معلومة

11.3D: التأثيرات الضارة المرتبطة باستجابات مستقبلات التعرف على الأنماط غير الطبيعية ، والاختلافات في مسارات الإشارات المناعية الفطرية ، و / أو مستويات إنتاج السيتوكين - علم الأحياء

11.3D: التأثيرات الضارة المرتبطة باستجابات مستقبلات التعرف على الأنماط غير الطبيعية ، والاختلافات في مسارات الإشارات المناعية الفطرية ، و / أو مستويات إنتاج السيتوكين - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أهداف التعلم

  1. صف كيف يمكن لمستقبل TLR-4 مفرط النشاط أن يزيد من خطر الإصابة بـ SIRS في الشخص إذا دخلت البكتيريا سالبة الجرام إلى مجرى الدم.
  2. صف بإيجاز مثالين محددين عن كيف يمكن أن يؤدي الأداء غير السليم PRR إلى زيادة خطر الإصابة بعدوى أو مرض معين.

قدرة الأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة أو PAMPs على تحفيز تخليق وإفراز المستويات الزائدة من السيتوكينات والكيماويات الالتهابية

كما تعلمنا في الوحدة 3 تحت الإنتان ومتلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية (SIRS) ، أثناء الالتهابات الجهازية الشديدة مع وجود أعداد كبيرة من البكتيريا ، يتم إطلاق مستويات عالية من PAMP في جدار الخلية مما يؤدي إلى إنتاج مفرط للسيتوكين بواسطة الخلايا الدفاعية وهذا يمكن أن يضر الجسم (انظر الشكل ( PageIndex {10} )). بالإضافة إلى ذلك ، تبدأ العدلات في إطلاق البروتياز وجذور الأكسجين السامة التي لا تقتل البكتيريا فحسب ، بل تقتل الأنسجة المحيطة أيضًا. تشمل الآثار الضارة ارتفاع درجة الحرارة وانخفاض ضغط الدم وتدمير الأنسجة والهزال ومتلازمة الضائقة التنفسية الحادة والتخثر المنتشر داخل الأوعية وتلف بطانة الأوعية الدموية. يمكن أن يؤدي هذا إلى الصدمة وفشل أعضاء الجهاز المتعدد (MOSF) والموت.

التأثيرات الضارة المرتبطة إما باستجابة مناعية فطرية مفرطة النشاط أو غير نشطة

هناك عدد من الآثار الضارة المعروفة بحدوثها نتيجة فرط النشاط أو استجابة مناعية فطرية غير نشطة. يحدث هذا نتيجة امتلاك الأشخاص لتعدد أشكال مختلفة في الجينات المختلفة المشاركة في إشارات PRR.

  • الأشخاص الذين يولدون مع PRRs غير نشطة أو مسارات إشارات PRR المناعية الناقصة معرضون لخطر متزايد للإصابة بمسببات الأمراض المحددة بسبب انخفاض الاستجابة المناعية الفطرية.
  • الأشخاص الذين يولدون بفرط نشاط PRR أو نقص في مسارات إشارات PRR المناعية معرضون لخطر متزايد من التلف الالتهابي بسبب انخفاض عدد مسببات الأمراض المحددة.

الامثله تشمل:

1. وُجد أن الأشخاص الذين لديهم شكل خامل من TLR-4 ، وهو المستقبل الشبيه بالحصيلة للبكتيريا LPS ، تزيد احتمالية إصابتهم بعدوى بكتيرية شديدة بخمس مرات عن أولئك الذين لديهم TLR-4 طبيعي. قد يكون الأشخاص الذين لديهم مستقبلات TLR-4 مفرطة النشاط أكثر عرضة لتطوير SIRS من البكتيريا سالبة الجرام.

2. وجد أن معظم الأشخاص الذين يموتون نتيجة لمرض الليجيونيرز لديهم طفرة في الترميز الجيني لـ TLR-5 التي تمكن الجسم من التعرف على سوط البكتيريا المستروحة.

3. الخلايا الليمفاوية B ، وهي الخلايا المسؤولة عن التعرف على المستضدات الأجنبية وإنتاج الأجسام المضادة ضد تلك المستضدات ، لا تصنع عادةً أجسامًا مضادة ضد الحمض النووي الريبي (DNA) والحمض النووي الريبي (RNA) في الجسم. والسبب هو أن أي من الخلايا الليمفاوية البائية التي تربط مستضدات الجسم نفسها تخضع عادة لموت الخلايا المبرمج ، وهو انتحار خلوي مبرمج. الأشخاص المصابون بأمراض المناعة الذاتية الذئبة الحمامية الجهازية لديهم طفرة في الجين الذي يرسل إشارات للخلايا للخضوع لموت الخلايا المبرمج. نتيجة لذلك ، تكون هذه الخلايا البائية قادرة على ربط وابتلاع الحمض النووي للجسد والحمض النووي الريبي ووضعهما في جسيم داخلي أو بلعومي حيث يمكن التعرف على الحمض النووي بواسطة TLR-9 و RNA بواسطة TLR-7. وهذا بدوره يحفز الخلايا اللمفاوية البائية على صنع جزيئات من الأجسام المضادة ضد الحمض النووي والحمض النووي الريبي في الجسم. يمكّن خطأ جيني آخر هذه الخلايا البائية من زيادة التعبير عن TLR-7.

4. تورط TLR-4 و MyD88 و TLR-1 و TLR-2 في إنتاج تصلب الشرايين في الفئران وبعض البشر.

5. الطفرات التي تؤدي إلى فقدان الوظيفة في الترميز الجيني لـ NOD-2 الذي يمنع NOD-2 من التعرف على ثنائي ببتيد الموراميل يجعل الشخص أكثر عرضة للإصابة بمرض كرون ، وهو مرض التهابي في الأمعاء الغليظة. يمكن أن تؤدي الطفرات التي تؤدي إلى الإفراط في التنشيط في الترميز الجيني لـ NOD-2 إلى اضطراب التهابي يسمى متلازمة بلاو.

6. الأشخاص الذين يعانون من التهاب الجيوب الأنفية المزمن الذين لا يستجيبون جيدًا للعلاج قد قللوا من نشاط TLR-9 وأنتجوا مستويات منخفضة من بيتا ديفينسين 2 البشري ، بالإضافة إلى الليكتين المرتبط بالمانان اللازم لبدء مسار مكمل الليكتين.

7. السلالات المسببة للأمراض المكورات العنقودية الذهبية يؤدي إنتاج الليكوسيدين والبروتين A ، بما في ذلك MRSA ، إلى زيادة الاستجابة الالتهابية. يرتبط البروتين A ، وهو بروتين يمنع التظليل ويعمل كعامل لاصق ، بمستقبلات السيتوكين لـ TNF-alpha. إنه يحاكي السيتوكين ويؤدي إلى استجابة التهابية قوية. نظرًا لأن الاستجابة الالتهابية تجذب العدلات إلى المنطقة المصابة ، يتسبب الليكوسيدين في تحلل العدلات. نتيجة لذلك ، تتلف الأنسجة ولا يتم بلعم البكتيريا.

8. الأشخاص المصابون بداء المبيضات المخاطي الجلدي المزمن لديهم طفرة إما في الترميز الجيني لـ IL-17F أو في الجين المشفر لمستقبل IL-17F. تيح17 خلية تفرز السيتوكينات مثل IL-17 والتي تعتبر مهمة للمناعة الفطرية ضد الكائنات الحية التي تصيب الأغشية المخاطية.

9. تعدد الأشكال في جين TLR-2 يجعل الأفراد أقل استجابة اللولبية الشاحبة و بوريليا برغدورفيرية وربما أكثر عرضة للإصابة بعدوى السل والمكورات العنقودية.

10. يسمى تعدد الأشكال في موضع الجين أ 20، وهو جين يساعد في السيطرة على الالتهاب ، ويعتبر من الأليلات الخطرة لالتهاب المفاصل الروماتويدي والذئبة الحمامية الجهازية والصدفية ومرض السكري من النوع الأول ومرض كرون.

11. الاستجابة المناعية الفطرية ل السل الفطري وتعتمد شدة مرض السل على استجابة TLRs 1/2 و TLR 6 و TLR 9 للبكتيريا. يؤثر تعدد الأشكال في البروتين المتفاعل مع TOLLIP (TOLLIP) ، وهو منظم سلبي لإشارات TLR ، على استجابة المريض مرض السل.

