استمرار الجينوم الفيروسي في شكل كامن في خلية مصابة ، إما بدون تكاثر ، كما هو الحال مع فيروس إبشتاين بار (EBV) ، الذي يصيب الخلايا الليمفاوية البائية ، أو من خلال دمج الجينوم الفيروسي في خلية مضيفة الكروموسوم ، كما هو الحال مع فيروس الورم الحليمي البشري (HPV) ، المسبب لسرطان عنق الرحم. يتم اكتشاف EBV بشكل متكرر في سرطان الغدد الليمفاوية في بوركيت في مرحلة الطفولة ، والأورام اللمفاوية للخلايا البائية بعد الزرع ، وسرطان الغدد الليمفاوية غير هودجكين ، ومرض هودجكين وسرطان البلعوم الأنفي [1]. تتجسد القدرة التحويلية لهذا الفيروس بشكل أكبر من خلال قدرته على تحويل الخلايا البائية الساكنة في المختبر بكفاءة عالية للحصول على خطوط الخلايا اللمفاوية المتكاثرة مستقرة. هذه العملية مدفوعة ببروتينات كامنة مشفرة بـ EBV والتي تعزز بشكل مباشر نمو الخلايا وبقائها - على سبيل المثال ، البروتين 1 المرتبط بالغشاء الليمفاوي (LMP-1).

الآلية الثالثة هي التثبيط المزمن للجهاز المناعي بواسطة العامل المعدي ، مثل نقص المناعة (الإيدز) الناجم عن الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية. إن وجود آليات طبيعية للمراقبة المناعية للخلايا السرطانية ، والتي في حالة المسببات المعدية ستشمل أيضًا آليات مناعية تتحكم بشكل روتيني في العدوى ، يشير إلى سبب عدم تسبب مسببات الأمراض ذات القدرة على التسبب في الورم في حدوث ورم خبيث بسرعة. يمكن أن يؤدي ضعف جهاز المناعة إلى زيادة الإصابة بالأورام الناتجة عن العدوى عن طريق إضعاف جهاز المناعة. تظهر مثل هذه الزيادة ، على سبيل المثال ، في مرضى الزرع ، الذين يعالجون بمثبطات المناعة ، أو في الأفراد المصابين بالإيدز [5].

تمثل العوامل الممرضة المرتبطة بالسرطان مثالاً على العديد من هذه الآليات العدوى المستمرة تتضمن التهرب من الاستجابة المناعية وكذلك الالتهاب المزمن ، والذي يؤدي حتى في الجهاز المناعي إلى تكاثر الخلايا المزمن وزيادة خطر التحول الجيني. ومع ذلك ، فإن العديد من مسببات الأمراض غير المسببة للأورام بارعون بنفس القدر في هذه العمليات ، مما يشير إلى ضرورة إشراك عوامل أخرى. على سبيل المثال ، قد يعتمد خطر عامل معدي يسبب السرطان أيضًا على نوع الخلية المصابة ، حيث يمكن أن تكون سلالات خلوية معينة أكثر عرضة للتحول من غيرها. على سبيل المثال ، يشير الانتشار المتزايد لمرض الغدد الليمفاوية وسرطان الدم لدى الأطفال والشباب إلى أن الخلايا الليمفاوية أكثر عرضة للتحول.


