معلومة

أي نوع من الأدوية يتم امتصاصه عبر البشرة؟

أي نوع من الأدوية يتم امتصاصه عبر البشرة؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

يمكن إعطاء بعض الأدوية مثل النيكوتين عن طريق الجلد. اعتقدت أن طبقات الجلد مصممة لمنع تدفق أي مواد كيميائية / جراثيم. لا يتم امتصاص كل الأدوية بهذه الطريقة. فهل للأدوية مثل النيكوتين أي تخصصات (مثل مجموعة كيميائية خاصة) تخدع حراس الجلد؟ سيكون الارتباط بمقال / موقع مفيدًا جدًا ، أو حتى توصية كتاب.


وفقًا لمراجعة (Prausnitz2004) ، تميل الأدوية المسوقة ذات المسار الجلدي للإعطاء إلى تلبية المعايير التالية:

  • حجم جزيئي صغير (<500 دا)
  • شدة عالية للدهون
  • جرعة صغيرة مطلوبة (تصل إلى ~ مليغرام)

هذا نتيجة لبنية الجلد (مع الطبقة القرنية المحبة للدهون ، وسرعة الانتشار المنخفضة) والمخاوف العملية (كل شيء آخر متساوٍ ، ستحتاج جرعة أعلى إلى مساحة سطح أكبر).

بالإضافة إلى الانتشار "النقي" ، كان هناك الكثير من العمل لتحسين توصيل الأدوية من خلال وسائل أخرى: المعززات الكيميائية (يعتبر الإيثانول أو DMSO عضوًا كلاسيكيًا في هذه الفئة) ، والأجهزة الطبية (رقعة إبرة مجهرية ، وجهاز فوق صوتي) ، وطرق أخرى أكثر غرابة مذكورة في الورقة.

تم ذكر هذه المعايير أيضًا في (GoodmanGillman2006 ، الفصل 26) ، مع التركيز على أن تدرج التركيز هو القوة الدافعة وراء الانتشار عبر الجلد. يحتوي هذا الفصل أيضًا على قائمة بالأدوية الجلدية / الجلدية الشائعة الاستخدام ، واستخداماتها.


النماذج المختبرية القائمة على الخلايا لدراسات نفاذية الجلد

فرانسيسكا رودريغيز ، ماريا بياتريس ب. أوليفيرا ، في المفاهيم والنماذج لدراسات نفاذية الأدوية ، 2016

3.8.1 مقدمة

تعتبر عمليات امتصاص الجلد مفيدة لتقييم وفهم جوانب السلامة للمواد الكيميائية والمواد الغريبة الحيوية والتركيبات التجميلية. الهدف الرئيسي لامتصاص الجلد هو إتاحة الفرصة لتوصيل المواد الدوائية إلى الجلد والدورة الدموية (Schaefer، Hansen، Schneider، Contreras، amp Lehr، 2008). لذلك ، فإن المعرفة بظواهر الامتصاص الجلدي ذات صلة بقضايا السلامة وكذلك الجوانب العلاجية. أدت التغييرات في المتطلبات التنظيمية والآراء الاجتماعية حول التجارب على الحيوانات إلى زيادة تطوير اختبارات بديلة موثوقة للتنبؤ بإمكانية امتصاص الجلد للمركبات الجديدة وتقييم نفاذية الجلد. على الرغم من الإبلاغ عن بعض الإجراءات المتعلقة بإجراء دراسات نفاذية الجلد ، لا يتوفر أي توحيد رسمي (EC، 2004، 2006 FDA، 1997). يعتبر تقييم نفاذية الجلد إجراءً أوليًا لتقييم مادة ما وتصنيفها على أنها خطرة ، لا سيما في صناعات مستحضرات التجميل والمستحضرات الصيدلانية (Cotovio et al. ، 2010). الجلد عبارة عن غشاء حيوي متعدد الطبقات له خصائص امتصاص معينة تستجيب بشكل مختلف لفئات المواد المختلفة.

الجلد هو نسيج حي ديناميكي على هذا النحو ، وخصائص امتصاصه عرضة للتغيير المستمر. عند ملامستها للجلد ، تخترق الجزيئات الطبقة القرنية الميتة ويمكن أن تصل بعد ذلك إلى البشرة القابلة للحياة ، والأدمة ، وشبكة الأوعية الدموية (EC ، 2004). يتأثر الامتصاص الجلدي بالعديد من العوامل مثل الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمادة ، أو المادة ، أو الانسداد المحتمل ، أو تركيز المادة ، أو نمط التعرض ، أو حتى خصائص الجلد في أجزاء الجسم المختلفة (الجماعة الأوروبية ، 2004).

قارن عدد كبير من الدراسات في الماضي بين الطرق المختبرية والحيوية لقياس امتصاص الجلد. وخلصوا إلى أنه ، إذا أجريت بشكل صحيح ، يمكن استخدام القياسات في المختبر للتنبؤ بالامتصاص في الجسم الحي (OECD ، 2004a). تسمح الوثيقة الإرشادية لمنظمة التعاون الاقتصادي والتنمية (OECD) رقم 28 لإجراء دراسات امتصاص الجلد باستخدام جلد الإنسان المعاد بناؤه إذا أدى تطبيقه إلى نتائج امتصاص مشابهة لتلك التي تم الحصول عليها من الجلد البشري المستأصل (OECD ، 2004 أ).

أيضًا ، تماشياً مع المواعيد النهائية للتعديل السابع ، يحظر الاتحاد الأوروبي تقييم نفاذ الجلد في الجسم الحي للمكونات لأغراض التجميل. هناك حاجة إلى طرق بديلة وتتطلب التحقق من صحة من قبل المركز الأوروبي للتحقق من صحة الطرق البديلة (ECVAM). رداً على ذلك ، اعتمدت منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية (OECD) دليلاً إرشاديًا لتقييم تآكل الجلد بناءً على البشرة البشرية المعاد بناؤها (RHE). في عام 2004 ، نصت الإرشادات الفنية لمنظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي أيضًا على أنه يمكن استخدام مكافئات الجلد في فحوصات نفاذ الجلد (OECD، 2004a).

لأسباب أخلاقية ، لا يمكن عادةً الحصول على بيانات امتصاص الجلد الأساسية عن طريق إجراء دراسات في الجسم الحي (Schaefer et al. ، 2008). وفقًا لإرشادات الاتحاد الأوروبي واللوائح الخاصة بتسجيل وتقييم وترخيص وتقييد المواد الكيميائية ، يجب إجراء اختبار على الحيوانات لدراسات الجلد فقط إذا فشلت جميع الأساليب الأخرى في تقديم نتيجة قاطعة. لذلك ، يجب استخدام تقنيات أخرى للحصول على المعلومات المرغوبة ، مثل الاختراق في المختبر ودراسات التخلل. دفعت المخاوف بشأن التنبؤ بالاختبار وإمكانية التكاثر ، بالإضافة إلى رفاهية الحيوان والضغط السياسي في أوروبا ، إلى البحث عن طرق اختبار بديلة (Spielmann et al. ، 2007). منذ أوائل التسعينيات ، تم تطوير العديد من نماذج الجلد وتمييزها والتحقق من صحتها وقبولها كطرق بديلة صالحة للتجارب على الحيوانات.

وهكذا ، فإن النماذج المختبرية القائمة على معادلات الجلد المتاحة في السوق لدراسات التخلل موصوفة أدناه.


العلاج الدوائي في حالات خاصة

Derek G. Waller BSc (HONS)، DM، MBBS (HONS)، FRCP، Anthony P. Sampson MA، PhD، FHEA، FBPhS، in Medical Pharmacology and Therapeutics (الإصدار الخامس) ، 2018

الامتصاص والتوزيع

لا يتأثر امتصاص الدواء عبر جدار القناة الهضمية بشكل كبير بالشيخوخة ، على الرغم من إمكانية زيادة التوافر البيولوجي بسبب انخفاض التمثيل الغذائي للمرور الأول. يميل كبار السن إلى انخفاض كتلة الجسم النحيل وزيادة نسبية في دهون الجسم مقارنةً بالشباب. الحجم الظاهر للتوزيع ( الخامسد) من الأدوية القابلة للذوبان في الماء مثل الديجوكسين قد تكون أقل عند كبار السن ، وستكون هناك حاجة إلى جرعة تحميل أصغر. على العكس من ذلك ، قد يتم التخلص من الأدوية القابلة للذوبان في الدهون بشكل أبطأ بسبب زيادتها الخامسد الناتجة عن زيادة دهون الجسم.


2. توصيل الأدوية عبر الجلد (TDD)

TDD هي طريقة غير مؤلمة لتوصيل الأدوية بشكل منتظم عن طريق تطبيق تركيبة دوائية على بشرة سليمة وسليمة [2،5]. يخترق الدواء في البداية من خلال الطبقة القرنية ثم يمر عبر البشرة العميقة والأدمة دون تراكم الدواء في طبقة الجلد. عندما يصل الدواء إلى الطبقة الجلدية ، يصبح متاحًا للامتصاص الجهازي عن طريق دوران الأوعية الدقيقة في الجلد [8،9]. يتميز TDD بالعديد من المزايا مقارنة بالطرق التقليدية الأخرى لإيصال الدواء [10،11،12]. يمكن أن يوفر بديلاً غير جراحي للطرق الوريدية ، وبالتالي التحايل على مشكلات مثل رهاب الإبرة [2]. تسمح مساحة سطح الجلد الكبيرة وسهولة الوصول بالعديد من خيارات التنسيب على الجلد للامتصاص عبر الجلد [5]. علاوة على ذلك ، فإن خصائص الحرائك الدوائية للأدوية تكون أكثر اتساقًا مع عدد أقل من القمم ، وبالتالي تقلل من مخاطر الآثار الجانبية السامة [2]. يمكن أن يحسن امتثال المريض بسبب تقليل ترددات الجرعات وهو مناسب أيضًا للمرضى الذين يعانون من فاقد الوعي أو القيء ، أو أولئك الذين يعتمدون على الإدارة الذاتية [13]. يتجنب TDD التمثيل الغذائي قبل النظامي ، وبالتالي يحسن التوافر البيولوجي [2،4]. بالإشارة إلى استخدام الجلد كموقع جديد لاستراتيجيات التطعيم ، فمن المعروف أن هذا العضو مليء بالخلايا المتغصنة في كل من طبقات البشرة والأدمة التي تلعب دورًا مركزيًا في الاستجابات المناعية مما يجعل TDD طريقًا جذابًا للتطعيم للبروتينات العلاجية والببتيدات [3،14]. أدت الحاجة إلى وسائل التطعيم غير المكلفة وغير الغازية ، خاصة في العالم النامي [3 ، 14 ، 15] إلى ظهور أبحاث جوهرية تركز على تطوير أنظمة بسيطة خالية من الإبر مثل TDD لأغراض التطعيم. سيتم استكشاف هذا الموضوع بشكل أكبر في القسم 4.5.2 من هذه المراجعة.


محتويات

عندما تتلامس مادة كيميائية مع الغشاء المخاطي تحت اللسان ، يتم امتصاصها. نظرًا لأن النسيج الضام الموجود أسفل الظهارة يحتوي على وفرة من الشعيرات الدموية ، فإن المادة تنتشر فيها وتدخل في الدورة الدموية الوريدية. [1] بالمقابل ، فإن المواد الممتصة في الأمعاء تخضع لعملية التمثيل الغذائي للمرور الأول في الكبد قبل دخولها الدورة الدموية العامة.

الإعطاء تحت اللسان له مزايا معينة على الإعطاء عن طريق الفم. كونها أكثر مباشرة ، غالبًا ما تكون أسرع ، [ تحديد الكمية ] ويضمن أن المادة لن تتعرض للتحلل إلا عن طريق الإنزيمات اللعابية قبل دخول مجرى الدم ، في حين أن الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الفم يجب أن تبقى على قيد الحياة أثناء المرور عبر البيئة المعادية للجهاز الهضمي ، مما قد يؤدي إلى تدهورها ، إما عن طريق حمض المعدة أو الصفراء ، أو عن طريق الإنزيمات مثل مونوامين أوكسيديز (MAO). علاوة على ذلك ، بعد الامتصاص من الجهاز الهضمي ، يجب أن تنتقل هذه الأدوية إلى الكبد ، حيث يمكن تغييرها على نطاق واسع ، وهذا ما يُعرف باسم التأثير التمريري الأول لعملية التمثيل الغذائي للدواء. بسبب النشاط الهضمي للمعدة والأمعاء ، فإن الطريق الفموي غير مناسب لبعض المواد ، مثل السالفينورين أ.