تمرين: أسئلة فكر - ثنائي - شارك

  1. ما هي أهمية PRR الخاملة والمفرطة النشاط في المناعة الفطرية؟

الإمكانيات العلاجية

يبحث الباحثون الآن في طرق مختلفة إما لتفعيل المستقبلات TLRs بشكل مصطنع من أجل تعزيز الاستجابات المناعية أو تعطيل المستقبلات TLRs لتقليل الاضطرابات الالتهابية. تتضمن أمثلة العوامل التي يتم تقييمها في الدراسات السريرية أو الدراسات على الحيوانات ما يلي:

1. منشطات TLR لتنشيط الاستجابات المناعية

أ. تتم تجربة كل من منشطات TLR-4 و TLR-9 في التجارب السريرية المبكرة كمواد مساعدة للقاحات لتحسين الاستجابة المناعية للقاحات. تتم تجربة منشطات TLR-9 كمساعد لقاح التهاب الكبد B والجمرة الخبيثة ويتم تجربة منشط TLR-4 كمساعد للقاح ضد فيروسات الورم الحليمي البشري التي تسبب معظم سرطان عنق الرحم.
ب. تجري تجربة كل من منشطات TLR-7 و TLR-9 في تجارب سريرية مبكرة كمضاد للفيروسات ضد التهاب الكبد C. ويؤدي تنشيط TLRs إلى تخليق وإفراز الانترفيرون من النوع الأول الذي يمنع تكاثر الفيروس داخل الخلايا المضيفة المصابة.
ج. تتم تجربة منشطات TLR-9 في التجارب السريرية المبكرة كمساعد للعلاج الكيميائي في علاج سرطان الرئة.
د. تتم تجربة منشطات TLR-9 في التجارب السريرية المبكرة للمساعدة في علاج الحساسية والربو والوقاية منها. تنشيط TLR-9 في الضامة والخلايا الأخرى يحفز هذه الخلايا لقتل T.ح2 الخلايا ، وهي فئة فرعية من الخلايا الليمفاوية التائية المساعدة المسؤولة عن معظم أنواع الحساسية والربو.

2. مثبطات TLR لقمع الاستجابات المناعية

أ. قد تُستخدم مثبطات TLR العامة يومًا ما لعلاج اضطرابات المناعة الذاتية.
ب. يتم تجربة مثبط TLR-4 ، وهو محاكاة للذيفان الداخلي من جدار الخلية سالب الجرام ، في التجارب السريرية المبكرة لمنع أو تقليل معدل الوفيات من الإنتان سالب الجرام و SIRS.
ج. قد تقلل مثبطات TLR-4 و TLR-2 و MyD88 يومًا ما لويحات تصلب الشرايين وخطر الإصابة بأمراض القلب.

وبالطبع فإن استخدام منشّطات TLR أو مثبطات TLR لإيقاف أو إيقاف الاستجابات المناعية ينطوي أيضًا على مخاطر. قد تؤدي محاولة قمع الاستجابات الالتهابية الضارة إلى زيادة التعرض للعدوى ؛ قد تؤدي محاولة تنشيط الاستجابات المناعية إلى الإصابة بمتلازمة SIRS أو أمراض المناعة الذاتية.

ملخص

  1. في حالات العدوى البكتيرية الشديدة ، يمكن للأنماط الجزيئية المرتبطة بالعوامل الممرضة أو PAMPs أن تؤدي إلى تخليق وإفراز مستويات مفرطة من السيتوكينات الالتهابية والكيموكينات التي تؤدي إلى متلازمة الاستجابة الالتهابية الجهازية أو SIRS.
  2. الأشخاص الذين يولدون مع PRRs غير نشطة أو مسارات إشارات PRR المناعية الناقصة معرضون لخطر متزايد للإصابة بمسببات الأمراض المحددة بسبب انخفاض الاستجابة المناعية الفطرية.
  3. الأشخاص الذين يولدون بفرط نشاط PRR أو نقص في مسارات إشارات PRR المناعية معرضون لخطر متزايد من التلف الالتهابي بسبب انخفاض عدد مسببات الأمراض المحددة.
  4. يبحث الباحثون الآن في طرق مختلفة إما لتفعيل PRRs غير النشطة بشكل مصطنع من أجل تعزيز الاستجابات المناعية ، أو تعطيل PRRs المفرط النشاط لتقليل الاضطرابات الالتهابية.

11.3D: التأثيرات الضارة المرتبطة باستجابات مستقبلات التعرف على الأنماط غير الطبيعية ، والاختلافات في مسارات الإشارات المناعية الفطرية ، و / أو مستويات إنتاج السيتوكين - علم الأحياء

يرجى ملاحظة أن الإصدار 8.x من Internet Explorer غير مدعوم اعتبارًا من 1 يناير 2016. يرجى الرجوع إلى صفحة الدعم هذه للحصول على مزيد من المعلومات.


خلفية

تعد اضطرابات تعاطي الكحول (AUDs) من أكثر الأمراض شيوعًا التي تؤثر على الجهاز العصبي المركزي (CNS). من المعروف أن تعرض الجنين للإيثانول يسبب ضعفًا إدراكيًا طويل الأمد وعجزًا في الدماغ [1 ، 2] والتي يشار إليها عادةً باسم اضطرابات طيف الكحول الجنيني (FASDs). على الرغم من مجموعة واسعة من الدراسات الوبائية التي حققت في الاستعداد الوراثي لتطوير AUDs ، فإن الأسس الخلوية والفيزيولوجيا المرضية لـ AUDs لا تزال بعيدة المنال في الجهاز العصبي المركزي [3].

من المعروف أن الإيثانول يعمل كمعطل جيني قوي ومن المحتمل أن يتداخل مع التمثيل الغذائي الخلوي والتمايز. على وجه الخصوص ، يُعتقد أن الالتهاب العصبي والتلف التأكسدي للميتوكوندريا والبروتينات الخلوية يسهمان في تطور الاضطرابات العصبية الناجمة عن تعاطي الكحول [4]. يمكن أن يبدأ الإيثانول استجابة فطرية شبيهة بالمناعة في الجهاز العصبي المركزي [5] عبر مستقبلين رئيسيين ومسارات إشارات كل منهما: المستقبلات الشبيهة بالغشاء (TLRs) [6] وعائلة مستقبلات تشبه NOD السيتوبلازمية ، ومجال بيرين يحتوي على 3 (NLRP3). يشكل NLRP3 منصات متعددة البروتينات تستشعر الخطر داخل الخلايا تسمى الجسيمات الالتهابية [5]. يرتبط تنشيط كل من المسارات بوساطة TLR- و NLRP3 في الثدييات بالشيخوخة [7 ، 8] والإهانات الخلوية ، بما في ذلك التعرض للإيثانول [5]. يمكن أن ينشط NLRP3 الكاسبيسات الالتهابية ، على سبيل المثال Caspase-1 (Casp1) ، الذي يسرع عملية الشيخوخة من خلال ضعف الالتهام الذاتي ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا [9]. من ناحية أخرى ، فقد ثبت أن الإيثانول يحفز تنشيط موت الخلايا المبرمج والنخر المعتمد على Caspase-3 (Casp3) في الجسم الحي [10]. ومع ذلك ، ليس من الواضح ما إذا كان التعرض للإيثانول ينشط هذه المسارات الالتهابية الخلوية في الخلايا البشرية.

نظرًا لعدم إمكانية الوصول إلى الأنسجة العصبية البشرية ، فإن الخلايا العصبية والخلايا السلفية العصبية المستحثة بواسطة الإنسان (iPS) تمثل أدوات قوية لاختبار تأثيرات الإيثانول على كل من نمو الدماغ المبكر وتمايز الخلايا العصبية في المختبر [11]. يمكن أن تُعزى النتائج غير الحاسمة والمثيرة للجدل للدراسات السابقة التي استكشفت تأثيرات الإيثانول على الشخصيات غير القابلة للعب إلى طرق وأساليب زراعة مختلفة ، بالإضافة إلى أنظمة نموذجية [3 ، 12 ، 13]. علاوة على ذلك ، فإن التباين الجوهري بين خطوط الخلايا الجذعية المستحثة المشتقة من أفراد مختلفين يمكن أن يساهم أيضًا في التناقضات في هذه الدراسات [14].

من أجل نمذجة التسبب في الإصابة بـ AUDs مع تباين جوهري محدود ، ركزنا تحليلنا على تأثيرات الكحول على الخلايا المشتقة من نفس الفرد في ثلاث مراحل مختلفة: تعدد القدرات (أي خلايا iPS) ، وتكوين الخلايا العصبية (أي NPCs) ، والطرف. التمايز (أي الخلايا العصبية بعد الانقسام الفتيلي) [11]. وفقًا للدراسات السابقة التي أجريت على أدمغة الإنسان بعد الوفاة [15 ، 16] ، نظهر أنه لا التعرض الحاد (24 ساعة) ولا المطول (7 أيام) للإيثانول 70 ملي مولار يؤثر على تكاثر الخلايا الجذعية المستحثة متعددة القدرات أو التجديد الذاتي لها ، ولكن على الأرجح يؤثر على التمايز النهائي والوظيفة العصبية. والأهم من ذلك أننا نظهر تغييراً في نمط الميتوكوندريا ، وكذلك تنشيط مسار NLRP3 الالتهابي في هذه الخلايا استجابةً للتعرض للإيثانول [5 ، 17]. تتوافق هذه النتيجة مع تطور بيئة التهابية عصبية ملحوظة في أدمغة المرضى الذين لديهم تاريخ طويل الأمد من الاعتماد على الكحول [4 ، 11 ، 18].