البيولوجيا الجزيئية للسرطان

من المعروف الآن أن العملية التي تتحول من خلالها الخلايا الطبيعية تدريجيًا إلى ورم خبيث تتطلب اكتسابًا متسلسلًا للطفرات التي تنشأ نتيجة لتلف الجينوم. يمكن أن يكون هذا الضرر ناتجًا عن عمليات داخلية مثل الأخطاء في تكرار الحمض النووي ، أو عدم الاستقرار الكيميائي الجوهري لقواعد معينة من الحمض النووي أو من هجوم الجذور الحرة المتولدة أثناء عملية التمثيل الغذائي. يمكن أن ينتج تلف الحمض النووي أيضًا عن التفاعلات مع العوامل الخارجية مثل الإشعاع المؤين والأشعة فوق البنفسجية والمواد الكيميائية المسرطنة. طورت الخلايا وسائل لإصلاح مثل هذا الضرر ، ولكن لأسباب مختلفة تحدث أخطاء وتغيرات دائمة في الجينوم ، يتم إدخال الطفرات. تحدث بعض الطفرات المعطلة في الجينات المسؤولة عن الحفاظ على السلامة الجينية مما يسهل اكتساب طفرات إضافية. تسعى هذه المراجعة أولاً إلى تحديد مصادر الضرر الناتج عن الطفرات وذلك لتحديد الأسباب الأساسية لسرطان الإنسان. من خلال فهم السبب ، قد تكون الوقاية ممكنة. يتضمن تطور الخلية الطبيعية إلى خلية خبيثة عمليات يتم من خلالها إصابة الجينات المشاركة في آليات الاستتباب الطبيعي التي تتحكم في الانتشار وموت الخلايا بضرر طفري يؤدي إلى تنشيط الجينات التي تحفز الانتشار أو الحماية من موت الخلايا والجينات الورمية والتعطيل. من الجينات التي عادة ما تمنع الانتشار ، الجينات الكابتة للورم. أخيرًا ، بعد التغلب على الضوابط العادية على ولادة الخلايا وموتها ، تواجه الخلية السرطانية الطموحة تحديين جديدين: يجب أن تتغلب على الشيخوخة التكاثرية وتصبح خالدة ويجب أن تحصل على الإمدادات الكافية من العناصر الغذائية والأكسجين للحفاظ على هذا المعدل المرتفع للتكاثر. تبحث هذه المراجعة في عملية الاكتساب المتسلسل للطفرات من منظور التطور الدارويني المحتمل. هنا ، الخلية الأصلح هي تلك التي تبقى على قيد الحياة لتشكيل مجموعة جديدة من الخلايا المتميزة وراثيًا ، الورم. لا تحاول هذه المراجعة أن تكون شاملة ولكنها تحدد الجينات الرئيسية المشاركة مباشرة في التسرطن وتوضح كيف تسمح الطفرات في هذه الجينات للخلايا بالتحايل على الضوابط الخلوية. لم يكن هذا الفهم التفصيلي لعملية التسرطن على المستوى الجزيئي ممكنًا إلا بسبب ظهور البيولوجيا الجزيئية الحديثة. هذا النظام الجديد ، من خلال التحديد الدقيق للأساس الجزيئي للاختلافات بين الخلايا الطبيعية والخبيثة ، قد خلق فرصًا جديدة ووفر الوسائل لاستهداف هذه الجينات المعدلة على وجه التحديد. كلما كان ذلك ممكنًا ، تسلط هذه المراجعة الضوء على هذه الفرص والمحاولات التي تُبذل لتوليد علاجات جديدة تعتمد على الجزيئات ضد السرطان. سيعتمد الاستخدام الناجح لهذه العلاجات الجديدة على المعرفة التفصيلية للعيوب الجينية في الأورام الفردية. تختتم المراجعة بمناقشة حول كيفية استخدام المصفوفات الجزيئية عالية الإنتاجية سيسمح لأخصائي الأمراض الجزيئية / المعالج بتحديد هذه العيوب وتوجيه علاجات محددة إلى طفرات معينة.


باحثو معهد سلون كيترينج يتطلعون إلى ما وراء الحمض النووي لتحديد العوامل المسببة للسرطان

الحد الأدنى: وجد باحثون في معهد سلون كيترينج أن التغيرات في جزيء يحمل المعلومات يُدعى الرنا المرسال (mRNA) يمكن أن يعطل وظائف الجينات الكابتة للورم وبالتالي تعزيز السرطان. تشير النتائج إلى دوافع غير معروفة سابقًا للمرض ، مما يشير إلى أن تشخيصات السرطان بحاجة إلى تجاوز تحليل طفرات الحمض النووي.

خلفية: يعتقد معظم الناس أن السرطان مرض يصيب الحمض النووي المضطرب. تغير الطفرات في تسلسل الحمض النووي وظيفة البروتينات المكونة من هذا الحمض النووي ، مما يؤدي إلى انقسام الخلايا غير المنضبط. لكن بين الحمض النووي والبروتينات توجد طبقة أخرى من المعلومات ، وهي mRNA ، والتي تعمل كحلقة وصل أساسية بين الاثنين.

النتائج والطريقة: تشير النتائج الجديدة التي توصلت إليها عالمة الأحياء الجزيئية كريستين ماير ، الحاصلة على درجة الماجستير والدكتوراه ، وزملاؤها في معهد سلون كيترينج إلى أن العديد من الرنا المرسال في الخلايا السرطانية تنتج بروتينات مبتورة مثبطة للورم والتي لها وظائف تعزز السرطان. تحدث التغييرات ليس فقط في الجينات المعروفة الكابتة للورم ولكن أيضًا في الجينات التي لم يتم التعرف عليها سابقًا. نظرًا لأن الاختبارات الجينية لا تنظر عادةً إلى mRNA ، فإن هذه التغييرات لم يكتشفها أطباء السرطان حتى الآن. بناءً على هذه النتائج ، قد تحتاج تشخيصات السرطان إلى التغيير لتشمل محركات السرطان غير المعروفة سابقًا.