يتم تصنيع المستحضرات الصيدلانية للإعطاء تحت اللسان في شكل:

  • أقراص تحت اللسان - أقراص تذوب بسهولة في الفم وتذوب بسرعة وبقليل أو بدون بقايا. أقراص النتروجليسرين هي مثال ، أما أوندانسيترون المضاد للقيء فهو مثال آخر.
  • شرائط تحت اللسان - شبيهة بالأقراص من حيث أنها تذوب بسهولة في الفم وتذوب بسرعة. Suboxone هو مثال على الأدوية التي تأتي في شريط تحت اللسان.
  • أقراص متعددة الأغراض - أقراص قابلة للذوبان للإعطاء عن طريق الفم أو تحت اللسان (أو الشدق) ، وغالبًا ما تكون مناسبة أيضًا لتحضير الحقن ، Hydrostat (hydromorphone) وعدد من العلامات التجارية لأقراص ومكعبات المورفين.
  • قطرات تحت اللسان - محلول مركز يتم إسقاطه تحت اللسان ، كما هو الحال مع بعض مستحضرات السعال نيكوكوديين ،
  • الرش تحت اللسان - يتم رش بعض الأدوية البشرية والبيطرية على اللسان. —يؤثر على تركيبة معدلة ومُتحكم فيها من قبل المريض من الإعطاء تحت اللسان ، والشدق ، والفم ، كما هو الحال مع معينات أكتيك فينتانيل على عصا (مصاصة).
  • أقراص شدقية فوارة أو تحت اللسان - تدفع هذه الطريقة الدواء عبر الأغشية المخاطية بشكل أسرع (هذا هو الحال في المعدة مع السوائل الغازية أو الفوارة أيضًا) وتستخدم في أقراص فنتورا الفنتانيل الشدقية.

تقريبا أي شكل من أشكال المواد يمكن أن يكون قابلا للإعطاء تحت اللسان إذا كان يذوب بسهولة في اللعاب. قد تستفيد جميع المساحيق والرذاذ من هذه الطريقة. ومع ذلك ، فإن عددًا من العوامل ، مثل الأس الهيدروجيني والوزن الجزيئي وقابلية الذوبان في الدهون ، قد تحدد ما إذا كان الطريق عمليًا. بناءً على هذه الخصائص ، قد ينتشر الدواء القابل للذوبان بشكل مناسب عبر الغشاء المخاطي ببطء شديد ليكون فعالاً. ومع ذلك ، فإن العديد من الأدوية أكثر فاعلية عند تناولها تحت اللسان ، وهي بشكل عام بديل أكثر أمانًا من الإعطاء عن طريق الغشاء المخاطي للأنف. [ بحاجة لمصدر ] تُستخدم هذه الطريقة أيضًا على نطاق واسع من قبل الأشخاص الذين يتناولون بعض الأدوية ذات التأثير النفساني. ومع ذلك ، فإن أحد العوائق هو تلون الأسنان وتسوسها الناجم عن الاستخدام طويل الأمد لهذه الطريقة مع الأدوية والحشوات الحمضية أو الكاوية.

بالإضافة إلى Salvinorin A ، يمكن أيضًا استخدام المؤثرات النفسية الأخرى تحت اللسان. LSD ، MDMA ، المورفين ، ألبرازولام ، كلونازيبام ، الفاليوم ، والعديد من المواد الأخرى بما في ذلك التريبتامين المخدر والفينيثيلامين ، وحتى الحشيش الترفيهي ، أي (THC) كلها مرشحة قابلة للتطبيق للإدارة عبر هذا الطريق. [ بحاجة لمصدر ] في أغلب الأحيان ، يتم سحق الدواء المعني ووضعه في الفم (غالبًا تحت اللسان مباشرة). إذا بقي الدواء لفترة كافية ، سينتشر في مجرى الدم ، متجاوزًا الجهاز الهضمي. قد تكون هذه طريقة مفضلة للإعطاء عن طريق الفم ، لأنه من المعروف أن MAO يؤكسد العديد من الأدوية (خاصة التريبتامين مثل DMT) ولأن هذا المسار يترجم المادة الكيميائية مباشرة إلى الدماغ ، حيث تعمل معظم المؤثرات النفسية. الطريقة محدودة بسبب إفراز اللعاب المفرط في غسل المادة الكيميائية أسفل الحلق. أيضا ، العديد من القلويات لها طعم غير لطيف مما يجعل من الصعب الاحتفاظ بها في الفم. عادةً ما تحتوي أقراص الأدوية ذات التأثير النفساني على مواد كيميائية مريرة مثل الديناتونيوم من أجل تثبيط إساءة الاستخدام وكذلك لثني الأطفال عن تناولها. [ بحاجة لمصدر ]

يمكن أيضًا استخدام مسببات الحساسية تحت اللسان كجزء من العلاج المناعي لمسببات الحساسية.

طريقة جديدة نسبيًا لإعطاء الببتيدات العلاجية والبروتينات (مثل السيتوكينات أو الأجسام المضادة المجال أو شظايا Fab أو الأجسام المضادة أحادية السلسلة) هي الإعطاء تحت اللسان. الببتيدات والبروتينات ليست مستقرة في الجهاز الهضمي ، ويرجع ذلك أساسًا إلى التحلل عن طريق الإنزيمات والاختلافات في درجة الحموضة. نتيجة لذلك ، يجب إعطاء معظم الببتيدات (مثل الأنسولين وإكسيناتيد وفازوبريسين وما إلى ذلك) أو البروتينات (مثل الإنترفيرون و EPO والإنترلوكينات) عن طريق الحقن. في الآونة الأخيرة ، سمحت التقنيات الجديدة بالإدارة تحت اللسان لمثل هذه الجزيئات. جهود متزايدة جارية لتقديم الجزيئات الكبيرة (الببتيدات والبروتينات والعلاجات المناعية) عن طريق المسار تحت اللسان ، من قبل شركات مثل Novo Nordisk و Sanofi و BioLingus. [3] قد يكون التسليم تحت اللسان فعالًا بشكل خاص للأدوية النشطة من حيث المناعة ، نظرًا لوجود خلايا مستقبلات المناعة بالقرب من المنطقة تحت اللسان.

يمكن أيضًا استخدام الطريق تحت اللسان للقاحات ضد الأمراض المعدية المختلفة. وهكذا ، فقد وجدت الدراسات قبل السريرية أن اللقاحات تحت اللسان يمكن أن تكون عالية المناعة وقد تحمي من فيروس الأنفلونزا [4] [5] و هيليكوباكتر بيلوري، [6] ولكن يمكن أيضًا استخدام الإعطاء تحت اللسان للقاحات ضد الأمراض المعدية الأخرى.


محتويات

يتم تصنيف الحقن بعدة طرق ، بما في ذلك نوع الأنسجة التي يتم حقنها ، والموقع في الجسم الذي تم تصميم الحقن فيه لإحداث تأثيرات ، ومدة التأثيرات. بغض النظر عن التصنيف ، تتطلب الحقن إجراء ثقب ، مما يتطلب بيئات وإجراءات معقمة لتقليل مخاطر إدخال مسببات الأمراض في الجسم. تعتبر جميع الحقن شكلاً من أشكال الإعطاء بالحقن ، والتي تتجنب عملية التمثيل الغذائي الأولى التي قد تؤثر على الدواء الذي يتم امتصاصه من خلال الجهاز الهضمي.

تحرير منهجي

تم تصميم العديد من الحقن لإدارة دواء له تأثير في جميع أنحاء الجسم. يمكن استخدام الحقن الجهازية عندما لا يستطيع الشخص تناول الدواء عن طريق الفم ، أو عندما لا يتم امتصاص الدواء نفسه في الدورة الدموية من الجهاز الهضمي. الأدوية التي يتم تناولها عن طريق الحقن الجهازي ستدخل الدورة الدموية ، إما بشكل مباشر أو غير مباشر ، وبالتالي سيكون لها تأثير على الجسم بأكمله.

تحرير في الوريد

الحقن في الوريد ، والمختصرة إلى IV ، تتضمن إدخال إبرة في الوريد ، مما يسمح بإدخال مادة مباشرة في مجرى الدم. [4] يوفر الحقن في الوريد أسرع ظهور للتأثيرات المرغوبة لأن المادة تدخل الدم فورًا وتنتقل بسرعة إلى باقي الجسم. [5] نظرًا لأن المادة تُعطى مباشرة في مجرى الدم ، فلا يوجد تأخير في ظهور التأثيرات بسبب امتصاص المادة في مجرى الدم. هذا النوع من الحقن هو الأكثر شيوعًا ويستخدم بشكل متكرر لإعطاء الأدوية في المرضى الداخليين.

استخدام آخر للحقن في الوريد يشمل إعطاء التغذية للأشخاص الذين لا يستطيعون الحصول على التغذية من خلال الجهاز الهضمي. هذا يسمى التغذية الوريدية وقد يوفر كل أو جزء فقط من المتطلبات الغذائية للفرد. قد تكون التغذية الوريدية مختلطة مسبقًا أو مخصصة لاحتياجات الشخص المحددة. [6] يمكن أيضًا استخدام الحقن في الوريد للعقاقير الترويحية عندما يكون الظهور السريع للتأثيرات مرغوبًا. [7] [8]

التحرير العضلي

الحقن العضلي ، الذي يُشار إليه اختصارًا باسم IM ، يوصل مادة إلى عمق العضلات ، حيث يتم امتصاصها سريعًا عن طريق الأوعية الدموية في الدورة الدموية الجهازية. تشمل مواقع الحقن الشائعة العضلة الدالية والمتسعة الوحشية والعضلات البطنية البطنية. [9] يتم تدريب المهنيين الطبيين على إعطاء الحقن بالعضل ، ولكن يمكن أيضًا تدريب الأشخاص غير المتخصصين في المجال الطبي على إعطاء الأدوية مثل الإبينفرين باستخدام حاقن ذاتي في حالات الطوارئ. [10] تُعطى بعض حقن المستودع عن طريق الحقن العضلي ، بما في ذلك ميدروكسي بروجستيرون أسيتات وغيرها. [11] بالإضافة إلى الأدوية ، يتم إعطاء معظم اللقاحات المعطلة ، بما في ذلك لقاح الإنفلونزا ، كحقنة في العضل. [12]

تحرير تحت الجلد

الحقن تحت الجلد ، والمختصرة باسم SC أو sub-Q ، تتكون من حقن مادة في الأنسجة الدهنية بين الجلد والعضلات. [13] امتصاص الدواء من هذا النسيج أبطأ منه في الحقن العضلي. نظرًا لأن الإبرة لا تحتاج إلى اختراق مستوى العضلات ، فيمكن استخدام إبرة أرق وأقصر. يمكن إعطاء الحقن تحت الجلد في الأنسجة الدهنية خلف العضد أو في البطن أو في الفخذ. يمكن استخدام بعض الأدوية ، بما في ذلك الإبينفرين ، إما في العضل أو تحت الجلد. [14] يتم حقن البعض الآخر ، مثل الأنسولين ، بشكل حصري تقريبًا تحت الجلد. يتم أيضًا حقن اللقاحات الحية أو المضعفة ، بما في ذلك لقاح MMR (الحصبة والنكاف والحصبة الألمانية) ولقاح الحماق (جدري الماء) ولقاح النطاقي (القوباء المنطقية) تحت الجلد. [15]

تحرير داخل الأدمة

تتكون الحقن داخل الأدمة ، والمختصرة باسم ID ، من مادة يتم إدخالها في الأدمة ، وهي طبقة الجلد فوق الطبقة الدهنية تحت الجلد ، ولكن أسفل البشرة أو الطبقة العليا. يتم إعطاء الحقن داخل الأدمة مع وضع الإبرة بشكل مسطح تقريبًا على الجلد ، بزاوية من 5 إلى 15 درجة. [16] يستغرق الامتصاص من الحقن داخل الأدمة وقتًا أطول من الوقت الذي يستغرقه الحقن في الوريد أو العضل أو تحت الجلد. لهذا السبب ، يتم إعطاء القليل من الأدوية داخل الجلد. يتم استخدام الحقن داخل الأدمة بشكل شائع لاختبارات الحساسية ، بما في ذلك اختبارات الجلد واختبارات الحساسية ، بالإضافة إلى اختبارات الحساسية للأدوية التي لم يتناولها الشخص من قبل. ردود الفعل الناتجة عن الاختبارات التي تستخدم الحقن داخل الأدمة يمكن رؤيتها بسهولة أكبر بسبب موقع الحقن ، وعندما تكون إيجابية تظهر على شكل منطقة حمراء أو منتفخة. تشمل المواقع الشائعة للحقن داخل الأدمة الساعد وأسفل الظهر. [16]

تحرير داخل العظام

الحقن أو التسريب داخل العظم هو عملية إعطاء الدواء من خلال إبرة يتم إدخالها في النخاع العظمي لعظم كبير. تُستخدم طريقة الإعطاء هذه فقط عندما لا يكون من الممكن الحفاظ على الوصول من خلال طريقة أقل توغلًا مثل خط الوريد ، إما بسبب الفقدان المتكرر للوصول بسبب انهيار الوعاء ، أو بسبب صعوبة العثور على الوريد المناسب استخدم في المقام الأول. [17] عادةً ما يتم الحصول على الوصول داخل العظام عن طريق إدخال إبرة في النخاع العظمي لعظم العضد أو الظنبوب ، ولا يُنظر إليه عمومًا إلا بعد فشل المحاولات المتعددة للدخول عن طريق الوريد ، لأنها طريقة أكثر توغلًا من الحقن الوريدي. [17] باستثناء الفروق العرضية في دقة اختبارات الدم عند سحبها من خط داخل العظام ، فإنها تعتبر مكافئة في الفعالية للوصول إلى الوريد. يتم استخدامه بشكل شائع في حالات الطوارئ حيث لا يوجد متسع من الوقت لمحاولة الحصول على الوصول إلى IV بشكل متكرر ، أو في الأشخاص الأصغر سنًا الذين يكون الوصول إلى IV أكثر صعوبة. [17] [18]

تحرير مترجمة

يمكن إجراء الحقن في أجزاء معينة من الجسم عندما تكون تأثيرات الدواء مرغوبة لتقتصر على مكان معين ، أو حيث قد ينتج عن الإعطاء الجهازي آثار جانبية غير مرغوب فيها والتي يمكن تجنبها عن طريق الحقن الأكثر توجيهًا.