طرق المواد و أمبير

الحيوانات

أنثى من النوع البري (TLR4_WT ، TLR4 + / + ، WT) (Harlan Ibérica S.L.، Barcelona) و TLR4 قصا تم استخدام الفئران (TLR4_KO ، TLR4 - / - ، KO) ، والتي تم توفيرها من قبل الدكتور S. Akira (جامعة أوساكا ، اليابان) بخلفيات وراثية C57BL / 6J. تم الاحتفاظ بالحيوانات تحت ظروف مظلمة / مظلمة (12 ساعة / 12 ساعة) عند 23 درجة مئوية و 60٪ رطوبة. تم إجراء التجارب على الحيوانات وفقًا للإرشادات المنصوص عليها في توجيه مجلس المجتمعات الأوروبية (86/609 / ECC) والمرسوم الملكي الإسباني 1201/2005 ، وتمت الموافقة عليها من قبل اللجنة الأخلاقية للتجارب الحيوانية في CIPF (فالنسيا ، إسبانيا ).

علاج الكحول

بالنسبة لعلاج الكحول المزمن ، تم إيواء 44 (11 حيوانًا / مجموعة) يبلغ عمرها 7 أسابيع WT (C57BL / 6J) و TLR4-KO الفئران الإناث (4 حيوانات / قفص) وتم الحفاظ عليها إما بالماء (تحكم WT و TLR4-KO ) أو ماء يحتوي على 10٪ (حجم / حجم) كحول. تم وضعهم على نظام غذائي صلب بالشهرة الإعلانية لمدة 5 شهور. خلال هذه الفترة ، كان تناول الطعام والسائل اليومي متشابهين لكل من الفئران WT و TLR4-KO والمجموعات المعالجة بالكحول / غير المعالجة. كان اكتساب وزن الجسم في نهاية فترة 5 أشهر متشابهًا في كل من الفئران WT (C57BL / 6J) و TLR4-KO التي عولجت بالكحول أو بدونه ، كما هو موضح سابقًا [15]. كانت مستويات الكحول في الدم (BALs) التي تم اكتشافها في الفئران بعد العلاج المزمن بالإيثانول حوالي 125 مجم / ديسيلتر (نطاق من 87-140 مجم / ديسيلتر) في الفئران WT المعالجة بالإيثانول ، و ≈ 122 مجم / ديسيلتر (نطاق من 98-135 مجم / ديسيلتر) في KO المعالج بالإيثانول. استند استخدام الإناث بدلاً من الذكور إلى دراساتنا السابقة التي أظهرت أن الإناث أكثر عرضة لتأثيرات الإيثانول من الذكور [15].

تشريح القشرة الدماغية

تم التضحية بالفئران عن طريق عنق الرحم ، تمت إزالة الأدمغة وتشريح القشرة المخية باتباع تعليمات إحداثيات أطلس دماغ الفأر [18]. تم وزن قشور الدماغ وتجميدها على الفور في النيتروجين السائل. تم تخزين العينات عند -80 درجة مئوية حتى معالجتها.

مجموع عزل الحمض النووي الريبي

تم استخدام عينات القشرة المجمدة (100-200 مجم) لعمليات الاستخراج الكلية والصغيرة من الحمض النووي الريبي (sRNA). باختصار ، تم تعطيل 100-200 ملغ من الأنسجة باستخدام 1 مل من QIAzol (Qiagen ، ماريلاند ، الولايات المتحدة الأمريكية) ، تليها طريقة الفينول كلوروفورم [19]. تم عزل إجمالي RNA و sRNA باستخدام أعمدة miRNeasy من Qiagen Kit للحصول على عينة منفصلة لكل نوع من أنواع الحمض النووي الريبي. تم استخدام sRNAs لبروتوكول التسلسل العميق. تم استخدام مجموع الحمض النووي الريبي لـ RT-qPCR لتقييم miRNAs والجينات.

عزل الحمض النووي والتنميط الجيني

تم عزل الحمض النووي الجينومي من الفئران WT و TLR4-KO باستخدام مجموعة تنقية الحمض النووي ذات الذيل الفأر Maxwell 16 التجارية وأجهزة Maxwell 16 Instrument (بروميغا ، برشلونة ، إسبانيا). وفقًا لتعليمات الشركة المصنعة ، تم جمع الحمض النووي في 300 ميكرولتر من محلول التصفية. تم تضخيم الحمض النووي باستخدام بادئات محددة مصممة للتمييز بين سلالات WT و TLR4-KO. لأغراض التنميط الجيني ، تم تصميم ثلاثة بادئات وفقًا للدراسات السابقة [20]: التمهيدي "ب"، والذي تم التعرف عليه من قبل كلا النوعين الجيني (WT و TLR4-KO) التمهيدي "a" ، والذي كان محددًا لبادئ الفئران WT "c" ، والذي كان محددًا لفئران TLR4-KO. تم إجراء PCR باستخدام 2 ميكرولتر من مستخلص الحمض النووي مع مزيج رئيسي 2x PCR TaqNova-RED (Blirt ، Gdańsk ، بولندا). كان برنامج التدوير الحراري (إيبندورف) 40 دورة: 30 مقطع 94 درجة مئوية + 90 مقطع 67 درجة مئوية و 60 مقطع 74 درجة مئوية. تم تحميل الأمبليكون في هلام الاغاروز بنسبة 1.5٪ وتصور في BioRad. تم وصف الاشعال المستخدمة في الجدول 1.

تحديد كمية ونوعية الحمض النووي الريبي

تم تحديد كميات كل عينة RNA إجمالية باستخدام NanoDrop ™ ، وتم قياس الكمية والصفات في محلل بيولوجي Agilent 2100. تم تحليل سلامة الحمض النووي الريبي الكلي بواسطة مجموعة RNA Nano6000 (Agilent Technologies ، سانتا كلارا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) وتم استخدام مجموعة sRNA لـ sRNAs (Agilent Technologies ، سانتا كلارا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم اختيار أفضل تسع عينات لكل حالة ودمجها للحصول على ثلاث عينات مجمعة ، والتي أعطت 12 عينة مجمعة من الحمض النووي الريبي. باختصار لكل حالة ، تم استخدام تسعة حيوانات وتم تقسيمها إلى ثلاث مجمعات عينات. مع هذا النهج ، جرت محاولة لتقليل الاختلافات الناتجة عن الأفراد ، وبالتالي زيادة الاختلافات بسبب المتغيرات المدروسة. ثم تم قياس ملفات تعريف sRNA مرة أخرى باستخدام مجموعة RNA الصغيرة (Agilent Technologies ، سانتا كلارا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية) باتباع إرشادات الشركة المصنعة. تم قياس سلامة الحمض النووي الريبي الكلي بواسطة مجموعة RNA Nano6000 (Agilent Technologies ، سانتا كلارا ، كاليفورنيا ، الولايات المتحدة الأمريكية).

إعداد مكتبة RNA صغيرة

تم استخدام أول 100 نانوغرام من جزء الحمض النووي الريبي من عينات القشرة المجمعة لإعداد مكتبات الحمض النووي الريبي باستخدام مجموعة أدوات تحضير عينة الحمض النووي الريبي الصغيرة (إلومينا ، سان دييغو ، الولايات المتحدة الأمريكية). تم استخدام هذه العينات للتسلسل في HiSeq باتباع إرشادات تصنيع تجميع Illumina. تم الحصول على cDNA من miRNAs بواسطة مجموعة Superscript II Reverse Transcriptase (Thermo Fisher Scientific ، Carlsbad ، CA ، USA) وتم تقديم مؤشرات فريدة أثناء تضخيم PCR لمدة 15 دورة. تم تصور مكتبات sRNA وتحديدها كميا في محلل بيولوجي Agilent 2100. تم إعداد تجمع متعدد الإرسال يتكون من كميات متساوية من المكتبات المشتقة من الحمض النووي الريبي. تم تسلسل المكتبات لمدة 50 دورة قراءة فردية في HiSeq2000 (Illumina).

النسخ العكسي ميرنا (ميرنا-رت)

بادئ ذي بدء ، تم استخدام 500 نانوغرام من إجمالي الحمض النووي الريبي المأخوذ من أنسجة المخ القشرية. تم التعامل مع العينات DNase أنا (Invitrogen، Foster City، CA، USA) لتجنب تلوث الحمض النووي الجيني. تم تشغيل تفاعل النسخ العكسي باستخدام مواد أولية محددة من RT (1 نانومتر) (Integrated DNA Technologies ، Inc.) لكل ميرنا تم تحليله باستخدام مجموعة النسخ العكسي cDNA عالية السعة (Thermo Fisher Scientific ، Foster City ، CA ، الولايات المتحدة الأمريكية) باتباع بروتوكول الشركة المصنعة تم تفصيل مواد أولية محددة في الجدول 1. تم إجراء التفاعل في Eppendorf 5341 Master Cycler (Eppendorf AG ، هامبورغ ، ألمانيا) عند 25 درجة مئوية لمدة 10 دقائق ، ثم عند 40 درجة مئوية لمدة ساعة واحدة ، وأخيراً عند 85 درجة مئوية لمدة 5 دقائق لتعطيل الانزيم. تم تحويل مجموع الحمض النووي الريبي أيضًا إلى (كدنا). باختصار ، تمت إعادة نسخ 2 ميكروغرام من إجمالي الحمض النووي الريبي من أنسجة المخ القشرية باستخدام مجموعة النسخ العكسي (كدنا) عالية السعة (Thermo Fisher Scientific ، Foster City ، CA ، USA) باتباع بروتوكول الشركة المصنعة.