درس فريق Dr. Mayr & rsquos على وجه التحديد ابيضاض الدم الليمفاوي المزمن (CLL) ، وهو نوع من سرطان الدم. قام زميلها في مركز ميموريال سلون كيترينج للسرطان ، الطبيب والعالم عمر عبد الوهاب ، بتزويدهم بعينات دم من الأشخاص المصابين بهذه الحالة. باستخدام طريقة طورها مختبر الدكتور ماير ورسكووس للكشف عن هذه التغيرات المعينة في الرنا المرسال ، وجدوا أن عددًا أكبر بكثير من الأشخاص المصابين بـ CLL لديهم تعطيل للجين الكابت للورم على مستوى الرنا المرسال أكثر من أولئك الذين لديهم على مستوى الحمض النووي.

تساعد هذه النتائج في تفسير لغز طويل الأمد ، وهو أن خلايا CLL لديها عدد قليل نسبيًا من طفرات الحمض النووي المعروفة. تفتقر بعض خلايا CLL حتى إلى تلك الطفرات المعروفة. في الواقع ، تغيرات mRNA التي اكتشفها فريق Dr.Mayr & rsquos يمكن أن تفسر طفرات الحمض النووي المفقودة. نظرًا لأن CLL هو سرطان بطيء النمو وغالبًا ما يعيش الأشخاص المصابون بـ CLL لسنوات عديدة ، فمن السابق لأوانه تحديد ما إذا كانت تغييرات mRNA هذه مرتبطة بتوقعات سيئة.

على الرغم من أن فريق Dr. Mayr & rsquos قد حددوا تغيرات mRNA في CLL ، فمن المحتمل ألا يقتصروا على سرطان الدم هذا. وجدها الفريق في عينات من سرطان الدم الليمفاوي الحاد من الخلايا التائية أيضًا ، على سبيل المثال. وجدها باحثون آخرون في سرطان الثدي.

تعليقات المؤلف: & ldquo تركز جهود تشخيص السرطان الحالية في الغالب على تسلسل الحمض النووي لتحديد الطفرات ، وأوضح الدكتور ماير. & ldquo توضح دراستنا أن التغييرات المكتسبة من السرطان في معالجة الرنا المرسال يمكن أن تحاكي بشكل أساسي تأثيرات الطفرات الجسدية في الحمض النووي ، مشيرًا إلى الحاجة إلى النظر إلى ما وراء الحمض النووي للحصول على إجابات لأسئلة حول أسباب المرض.

مجلة: & ldquo على نطاق واسع intronic polyadenylation يثبط الجينات الكابتة للورم في سرطان الدم وتم نشر rdquo في طبيعة سجية في 27 أغسطس 2018. عمل الدكتور ماير ، وهو عضو في برنامج بيولوجيا السرطان وعلم الوراثة في معهد سلون كيترينج ، كمؤلف أول.

التمويل: تم تمويل هذا العمل من خلال منحة المعهد الوطني للسرطان (U01-CA164190) ، ومنحة مؤسسة Starr Cancer Foundation ، وجائزة Innovator لمؤسسة Damon Runyon-Rachleff للسرطان ومؤسسة Island Outreach Foundation (DRR-24-13) ، مدير الصحة وجائزة rsquos Pioneer (DP1-GM123454) ، و Pershing Square Sohn Cancer Research Alliance ، ومنحة MSK الأساسية (P30 CA008748).


كيف غيرت علامة الضرر الجيني دراسة الحمض النووي

أحدث بحث الدكتور ويليام بونر في المعاهد الوطنية للصحة ثورة في دراسة إصلاح الحمض النووي من خلال السماح للعلماء باكتشاف شكل من أشكال تلف الحمض النووي يسمى كسر الخيط المزدوج. الصورة لبيل برانسون.

اليوم الوطني للحمض النووي ، الذي أقيم في 25 أبريل ، يحيي ذكرى الانتهاء من مشروع الجينوم البشري في عام 2003 واليوم في عام 1953 عندما كان فريق البحث بقيادة د. نشر جيمس واتسون وفرانسيس كريك وموريس ويلكينز وروزاليند فرانكلين ورقتهم البحثية الرائدة حول بنية الحمض النووي في المجلة. طبيعة سجية.