يمكن استخدام الحقن في الجسم الكهفي للقضيب ، والتي تسمى الحقن داخل الكهف ، لعلاج الحالات التي تكون موضعية للقضيب. يمكن إعطاؤها ذاتيًا لضعف الانتصاب قبل الجماع أو استخدامها في بيئة الرعاية الصحية للعلاج الطارئ للانتصاب لفترات طويلة عن طريق الحقن إما لإزالة الدم من القضيب أو لإدارة دواء الودي لتقليل الانتصاب. [19] يمكن استخدام حقن البروستاديل داخل الجسم الكهفي من قبل الأشخاص الذين تكون العلاجات الأخرى مثل مثبطات PDE5 غير فعالة أو موانع استعمالها. يمكن أيضًا إعطاء أدوية أخرى بهذه الطريقة ، بما في ذلك بابافيرين ، فينتولامين ، وأفيبتاديل. [20] الآثار الجانبية الأكثر شيوعًا للحقن الكهفي تشمل التليف والألم ، بالإضافة إلى الكدمات أو الكدمات حول موقع الحقن. [20]

يمكن أيضًا إعطاء الأدوية عن طريق حقنها مباشرة في الخلط الزجاجي للعين. يسمى هذا بالحقن داخل الجسم الزجاجي ، ويمكن استخدامه لعلاج التهاب باطن المقلة (التهاب في العين الداخلية) ، والتنكس البقعي ، والوذمة البقعية. [21] يتم إجراء الحقن داخل الجسم الزجاجي عن طريق حقن دواء من خلال التلميذ في قلب الخلط الزجاجي للعين بعد وضع قطرة مخدر موضعي لتخدير العين وقطرة حدقة لتوسيع الحدقة. يتم استخدامها بشكل شائع بدلاً من الإعطاء الجهازي لزيادة التركيزات الموجودة في العين ، وكذلك تجنب الآثار الجانبية الجهازية للأدوية. [21]

عندما يكون التأثير مطلوبًا فقط في مفصل واحد ، يمكن حقن المفصل (أو الحقن داخل المفصل) في الفراغ المفصلي المحيط بالمفصل. يمكن أن تتراوح هذه الحقن من جرعة واحدة من الستيرويد للمساعدة في الألم والالتهاب لاستكمال استبدال السائل الزليلي بمركب مثل حمض الهيالورونيك. [22] يستخدم حقن الستيرويد في المفصل لتقليل الالتهاب المرتبط بحالات مثل هشاشة العظام ، وقد تستمر التأثيرات لمدة تصل إلى 6 أشهر بعد حقنة واحدة. [22] يتم استخدام حقن حمض الهيالورونيك لتكملة السائل الزليلي الطبيعي للجسم وتقليل الاحتكاك وتيبس المفصل. [22] إجراء حقن المفصل [23] بشكل عام يتضمن استخدام الموجات فوق الصوتية أو غيرها من تقنيات التصوير الحي لضمان إعطاء الحقن في المكان المطلوب ، وكذلك لتقليل مخاطر تلف الأنسجة المحيطة. [24]

تحرير طويل المفعول

لا يُقصد بتركيبات الأدوية طويلة المفعول القابلة للحقن (LAI) أن يكون لها تأثير سريع ، ولكنها بدلاً من ذلك تطلق الدواء بمعدل يمكن التنبؤ به باستمرار على مدى فترة من الزمن. يتم استخدام كل من حقن المستودع والغرسات الصلبة القابلة للحقن لزيادة الالتزام بالعلاج عن طريق تقليل التكرار الذي يجب على الشخص تناول الدواء عنده. [25]: 3

تحرير المستودع

حقنة المستودع هي حقنة ، عادة ما تكون تحت الجلد أو داخل الأدمة أو في العضل ، تودع الدواء في كتلة موضعية تسمى المستودع ، والتي يتم امتصاصها منها تدريجيًا بواسطة الأنسجة المحيطة. يسمح هذا الحقن بإطلاق المركب النشط بطريقة متسقة على مدى فترة طويلة. [26] عادة ما تكون حقن المستودع إما على أساس زيت أو معلق مائي. قد تتوفر حقن المستودع كأشكال ملح معينة لدواء ، مثل أملاح ديكانوات أو الإسترات. من أمثلة حقن المستودعات: هالوبيريدول ديكانوات ، ميدروكسي بروجستيرون أسيتات ، [26] ونالتريكسون. [27]

تحرير الغرسة

يمكن أيضًا استخدام الحقن لإدخال مادة صلبة أو شبه صلبة في الجسم والتي تطلق الدواء ببطء بمرور الوقت. تم تصميم هذه الغرسات بشكل عام لتكون مؤقتة وقابلة للاستبدال وإزالتها في نهاية المطاف في نهاية استخدامها أو عند استبدالها. هناك العديد من الغرسات المانعة للحمل التي يتم تسويقها لمكونات نشطة مختلفة ، بالإضافة إلى فترات عمل مختلفة - يتم حقن معظمها تحت الجلد. [28] شكل من أشكال البوبرينورفين لعلاج الاعتماد على المواد الأفيونية متاح أيضًا كغرسة قابلة للحقن. [29] يمكن استخدام مواد مختلفة لتصنيع الغرسات بما في ذلك البوليمرات القابلة للتحلل الحيوي وأنظمة الإطلاق التناضحي والأشكال الكروية الصغيرة التي تذوب في الجسم. [25]: 4 ، 185 ، 335

تحرير الألم

إن عمل ثقب الجلد بإبرة ، رغم أنه ضروري للحقن ، قد يسبب أيضًا ألمًا موضعيًا. الأسلوب الأكثر شيوعًا لتقليل ألم الحقن هو ببساطة تشتيت انتباه الشخص الذي يتلقى الحقنة. يمكن تخفيف الألم عن طريق التطبيق المسبق للثلج أو التخدير الموضعي ، أو الضغط على الجلد أثناء إعطاء الحقن. تشير بعض الدراسات أيضًا إلى أن السعال القسري أثناء الحقن يؤدي إلى ارتفاع عابر في ضغط الدم مما يثبط إدراك الألم. [30] بالنسبة لبعض الحقن ، وخاصة الحقن الأعمق ، يتم إعطاء مخدر موضعي. [30] عند إعطاء حقنة للأطفال الصغار أو الرضع ، يمكن تشتيت انتباههم عن طريق إعطائهم كمية صغيرة من السائل الحلو ، مثل محلول السكر ، [31] أو الحصول على الراحة من خلال الرضاعة الطبيعية [32] أثناء الحقن ، مما يقلل من البكاء .

تحرير العدوى

أ عدوى المسالك بالإبرة، وتسمى أيضًا عدوى الوخز بالإبر، هي عدوى تحدث عندما يتم إدخال مسببات الأمراض عن غير قصد إلى أنسجة الجسم أثناء الحقن. يمكن أن يؤدي تلوث الإبرة المستخدمة للحقن ، أو إعادة استخدام الإبر للحقن لعدة أشخاص ، إلى انتقال التهاب الكبد B و C ، وفيروس نقص المناعة البشرية ، والتهابات مجرى الدم الأخرى. [33] [34] [35] لدى متعاطي المخدرات عن طريق الحقن معدلات عالية من الاستخدام غير الآمن للإبر بما في ذلك مشاركة الإبر بين الناس. [36] انتشار فيروس نقص المناعة البشرية ، والتهاب الكبد الوبائي ب ، والتهاب الكبد الوبائي من تعاطي المخدرات بالحقن هو مشكلة صحية شائعة ، [37] على وجه الخصوص يساهم في أكثر من نصف حالات فيروس نقص المناعة البشرية الجديدة في أمريكا الشمالية في عام 1994. [7]

قد تحدث عدوى أخرى عندما تدخل مسببات الأمراض الجسم من خلال موقع الحقن ، وغالبًا ما يكون ذلك بسبب التنظيف غير السليم للموقع قبل الحقن. العدوى التي تحدث بهذه الطريقة هي في الأساس عدوى موضعية ، بما في ذلك التهابات الجلد ، والتهابات بنية الجلد ، والخراجات ، أو الغرغرينا. [38] قد يؤدي الحقن في الوريد أيضًا إلى عدوى في مجرى الدم (يُطلق عليها تعفن الدم) إذا لم يتم تنظيف موقع الحقن بشكل صحيح قبل الإدخال. الإنتان هو حالة تهدد الحياة وتتطلب علاجًا فوريًا. [16]: 358373

تحرير الآخرين

لا تسبب الحقن في الجلد والأنسجة الرخوة عمومًا أي ضرر دائم ، ويشفى البزل في غضون أيام قليلة. ومع ذلك ، في بعض الحالات ، يمكن أن تسبب الحقن آثارًا ضائرة طويلة المدى. قد تتسبب الحقن الوريدية والعضلية في تلف أحد الأعصاب ، مما يؤدي إلى الإصابة بالشلل أو الشلل. قد تتسبب الحقن العضلية في حدوث تليف أو تقلص. [39] تسبب الحقن أيضًا نزيفًا موضعيًا قد يؤدي إلى حدوث ورم دموي. قد تسبب الحقن في الوريد أيضًا التهاب الوريد ، خاصةً عند إعطاء حقن متعددة في الوريد خلال فترة زمنية قصيرة. [40] قد يحدث الارتشاح والتسرب أيضًا عندما يتم حقن دواء يُراد حقنه في الوريد عن غير قصد في الأنسجة المحيطة. [41] أولئك الذين يخافون من الإبر قد يعانون أيضًا من الإغماء عند رؤية الإبرة ، أو قبل الحقن أو بعده. [42]

يعد الاستخدام الصحيح للإبرة أمرًا مهمًا لإجراء الحقن بأمان ، [43] والذي يتضمن استخدام إبرة جديدة معقمة لكل حقنة. ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن الإبر تصبح باهتة مع كل استخدام وجزئيًا لأن إعادة استخدام الإبر يزيد من خطر الإصابة بالعدوى. لا ينبغي تقاسم الإبر بين الناس ، لأن هذا يزيد من خطر انتقال مسببات الأمراض المنقولة بالدم. تؤدي ممارسة استخدام نفس الإبرة لعدة أشخاص إلى زيادة خطر انتقال المرض بين الأشخاص الذين يتشاركون نفس الدواء. [43] بالإضافة إلى ذلك ، لا يوصى بإعادة استخدام إبرة مستعملة لثقب كيس دواء أو زجاجة أو أمبولة مصممة لتوفير جرعات متعددة من الدواء ، بدلاً من ذلك ، يجب استخدام إبرة جديدة في كل مرة يجب أن يتم ثقب الحاوية. يجب دائمًا ممارسة تقنية التعقيم عند إعطاء الحقن. وهذا يشمل استخدام الحواجز بما في ذلك القفازات والعباءات والأقنعة لمقدمي الرعاية الصحية. كما يتطلب استخدام إبرة جديدة معقمة ومحقنة ومعدات أخرى لكل حقنة ، بالإضافة إلى التدريب المناسب لتجنب ملامسة الأسطح غير المعقمة بأدوات معقمة. [44]

للمساعدة في منع إصابة الوخز بالإبرة العرضية للشخص الذي يدير الحقنة ، ومنع إعادة استخدام المحقنة لحقن آخر ، يمكن استخدام محقنة آمنة وإبرة. [45] أبسط جهاز لمنع إعادة الاستخدام هو مكبس "التعطيل التلقائي" ، والذي بمجرد الضغط عليه بعد نقطة معينة لن يتراجع. ميزة أمان شائعة أخرى هي الإبرة القابلة للسحب تلقائيًا ، حيث يتم تحميل الإبرة بنابض وإما أن تتراجع إلى المحقنة بعد الحقن ، أو في غلاف بلاستيكي على جانب المحقنة. تحتوي محاقن الأمان الأخرى على غلاف متصل يمكن تحريكه لتغطية نهاية الإبرة بعد إعطاء الحقنة. [45] توصي منظمة الصحة العالمية باستخدام المحاقن ذات الاستخدام الواحد مع كل من أجهزة منع إعادة الاستخدام وآلية الوقاية من إصابات الوخز بالإبر لجميع الحقن لمنع الإصابة العرضية وانتقال المرض. [45]