PCR الكمي في الوقت الحقيقي

تم إجراء RT-qPCR في نظام Light Cycler ® 480 (روش ، مانهايم ، ألمانيا). ردود الفعل الواردة Light Cycler 480 SYBR Green I Master (2X) (Roche Applied Science ، مانهايم ، ألمانيا) ، 5 ميكرومتر من البادئات الأمامية والخلفية ، و 1 ميكرولتر من (كدنا). تم حساب كفاءة التضخيم (E) من الاشعال من مؤامرة Cq القيم مقابل إدخال cDNA وفقًا للمعادلة E = [10 (-1 / ميل)].تم حساب نسبة التعبير النسبي للجين المستهدف / المرجعي بواسطة طريقة Pfaffl [21]. تم استخدام التدبير المنزلي cyclophilin-A (Ppia) كعنصر تحكم داخلي للرسل و RNAU6 لـ RNAs الصغيرة. تم تفصيل تسلسل الجين التمهيدي في الجدول 1.

المعلوماتية الحيوية / تحليل خطوط الأنابيب

تم إجراء المعالجة المسبقة للقراءات باستخدام Cutadapt (الإصدار 2.0) [22]. بعد إزالة المحولات ، تمت محاذاة التسلسلات المشذبة مقابل الجينوم المرجعي (GRCm38.pp6) بواسطة Bowtie2 (الإصدار 2.3.5.1) [23]. نظرًا لأن المحاذاة الجينومية لـ miRNAs تمثل تحديًا نظرًا لنطاقات حجمها (

21 نيوكليوتيدات) [24] ، تم تكوين Bowtie2 لزيادة الحساسية [25] (الشكل 2 أ).

تم إجراء عدد القراءة بواسطة نصوص R مخصصة ، واستخدمت هذه البرامج النصية مكتبة RSubread [26]. من أجل وضع تعليق توضيحي على القراءات المتوافقة مع miRNAs ، تم استخدام إحداثيات الجينوم من ملف miRBase / gff3 [27] ، مما سمح باكتشاف miRNA الناضج وتعليقه. بعد إنشاء مصفوفة العد للعينات الست ، تم تقييم بيانات التعبير الجيني عن طريق طرق القياس والتجميع متعددة الأبعاد للكشف عن أي أنماط غير طبيعية في العينات. أخيرًا ، تم شرح أفضل 10 miRNAs وفرة من خلال عدد القراءة في العينات ، جنبًا إلى جنب مع مصطلحات GO المقابلة (العملية البيولوجية) من قاعدة بيانات QuickGO [28] لأغراض وصفية.

تم تطبيع مصفوفة العد بطريقة TMM (المتوسط ​​المقتطع لقيم M). تم تحليل التعبيرات التفاضلية بواسطة حزمة Bioconductor من edgeR [29]. تم تصحيح قيم P من معدل الاكتشاف الخاطئ (FDR) على النحو الذي اقترحه Benjamini و Hochberg [30].

تحليل إثراء مجموعة الجينات (GSEA)

تم إجراء التحليل الوظيفي للمعلومات الحيوية باستخدام حزمة mdgsa (تحليل مجموعة الجينات متعددة الأبعاد) [31] ، بينما تم استخدام Cluster-Profiler [32] لتمثيل الرسومات / النتائج. اشتمل هذا التنميط الوظيفي على عدة خطوات:

أولاً ، تم ربط miRNA بأهدافها باستخدام TargetScan Mouse (الإصدار 7.2: أغسطس 2018). تم استخدام نوعين من قوائم miRNA-to-Gene: أحدهما تم استنتاجه بطرق المعلومات الحيوية والآخر تم التحقق من صحته من خلال المقايسات التجريبية.

ثانيًا ، تم استخدام نتائج التعبير التفاضلي في حزمة mdgsa لتحويل مستوى تعبير miRNA إلى مستوى جيني ، مما سمح بالحصول على درجة أو مؤشر التثبيط التفاضلي المستنتج من الجين. احتوى هذا الفهرس المنقول على تأثير العديد من الجزيئات المجهرية ضد نفس الجين. من خلال هذا النهج ، كان من الممكن الحصول على نموذج تنظيم miRNA وتأثيرات العديد من miRNAs ضد هدفهم.

ثالثًا ، تم استخدام مؤشر الجينات المستنتج في تحليل مجموعة الجينات وحيد المتغير [33].

سمحت لنا المنهجية المذكورة أعلاه بربط مجموعة كبيرة من الجينات بتعليقات توضيحية وظيفية مختلفة (مصطلحات GO ومسارات KEGG و Reactome وما إلى ذلك). في الواقع ، كما حصلنا هنا على ترتيب للجينات ذات مؤشرات التثبيط التفاضلي ، كان من الممكن تحديد ما إذا كان التعليق التوضيحي الوظيفي قد تم تثبيته في مجموعة WT أو مجموعة TLR4-KO. كانت التعليقات التوضيحية الوظيفية هي مصطلحات علم الوجود الجيني (العملية البيولوجية) [34] ، موسوعة كيوتو للجينات والجينومات (KEGG) [35] وقاعدة بيانات مسارات Reactome [36]. تم إجراء تصحيحات اختبار متعددة باستخدام FDR التي طورها Benjamini و Hochberg. تم إجراء تمثيل البيانات باستخدام ClusterProfiler ، حزمة Bioconductor.

أساليب إحصائية

تم استخدام SPSS ، الإصدار 17.0 ، وبرنامج الإصدار R 3.4.3 40 لتحليل التحقق من الصحة والمعلوماتية الحيوية ، على التوالي. تم تحليل بيانات RT-qPCR بواسطة اختبار t للطالب عند مقارنة TLR4_WT و TLR4_KO. تم استخدام ANOVA ثنائي الاتجاه في تجارب العلاج بالإيثانول عند مقارنة أكثر من مجموعتين. اعتبرت الفروق بقيمة P & lt 0.05 ذات دلالة إحصائية.


نتاج الطبيعة

درس بعض العلماء خارج الصين جينوم الفيروس بالتفصيل واستنتجوا أنه ظهر بشكل طبيعي وليس من المختبر.

تم نشر تحليل في طب الطبيعة يناقش في 17 مارس العديد من السمات غير العادية للفيروس ، ويقترح كيف نشأت على الأرجح من العمليات الطبيعية. بالنسبة للمبتدئين ، عند إجراء تجارب تهدف إلى تعديل فيروس وراثيًا ، يتعين على الباحثين استخدام الحمض النووي الريبي لفيروس كورونا الحالي كعمود فقري. إذا عمل العلماء على فيروس كورونا الجديد ، فمن المحتمل أنهم استخدموا عمودًا فقريًا معروفًا. لكن مؤلفي الدراسة أفادوا أنه لا يوجد فيروسات معروفة مسجلة في الأدبيات العلمية يمكن أن تكون بمثابة العمود الفقري لتكوين SARS-CoV-2.

لدخول الخلايا ، تستخدم فيروسات كورونا "مجال ربط مستقبلات" (RDB) لتلتصق بمستقبل على سطح الخلية. يحتوي RBD الخاص بـ SARS-CoV-2 على أقسام تختلف عن تلك الموجودة في أي فيروس كورونا آخر. على الرغم من أن الأدلة التجريبية - والحجم الهائل للوباء - تُظهر أن الفيروس يرتبط بنجاح كبير بالخلايا البشرية ، إلا أن المؤلفين لاحظوا أن تحليلات الكمبيوتر لأجزاء RBD الفريدة تتنبأ بأنه لا ينبغي أن يرتبط جيدًا. يشير المؤلفون إلى أنه نتيجة لذلك ، لن يقوم أي شخص يحاول هندسة فيروس بتصميم RBD بهذه الطريقة - مما يزيد من احتمالية ظهور الميزة كنتيجة للانتقاء الطبيعي.

يشير المؤلفون أيضًا إلى ميزة أخرى غير معتادة لـ SARS-CoV-2 ، والتي تعد أيضًا جزءًا من الآلية التي تساعد الفيروس على شق طريقه إلى الخلايا البشرية ، والمعروفة باسم موقع انقسام الفورين. يجادل المؤلفون بأن العمليات الطبيعية يمكن أن تشرح كيفية ظهور هذه الميزة. في الواقع ، تم تحديد موقع مماثل في فيروس كورونا وثيق الصلة ، مما يدعم ادعاء المؤلفين أن مكونات SARS-CoV-2 يمكن أن تكون جميعها قد نشأت من عمليات طبيعية.