فتح رسم خرائط بنية الحمض النووي الباب أمام علم الوراثة الحديث وفهمنا الحالي لكيفية تأثير الحمض النووي على صحة وبقاء جميع الكائنات الحية. منذ ذلك الحين ، كان هناك العديد من القفزات الكبرى الإضافية إلى الأمام في مجال علم الوراثة. كان من بينها اكتشاف السمة المميزة العالمية لتلف الحمض النووي بواسطة عالم IRP الفخري ويليام بونر ، دكتوراه ، وهو تقدم أحدث ثورة في دراسة كيفية إحساس الخلايا بالعيوب الجينية وإصلاحها. مهدت النتائج التي توصل إليها الدكتور بونر الطريق لفهم أعمق لبيولوجيا الخلية ، بالإضافة إلى التطورات السريرية لعلاج السرطان ولتقييم مخاطر الإشعاع في البيئة.

عندما جاء الدكتور بونر إلى المعاهد الوطنية للصحة في عام 1974 ، جلب معه اهتمامًا شديدًا بالهيستونات ، وهي البروتينات التي يلتف حولها الحمض النووي حتى يمكن وضعها داخل نواة الخلية. في عام 1980 ، أثناء عمله في المعهد الوطني للسرطان (NCI) التابع للمعاهد الوطنية للصحة ، اكتشف متغيرين لم يلاحظهما أحد من قبل لأحد الهيستونات "الأساسية" الأربعة ، والمعروفة باسم H2A. أطلق على هذه المتغيرات اسم H2AX و H2AZ وشرع في محاولة تحديد وظيفتها.

تلتف أجزاء من الحمض النووي حول الهيستونات لتشكيل حزم تسمى النيوكليوسومات ، والتي يتم سحقها معًا في مادة تسمى الكروماتين لتلائم كل الحمض النووي للخلية في نواتها.

يقول الدكتور بونر: "كانت مجموعتي البحثية واحدة من مجموعة قليلة تبحث في الهستونات". في الواقع ، يتذكر أن الهستونات فاز ذات مرة في مسابقة منشورات شركة التكنولوجيا الحيوية للحصول على البروتينات الأكثر مللًا في العالم.

ومع ذلك ، فإن المتغيرات الجديدة للهيستون التي حددها الدكتور بونر أثبتت أنها ليست مملة على الإطلاق. وجد نسخًا وثيقة الصلة بها في كل شيء من الخميرة إلى الخلايا البشرية ، مما دفعه إلى التساؤل عما إذا كانت تلعب دورًا مهمًا تم الحفاظ عليه طوال التطور. اعتقادًا منه أن H2AX قد يكون له علاقة ببقاء الخلية الأساسي ، استخدم وسائل مختلفة لإجهاد الخلايا من أجل معرفة ما سيحدث لـ H2AX. لم يحالفه الحظ كثيرًا حتى عرّض الخلايا للإشعاع المؤين ، مما يؤدي إلى شكل ضار بشكل خاص من تلف الحمض النووي يسمى كسر الخيط المزدوج. عندما يحدث مثل هذا الكسر ، فإنه يشبه فقدان جزء من دليل التعليمات الخاص بالخلية. ينهار النشاط المنتظم ، مما يجعل الخلية عرضة لأنواع الأعطال التي يمكن أن تقتل الخلايا أو تؤدي إلى الإصابة بالسرطان.

يتذكر الدكتور بونر: "كان من قبيل الصدفة أن يكون لدينا آلة إشعاع في الطابق السفلي". "استطعت أن أرى تغييرًا كبيرًا - تم تحويل حوالي خمسين بالمائة من هيستون H2AX إلى شيء آخر."

وجد فريق الدكتور بونر أن الشكل الجديد من H2AX الناجم عن الإشعاع جاء نتيجة لتعديل يسمى الفسفرة. تحدث الفسفرة عندما ترتبط علامة كيميائية تسمى مجموعة الفوسفور ، وهي مجموعة مشحونة كهربائيًا من ذرات الأكسجين والفوسفور ، بجزيء. هذا غالبا ما يغير وظيفة الجزيء. في حالة هيستون H2AX ، فإن وجود كسر مزدوج في الحمض النووي ملفوف حول هيستون يؤدي إلى تفاعل كيميائي يتسبب في ارتباط مجموعة الفسفوريل بالهيستون. أطلق فريق الدكتور بونر على هذا الشكل الفسفوري من الهيستون اسم "جاما-إتش 2 إكس".

حتى اكتشاف الدكتور بونر ، الذي نُشر عام 1998 ، كان من الصعب دراسة الأجزاء التالفة من الجينوم. لرؤية كسر مزدوج ، كان على الباحثين قصف الخلايا بجرعات قاتلة من الإشعاع التي تسببت في أضرار جسيمة. بالطبع ، إذا لم تتمكن الخلية من البقاء على قيد الحياة ، فمن الصعب للغاية دراسة التغيرات الخلوية التي تنتج عن الأضرار غير المميتة.