تشمل تقنيات الحقن الجديدة نشر الأدوية داخل الجلد باستخدام تقنية الحقن المجهري بدون إبرة (NFI). [46] [47]

التخلص من الإبر المستعملة

أبلغ أكثر من نصف البلدان غير الصناعية عن حرق المحاقن التي تم التخلص منها أو المستعملة في الهواء الطلق. تعتبر هذه الممارسة غير آمنة من قبل منظمة الصحة العالمية. [2]

نظرًا لانتشار ممارسات الحقن غير الآمنة ، لا سيما بين متعاطي المخدرات بالحقن ، بدأت العديد من المواقع في تقديم مواقع الحقن الخاضعة للإشراف وبرامج تبادل الإبر ، والتي يمكن تقديمها بشكل منفصل أو في موقع مشترك. قد توفر هذه البرامج إبرًا معقمة جديدة عند الطلب للتخفيف من مخاطر العدوى ، كما يوفر بعضها الوصول إلى الأطباء في الموقع والرعاية الطبية الطارئة إذا لزم الأمر. في حالة الجرعة الزائدة ، قد يوفر الموقع أيضًا أدوية مثل النالوكسون ، الذي يستخدم كمضاد في حالات الجرعات الزائدة من المواد الأفيونية ، أو الترياق الآخر أو الرعاية الطارئة. ارتبط موقع الحقن الآمن بانخفاض معدلات الوفاة من جرعات زائدة ، وعدد أقل من مكالمات سيارات الإسعاف ، وانخفاض معدلات الإصابة بفيروس نقص المناعة البشرية من ممارسات الإبر غير الآمنة. [51]

اعتبارًا من عام 2019 ، تقدم عشر دول على الأقل حاليًا مواقع حقن آمنة ، بما في ذلك أستراليا وكندا والدنمارك وفرنسا وألمانيا ولوكسمبورغ وهولندا والنرويج وإسبانيا وسويسرا. في المجموع ، هناك ما لا يقل عن 120 موقعًا عاملاً. [52] على الرغم من أن الولايات المتحدة لا تمتلك حاليًا أي مواقع آمنة للحقن ، إلا أن بعض المدن مثل سان فرانسيسكو وفيلادلفيا ودنفر تفكر في فتحها ، وتقدم بعض المناطق برامج تبادل الإبر. [50] في عام 2018 ، أقرت جمعية ولاية كاليفورنيا مشروع قانون الجمعية رقم 186 لإطلاق برنامج تجريبي مدته ثلاث سنوات في سان فرانسيسكو لمواقع الحقن الآمن الأولى في كاليفورنيا ، ولكن لم يتم توقيع هذا القانون من قبل الحاكم. [53] كما أعربت كولورادو وبنسلفانيا عن اهتمامهما بتقديم مواقع حقن آمنة. قررت أحكام المحاكم في ولاية بنسلفانيا أن مواقع الحقن الآمنة ليست غير قانونية بموجب القانون الفيدرالي. [54]

تستخدم العديد من أنواع الحيوانات الحقن للدفاع عن النفس أو اصطياد الفريسة. وهذا يشمل الثعابين السامة التي تحقن السم عندما تلدغ في الجلد بأنيابها. تشمل المواد الشائعة الموجودة في سم الأفعى السموم العصبية والبروتينات السامة والإنزيمات السامة للخلايا. تحقن أنواع مختلفة من الثعابين تركيبات مختلفة من السم ، والتي قد تسبب ألمًا شديدًا ونخرًا قبل أن تتطور إلى تسمم عصبي وربما الموت. [55] السمكة هي نوع من الأسماك التي لها أشواك سامة تغطي زعانفها وخياشيمها وتحقن سمًا يتكون من بروتينات تسبب تفاعلًا موضعيًا شديدًا لا يهدد الحياة. [56] تستخدم أشعة اللدغة نصلها الشوكي لحقن السم القائم على البروتين والذي يسبب موت الخلايا الموضعية ولكنه لا يهدد الحياة بشكل عام. [57]

تستخدم بعض أنواع الحشرات أيضًا الحقن لأغراض مختلفة. يستخدم النحل ستينغر الموجود في منطقته الخلفية لحقن سم يتكون من بروتينات مثل ميليتين ، مما يسبب تفاعلًا موضعيًا مؤلمًا وحكة. [58] يمكن أن تحقن العلقات ببتيد مضاد للتخثر يسمى هيرودين بعد التعلق لمنع الدم من التجلط أثناء الرضاعة. تم استخدام خاصية العلق هذه تاريخيًا كشكل طبيعي من العلاج المضاد للتخثر ، وكذلك لاستخدام إراقة الدم كعلاج للعديد من الأمراض. [59] تقوم بعض أنواع النمل بحقن أشكال من السم تشمل مركبات تنتج ألمًا طفيفًا مثل حمض الفورميك ، والذي يتم حقنه بواسطة أفراد من عائلة فورميسينا. [60] أنواع أخرى من النمل ، بما في ذلك دينوبونيرا نوعًا من السموم المبنية على البروتين الذي يسبب ألمًا شديدًا ولكنه لا يهدد الحياة. [61] النملة الرصاصة (بارابونيرا كلافاتا) حقن سم يحتوي على سم عصبي يسمى البونيراتوكسين الذي يسبب ألما شديدا وحمى وتعرقا باردا وقد يسبب عدم انتظام ضربات القلب. [62]

قد تستخدم النباتات شكلاً من أشكال الحقن غير الفعال ، حيث يدفع المُحقن نفسه ضد الإبرة الثابتة. يحتوي نبات القراص اللاذع على العديد من الأشكال ثلاثية الألوان ، أو الشعر اللاذع ، على أوراقه وسيقانه والتي تستخدم لحقن مزيج من المواد الكيميائية المهيجة التي تشمل الهستامين ، والسيروتونين ، والأستيل كولين. تنتج هذه اللدغة شكلاً من أشكال التهاب الجلد الذي يتميز بإحساس لاذع وحرق وحكة في المنطقة. [63] ديندروكنيد الأنواع ، التي تسمى أيضًا الأشجار اللاذعة ، تستخدم trichomes الخاصة بها لحقن مزيج من الببتيدات السامة للأعصاب والتي تسبب تفاعلًا مشابهًا لنبات القراص اللاذع ، ولكنها قد تؤدي أيضًا إلى نوبات متكررة لفترة أطول بعد الحقن. [64] في حين أن بعض النباتات لديها أشواك ، وعمود الفقري ، وخز ، إلا أنها لا تُستخدم عمومًا لحقن أي مادة ، ولكن بدلاً من ذلك ، فإن عملية ثقب الجلد هي التي تجعلها رادعة. [65]


آثار وتأثيرات الجلد

تشير التقديرات إلى أن أكثر من 13 مليون عامل في الولايات المتحدة معرضون بشكل محتمل لمواد كيميائية يمكن امتصاصها من خلال الجلد. يمكن أن يؤدي التعرض الجلدي للعوامل الخطرة إلى مجموعة متنوعة من الأمراض والاضطرابات المهنية ، بما في ذلك أمراض الجلد المهنية (OSD) والسمية الجهازية. تاريخيًا ، ركزت الجهود المبذولة للتحكم في التعرض للعوامل الخطرة في مكان العمل على الاستنشاق بدلاً من التعرض للجلد. ونتيجة لذلك ، تم تطوير استراتيجيات وطرق التقييم جيدًا لتقييم التعرض للاستنشاق في مكان العمل ، حيث تفتقر الأساليب المعيارية حاليًا لقياس وتقييم التعرض للجلد.

طورت NIOSH إستراتيجية لتعيين العديد من الرموز الجلدية (SK) القادرة على التحديد بين التأثيرات الجهازية والمباشرة والتأثيرات المناعية الناتجة عن ملامسة الجلد للمواد الكيميائية.

OSD هي ثاني أكثر أنواع الأمراض المهنية شيوعًا ويمكن أن تحدث في عدة أشكال مختلفة بما في ذلك:

  • التهاب الجلد التماسي المهيج
  • التهاب الجلد التماسي التحسسي ،
  • سرطانات الجلد
  • التهابات الجلد
  • إصابات الجلد و
  • أمراض جلدية متنوعة أخرى.

التهاب الجلد التماسي هو أحد أكثر أنواع الأمراض المهنية شيوعًا ، حيث تتجاوز تكاليفه السنوية المليار دولار.

المهن في خطر

يشمل العمال المعرضون لخطر التعرض الضار للجلد ، على سبيل المثال لا الحصر ، أولئك الذين يعملون في الصناعات والقطاعات التالية:

  • خدمة الطعام
  • التجميل
  • الرعاىة الصحية
  • الزراعة
  • تنظيف
  • تلوين
  • علم الميكانيكا
  • الطباعة / الطباعة الحجرية
  • بناء

تشريح ووظائف الجلد

الجلد هو أكبر عضو في الجسم ، ويمثل أكثر من 10 في المائة من كتلة الجسم. يوفر الجلد عددًا من الوظائف بما في ذلك:

  • الحماية،
  • الحفاظ على المياه ،
  • امتصاص الصدمات،
  • الإحساس باللمس
  • حجز السعرات الحرارية ،
  • تخليق فيتامين د
  • التحكم في درجة الحرارة و
  • التشحيم والعزل المائي.

مخاطر الجلد

تشمل أسباب OSD العوامل الكيميائية والصدمات الميكانيكية والعوامل الفيزيائية والعوامل البيولوجية.

  • عملاء كيميائيين هي السبب الرئيسي لأمراض واضطرابات الجلد المهنية. تنقسم هذه العوامل إلى نوعين: المهيجات الأولية والمثيرات. تعمل المهيجات الأولية أو المباشرة مباشرة على الجلد من خلال التفاعلات الكيميائية. قد لا تسبب المحفزات تفاعلات جلدية فورية ، لكن التعرض المتكرر يمكن أن يؤدي إلى تفاعلات حساسية.
    • قد يتعرض العامل و rsquos skin لمواد كيميائية خطرة من خلال:
      • الاتصال المباشر مع الأسطح الملوثة ،
      • ترسب الهباء الجوي ،
      • الغمر ، أو
      • البقع.

      امتصاص الجلد

      الامتصاص الجلدي هو نقل مادة كيميائية من السطح الخارجي للجلد إلى الجلد والجسم. تشير الدراسات إلى أن امتصاص المواد الكيميائية عبر الجلد يمكن أن يحدث دون أن يلاحظها العامل ، وفي بعض الحالات ، قد يمثل أهم مسار للتعرض. يمكن أن تؤدي العديد من المواد الكيميائية الشائعة الاستخدام في مكان العمل إلى سمية جهازية إذا اخترقت الجلد (مثل المبيدات الحشرية والمذيبات العضوية). تدخل هذه المواد الكيميائية إلى مجرى الدم وتسبب مشاكل صحية بعيدًا عن موقع الدخول.

      معدل امتصاص الجلد يعتمد إلى حد كبير على الطبقة الخارجية من الجلد تسمى الطبقة القرنية (ا س). يخدم SC وظيفة حاجز مهمة عن طريق منع الجزيئات من الدخول والخروج من الجلد ، وبالتالي حماية الطبقات السفلية من الجلد. مدى الامتصاص يعتمد على العوامل التالية:

      • سلامة الجلد (تالفة مقابل سليمة)
      • موقع التعرض (سمك ومحتوى الماء في درجة حرارة الجلد في الطبقة القرنية)
      • الخصائص الفيزيائية والكيميائية للمادة الخطرة
      • تركيز مادة كيميائية على سطح الجلد
      • مدة التعرض
      • مساحة سطح الجلد المعرضة لمادة خطرة

      كشفت الأبحاث أن امتصاص الجلد يحدث عن طريق الانتشار ، وهي العملية التي تنتشر فيها الجزيئات من مناطق التركيز العالي إلى مناطق التركيز المنخفض. تم اقتراح ثلاث آليات تنتشر بها المواد الكيميائية في الجلد:

      1. مسار الدهون بين الخلايا (الشكل 1)
      2. نفاذ عبر الخلايا (الشكل 2)
      3. من خلال الملحقات (الشكل 3)

      الشكل 1: مسار الدهون بين الخلايا

      كما هو مبين في الشكل 1 ، تتكون الطبقة القرنية من خلايا تعرف باسم الخلايا القرنية. تمتلئ الفراغات بين الخلايا القرنية بمواد مثل الدهون أو الزيوت أو الشموع المعروفة باسم الدهون. يمكن لبعض المواد الكيميائية أن تخترق هذه الفراغات بين الخلايا المليئة بالدهون من خلال الانتشار.