تشير التحليلات إلى أنه من غير المرجح أن يكون SARS-CoV-2 قد تم صنعه أو التلاعب به في المختبر ، كما يقول كريستيان أندرسن ، عالم الفيروسات في أبحاث سكريبس في لا جولا ، كاليفورنيا ، والمؤلف الرئيسي للورقة. يقول: "لدينا الكثير من البيانات التي تُظهر أن هذا أمر طبيعي ، ولكن لا توجد بيانات أو دليل لإثبات وجود أي صلة بالمختبر".

لكن العديد من العلماء يقولون إنه على الرغم من أنهم لا يعتقدون أن الفيروس هرب من المختبر ، فإن التحليلات محدودة فيما يمكنهم الكشف عن مصدره.

يقول جاك نونبيرج ، عالم الفيروسات في جامعة مونتانا في ميسولا ، الذي لا يعتقد أن الفيروس جاء من المختبر ، من غير المرجح أن تكون هناك علامة مميزة على أن الجينوم قد تم التلاعب به. على سبيل المثال ، إذا أضاف العلماء تعليمات لموقع انشقاق الفورين إلى جينوم الفيروس ، "لا توجد طريقة لمعرفة ما إذا كان البشر أو الطبيعة قد أدخلوا الموقع" ، كما يقول.

في النهاية ، سيكون من الصعب للغاية ، أو حتى المستحيل ، إثبات أو دحض النظرية القائلة بأن الفيروس هرب من المختبر ، كما يقول ميلاد ميلادي ، الذي يدرس تطور الحمض النووي الريبي في جامعة فرايبورغ في بريسغاو بألمانيا. وعلى الرغم من تحذير العلماء مثل شي للعالم من ظهور مرض تنفسي معدي جديد في مرحلة ما ، "لسوء الحظ ، لم يتم عمل الكثير للاستعداد لذلك" ، على حد قوله. ويأمل أن تتعلم الحكومات وتكون أكثر استعدادًا للوباء القادم ، كما يقول.

التصنيف والهيكل:


مراجع

آدامز ، سي إل ، غريرسون ، إيه إم ، موات ، إيه إم ، هارنيت ، إم إم ، وجارسيد ، بي (2004). تم الكشف عن الاختلافات في حركية وسعة وتوطين تنشيط ERK في الحساسية والفتيلة على مستوى الخلايا التائية الأولية الفردية عن طريق المسح الخلوي بالليزر. J. Immunol.، 173، 1579-1586.

ألونسو ، أ ، رحموني ، س ، ويليامز ، س ، فان ستيبدونك ، إم ، جاروزكسكي ، إل ، جودزيك ، إيه ، أبراهام ، آر تي ، شوينبيرج ، إس بي ، وموستلين ، ت. (2003). فسفرة التيروزين لفوسفاتيز VHR بواسطة ZAP-70. نات. إمونول ، 4 ، 44-48.

ألتمان ، أ. وديكيرت ، م. (1999). وظيفة GTPases الصغيرة في إرسال الإشارات عن طريق التعرف المناعي ومستقبلات الكريات البيض الأخرى. حال. إمونول ، 72 ، 1-99.

أنتوف ، أ ، يانغ ، إل ، فيج ، إم ، بالتيمور ، د. ، وفان باريجس ، إل (2003). دور أساسي لإشارة STAT5 في توازن الخلية التنظيمية CD4 + CD25 + والحفاظ على التسامح الذاتي. J. Immunol.، 171، 3435-3441.

Bachmaier، K.، Krawczyk، C.، Kozieradzki، I.، Kong، Y.، Sasaki، T.، Oliveira-Santos، A.، Mariathasan، S.، Bouchard، D.، Wakeham، A.، Itie، A . ، Le ، J. ، Ohash-Sarosi ، I. ، Nishina ، H. ، Lipkowitz ، S. ، and Penninger ، J. (2000). التنظيم السلبي لتنشيط الخلايا الليمفاوية والمحول الجزيئي للمناعة الذاتية Cbl-b. الطبيعة ، 403 ، 211-216.

Blasini، A.M.، Brundula، V، Paris، M.، Rivas، L.، Salazar، S.، Stekman، I.L.، and Rodríguez، MA (1998a). بروتين التيروزين كيناز في الخلايا الليمفاوية التائية من مرضى الذئبة الحمراء الجهازية. J. Autoimmun.، 11، 387-393.

Blasini، A.M.، Chacon، R.، Riera، R.، Stekman، I.L.، and Rodriguez، MA (1998b). نمط غير طبيعي من فسفرة التيروزين في الخلايا الليمفاوية التائية في الدم المحيطي غير المحفز من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. لوبوس ، 7 ، 515-523.

بلاسيني ، أ. and Rodríguez، MA (2004). الإشارات المعدلة الناتجة عن ربط مستقبل CR / CD3 في الخلايا الليمفاوية التائية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية: الطريق من الحساسية إلى المناعة الذاتية. كثافة العمليات القس إمونول ، 23 ، 265-272.

Brundula، V، Rivas، L.، Blasini، AM، Paris، M.، Salazar، S.، Stekman، I.L.، and Rodríguez، MA (1999). انخفاض مستويات سلسلة TCR Z في الخلايا الليمفاوية التائية في الدم المحيطي (PB) من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية (SLE). التهاب المفاصل الرومات ، 42 ، 1908-1916.

كانونز ، جيه إل وشوارتزبيرج ، ر. (2004). صقل تنظيم الخلايا الليمفاوية: ما الجديد في كينازات التيروزين والفوسفاتازات؟ بالعملة. رأي. إمونول ، 16 ، 296-303.

كاربينو ، إن ، تيرنر ، إس ، ميكالا ، دي ، تاكاهاشي ، واي ، زانغ ، إتش ، جيجر ، تي إل ، دوهرتي ، بي ، وإيل ، ج. (2004). تنظيم تنشيط ZAP-70 وإشارات TCR بواسطة بروتينين مرتبطين ، Sts-1 و Sts-2. حصانة ، 20 ، 37-46.

Cedeño، S.، Cifarelli، D.F.، Blasini، AM، Paris، M.، Placeres، F.، Alonso، G.، and Rodriguez، MA (2003). خلل في نشاط كينازات البروتين المنشط بالميتوجين ERK-1 و ERK-2 في الخلايا اللمفاوية التائية في الدم المحيطي من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. الدور المحتمل للاقتران المتغير لعامل تبادل النوكليوتيدات Ras hSos لبروتين المحول Grb2. كلين. إمونول ، 106 ، 41-49.

Cheng، F.، Wang، HW، Cuenca، A.، Huang، M.، Ghansah، T.، Brayer، J.، Kerr، W.، Takeda، K.، Akira، S.، Schoenberger، S.، Yu ، H. ، Jove ، R. ، و Sotomayor ، E. (2003). دور حاسم لإشارات Stat3 في التحمل المناعي. حصانة ، 19 ، 425-436.

Chikuma، S. and Bluestone، J.A. (2002). CTLA-4: العمل عند المشبك. مول. مداخلة، 2، 205-208.

كومبادير ، ب ، فريدمان ، إم ، تشين ، إل ، شورز ، إي دبليو ، لاف ، بي ، وليناردو ، إم جي (1996). المساهمات النوعية والكمية لسلسلة مستقبلات الخلايا التائية Z لنضج apopto-sis للخلايا التائية. ياء إكسب. الطب ، 183 ، 2109-2117.

كوب ، أ.ب. (2002). دراسات تنشيط الخلايا التائية في الالتهابات المزمنة. Res التهاب المفاصل ، 4 ، S197-S211.

Curtsinger ، JM ، Lins ، DC ، and Mescher ، M. (2003). تحدد الإشارة 3 التسامح مقابل التنشيط الكامل لخلايا CD8 T الساذجة: فصل انتشار وتطوير وظيفة المستجيب. ياء إكسب. الطب ، 197 ، 1141-1151.

داتا ، S.K. (2003). المناظير الذاتية الببتيدية الرئيسية للتفاعل بين الخلايا التائية والبائية المتمركزة في النواة في الذئبة البشرية والفئران. آن. نيويورك أكاد. علوم ، 987 ، 79-90.

دي لافاييل ، ماك ولافايل ، ج. (2002). الخلايا التائية التنظيمية CD4 + في المناعة الذاتية والحساسية. بالعملة. رأي. إمونول ، 14 ، 771-778.

دينج ، سي ، لو ، كيو ، زانج ، زد ، راو ، ت. ، أتوود ، جيه ، يونج ، ر. ، وريتشاردسون ، ب. (2003). قد يحفز الهيدرالازين المناعة الذاتية عن طريق تثبيط إشارات مسار كيناز المنظم خارج الخلية. التهاب المفاصل الرومات ، 48 ، 746-756.