من خلال تمييز هيستونات جاما- H2AX بجسم مضاد فلوريسنت ، أظهر الدكتور بونر أن تعريض الخلايا للإشعاع المؤين تسبب في جعل مئات من هيستونات H2AX بالقرب من موقع كسر الخيط المزدوج الفسفرة في غضون دقائق ، مما يخلق استجابة سريعة ومضخمة للغاية مماثلة لـ جهاز إنذار الحريق الخلوي. أخيرًا ، تمكن العلماء أخيرًا من ملاحظة التراكمات غير المميتة للكسر المزدوج والخطوات التي تتخذها الخلايا لإصلاحها تحت المجهر.

تسمح تقنية الدكتور بونر لوضع علامات على هيستونات جاما- H2AX بجزيء الفلورسنت للباحثين بتحديد المواقع (الخضراء) في الخلايا حيث يتم إصلاح فواصل الحمض النووي المزدوجة.

بدأ الدكتور بونر وفريقه البحثي بعد ذلك التعاون مع زميل من المعهد القومي للسرطان ، أندريه نوسينزويج ، دكتوراه ، لتطوير خلايا وفئران "خروج المغلوب" التي تفتقر إلى هيستون H2AX. بينما نجت هذه الخلايا والحيوانات ، أثبتت أنها أكثر عرضة لتطوير طفرات في حمضها النووي بعد التعرض للإشعاع ، وكشف أن H2AX ضروري للإصلاح المناسب لفواصل الحمض النووي المزدوجة. والأكثر من ذلك ، حتى عندما لم تتعرض الفئران H2AX خروج المغلوب ، أظهرت مشكلتين أخريين أظهرت أهمية الفواصل المزدوجة التي تحدث بشكل طبيعي في الجسم. أولاً ، كانت صحة الفئران سيئة بشكل عام لأن خلاياها لم تستطع إكمال عمليات إعادة ترتيب الحمض النووي الطبيعية اللازمة لنظام مناعي قوي. ثانيًا ، كانت ذكور الفئران عقيمة لأنها لا تستطيع إنتاج الحيوانات المنوية. وبهذه الطريقة ، فإن الفواصل المزدوجة هي سيف ذو حدين: يمكن أن تؤدي الفواصل العشوائية غير المرغوب فيها إلى حدوث طفرات ضارة عند إصلاحها ، ولكن الفواصل التي تتشكل عمدًا ومؤقتًا أثناء عمليات معينة ضرورية للصحة الجيدة.

هذه الطبيعة متعددة الأوجه لفواصل الحمض النووي المزدوجة تجعلها موضوع اهتمام علمي واسع ومكثف. اليوم ، تُستخدم التقنية التي طورها الدكتور بونر للكشف عن جاما- H2AX لدراسة الانقطاعات المزدوجة في المختبرات في جميع أنحاء العالم: في أبحاث العلوم الأساسية ، ودراسات الأمراض ، والتطوير العلاجي ، وقياسات المخاطر بسبب التعرض للإشعاع.

وجدت طريقة دكتور بونر لاكتشاف هيستونات جاما- H2AX تطبيقات في مجموعة واسعة من المجالات ، بما في ذلك دراسات المخاطر التي يواجهها العمال المعرضون للإشعاع.

يقول الدكتور بونر: "كان كثير من الناس يتصلون بي ويرتبون تعاونًا لمعرفة ما إذا كانت جاما- H2AX متورطة في شيء كانوا يدرسونه".

على سبيل المثال ، أراد باحث في إنجلترا التعاون في تجربة لمعرفة ما إذا كانت gamma-H2AX متورطة في انقسام الخلايا. (إنها كذلك.) وفي الوقت نفسه ، تستخدم مجموعات أخرى تقنية الدكتور بونر لاختبار ما إذا كانت الأدوية التجريبية تدمر الحمض النووي. يمكن استخدامه أيضًا لتقييم الأضرار التي لحقت بالحمض النووي في عينات دم مرضى السرطان لتحديد مدى نجاح علاجهم ، نظرًا لأن معظم علاجات السرطان تعمل عن طريق تدمير الحمض النووي للخلايا السرطانية. حتى أن الجيش الأمريكي يستخدمه لدراسة آثار الحوادث التي تعرض الناس للإشعاع.

"كان هدفي في وقت مبكر من مسيرتي هو القيام باكتشاف أساسي من نوع ما" ، كما يوضح الدكتور بونر ، الذي تقاعد الآن ولكنه يحافظ على علاقة عمل مستمرة مع المعاهد الوطنية للصحة بصفته عالمًا فخريًا. "لقد فعلت ذلك ، لذا نعم ، أعتقد أنني وصلت إلى هدفي."