      الشكل 2: نفاذ عبر الخلايا

      كما هو مبين في الشكل 2 ، هناك مسار آخر لامتصاص المواد الكيميائية في الجلد وعبره هو عبر الخلايا ، أو من خلية إلى أخرى ، حيث تنتشر الجزيئات مباشرة عبر الخلايا القرنية.

      الشكل 3: من خلال الزوائد (بصيلات الشعر ، الغدد)

      كما هو مبين في الشكل 3 ، فإن المسار الثالث لانتشار المواد الكيميائية في الجلد وعبره هو الزوائد الجلدية (أي بصيلات الشعر والغدد). عادة ما يكون هذا المسار غير مهم لأن مساحة سطح الزوائد صغيرة جدًا مقارنة بإجمالي مساحة الجلد. ومع ذلك ، قد تستخدم المواد الكيميائية التي تتخلل ببطء شديد هذا المسار خلال المرحلة الأولية من الامتصاص.

      اتصل بالتهاب الجلد

      يُعرَّف التهاب الجلد التماسي ، المعروف أيضًا باسم الأكزيما ، بأنه التهاب الجلد الناتج عن التعرض لعامل خطير. إنه الشكل الأكثر شيوعًا من OSD المبلغ عنه ، ويمثل عبئًا ثقيلًا على العمال في الدول المتقدمة. تشير البيانات الوبائية إلى أن التهاب الجلد التماسي يشكل حوالي 90-95٪ من جميع حالات OSD في الولايات المتحدة. تشمل الأعراض الشائعة لالتهاب الجلد ما يلي:


      استنتاج

      تجعل طبيعتها المحبة للدهون وحجمها الجزيئي الصغير مكونات الزيوت الأساسية مرشحين رائعين لامتصاص الجلد. في الواقع ، هذه الجزيئات العطرة قادرة على دخول مجرى الدم من خلال مثل هذه التطبيقات الموضعية بطرق قابلة للقياس الكمي. 7 عوامل كثيرة تؤثر على الامتصاص عبر الجلد. من خلال فهم علم الزيوت الأساسية وعلم وظائف الأعضاء في الجسم ، يمكننا استهداف علاجاتنا وتعظيم آثارنا العلاجية.

      تيموثي ميلر إن دي ، راهو طبيب علاج طبيعي ومعالج بالروائح مسجل. تكمن جهوده في قيادة تعليمات العلاج بالروائح السريرية. يؤمن الدكتور ميلر بتقنيات التدريس الديناميكية والجذابة مع التركيز على المواد الشيقة وذات الصلة سريريًا. يمكن العثور على سلسلة "العلاج بالروائح الطبية للمهنيين الطبيين" المستندة إلى ندوة عبر الإنترنت على www.ncnm.edu/ce. تمت الموافقة المسبقة على الدورات الدراسية للتعليم المستمر من خلال مجلس ولاية أوريغون للطب الطبيعي.


      نتائج

      تم تقييم تأثير 8 جزيئات للأورام ، تم اختيارها من الجيل الأول من مثبطات EGFRi و pan-kinase ، والتي تستهدف في الغالب VEGFR ، وعلاجات الجيل الثاني والثالث التي تستهدف الطفرات الرئيسية المتعلقة بمقاومة العلاج من الجيل الأول ، في المختبر باستخدام نموذج ثلاثي الأبعاد للبشرة الدقيقة . تم اختيار تركيزات حضانة الدواء (3 ، 10 ، 30 ، 100 نانومتر) لتعكس التعرض للأدوية (غير المقيدة) ذات الصلة سريريًا (الجدول 1). تم تقييم تأثير الدواء من خلال تحليل حجم الأنسجة وتكاثر الخلايا الكيراتينية باستخدام تلطيخ Ki-67 وتمايز الخلايا الكيراتينية باستخدام تلطيخ filaggrin و desmoglein-1 و involucrin.

      من خلال تغطية مجموعة كبيرة من التركيزات (3 نانومتر إلى 1 ميكرومتر) ، أظهرنا تغييرات كبيرة في المعلمات المدروسة ، غالبًا بطريقة تعتمد على الجرعة. يتيح لنا استخدام نطاق التركيز هذا التغلب على التفاعلات غير المحددة للأدوية (على سبيل المثال مع الدعم البلاستيكي ، والمصفوفة خارج الخلية ، والبروتينات في الوسائط ، وما إلى ذلك) التي قد تتداخل في التجربة.

      تم اعتبار زيادة حجم البشرة الدقيقة وتلطيخ Ki-67 مع ما يصاحب ذلك من انخفاض في تعبير filaggrin و desmoglein-1 و involucrin بمثابة تأثير مؤيد للانتشار للجزيء الذي تم اختباره. من ناحية أخرى ، تم تعريف التأثير المؤيد للتمايز على أنه انخفاض في حجم البشرة الدقيقة وتلطيخ Ki-67 وزيادة تعبير filaggrin و desmoglein-1 و involucrin.

      تؤثر مثبطات بان-كيناز بالكاد على بنية البشرة الدقيقة وعلامات التمايز

      لم يكن لـ Sunitinib أي تأثير على حجم البشرة وقلل سورافينيب بشدة من حجم البشرة (الجدول 2). لم يؤثر كل من مثبطات بان-كيناز على تعبير بروتين ديسموجلين -1 وانفولوكرين وقلل بشكل كبير من تعبير بروتين فيلاجرين. تجدر الإشارة إلى أن هذا التأثير لمثبطات عموم كيناز قد تحقق عند 100 نانومتر ، ولم تؤثر التركيزات المنخفضة على العلامات المتبعة في الدراسة. كان Sunitinib هو TKi الوحيد الذي تم تقييمه ولم يُظهر أي سمية عند أعلى تركيز تم اختباره (1 ميكرومتر). تشير هذه النتائج إلى أن VEGFRi لها تأثير مؤيد للتكاثر على الخلايا الكيراتينية.

      يؤثر EGFRi على بنية البشرة وعلامات التمايز

      أظهرت معظم اختبارات EGFRi ، بما في ذلك afatinib و lapatinib و dacomitinib ، تأثيرًا على تعبير desmoglein-1 و involucrin و filaggrin بطريقة تعتمد على الجرعة (الجدول 2). زاد Gefitinib بطريقة تعتمد على الجرعة فقط تعبير desmoglein-1. لم يؤثر Erlotinib و osimertinib على تعبير بروتينات الوصلة. بالنسبة لجميع EGFRi التي تم اختبارها ، كانت سمية البشرة التي تم تقييمها عند 1 ميكرومتر كبيرة ، وتتداخل مع نمو البشرة ، لدرجة أنه لم يكن هناك نسيج متاح لمزيد من تحليل البيانات. في تركيزات أدوية البلازما غير المقيدة 3 و 10 و 30 نانومتر ، أظهر الجيل الأول والثاني من EGFRi انخفاضًا في تكاثر الخلايا الكيراتينية ، وحجم البشرة الدقيقة وزيادة في التعبير البروتيني desmoglein-1 و involucrin و filaggrin ، وهو دليل على وجود مؤيد تأثير التمايز.

      ومن المثير للاهتمام ، أن osimertinib ، وهو جيل ثالث من EGFRi تم تطويره لاستهداف الخلايا المقاومة للعقاقير ولكن أيضًا لتوفير تحمّل أفضل للعقاقير ، كان EGFRi الوحيد الذي لم يُظهر أي تأثير على جميع المعلمات باستثناء سمية الخلية عند التركيز الأعلى (1 ميكرومتر).

      يؤثر أفاتينيب على تعبير بروتين الخلايا الكيراتينية وحيويته وانتشاره

      أدى علاج أفاتينيب إلى انخفاض كبير في حجم البشرة في نموذج البشرة الدقيقة المُعاد بناؤه ثلاثي الأبعاد مقارنةً بالمركبة (الشكل 1 أ). تمت زيادة تعبير Involucrin و desmoglein-1 بشكل كبير عند 3 و 10 و 30 نانومتر بطريقة تعتمد على الجرعة وزاد تعبير filaggrin بشكل كبير عند 10 نانومتر و 30 نانومتر بطريقة تعتمد على الجرعة. كان تركيز الدواء الأعلى فوق 1 ميكرومتر سامًا مما أدى إلى نخر البشرة.

      ينقص أفاتينيب حجم البشرة ويزيد من علامات تمايز الجلد. تم علاج البشرة الدقيقة باستخدام أفاتينيب عند 3 و 10 و 30 نانومتر. تم تقييم تأثير الأدوية والتركيزات على البشرة الدقيقة بمعايير مختلفة (أ) حجم البشرة الدقيقة المحتضن بـ أفاتينيب 30 نانومتر. ب شدة التعبير الأكتين ، ج حجم الجلد المجهري ، د تعبير desmoglein-1 ه تعبير Involucrin و F تعبير filaggrin. * ص & lt 0.05 ** ص & lt 0.01 ، *** ص & lt 0.001

      تم تقييم تأثير Afatinib على وظيفة حاجز البشرة على نماذج RHE عن ​​طريق قياس معدل TEWL (الشكل 2). أدت إضافة الفازلين (التحكم السلبي) إلى انخفاض معنوي في معدل TEWL بنسبة 48 و 77 و 75٪ على التوالي في اليوم الأول والثاني والخامس بعد التطبيق ، مقارنةً بالسيطرة غير المعالجة. أدت المادة الخافضة للتوتر السطحي Sodium Dodecyl Sulfoxide (SDS ، عند 0.5٪ تستخدم كعنصر تحكم إيجابي) إلى زيادة كبيرة في معدل TEWL بنسبة 98 77 و 58٪ على التوالي في الأيام 1 و 2 و 5 التالية للتطبيق. زاد Afatinib بشكل كبير من معدل TEWL بنسبة 22 ٪ في اليوم الثاني ، بينما لم يلاحظ أي تغيير كبير في اليومين الخامس والسابع.

      تتدهور وظيفة حاجز الجلد RHE في اليوم الثاني من علاج أفاتينيب. تم تقييم وظيفة حاجز الجلد عن طريق قياس معدل فقدان الماء عبر البشرة. تم استخدام التطبيق الموضعي للفازلين على RHE كعنصر تحكم سلبي وتم استخدام التعرض الموضعي لمحلول SDS بنسبة 0.5 ٪ على RHE كعنصر تحكم إيجابي

      تظهر نتائج أخرى أن afatinib كان له تأثير كبير على حيوية الخلية بطريقة تعتمد على الجرعة (الشكل 3). من ناحية أخرى ، لم يظهر أفاتينيب أي تأثير عند 2.59 نانومتر و 25.89 نانومتر على موت الخلايا المبرمج. تُظهر هذه النتائج مجتمعة أن أفاتينيب يضعف قابلية الخلايا الكيراتينية وانتشارها في نموذج البشرة الدقيقة ، لكنه لا يحفز موت الخلايا المبرمج الكيراتيني.

      أ تنخفض قابلية بقاء الخلايا الكيراتينية بعد التعرض لأفاتينيب. ب لا يسبب أفاتينيب موت الخلايا المبرمج في الخلايا الكيراتينية. تم تعريض الخلايا الكيراتينية لمدة 24 ساعة لكل حالة معروضة. تمثل النسب المئوية التأثير النسبي مقارنة بالمركبة. تم استخدام Staurosporine عند 1 ميكرومتر كعنصر تحكم إيجابي ويتوافق مع 100 ٪ من موت الخلايا المبرمج. اختبار دونيت اللاحق * ص & lt 0.05 ، **** ص & lt 0.0001

      لم يظهر الأسيتامينوفين المستخدم كعنصر تحكم أي تأثير على أي من المعلمات المقاسة بما في ذلك سمية الخلية عند 1 ميكرومتر.


      اختراق الجلد

      اختبار اختراق الجلد، المعروف أيضًا باسم اختراق عن طريق الجلد، يقيس امتصاص أو تغلغل مادة & # 8220 عبر حاجز الجلد وفي الجلد & # 8221 (OECD ، 2004a). يتم إجراء دراسات الاختراق الجلدي لتحديد مقدار المادة الكيميائية التي تخترق الجلد ، وبالتالي ما إذا كان لديها القدرة على امتصاصها في الدورة الدموية الجهازية. يعتبر اختراق الجلد يحدث عن طريق الانتشار السلبي ، ومع ذلك ، يمكن أن يحدث التحول الأحيائي لمادة الاختبار داخل المناطق العميقة القابلة للحياة من الجلد (التمثيل الغذائي) قبل الامتصاص الجهازي (OECD ، 2004a).