إيملين ، دبليو ، نيبور ، جيه ، وريتشارد ك. (1994). تسارع موت الخلايا المبرمج في المختبر للخلايا الليمفاوية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. J. Immunol.، 152، 3685-3692.

الحقول ، PE ، Gajewski ، T.F. ، and Fitch ، FW (1996). منع تنشيط راس في خلايا CD4 + T. علم، 271، 1276-1278.

فوجي ، س. ، ليو ، ك. ، سميث ، سي ، بونيتو ​​، أ. ، وشتاينمان ، ر. (2004). يتطلب ارتباط المناعة الفطرية بالمناعة التكيفية عن طريق نضوج الخلايا التغصنية في الجسم الحي ربط CD40 بالإضافة إلى عرض المستضد وتكلفة CD80 / 86. ياء إكسب. الطب ، 199 ، 1607-1618.

Graninger ، W.B. ، Steiner ، CW ، Graninger ، MT ، Aringer ، M. ، and Smolen ، J.S. (2000). تنظيم السيتوكين لموت الخلايا المبرمج وتعبير Bcl-2 في الخلايا الليمفاوية للمرضى المصابين بالذئبة الحمراء الجهازية. اختلاف موت الخلية ، 7 ، 966-972.

Gringhuis، S.، Leow، A.، Papendrecht-van der Voort، E.، Remans، P.، Breedveld، F.، and Verweij، C. (2000). يؤدي إزاحة الرابط لتنشيط الخلايا التائية من غشاء البلازما بسبب تغيرات توازن الأكسدة والاختزال إلى ضعف استجابة الخلايا الليمفاوية التائية للسائل الزليلي في التهاب المفاصل الروماتويدي. J. Immunol.، 164، 2170-2179.

Hilliard، BA، Mason، N.، Xu، L.، Sun، J.، Lamhamedi-Cherradi، S.E.، Liou، HC، Hunter، C.، and Chen، Y.H. (2002). الأدوار الحاسمة لـ c-Rel في التهاب المناعة الذاتية وتمايز الخلايا التائية المساعدة. J. كلين. استثمار ، 110 ، 843-850.

Hron، JD، Caplan، L.، Gerth، AJ.، Schwartzberg، PL، and Peng، S.L. (2004). ينظم SH2D1A المناعة الذاتية الخلطية المعتمدة على T. ياء إكسب. متوسط ​​، 200 ، 261-266.

جاكوبيلي ، جيه ، أندريس ، بي جي ، بوازفرت ، جيه ، وكروميل ، إم إف. (2004). مناظر جديدة للمشبك المناعي: الاختلافات في التجميع والوظيفة. بالعملة. رأي. إمونول ، 16 ، 345-352.

لجنة التحكيم ، EC ، Kabouridis ، PS ، Flores-Boija ، F. ، Maged ، RA ، and Isenberg ، D.A. (2004). تغيير الإشارات المرتبطة بطوافة الدهون وتعبير الغانغليوزيد في الخلايا الليمفاوية التائية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. J. كلين. استثمار ، 113 ، 176-187.

كامر ، جنرال موتورز ، لاكسمينارايانا ، دي ، وخان ، آي يو. (2004). آليات النوع الأول من بروتين كيناز A الناقص في نشاط الخلايا الليمفاوية الذئبة التائية. كثافة العمليات القس إمونول ، 23 ، 225-244.

كوماي كوما ، إم ، جونز ، إل ، أوج ، جي ، شو ، دي ، وليو ، إف (2004). يتم التعبير عن TLR2 على الخلايا التائية النشطة كمستقبلات تكلفة. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية ، 101 ، 3029-3034.

Kowanetz ، K. ، Cresette ، N. ، Haglund ، K. ، Schmidt ، M.H. ، Heldin ، CH ، and Dikie ، I. (2004). ترتبط مثبطات مستقبلات الخلايا التائية sts-1 و sts-2 بـ cbl وتمنع الالتقام الخلوي لمستقبلات التيروزين كينازات. J. بيول. علم ، 279 ، 32786-32795.

Krawczyk، C.، Bachmaier، K.، Sasaki، T.، Jones، GR، Snapper، BS، Bouchard، D.، Kozieradzki، I.، Ohashi، S.P.، Alt، WF، and Penninger، M.J. (2000). Cbl-b هو منظم سلبي لتكتل المستقبلات وتجميع الطوافة في الخلايا التائية. حصانة ، 13 ، 463-473.

كريشنان ، إس ، نامبيار ، إم بي ، وارك ، في جي ، فيشر ، سي يو ، ميتسيل ، جيه ، ديلاني ، إن ، وتسوكوس ، جي سي. (2004). تساهم التعديلات في تكوين وديناميكيات طوافة الدهون في استجابات غير طبيعية للخلايا التائية في الذئبة الحمامية الجهازية. J. Immunol.، 172، 7821-7831.

لوسون ، بي آر ، باكالا ، آر ، سونج ، جيه ، كروفت ، إم ، كونو ، دي إتش ، وثيوفيلوبولوس ، إيه إن. (2004). يعزز نقص مثبط سايكلين كيناز p21 (WAF-1 / CIP-1) موت الخلايا المبرمج للخلايا التائية المنشطة / الذاكرة ويثبط المناعة الذاتية الجهازية التلقائية. ياء إكسب. الطب ، 199 ، 547-557.

لي ، كيه إم ، تشوانج ، إي ، جريفين ، إم ، خاتري ، آر ، هونج ، دي كيه ، زانج ، دبليو ، ستراوس ، دي ، ساميلسون ، إل ، تومسون ، سي ، وبلوستون ، جي (1998 ). الأساس الجزيئي لتعطيل الخلايا التائية بواسطة CTLA-4. علم، 282، 2263-2266.

Leo، A.، Wienands، J.، Baier، G.، Horejsi، V، and Schraven، B. (2002). المحولات في إشارات الخلايا الليمفاوية. J. كلين. استثمار ، 109 ، 301-309.

لي ، دبليو ، ويلي ، سي دي ، موندينو ، إيه ، ومولر ، دي إل. (1996). تم حظر تحويل الإشارة إلى كينازات البروتين ERK و JNK في خلايا CD4 + T. علم، 271، 1272-1275.

ليوسيس ، إس إن سي ، دينج ، إكس زي ، دينيس ، جي جي ، وتسوكوس ، جي سي. (1998). نمط متغير من فسفرة بروتين التيروزيل بوساطة TCR / CD3 في الخلايا التائية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. التعبير الناقص عن سلسلة y لمستقبل الخلايا التائية. J كلين. استثمار ، 101 ، 1448-1457.

Liu، B.، Dai، J.، Zheng، H.، Stoilova، D.، Sun، S.، and Li، Z. (2003). يؤدي التعبير السطحي للخلية عن بروتين الصدمة الحرارية المقيم في الشبكة الداخلية البلازمية gp96 إلى إطلاق أمراض المناعة الذاتية الجهازية المعتمدة على Myd88. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية ، 100 ، 15842-15829.

ليو ، إم إف ، وانج ، سي آر ، فونج ، إل إل ، ووو ، سي آر (2004). نقص خلايا CD4 + CD25 + T في الدم المحيطي لمرضى الذئبة الحمامية الجهازية. سكاند. J. Immunol.، 59، 198-202.

لودفيكسون ، ب.ر. ، جراي ، ب. ، ستروبر ، و. ، وإيرهاردت ، R.O. (1997). يؤدي التطور داخل الغدة الصعترية غير المنظم في الفأر الذي يعاني من نقص IL-2 إلى الخلايا التوتية المسببة لالتهاب القولون. J. Immunol.، 158، 104-111.

مالك ، T.R. ، Porter ، B.O. ، Codias ، E.K. ، Sciberlli ، P. ، and Yu ، A. (2000). الاستتباب اللمفاوي الطبيعي ونقص المناعة الذاتية القاتلة في الفئران التي تحتوي على خلايا T ناضجة مع مستقبلات IL-2 ضعيفة بشدة. J. Immunol.، 15، 2905-2914.

ماتاش ، إم ، ستيفانيسكو ، إم ، أونو ، إيه ، سيجلي ، جي ، باريل ، إم ، تانسينو ، إس ، ماتي ، آي ، بولي ، إس ، وفرادي ، آر (1996). فسفرة التيروزين في الخلايا الليمفاوية المحيطية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. المناعة الذاتية ، 24 ، 217-228.

ميلار ، دي جي ، جارزا ، K.M. ، Odermat ، B. ، Elford ، AR ، Ono ، N. ، Li ، Z. ، and Ohashi ، P. (2003). يعزز Hsp 70 وظيفة الخلية العارضة للمستضد ويحول تحمل الخلية إلى المناعة الذاتية في الجسم الحي. نات. ميد. ، 9 ، 1469-1476.