إشترك في رسائلنا الإخبارية الأسبوعية للبقاء على اطلاع بأحدث الإنجازات في برنامج NIH Intramural Research.

[1] GammaH2AX والسرطان. بونر دبليو إم ، ريدون سي ، ديكي جي إس ، ناكامورا إيه جيه ، سيدلنيكوفا أو إيه ، سوليير إس ، بومير واي. نات ريف السرطان. 2008 8(12):957-67.


الجينات التي توقف الخلية عن التكاثر (الجينات الكابتة للورم)

من المعتاد أن تقوم الخلايا بإصلاح العيوب في جيناتها. عندما يكون الضرر شديدًا ، قد توقف الجينات الكابتة للورم الخلية من النمو والانقسام.

تعني الطفرات في الجينات الكابتة للورم أن الخلية لم تعد تفهم تعليمات التوقف عن النمو. يمكن أن تبدأ الخلية بعد ذلك في التكاثر خارج نطاق السيطرة. هذا يمكن أن يؤدي إلى السرطان.

أشهر الجينات الكابتة للورم هو p53. يعرف الباحثون أن الجين p53 تالف أو مفقود في معظم أنواع السرطان.


مقدمة

تحدد بنية الكروماتين الحالة التي يتم فيها تنظيم المعلومات الجينية في شكل DNA داخل الخلية. يؤثر تنظيم الجينوم هذا في بنية مضغوطة دقيقة بشكل كبير على قدرات الجينات على التنشيط أو إسكات. علم التخلق ، الذي تم تعريفه في الأصل من قبل CH Waddington (1) باعتباره & # x02018 ، التفاعلات السببية بين الجينات ومنتجاتها ، والتي تجلب النمط الظاهري إلى الوجود & # x02019 ، تتضمن فهم بنية الكروماتين وتأثيره على وظيفة الجينات. أشار تعريف Waddington في البداية إلى دور علم التخلق في التطور الجنيني ، ومع ذلك ، فقد تطور تعريف علم التخلق مع مرور الوقت لأنه متورط في مجموعة واسعة من العمليات البيولوجية. التعريف الحالي لعلم التخلق هو & # x02018 دراسة التغيرات الوراثية في التعبير الجيني التي تحدث بشكل مستقل عن التغيرات في تسلسل الحمض النووي الأساسي & # x02019. يتم إنشاء معظم هذه التغييرات القابلة للوراثة أثناء التمايز ويتم الحفاظ عليها بشكل ثابت من خلال دورات متعددة من الانقسام الخلوي ، مما يمكّن الخلايا من الحصول على هويات مميزة مع احتواء نفس المعلومات الجينية. يتم التوسط في هذا التوريث لأنماط التعبير الجيني عن طريق التعديلات اللاجينية ، والتي تشمل مثيلة قواعد السيتوزين في الحمض النووي ، والتعديلات اللاحقة للترجمة لبروتينات هيستون بالإضافة إلى مواضع النيوكليوسومات على طول الحمض النووي. يوفر تكملة هذه التعديلات ، التي يشار إليها مجتمعة باسم الإبيجينوم ، آلية للتنوع الخلوي من خلال تنظيم المعلومات الجينية التي يمكن الوصول إليها بواسطة الآلات الخلوية. يمكن أن يؤدي الفشل في الصيانة المناسبة للعلامات فوق الجينية الوراثية إلى تنشيط أو تثبيط غير مناسب لمسارات الإشارات المختلفة ويؤدي إلى حالات مرضية مثل السرطان (2،3).

أظهرت التطورات الحديثة في مجال علم التخلق أن الخلايا السرطانية البشرية تؤوي شذوذًا جينيًا عالميًا ، بالإضافة إلى العديد من التعديلات الجينية (3،4). تتفاعل هذه التغيرات الجينية والخلقية في جميع مراحل تطور السرطان ، وتعمل معًا لتعزيز تطور السرطان (5). الأصل الجيني للسرطان مقبول على نطاق واسع ، ومع ذلك ، تشير الدراسات الحديثة إلى أن التغيرات اللاجينية قد تكون هي الأحداث الرئيسية في بعض أشكال السرطان (6). أدت هذه النتائج إلى مبادرة عالمية لفهم دور علم التخلق في بدء وانتشار السرطان (7). حقيقة أن الانحرافات اللاجينية ، على عكس الطفرات الجينية ، يمكن عكسها ويمكن استعادتها إلى حالتها الطبيعية عن طريق العلاج اللاجيني تجعل مثل هذه المبادرات واعدة وذات صلة علاجية (8).