      اختبار السمية الجلديةمن ناحية أخرى ، يتم إجراؤه لتقييم التأثيرات المحلية و / أو الجهازية لمادة كيميائية بعد التعرض الجلدي. قد يعطي مؤشرا على أن المادة تخترق الجلد إذا كانت تنتج سمية جهازية ، لكن كمية المادة الكيميائية الممتصة لا تحدد كميا باختبار السمية الجلدية.

      أحد الأدوار الأساسية للجلد هو العمل كحاجز لحماية البشر من المواد الملامسة في البيئة. يعتمد نفاذ مادة ما عبر الجلد على عدد من العوامل ، بما في ذلك: التركيبة أو الوسيلة التي تُعرض فيها على الجلد الخصائص الفيزيائية والكيميائية لمادة الاختبار مثل قابلية الدهون (قابلية الذوبان في الدهون) ، والوزن الجزيئي ، والشحنة ، وتركيز المادة المختبرة. مادة الاختبار والمنطقة ومدة التعرض. صفات الطبقات الخارجية من الجلد ، و الطبقة القرنية، عادة ما تحدد معدل اختراق الجلد. تشمل العوامل البيولوجية التي تؤثر على الامتصاص موقع الجسم وسلامة الطبقة القرنية وسمك البشرة بالإضافة إلى المحددات الفسيولوجية الأخرى مثل درجة الحرارة وتدفق الدم المحلي (OECD، 2004a 2004b WHO، 2006). [للحصول على وصف لبنية الجلد ، راجع قسم AltTox تهيج / تآكل الجلد.]

      على حد سواء في الجسم الحي و في المختبر يتم استخدام الطرق لتحديد تغلغل مادة عن طريق الجلد. قد يؤدي اختيار الطريقة المستخدمة إلى الحصول على أنواع مختلفة من المعلومات ومدى ملاءمة نتائج الاختبار لتعرض الجلد البشري. عامل آخر في اختيار في الجسم الحي عكس في المختبر قد يكون نظام الاختبار (أو مزيج من الاثنين) هو الأفضلية للسلطة التنظيمية الوطنية. ال في المختبر تعتبر طرق اختبار اختراق الجلد التي تستخدم جلد الإنسان المتبرع أكثر صلة بـ في الجسم الحي اختبارات على الحيوانات ، لأنها تستخدم بالفعل جلد بشري مستأصل. وتجدر الإشارة هنا إلى أن اختبار الامتصاص الجلدي لمكونات مستحضرات التجميل الجديدة في الحيوانات الحية في الاتحاد الأوروبي لم يعد مسموحًا به بموجب اللائحة (EC) 1223/2009. لذلك ، هناك حاجة خاصة لوجود بدائل صالحة علميًا في مجال اختبار سلامة مستحضرات التجميل. في الواقع ، اختبار مكونات مستحضرات التجميل باستخدام في المختبر كانت النماذج هي المعيار لعدد من السنوات داخل الاتحاد الأوروبي (Diembeck et al.، 2005 SCCS، 2010).

      توصي منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية بالرجوع إلى وثيقة التوجيه الخاصة بها ، منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية وثيقة إرشادية لإجراء دراسات امتصاص الجلد (رقم 28 ، 5 مارس 2004) ، لتحديد الطريقة الأنسب لدراسة معينة (OECD، 2004a). توفر وثيقة أحدثتها منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي إرشادات عملية لتسهيل التفسير المنسق للبيانات التجريبية من دراسات امتصاص الجلد لمبيدات الآفات والمبيدات الحيوية والمواد الكيميائية الصناعية الأخرى (منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي ، 2011). مهما كان نظام اختبار امتصاص الجلد المستخدم ، يجب تأكيد أدائه في معمل الاختبار باستخدام مواد كيميائية مرجعية تظهر نتائج مماثلة للقيم المنشورة (OECD، 2004a WHO، 2006 OECD، 2011).

      اختبار الحيوان (OECD 427)

      تاريخيا ، كان الجرذ أكثر الأنواع المستخدمة شيوعًا في الجسم الحي اختبار اختراق الجلد ، ولا يزال من المتطلبات كجزء من تقييم سلامة مبيدات الآفات في أمريكا الشمالية (US EPA ، 1998). ال في الجسم الحي تم وصف طريقة تحديد تغلغل مادة من خلال جلد حيوان وفي المقصورة الجهازية في دليل اختبار OECD (TG) 427 (OECD ، 2004b ، تم اعتماده في 13 أبريل 2004). يتم تطبيق جرعة واحدة أو أكثر من مادة الاختبار ، التي يتم تحضيرها عادةً عن طريق الجمع بين شكل مُلصق إشعاعيًا للمادة الفعالة مع المادة الباردة وجميع المكونات الأخرى للمنتج المُصاغ ، على منطقة مُقاسة من الجلد المحلوق لمجموعات من الفئران لفترة زمنية محددة. يتم اتخاذ الاحتياطات للتأكد من أن التعرض يقتصر على طريق الجلد. يعتمد وقت التعرض ومستويات الجرعة على التعرض البشري المتوقع. يتم ملاحظة الحيوانات على فترات منتظمة بحثًا عن علامات السمية ، ويتم جمع الإفرازات اليومية (وأحيانًا الهواء منتهي الصلاحية) بشكل منفصل وتحليلها من أجل مادة الاختبار ذات العلامات الإشعاعية. يتم جمع الدم في أوقات محددة وعندما يتم قتل مجموعات الحيوانات بطريقة القتل الرحيم.

      يتم تحديد توزيع توازن الكتلة لمادة الاختبار ذات العلامات الإشعاعية في عينات الأنسجة المختلفة في الفئران من موقع التطبيق ، والفضلات ، والجسم في أوقات محددة بعد الجرعات الجلدية. يتم تسجيل النتائج كمعدل أو كمية أو نسبة امتصاص الجلد لمادة الاختبار. يمكن العثور على التفاصيل الكاملة للإجراء الحيواني في الإرشادات والوثائق التوجيهية (OECD، 2004a OECD، 2004b OECD، 2011). من المعروف أن اختراق الجلد للمواد من خلال جلد الفئران يبالغ في تقدير امتصاص الإنسان (منظمة الصحة العالمية ، 2006). هذا ليس مفاجئًا بسبب الخصائص المورفولوجية المختلفة للجلد بين الجرذان والبشر. ومع ذلك ، فإن الجرذ في الجسم الحي تعتبر طريقة الاختبار ذات قيمة معينة بسبب & # 8220 جيل من المعلومات الحركية الجهازية والاستقلابية & # 8221 التي قد تتعلق بالإنسان (OECD ، 2004a).

      الاختبار غير الحيواني (OECD 428)

      في المختبر تم وصف طرق تحديد الامتصاص الجلدي في OECD TG 428 ، امتصاص الجلد: طريقة المختبر (منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ، 2004 ج ، تم تبنيها في 13 أبريل / نيسان 2004). ال في المختبر تعتمد الطريقة على نفاذية مادة الاختبار من تركيبتها المطبقة كجرعة محدودة عبر مستحضرات جلد الإنسان أو الحيوان. تتوفر أيضًا إرشادات إضافية للقطاعات الخاصة بالصناعة (SCCS ، 2010 EFSA ، 2012). في البروتوكولات الحديثة ، يتم تجزيء عينة الجلد إلى سمك معين ويتم تثبيتها في غرفة نشر زجاجية ثابتة أو متدفقة (Heylings، 2014 WHO، 2006 OECD، 2011). يوصف هذا بمزيد من التفاصيل أدناه.

      الجوانب التاريخية ل في المختبر تطوير التوجيه

      دراسات الاختراق الجلدي باستخدام في المختبر تم إدخال مستحضرات الجلد من الحيوانات والإنسان إلى المجال التنظيمي في أوائل التسعينيات (ECETOC ، 1993). لم يكونوا خاضعين لبرنامج التحقق الرسمي ، كما سيحدث مع الطريقة الجديدة & # 8220alternative & # 8221 في تقييم الطريقة الحديثة. ومع ذلك ، كان لدى عدد من الصناعات بيانات التحقق الداخلية الخاصة بها والتي غالبًا ما تتضمن دراسات متطوعين بشريين وبشرة بشرية في المختبر. ظهرت العديد من المنشورات حول قيمة النهج البديل في هذا المجال من علم السموم (Scott and Ramsey، 1987 Ramsey et al.، 1994). في عام 1994 ، جمعت ECVAM مجموعة من الخبراء الدوليين من الأوساط الأكاديمية ومبيدات الآفات ومستحضرات التجميل والمواد الكيميائية الصناعية والصناعات الدوائية لمراجعة مجال الامتصاص عن طريق الجلد وصياغة بروتوكول مخطط يمكن استخدامه لتقييم امتصاص الجلد. وافقت ورشة عمل ECVAM هذه على نهج يتضمن طريقة غير حيوانية لتقييم امتصاص الجلد (Howes et al. ، 1996). مر ما يقرب من عقد آخر مع عدد من الاجتماعات والمؤتمرات مدفوعة إلى حد كبير بمجموعة فرعية لعلم السموم من الرابطة الأوروبية لحماية المحاصيل (ECPA) ، والتي ركزت على قضية قائمة بذاتها في المختبر المنهجية وتطوير دليل الاختبار. أخيرًا ، بموجب القبول المتبادل للبيانات ، إرشادات اختبار منفصلة لتقييم امتصاص الجلد في الجسم الحي (OECD TG 427) و في المختبر (OECD TG 428) تم الاتفاق عليها رسميًا من قبل الدول الأعضاء في OECD وتم نشرها في عام 2004.

      منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية وثيقة إرشادية لإجراء دراسات امتصاص الجلد (2004a) ينص على أن & # 8220 ... امتصاص الجلد هو في المقام الأول عملية سلبية والدراسات التي أجريت باستخدام المناسب في المختبر أنتجت الظروف التجريبية بيانات لمجموعة واسعة من المواد الكيميائية التي توضح فائدة هذه الطريقة. وجدت هذه الأساليب استخدامها ، على سبيل المثال ، في مقارنة إيصال المواد الكيميائية إلى الجلد وعبره من تركيبات مختلفة ويمكن أن توفر أيضًا نماذج مفيدة لتقييم المخاطر بسبب الامتصاص عن طريق الجلد لدى البشر. & # 8221

      على الرغم من أن الطرق غير الحيوانية لاختراق الجلد لم يتم التحقق منها رسميًا ، إلا أن في المختبر تم قبول الأساليب التي وصفها OECD TG 428 من قبل سلطات الاتحاد الأوروبي لسنوات عديدة. كان استخدام الطريقة غير الحيوانية لامتصاص الجلد من قبل وكالات أمريكا الشمالية مجالًا للنقاش الهام أثناء تطوير إرشادات اختبار منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية في أواخر التسعينيات. كانت وكالة حماية البيئة الأمريكية ووكالة تنظيم إدارة الآفات التابعة للصحة الكندية (PMRA) الأكثر ترددًا في الاعتراف رسميًا بقبول في المختبر طرق الاختراق عن طريق الجلد. ومع ذلك ، فإن هذه الوكالات تقبل الآن في المختبر يتم إجراء البيانات التي توفرها وفقًا لـ OECD TG 428 ، ولكن فقط كتحسين لتقييم المخاطر لمبيدات الآفات باستخدام & # 8220 نهج الحزمة الثلاثية & # 8221 (NAFTA ، 2008). لذلك ، فأر في الجسم الحي لا تزال وكالات أمريكا الشمالية بحاجة إلى دراسات في عام 2015 لتسجيل المنتجات المحتوية على مبيدات الآفات.

      على الرغم من أنها ليست دراسة تحقق رسمية ، إلا أن التقييم المشترك بين المختبرات لـ في المختبر تم إجراء طرق امتصاص الجلد حيث تم اختبار ثلاثة مركبات في 10 مختبرات باستخدام بروتوكولات موحدة (Van de Sandt et al. ، 2004). تم الإبلاغ عن بعض التباين في النتائج ، ولكن في المختبر الأساليب كانت تعتبر قوية. استخدمت تسعة مختبرات جلد الإنسان ، وخلص إلى أن & # 8220 الاختلاف الملحوظ قد يعزى إلى حد كبير إلى التباين الطبيعي البشري في امتصاص الجلد ومصدر الجلد. & # 8221 نوع خلية الانتشار المستخدمة لا يبدو أنه يؤثر على النتائج. لقد غيرت سماكة الجلد النتائج & # 8211 قليلاً فقط بالنسبة لحمض البنزويك والكافيين ، ولكن بشكل ملحوظ بالنسبة لهرمون التستوستيرون ، حيث كان الامتصاص أعلى مع جلد الإنسان المصابة بالجلد.