مرشاهيدي ، س. ، فيريس ، إل سي ، وصادق ناصري ، س. (2004). يُعد حجم مشاركة TCR مؤشراً حاسماً على حساسية الخلايا التائية أو تنشيطها. J. Immunol.، 172، 5346-5355.

مودي ، جيه إل وجيريك ، ف.ر. (2004). يزيد تغاير الزيجوت المركب لـ Pten و SHIP الاستجابات المناعية الخلطية المعتمدة على الخلايا التائية وإنتاج السيتوكين بواسطة خلايا CD4 + T. علم المناعة، 112، 404-412.

موريتا ، أ. وبوتينو ، سي (2004). توازن منظم بين الإشارات المعاكسة: نموذج عام لوظيفة الخلية التائية؟ يورو. J. Immunol.، 34، 2084-2088.

Mustelin، T.، Alonso، A.، Bottini، N.، Huynh، H.، Rahmouni، S.، Nika، K.، Louis-dit-Sully، C.، Tautz، L.، Togo، S.، Bruckner ، س ، منى دوران ، أ ، والخوري ، آم (2004). فوسفاتازات البروتين التيروزين في فسيولوجيا الخلايا التائية. مول. إمونول ، 41 ، 687-700.

نيشيبوري ، ت ، تانابي ، واي ، سو ، إل ، وديفيد إم (2004). ضعف نمو الخلايا التائية التنظيمية CD4 + CD25 + في غياب STA1: زيادة التعرض لأمراض المناعة الذاتية. ياء إكسب. الطب ، 199 ، 25-34.

Oelke ، K. and Richardson ، B. (2004). قد يساهم انخفاض إشارات مسار ERK للخلايا التائية في تطور مرض الذئبة من خلال التأثيرات على مثيلة الحمض النووي والتعبير الجيني. كثافة العمليات القس إمونول ، 23 ، 315-331.

أوهاشي ، ب. و DeFranco، AL (2002). صنع وكسر التسامح. بالعملة. رأي. إمونول ، 14 ، 744-759.

بوجليس ، أ. (2003). العلاج القائم على الببتيد لأمراض المناعة الذاتية: تعلم كيفية التعامل مع السيف ذي الحدين. J. كلين. استثمار ، 111 ، 1280-1282.

كاراتينو ، إس ، دودي ، إل ، ولوندي ، إم (2000). الخلايا المتغصنة المختصة تمامًا كمحفزات لحساسية الخلايا التائية في المناعة الذاتية. بروك. ناتل. أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية ، 97 ، 10911-10916.

رامسديل ، إف وزيجلر ، إس. (2003). عوامل النسخ في المناعة الذاتية. بالعملة. رأي. إمونول ، 15 ، 718-724.

راتيميل ، جي سي ، إلستروم ، آر إل ، سينالي ، آر إم ، وطومسون ، سي بي (2003). يعزز Akt المنشط زيادة حجم الخلايا التائية أثناء الراحة ، ونمو الخلايا التائية المستقلة عن CD28 ، وتطوير التنعيم الذاتي والورم الليمفاوي. يورو. J. Immunol.، 33، 2223-2232.

Sakaguchi، N.، Takahashi، T.، Hata، H.، Nomura، T.، Tagami، T.، Yamazaki، S.، Sahikama، T.، Matsutani، T.، Negishi، I.، Nakatsuru، S.، and Sakaguchi، S. (2003). يؤدي اختيار الخلايا التائية الغدة الصعترية المتغيرة بسبب طفرة في جين ZAP-70 إلى التهاب المفاصل المناعي الذاتي في الفئران. الطبيعة، 426، 454-460.

Salojin، K.V، Zhang، J.، Cameron، M.، Gill، B.، Arreaza، G.، Ochi، A.، and Delovitch، T.L. (1997). استهداف غشاء البلازما الضعيف لـ Grb2-murine ابن لسبعة عشر (mSos) معقد وتنشيط تفاضلي لمستقبلات الخلايا Fyn-T (TCR) -Z-Cbl يتوسط نقص استجابة الخلايا التائية في الفئران المصابة بداء السكري ذات المناعة الذاتية. J. كلين. استثمار ، 186 ، 887-897.

Salojin، K.V، Zhang، J.، Madrenas، J.، and Delovitch، T.L. (1998). حساسية الخلايا التائية وإشارات مستقبلات الخلايا التائية المتغيرة: التأثيرات على أمراض المناعة الذاتية. إمونول. اليوم ، 19 ، 468-473.

شادي ، إيه إي وليفين ، ميلادي (2004). طليعة: تعمل الكينازات المنظمة للإشارة خارج الخلية 1/2 كمكاملات لقوة إشارة TCR. J. Immunol.، 172، 5828-5832.

Scheinecker، C.، Zwölfer، B.، Köller، M.، Männer، G.، and Smolen، J.S. (2000). تغيرات الخلايا المتغصنة في الذئبة الحمامية الجهازية. التهاب المفاصل ، 44 ، 856-865.

Seibl، R.، Kyburz، D.، Lauener، R.P.، and Gay، S. (2004). مستقبلات التعرف على الأنماط ومشاركتها في التسبب في التهاب المفاصل. بالعملة. رأي. الروماتول.، 16، 411-418.

شيفاح ، إي إم (2000). تنظيم الخلايا التائية في المناعة الذاتية. Annu. القس إمونول ، 18 ، 423-449.

سلون لانكستر ، J. and Allen ، P. (1996). التنشيط الجزئي للخلايا التائية الناجم عن الببتيد المتغير: الآليات الجزيئية والدور في بيولوجيا الخلية التائية. Annu. القس إمونول ، 14 ، 1-27.

Snow ، JW ، Abraham ، N. ، Na ، MC ، Herndier ، B.G. ، Pastuszak ، AW ، and Goldsmith ، MA (2003). فقدان التحمل والمناعة الذاتية التي تؤثر على العديد من الفئران التي تعاني من نقص STAT5A / 5B. J. Immunol.، 171، 5042-5050.

Solomou و E.E. و Juang و YT و Gourley و M.F. و Kammer و GM و Tsokos و GC (2001). الأساس الجزيئي لنقص إنتاج IL-2 في الخلايا التائية من مرضى الذئبة الحمامية الجهازية. J. Immunol.، 166، 4216-4222.

ستيفانوفا ، آي ، هيمر ، بي ، فيرجامي ، إم ، مارتن ، آر ، بيديسون ، دبليو إي ، وجيرمان ، آر إن. (2003). يتم فرض تمييز يجند TCR عن طريق منافسة مسارات التغذية المرتدة الإيجابية والسلبية لـ SHP-1 من ERK. نات. إمونول ، 4 ، 248-254.

سوزوكي ، H. ، Kundig ، TM ، Furlonger ، C. ، Wakeman ، A. ، Timms ، E. ، Matsuyama ، T. ، Schmits ، R. ، Simard ، JJ ، Ohashi ، PS ، Griesser ، H. ، Taniguchi ، T . و Paige و CJ و Mak و TW (1995). تنشيط الخلايا التائية غير المنظم والمناعة الذاتية في الفئران التي تفتقر إلى مستقبل إنترلوكين -2 ß. علم، 9، 1472-1476.

تاكاهاشي ، ت. ، تاناجمي ، ت. ، يامازاكي ، س. ، أودي ، ت. ، شيميزو ، ج. ، ساكاجوتشي ، إن ، ماك ، تي ، وساكاغوتشي ، س. (2000). التحمل الذاتي المناعي الذي يتم الحفاظ عليه بواسطة CD4 + CD25 + الخلايا التائية التنظيمية التي تعبر عن مستضد مرتبط بالخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا 4. J. Exp. الطب ، 192 ، 303-310.

توماس ، ر. (2004). الإشارة 3 ودورها في المناعة الذاتية. Res التهاب المفاصل. هناك ، 6 ، 26-27.

توماس ، س ، بريدا بايس ، إيه ، كاساريس ، إس ، وبرومينو ، تي دي (2004). تحليل الأطواف الدهنية في الخلايا التائية. مول. إمونول ، 41 ، 399-409.

تريسمان ، ر. (1996). تنظيم النسخ بواسطة شلالات MAP kinase. بالعملة. رأي. خلية بيول ، 8 ، 205-215.

Tsokos، GC، Nambiar، MP، Tenbrock، K.، and Juang، Y.T. (2003). إعادة توصيل الخلايا التائية: تشوير العيوب والآفاق الجديدة لعلاج مرض الذئبة الحمراء. الاتجاهات إمونول ، 24 ، 259-263.

تورلي ، إس. (2002). الخلايا المتغصنة: تحرض وتثبط المناعة الذاتية. بالعملة. رأي. إمونول ، 14 ، 765-770.