في هذه المراجعة ، نلقي نظرة شاملة على الفهم الحالي لآليات الوراثة اللاجينية التي تعمل في خلايا الثدييات الطبيعية وانحرافاتها المقارنة التي تحدث أثناء التسرطن. نناقش أيضًا فكرة الخلايا الجذعية السرطانية باعتبارها منشئة السرطان وآفاق العلاج اللاجيني في تصميم استراتيجيات فعالة لعلاج السرطان.


تكشف دراسة ضخمة لجينوم السرطان كيف تؤدي أخطاء الحمض النووي إلى نمو الورم

قدمت أكبر دراسة على الإطلاق لتحليل جينومات الورم بالكامل الصورة الأكثر اكتمالا حتى الآن لكيفية دفع مواطن الخلل في الحمض النووي لنمو الخلايا السرطانية. يقول الباحثون إن النتائج ، التي تم نشرها اليوم في ست ورقات بحثية في مجلة Nature و 17 في مجلات أخرى ، يمكن أن تمهد الطريق لتسلسل الجينوم الكامل لجميع أورام المرضى. يمكن بعد ذلك استخدام مثل هذه التسلسلات في الجهود المبذولة لمطابقة كل مريض مع العلاج الجزيئي.

حلل مشروع تحليل عموم السرطان للجينوم الكامل (PCAWG) ، الذي ضم أكثر من 1300 عالم وطبيب في جميع أنحاء العالم ، 2658 جينومًا كاملاً لـ 38 نوعًا من السرطان ، من الثدي إلى الكبد. "ما يبرز من هذه الدراسات هو صرامة القيام بذلك بطريقة منهجية" ، كما يقول عالم الوراثة السرطانية مارسين سيسليك ، الذي شارك مع زميله أرول تشينيان في جامعة ميتشيغان ، آن أربور ، في تأليف تعليق على الأوراق البحثية.

الدراسات السابقة المنشورة - مثل تلك التي تمولها الولايات المتحدة من أطلس جينوم السرطان (TCGA) - نظرت في الأصل فقط في "الإكسوم" ، الحمض النووي المشفر للبروتين الذي يشكل 1٪ فقط من الجينوم ، للأورام لأنه أرخص وأسهل . لكن هذا الاختصار ترك العديد من التغييرات التي قد تؤدي إلى نمو السرطان. مع انخفاض تكاليف تسلسل الحمض النووي ، تحولت TCGA و International Cancer Genome Consortium إلى الجينوم بأكمله منذ حوالي 10 سنوات ، متسلسلة جميع أزواج قواعد الحمض النووي البالغ عددها 3 مليارات ، بما في ذلك المناطق التنظيمية داخل الحمض النووي غير المشفر ، للعديد من عينات الورم. بحثت هذه المجموعات أيضًا عن عمليات إعادة ترتيب كبيرة وتغييرات هيكلية أخرى يفوتها تسلسل الإكسوم.

ثم قام فريق دراسة PCAWG المؤلف من 1300 فرد بحفر البيانات ، والتي أتاحتها المجموعات الأخرى مجانًا في قواعد البيانات. لم يجد تحليله العديد من الطفرات "الدافعة" الجديدة المزعومة داخل الجينات أو الحمض النووي غير المشفر الذي يعزز نمو الخلايا في الأورام. لكن الباحثين وجدوا "العديد من الطرق ... لتغيير تلك المسارات" لنمو السرطان ، كما قال عضو المشروع لينكولن شتاين من معهد أونتاريو لأبحاث السرطان خلال مكالمة صحفية. على سبيل المثال ، يحتوي حوالي خُمس الأورام على خلايا تحطمت فيها الكروموسومات وأعيد ترتيبها ، وهي ظاهرة غريبة تُعرف باسم تفتيت الصبغيات.

كان لكل ورم أربع إلى خمس طفرات في السائق في المتوسط. إجمالاً ، تمكن مشروع PCAWG من العثور على طفرة سائق واحدة على الأقل في حوالي 95٪ من عينات الورم ، مقارنة بـ 67٪ فقط مع تسلسل exome ، كما يقول بيتر كامبل من معهد Wellcome Sanger ، وهو عضو آخر في المشروع. وهذا يعني أنه يمكن الآن ، من حيث المبدأ ، مطابقة العديد من مرضى السرطان مع عقار يستهدف البروتين الذي يصنعه هذا الجين الدافع.

اكتشف فريق PCAWG أيضًا كيفية تتبع تطور الطفرات في خزعة ورم واحدة. أكدت المجموعة أن الطفرات الأولية غالبًا ما تظهر قبل سنوات أو عقود من تشخيص السرطانات ، مما يشير إلى أنه يمكن اكتشاف العديد منها وعلاجها في وقت مبكر. وجد فريق آخر أنماطًا جديدة من الطفرات الناتجة عن التعرض البيئي مثل دخان التبغ. تستكشف الأوراق البحثية في مجلات أخرى موضوعات مثل عدد المرات التي تحتوي فيها جينومات الورم على الحمض النووي من الفيروسات التي ربما تكون قد تسببت في الإصابة بالسرطان (13٪ من العينات).