      مجموعة متنوعة من في المختبر تم تطوير الإجراءات باستخدام الجلد المقطوع لاختبار اختراق الجلد. تستخدم معظم هذه الطرق جلدًا بشريًا أو حيوانيًا بسمك مقسم مثبتًا في غرفة انتشار زجاج فرانز (Franz ، 1975 Clowes et al. ، 1994 Heylings ، 2014). يستخدم جلد الإنسان في الغالب في هذه النماذج لتقييم سلامة المواد الكيميائية الصناعية ومبيدات الآفات (EFSA، 2012 OECD، 2011) ، ولكن جلد الخنزير مسموح به أيضًا لتقييم سلامة مكونات مستحضرات التجميل (SCCS ، 2010).

      تشمل المزايا التي تتجاوز حقيقة أن الحيوانات الحية نادراً ما تستخدم الآن لتقييم اختراق الجلد ما يلي: يقدر جلد الإنسان بشكل أكثر دقة تعرض الإنسان ، ويمكن تحديد المرحلة المبكرة من الامتصاص ، ويمكن إجراء قياسات مكررة باستخدام نفس الجلد من نفس المتبرع البشري ، أو بين مختلف المتبرعين البشريين لنفس الجرعة يمكن أن تتنوع ظروف التعرض بسهولة ويمكن تقييم نطاق أوسع من الأشكال الفيزيائية لمواد الاختبار مثل المواد الصلبة والحبيبات والمساحيق بسهولة (OECD، 2004a OECD، 2011). وصف القيد الأساسي ل في المختبر اختبار الاختراق عن طريق الجلد هو أنه لا يمكن تحديد ملف التمثيل الغذائي لمادة الاختبار (لمزيد من المعلومات في المختبر تحديد التمثيل الغذائي للجلد انظر اختراق الجلد: Emerging Science & # 038 Policy). ومع ذلك ، إذا كان الغرض من التحقيق هو تحديد اختراق الجلد والتعرض الجهازي لمادة الاختبار من منتج مركب ، عندئذٍ في المختبر طريقة استخدام الجلد المقطوع لها فائدة كبيرة وقد أظهرت أنها تنبؤية لامتصاص الجلد في كل من الفئران (سكوت ورامزي ، 1987) والإنسان (رامزي وآخرون ، 1994 ، منظمة الصحة العالمية ، 2006 منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية ، 2011).

      الاستخدام العملي لـ في المختبر المبدأ التوجيهي للاختبار OECD 428

      من المهم ملاحظة أن ملف في المختبر الدراسات التي تستخدم الجلد المقطوع الآن تستخدم جرعة محدودة (حجم منخفض) للمنتج النهائي أو المركب. العديد من المعالم التاريخية في المختبر دراسات اختراق الجلد المستخدمة جرعات لا حصر لها (حجم كبير) من مادة الاختبار ، وعادة في مذيب السيارة بدلاً من المنتج النهائي (Bronaugh and Franz ، 1986). يتيح ذلك تحديد معدل الحالة المستقرة (أو التدفق) للمادة الكيميائية. في الدراسات التنظيمية الحديثة ، فإن كمية المادة الكيميائية المختبرة التي يتم قياسها في الأجزاء المختلفة للدراسة بعد تطبيق جرعة محدودة من المنتج النهائي هي الرقم المستخدم في حسابات تقييم المخاطر. في معظم الدراسات التنظيمية ، ترتبط كتلة مادة الاختبار التي اخترقت الجلد إلى سائل المستقبل لكل منطقة من الجلد بالتركيز المطبق في الجرعة المحدودة. يمكن التعبير عن ذلك بسهولة كنسبة مئوية من الجرعة المطبقة التي اخترقت الجلد إلى المستقبل في غضون 24 ساعة ، مما يوفر & # 8220 أسوأ حالة & # 8221 جرعة يومية ممتصة. قد تكون فترة التعرض ، على سبيل المثال ، 30 دقيقة لصبغة الشعر بالشامبو (ولكن أقل للشامبو التقليدي) ، أو 6 ساعات لتغطية & # 8220 يوم عمل & # 8221 للمشغل الذي يرش مبيدًا. بالطبع ، سيترك مستحضرات التجميل التي تترك على الجلد لمدة 24 ساعة كاملة من التعرض.

      عند تصميم ملف في المختبر عند دراسة الجلد المستأصل ، من المهم تحديد أن طبيعة سائل المستقبل لا تقيد معدل انتشار المادة من الجلد إلى هذه المرحلة (OECD، 2011 EFSA، 2012). يتم قياس كمية ومعدل مادة الاختبار المتراكمة في غرفة المستقبل ومخطط الدورة الزمنية ، عادةً عن طريق أخذ عينات من سائل المستقبل في نقاط زمنية متعددة على مدار 24 ساعة. في التنظيم في المختبر دراسة تغلغل الجلد ، يتم إجراء استعادة توازن الكتلة للجرعة المطبقة في غضون 24 ساعة ، بالإضافة إلى قياس المادة في سائل المستقبل. يشمل ذلك قياس كميات مادة الاختبار التي يمكن إزالتها بسهولة من سطح الجلد عن طريق الغسيل العادي بالصابون في نهاية فترة التعرض المتوقعة ، بالإضافة إلى الكمية التي يتم إزالتها بواسطة الغسيل بالصابون لمدة 24 ساعة.

      بالإضافة إلى الجزء المغسول من الجرعة المطبقة ، يتم تحديد الكمية الممتصة على سطح الجلد في شرائط شريطية متسلسلة من الطبقة القرنية. بعد إجراء نزع الشريط اللاصق هذا ، يتم أيضًا تحديد نسبة الجرعة المطبقة في البشرة والأدمة الأساسية المتبقية في هذه النقطة الزمنية التي تبلغ 24 ساعة. يوفر هذا استردادًا كليًا لتوازن الكتلة للمادة المطبقة في كل خلية من خلايا الانتشار. عندما تكون مادة الاختبار محل الاهتمام متطايرة ، يمكن استخدام حجرة مانحة معدلة تحتوي على مرشحات كربون مسامية لاحتجاز أي مادة تتبخر من سطح الجلد في فراغ الرأس فوق الجلد. من المهم هنا عدم انسداد الجلد لأن هذا يحتمل أن يعزز تغلغل الجلد. شريط تجريد من الطبقة القرنية مهم بشكل خاص ، لأنه يسمح بتحديد كمية المواد غير الممتصة وغير القابلة للتحلل والتي عادة ما تضيع بسبب التقشر في الإنسان. يتم إجراء عملية نزع الشريط اللاصق باستخدام جلد بشري مقطوع في المختبر لقد ثبت أنه يتنبأ بنزع الشريط عند المتطوعين من البشر بشكل جيد جدًا لمجموعة من المنتجات المركبة (Trebilcock et al. ، 1994). يتم توفير عدد الشرائط المأخوذة وإدراج / استبعاد هذه الطبقات في حساب الجرعة الممتصة في إرشادات الصناعة المحددة (SCCS ، 2010 EFSA ، 2012). يوضح الشكل أدناه مخططًا لعملية توازن الكتلة النموذجية / إجراء تجريد الشريط في خلايا فرانز المنتشرة الساكنة كما يستخدمها مختبر تقنية الجلد لدراسات الامتصاص الجلدي.

      منذ الطبقة القرنية حاجز الجلد هو طبقة غير قابلة للحياة من الجلد ، يمكن استخدام كل من الجلد البشري والحيواني الطازج والمجمد للتقييم في المختبر الاختراق عن طريق الجلد (OECD، 2004c OECD، 2011). نظرًا لأن الطريقة مصممة لتقييم انتشار أو تغلغل مادة كيميائية من خلال حاجز غير قابل للحياة ، فإن الطبقة القرنية، من المهم للغاية التأكد من أن وظيفة الحاجز الواقي سليمة قبل حقن الجلد. بغض النظر عن نوع مستحضر الجلد المستخدم ، يجب إثبات سلامته قبل تطبيق مادة الاختبار. يُسمح بعدة طرق ، بما في ذلك المقاومة الكهربائية عبر الجلد ، وفقدان الماء عبر الجلد ، ونفاذية الماء الثلاثية ، لتقييم سلامة عينات الجلد قبل استخدامها (Davies et al.، 2004 OECD، 2004a SCCS، 2010 EFSA، 2012). تعتبر طريقة المقاومة الكهربائية الأكثر عملية وموثوقية من بين فحوصات السلامة هذه. علاوة على ذلك ، من المهم أن المختبرات التي تجري دراسات GLP قد أثبتت أن طرقها لتقييم سلامة الجلد وامتصاص الجلد للمركبات المرجعية تتماشى مع الطرق المنشورة سابقًا (Davies et al.، 2004 SCCS، 2010 OECD، 2011 EFSA، 2012 هيلينجز ، 2012).

      المتغيرات التجريبية التي قد تؤثر على نتائج في المختبر تشمل دراسات الاختراق الجلدي ما يلي: اختيار في المختبر نظام الاختبار ، تخزين وتحضير عينات الجلد ، دمج مادة الاختبار الموسومة بالراديو ، تقلب مادة الاختبار ، تحلل مادة الاختبار ، تجانس واستقرار مستحضرات الجرعة ، وقت التعرض ، انسداد / عدم انسداد موقع الاختبار على الجلد ، ودرجة الحرارة ، وإزالة مواد الاختبار في نهاية التجربة ، وتقنيات أخذ العينات وتحليل البيانات ، وحساسية ودقة الطريقة التحليلية (OECD، 2004a OECD، 2011). لقد ثبت أن العديد من متغيرات البروتوكول تؤثر على معدل ومدى امتصاص الجلد لمادة الاختبار. تشمل هذه المتغيرات استخدام الجرعات اللانهائية مقابل الجرعات المحدودة ، واختبار تقلب المادة ، ووسيلة التطبيق ، ووقت التعرض ، وترك مادة الاختبار مقابل شطفها (Brain et al. ، 1995 Walters et al. ، 1997). هذا هو بالضبط السبب وراء ضرورة الالتزام الصارم بالإرشادات في دراسات العصر الحديث من قبل مختلف الهيئات التنظيمية (SCCS ، 2010 EFSA ، 2012).

      مادة الاختبار المحتفظ بها داخل الجلد (باستثناء الطبقة القرنية) مدرج في الجرعة الممتصة المحسوبة ، على الرغم من أنه قد يفقد في نهاية المطاف في الحيوان الحي عن طريق تساقط الجلد وتجديده. تتضمن الجرعة المسماة & # 8220 المتاحة بشكل نظامي & # 8221 المستخدمة في تقييم المخاطر من دراسات الجلد البشري نسبة الجرعة المطبقة التي وصلت إلى سائل المستقبل في غضون 24 ساعة ، بالإضافة إلى الكمية الموجودة في الجلد المتبقي بعد نزع الشريط. بالإضافة إلى ذلك ، اعتمادًا على نوع تقييم المخاطر ، ومخطط الدورة الزمنية للامتصاص والتعرض المتوقع للمادة الكيميائية أثناء استخدامها ، ونسبة من شرائط الشريط من الطبقة القرنية قد يتم تضمينه أيضًا باعتباره & # 8220 متاحًا بشكل منتظم & # 8221 (EFSA ، 2012). على سبيل المثال ، بالنسبة لمبيد الآفات الذي يظهر امتصاصًا بطيئًا ومستمرًا في سائل المستقبل على مدار 24 ساعة ، على الرغم من غسل سطح الجلد في 6 ساعات ، إذا كانت نسبة الجرعة المطبقة التي تصل إلى المستقبل في 12 ساعة أقل من 75٪ من الكمية في المستقبل عند 24 ساعة ، ثم يتم أيضًا تضمين المادة الموجودة في أشرطة الشريط بعد التخلص من الشريط 1 والشريط 2 في & # 8220 الجرعة الممتصة. & # 8221 هذا لأسباب تتعلق بالتحفظ لهذا النوع من المنتجات ، و حتى لا نقلل من امتصاص الجلد (EFSA ، 2012). لا تنطبق قاعدة الشريحتين هذه للمبيدات الحشرية على مكونات مستحضرات التجميل التي تستخدم نهجًا مختلفًا قليلاً لحساب امتصاص الجلد ، وإن كان ذلك باستخدام نفس المنهجية (SCCS ، 2010).

      توجيهات منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي و TG لـ في المختبر تم إصدار اختبار الاختراق عن طريق الجلد في عام 2004 ، لكن الإرشادات واسعة جدًا ولا تصادق على بروتوكولات محددة أو مكونات بروتوكول. مثال على بعض المتغيرات التجريبية التي يجب أخذها في الاعتبار في المختبر تم وصف دراسات الاختراق الجلدي في التقرير الذي يقيم الاختراق الجلدي للدي إيثانولامين في التركيبات التجميلية باستخدام في المختبر جلد الإنسان (Brain وآخرون ، 2005) ، بما في ذلك اختبار الشطف مقابل الإجازة في التركيبة ، وتنويع مكونات التركيبة ، واستخدام عينات جلد متماثلة من متبرعين مختلفين ، ومقارنة النفاذية في أنسجة الجلد الطازجة مقابل أنسجة الجلد المجمدة. تمت دراسة العديد من المتغيرات الموضحة أعلاه بمزيد من التفصيل على مر السنين وقد أدى تنسيق البروتوكولات إلى تحسين موثوقية واستنساخ ودقة في المختبر اختبار امتصاص الجلد.