يقول كامبل إن بعض البلدان ، مثل المملكة المتحدة ، تتجه نحو تسلسل الجينوم الكامل لكل ورم مريض بالسرطان لتوجيه العلاج ، لا تزال التكلفة الكاملة آلاف الدولارات لكل جينوم. يمكن أن يكون تحليل PCAWG "مخططًا لهذه البرامج الوطنية" ، على حد قوله. The PCAWG consortium has also begun to pool clinical records and genomes for 100,000 patients to create a “knowledge bank” that doctors could consult to determine the best treatment based on a patient’s tumor genome.

Cieslik and Chinnaiyan note that most of the same information could be gleaned by combining exome data with cheaper tests such as RNA sequencing and assays for rearrangements. “Whether whole-genome sequencing is ultimately the best method in the clinic remains to be seen,” Cieslik says. But the wealth of data from the PCAWG study, which is now freely available to researchers, will help biologists understand the mechanisms of cancer, they say.

Another caveat is that although targeted drugs can be less toxic and more powerful than chemotherapy, most patients’ tumors grow back as a few cells that resist the drug begin to expand. The patient may then need another drug to kill the resistant cells. “It’s certainly true that this kind of sequencing will not mean that all cancers are cured,” Campbell says. “But it points us to where we should be thinking about developing drugs for preventing resistance or treating it once it arises.”


Cancer Biology

The Cancer Biology portion of the site contains in-depth information about the structure and function of normal cells and cancer cells. The changes that make normal cells turn into cancer cells are described. Topics covered include:

Biological Building Blocks - Information on the molecules that are found in living things. Includes proteins, carbohydrates, lipids and nucleic acids.

Cell Structure - Discusses the functional parts of cells called organelles. Organelles covered include the nucleus , ribosomes, mitochondria and the cytoskeleton

The Cell Cycle - A look at the clock-like flow that cells go through when they are growing and dividing.

Cell Division - Covers the control of normal cell division and the defects seen in cancer cells.

Gene Function - Discusses the way genetic information is used in cells.

Mutation - Describes the types and causes of changes to genes (mutations) that can result in cancer.

Cancer Genes - Describes the types of genes (oncogenes and tumor suppressors) that are altered in cancer. Some key examples are given for each type of gene. Contains a section on microRNAs (miRNAs) and their role in cancer.

Cancer Epigenetics - Changes in DNA can be subtle, but have huge impacts on the way cells behave. Epigenetics is the study of these small-but-important changes.

Causes of Cancer - Includes details about the causes of cancer, including chemicals, radiation and viruses

Cancer Development - Cancer progresses in a stepwise manner, often taking years to become detectable. Learn about that process here.

Cancer Metabolism - All cells need energy and oxygen to survive. Cancer cells need a lot of energy to reproduce. Often, cancer cells don't get their energy the same way normal cells do, and this can impact their growth and their response to cancer treatments.

Cancer Cell Death ( Apoptosis ) - Most cancer drugs are designed to kill cancer cells. The death of cancer cells is a key step in stopping growth, and it happens in a very orderly-fashion.

Angiogenesis - Animations and text describe how tumors develop a blood supply. Includes discussions of drugs that fight cancer by blocking this critical process.

Metastasis - The majority of cancer deaths are caused by spread of the disease from its orginal location. This section covers the 'how' and 'why' of cancer spread. Also covered are attempts to interefere with the process in cancer patients.

Tumor-Host Interactions - There are many interactions between different cells in a tumor. This section covers some of the key cell types and the ways that they influence the growth of a tumor.

Microbiome - We are covered with (and full of) tiny organisms that influence our health for the better or worse. Learn about how these bacteria influence cancer growth and treatment responses.

The Immune System - The immune system is involved in guarding our bodies from internal and external threats, including cancer. Because of the important role of immune cells in preventing and possibly contributing to cancer, as well as the use of immune cells and products in treating cancer, the subject is treated here in detail.

Cancer in Domesicated Animals and Pets - Animals other than humans get cancer and this section examines a few types of cancer in dogs and cats.

Cancer in Wild Animals - For millions of years, wild animals have been getting cancer, including some strange ones that get spread when animals bite each other or mate.


شاهد الفيديو: كيف تغير جيناتك بتفكير فقط الدكتور وليد عقيلي (شهر نوفمبر 2022).