      طرق أخرى غير حيوانية

      تُستخدم أيضًا نماذج خلايا الجلد البشرية (RHE) المستندة إلى الخلايا البشرية أو المعاد تشكيلها ، والتي تسمى أحيانًا نماذج الجلد ثلاثية الأبعاد (3D) ، لتقييم اختراق الجلد. تحتفظ هذه النماذج ببعض القدرة على تقييم التمثيل الغذائي للجلد لمادة الاختبار ، لكنها أكثر قابلية للاختراق من خارج الجسم الحي المستحضرات البشرية والحيوانية ، وغير مسموح بها في الوقت الحالي للتنبؤ باختراق الجلد في تقييم المخاطر البشرية (SCCS ، 2010 OECD ، 2011 EFSA ، 2012).

      (س) تم تطوير نماذج SAR ، وهي نماذج حسابية تعتمد على التركيب الجزيئي ، لتقييم نفاذية الجلد للأدوية والمواد الكيميائية. كما هو الحال مع نماذج ثقافة الجلد ، فإن هذه النماذج الرياضية لها فائدة في ساحة ما قبل التطوير ، خاصةً في مجال المستحضرات الصيدلانية. هناك اقتراحات لدمج (Q) SARs لامتصاص الجلد في تقييمات المخاطر لاستخدامها في برامج مثل REACH (Van de Sandt، et al.، 2007 Berge، 2009).

      تمت تغطية الجلد ثلاثي الأبعاد المعاد تكوينه ونماذج (Q) SAR لاختبار اختراق الجلد في قسم العلوم الناشئة والسياسة # 038.

      القبول العالمي لـ في المختبر المبدأ التوجيهي للاختبار OECD 428

      في المختبر تُستخدم الآن طرق اختراق الجلد التي تستخدم جلد الإنسان المستأصل على نطاق واسع في جميع أنحاء العالم. لتعزيز تطوير البروتوكولات الموحدة واتفاق أفضل على في المختبر طرق نفاذ الجلد ، استضاف معهد العلوم المختبرية (IIVS) ورشة عمل في Gaithersburg ، الولايات المتحدة الأمريكية لمجموعة من أصحاب المصلحة الدوليين في عام 2005 لمناقشة إرشادات منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية (OECD) وتقديم توصيات بشأن تنفيذ جوانب محددة من التوجيه. تم تلخيص التوصيات الصادرة عن هذا الاجتماع في ملصق متاح على موقع IIVS. وفي عام 2005 أيضًا ، عقد البرنامج الدولي للسلامة الكيميائية التابع لمنظمة الصحة العالمية اجتماعاً لخبراء الامتصاص الجلدي في هانوفر بألمانيا. أنتجت هذه المجموعة دراسة شاملة توضح بالتفصيل المعرفة والتطور في هذا المجال. تم نشر مخرجات مجموعة العمل هذه في العام التالي كمعايير الصحة البيئية (EHC) 235 (منظمة الصحة العالمية ، 2006). يتضمن ذلك قضايا مثل اختيار نموذج الجلد وسوائل المستقبل ، وأفضل الممارسات لتخزين الجلد المتجمد ، وطرق تقييم سلامة الحاجز ، والمزيد. كانت التوصيات الإضافية من قبل المشاركين في ورشة العمل هي اعتبار جلد الإنسان & # 8220gold قياسي ، & # 8221 ذلك أكثر في المختبر يتم تقديم البيانات إلى الهيئات التنظيمية لتعزيز قبولها ، وأن يتم تطوير بعض الآليات لتقاسم ردود الوكالات التنظيمية على المقدمة في المختبر البيانات لأصحاب المصلحة المعنيين.

      السلطات التنظيمية في الاتحاد الأوروبي تستخدم الآن على نطاق واسع في المختبر طريقة جلد الإنسان كطريقة قائمة بذاتها كجزء من عملية الموافقة على تسجيل منتجات مبيدات الآفات الجديدة. في محاولة لتحديد العوائق التي تحول دون قبول قائمة بذاتها في المختبر دراسات امتصاص الجلد من قبل سلطات أمريكا الشمالية ، عقدت ورشة عمل في عام 2012 في غايثرسبيرج ، ماريلاند ، الولايات المتحدة الأمريكية ، جمعت فريقًا دوليًا من خبراء امتصاص الجلد مع منظمي مبيدات الآفات في الولايات المتحدة وكندا وممثلين غير حكوميين. كانت نتيجة ورشة العمل هي بناء توافق في الآراء حول أفضل الممارسات لإجراء وتقديم التقارير في المختبر دراسات الامتصاص الجلدي لتقييم مخاطر مبيدات الآفات ولزيادة إمكانية المقارنة بين في المختبر دراسات عبر مختبرات مختلفة. كان هناك بالتأكيد تحرك نحو استخدام أوسع نطاقًا لـ في المختبر نهج خاصة من قبل وكالة حماية البيئة الأمريكية. على سبيل المثال ، استخدمت مراجعة حديثة لمبيد الآفات sulfoxaflor ما يسمى بنهج & # 8220triple-pack & # 8221 الذي يستخدم في المختبر تم إنشاء بيانات الامتصاص عن طريق الجلد في الفئران والجلد البشري لتصحيح الفئران في الجسم الحي قيمة امتصاص الإنسان (وكالة حماية البيئة الأمريكية ، 2012).

      نأمل ، بحلول نهاية هذا العقد ، أن يكون هناك قبول عالمي لـ في المختبر طرق اختراق الجلد باستخدام جلد بشري مستأصل من قبل جميع الدول وجميع السلطات التنظيمية في جميع أنحاء العالم ويمكننا أن ننظر إلى الوراء في هذا المجال من اختبارات السلامة حيث أدى العلم الجيد والحوار المكثف بين مختلف أصحاب المصلحة ليس فقط إلى تقليل وصقل الإجراءات الحيوانية ولكن الاستبدال الكامل للحيوانات الحية لأغراض تقدير امتصاص المواد الكيميائية عبر الجلد.

      المراجعين في هيئة تحرير AltTox:
      وليام دريسلر ، دكتوراه

      برين ، ك.ر. ، والترز ، كا ، جيمس ، في.جي. ، وآخرون. (1995). تغلغل ثنائي ميثيل نيتروسامين عن طريق الجلد عبر جلد الإنسان في المختبر: تطبيق من مركبات التجميل. الغذاء تشيم. توكسيكول. 33, 315-322.

      Brain ، K.R. ، Walters ، K.A. ، Green ، DM ، et al. (2005). تغلغل ثنائي إيثانولامين عن طريق الجلد عبر جلد الإنسان في المختبر: تطبيق من مركبات التجميل. الغذاء تشيم. توكسيكول. 43, 681-690.

      Bronaugh ، R.L. ، & # 038 Franz ، T.J. (1986). تأثيرات المركبة على الامتصاص عن طريق الجلد: في الجسم الحي و في المختبر مقارنات مع جلد الإنسان. بريت. J. ديرماتول. 115, 1-11.

      كلوز ، إتش إم ، سكوت ، آر سي ، & # 038 هيلينجز جي آر (1994). امتصاص الجلد: خلايا الانتشار المتدفقة أو الساكنة. توكسيكول. في المختبر 4, 827-830.

      ديفيز ، دي جي ، وارد ، آر جيه ، & # 038 هيلينجز ، جي آر (2004). تقييم متعدد الأنواع للمقاومة الكهربائية كعلامة على سلامة الجلد لدراسات الامتصاص عن طريق الجلد في المختبر. توكسيكول. في المختبر 18, 351-358.

      ديمبيك ، دبليو ، إسكس ، سي ، هيلينجز ، جي آر ، وآخرون. (2005). امتصاص الجلد والاختراق. بديل. مختبر الرسوم المتحركة. 33 ، ملحق 1 ، 105-107.

      ECETOC. (1993). المركز الأوروبي للسموم البيئية وعلم السموم للمواد الكيميائية. كتاب رقم 20 الامتصاص عن طريق الجلد، أغسطس 1993.

      لوحة EFSA بشأن منتجات وقاية النباتات ومخلفاتها (2012). إرشادات حول امتصاص الجلد. مجلة EFSA 10 (4), 2665.

      فرانز ، تي جيه (1975). الامتصاص عن طريق الجلد على صلة في المختبر البيانات. J. الاستثمار. ديرماتول. 64, 190-195.

      هيلينجز ، جي آر (2012). تقييم المخاطر. توصيل الأدوية عبر الجلد والموضعي: المبادئ والممارسات ، الطبعة الأولى. بنسون ، معالي د. وواتكينسون إيه سي (محرران). Wiley & # 038 Sons، Inc. نيو جيرسي.

      هيلينجز ، جي آر (2014). تصميم خلية الانتشار. التوافر البيولوجي للأدوية الموضعية والتكافؤ البيولوجي والاختراق. ف. شاه وآخرون. (محرران). Springer Science ، نيويورك.

      Howes ، D. ، Guy ، R.H. ، Hadgraft ، J. ، & # 038 Heylings ، J.R. ، et al. (1996). طرق تقييم الامتصاص عن طريق الجلد. ATLA 24, 81-106.

      اتفاقية التجارة الحرة لأمريكا الشمالية (نافتا) (2008). ورقة موقف مجموعة الامتصاص الجلدي عند استخدام في المختبر بيانات الامتصاص الجلدي في تقييم المخاطر (غير منشورة متوفرة عند الطلب). ص 1-3.

      منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية. (2004 أ). وثيقة إرشادية لإجراء دراسات امتصاص الجلد. سلسلة OECD حول الاختبار والتقييم. رقم 28. منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي. باريس، فرنسا.

      منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية. (2004 ب). امتصاص الجلد: في الجسم الحي. إرشادات منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي لاختبار المواد الكيميائية. اختبار رقم 427. OECD. باريس، فرنسا.

      منظمة التعاون الاقتصادي والتنمية. (2004 ج). امتصاص الجلد: في المختبر. إرشادات منظمة التعاون والتنمية في الميدان الاقتصادي لاختبار المواد الكيميائية. اختبار رقم 428. OECD. باريس، فرنسا.

      رامزي ، جي دي ، وولين ، بي إتش ، أوتون ، تي آر ، & # 038 سكوت ، آر سي (1994). الدقة التنبؤية لـ في المختبر قياسات الامتصاص الجلدي لمادة نفاذة محبة للدهون (فلوازيفوب - بوتيل) من خلال جلد الفئران والبشر. الأموال. تطبيق توكسيكول. 23, 230-236.

      سكوت ، آر سي ، & # 038 رامزي ، جي دي (1987). مقارنة بين في الجسم الحي و في المختبر الامتصاص عن طريق الجلد لجزيء محب للدهون (سايبرمثرين ، مبيد حشري بيريثرويد). J. الاستثمار. ديرماتول. 89, 142-146.

      Trebilcock ، K.L ، Heylings ، J.R ، & # 038 Wilks ، M.F (1994). في المختبر تجريد الشريط كنموذج ل في الجسم الحي تجريد الجلد. توكسيكول. في المختبر 8(4), 665-667.

      وكالة حماية البيئة الأمريكية (US EPA) (1998). إرشادات اختبار الآثار الصحية. OPPTS 870.7600. اختراق الجلد. واشنطن العاصمة. معرف المستند: EPA 712 – C – 98–350 pp.1-12.

      وكالة حماية البيئة الأمريكية (2012). تقييم مخاطر صحة الإنسان سلفوكسافلور. مكتب السلامة الكيميائية ومنع التلوث. واشنطن العاصمة. DP No. 382604 pp.1-176.

      فان دي ساندت ، جيه جيه ، فان بورغستيدن ، جا ، كيج ، إس ، وآخرون. (2004). في المختبر تنبؤات امتصاص الجلد للكافيين والتستوستيرون وحمض البنزويك: دراسة مقارنة متعددة المراكز. ريجول. توكسيكول. فارماكول. 39, 271-281.

      Van de Sandt، J.J.، Dellarco، M.، & # 038 Van Hemmen، J.J. (2007). من التعرض الجلدي للجرعة الداخلية. J. اكسبو. علوم. بيئة. إبيديميول. ملحق. 1 ، S38-S47.

      والترز ، كا ، برين ، كيه آر ، دريسلر ، دبليو إي ، وآخرون. (1997). تغلغل N-nitroso-N-methyldodecylamine عن طريق الجلد من خلال جلد الإنسان في المختبر: تطبيق من مركبات التجميل. الغذاء تشيم. توكسيكول. 35, 705-712.

      منظمة الصحة العالمية (WHO). (2006). الامتصاص الجلدي. معايير الصحة البيئية (EHC 235). ردمك 978 92 4172 35 4.