Ueda ، H. ، Howson ، JMM ، Esposito ، L. ، Heward ، J. ، Snook ، H. ، Chamberlain ، G. ، Rainbow ، D. ، Hunter ، K. ، Smith ، A. ، Di Genova ، G. ، Herr، M.، Dahlman، I.، Payne، F.، Smyth، D.، Lowe، C.، Twells، R.، Howlett، S.، Healy، B.، Nutland، S.، Rance، H.، Everett ، V. ، Smink ، L. ، Lam ، A. ، Cordell ، H. ، Walker ، N. ، Bordin ، C. ، Hulme ، J. ، Motzo ، C. ، Cucca ، F. ، Hess ، J. ، Metzker، M.، Rogers، J.، Gregory، S.، Allahabadia، A.، Nithiyananthan، R.، Tuomilehto-Wolf، E.، Tuomilheto، J.، Bingley، P.، Gillespie، K.، Undlien، D . ، Ronningen ، K. ، Guja ، C. ، Ionescu-Tirgoviste ، C. ، Savage ، D. ، Maxwell ، A. ، Carson ، D. ، Patterson ، C. ، Franklyn ، J. ، Clayton ، D. ، Peterson ، L. ، Wicker ، L. ، Todd ، J. ، and Gough ، S. (2003). رابطة الجين التنظيمي للخلايا التائية CTLA4 مع القابلية للإصابة بأمراض المناعة الذاتية. الطبيعة ، 423 ، 506-511.

فيليتي ، أ. (2004). تنظم مستقبلات عائلة SLAM المناعة مع وبدون المحولات ذات الصلة بـ SAP. ياء إكسب. متوسط ​​، 199 ، 1175-1178.

والدنر ، هـ ، كولينز ، إم ، وكوتشرو ، ف. (2004). تنشيط الخلايا العارضة للمستضد بواسطة المنتجات الميكروبية يكسر التسامح الذاتي ويؤدي إلى أمراض المناعة الذاتية. J. كلين. الاستثمار ، 113 ، 990-997.

وليامز ، ن. (1996). تثبيط الخلايا التائية المرتبط بحجب راس. علم ، 271 ، 1234.


مراجع

1. Dugger BN، Dickson DW. علم أمراض الأمراض العصبية التنكسية. كولد سبرينج هارب بيرسبكت بيول (2017) 9.دوى: & # xa010.1101 / cshperspect.a028035

2. Erkkinen MG ، Kim M-O ، Geschwind MD. علم الأعصاب السريري ووبائيات الأمراض العصبية التنكسية الرئيسية. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت بيول (2018) 10. دوى: & # xa010.1101 / cshperspect.a033118

3. متعاونو عبء العالم للأعصاب 2016. العبء العالمي والإقليمي والوطني للاضطرابات العصبية ، 1990-2016: تحليل منهجي لدراسة العبء العالمي للأمراض لعام 2016. لانسيت نيورول (2019) 18: 459 & # x201380. دوى: & # xa010.1016 / S1474-4422 (18) 30499-X

4. Verkhratsky A، Parpura V، Pekna M، Pekny M، Sofroniew M. Glia in the Pathogenesis of Neurodegenerative Diseases. شركة Biochem Soc Trans (2014) 42: 1291 & # x2013301. دوى: & # xa010.1042 / BST20140107

5. Phatnani H ، Maniatis T. الخلايا النجمية في الأمراض العصبية التنكسية. كولد سبرينغ هارب بيرسبكت بيول (2015) 7. دوى: & # xa010.1101 / cshperspect.a020628

6. Allen NJ ، Eroglu C. بيولوجيا الخلية لتفاعلات الخلايا النجمية والمشابك. عصبون (2017) 96: 697 & # x2013708. دوى: & # xa010.1016 / j.neuron.2017.09.056

7. Oberheim NA و Takano T و Han X و He W و Lin JHC و Wang F et al. السمات الفريدة لأسلاف الإنسان للخلايا النجمية البشرية البالغة. J Neurosci Off J Soc Neurosci (2009) 29: 3276 & # x201387. دوى: & # xa010.1523 / JNEUROSCI.4707-08.2009

8. Kimelberg هونج كونج. وظائف داعمة أو معالجة المعلومات للخلايا النجمية البروتوبلازمية الناضجة في الجهاز العصبي المركزي للثدييات؟ تقييم نقدي. عصبون غليا بيول (2007) 3: 181 & # x20139. دوى: & # xa010.1017 / S1740925X08000094

9. Vasile F ، Dossi E ، Rouach N. Human Astrocytes: التركيب والوظائف في الدماغ السليم. وظيفة بنية الدماغ (2017) 222: 2017 & # x201329. دوى: & # xa010.1007 / s00429-017-1383-5

10. حاييم إل بي ، رويتش د. التنوع الوظيفي للخلايا النجمية في تنظيم الدوائر العصبية. نات ريف نيوروسسي (2017) 18:31 & # x201341. دوى: & # xa010.1038 / nrn.2016.159

11. Sofroniew MV، Vinters HV. النجمية: علم الأحياء وعلم الأمراض. اكتا نيوروباتول (بيرل) (2010) 119: 7 & # x201335. دوى: & # xa010.1007 / s00401-009-0619-8

12. Yang Y و Vidensky S و Jin L و Jie C و Lorenzini I و Frankl M et al. مقارنة جزيئية بين GLT1 + و ALDH1L1 + Astrocytes في فيفو في الفئران مراسل Astroglial. غليا (2011) 59: 200 & # x20137. دوى: & # xa010.1002 / glia.21089

13. Lin C-CCJ ، Yu K ، Hatcher A ، Huang T-W ، Lee HK ، Carlson J ، وآخرون. تحديد مجموعات الخلايا النجمية المتنوعة ونظائرها الخبيثة. نات نيوروسسي (2017) 20: 396 & # x2013405. دوى: & # xa010.1038 / nn.4493

14. Batiuk MY ، Martirosyan A ، Wahis J ، de Vin F ، Marneffe C ، Kusserow C ، et al. تحديد الأنواع الفرعية للخلايا النجمية الخاصة بالمنطقة بدقة خلية واحدة. نات كومون (2020) 11:12. دوى: & # xa010.1038 / s41467-019-14198-8

15. Zeisel A ، Hochgerner H ، L & # xf6nnerberg P ، Johnsson A ، Memic F ، van der Zwan J ، et al. العمارة الجزيئية للجهاز العصبي للفأر. زنزانة (2018) 174: 999 & # x20131014.e22. دوى: & # xa010.1016 / j.cell.2018.06.021

16. مولوفسكي AV ، دينين ب. تطوير الخلايا النجمية: دليل للحيرة. غليا (2015) 63: 1320 & # x20139. دوى: & # xa010.1002 / glia.22836

17. فوساتي جي ، ماتيولي إم ، مينا إي. العوامل النجمية التي تتحكم في تكوين التشابك العصبي: لعب جماعي. الخلايا (2020) 9. دوى: & # xa010.3390 / cell9102173

18. أراكي أ ، باربورا الخامس ، سانزغيري آر بي ، هايدون بي جي. المشابك الثلاثية: غليا ، الشريك غير المعترف به. الاتجاهات العصبية (1999) 22: 208 & # x201315. دوى: & # xa010.1016 / s0166-2236 (98) 01349-6

19. دانيمان آر ، برات أ. الحاجز الدموي الدماغي. كولد سبرينج هارب بيرسبكت بيول (2015) 7: a020412. دوى: & # xa010.1101 / cshperspect.a020412

20. Iadecola C. وحدة الأوعية الدموية العصبية بلوغ سن الرشد: رحلة من خلال اقتران الأوعية الدموية العصبية في الصحة والمرض. عصبون (2017) 96:17 & # x201342. دوى: & # xa010.1016 / j.neuron.2017.07.030

21. إيليف جي جي ، وانغ إم ، لياو واي ، بلوج با ، بينغ دبليو ، جوندرسن جي إيه ، وآخرون. يسهل المسار المجاور للأوعية تدفق السائل الدماغي النخاعي عبر حمة الدماغ وإزالة المواد المذابة الخلالية ، بما في ذلك الأميلويد & # x3b2. Sci Transl Med (2012) 4: 147ra111. دوى: & # xa010.1126 / scitranslmed.3003748

22. Jessen NA، Munk ASF، Lundgaard I، Nedergaard M. The Glymphatic System: A Beginner & # x2019s Guide. نيوروتشيم الدقة (2015) 40: 2583 & # x201399. دوى: & # xa010.1007 / s11064-015-1581-6

23. Anderson MA، Ao Y، Sofroniew MV. عدم تجانس الخلايا النجمية التفاعلية. ليت نيوروسسي (2014) 565: 23 & # x20139. دوى: & # xa010.1016 / j.neulet.2013.12.030

24. Liddelow SA ، Guttenplan KA ، Clarke LE ، Bennett FC ، Bohlen CJ ، Schirmer L ، et al. يتم تحفيز الخلايا النجمية التفاعلية السامة للأعصاب بواسطة الخلايا الدبقية الصغيرة المنشطة. طبيعة سجية (2017) 541: 481 & # x20137. دوى: & # xa010.1038 / nature21029

25. Rothhammer V، Quintana FJ. السيطرة على التهاب الجهاز العصبي المركزي المناعي عن طريق الخلايا النجمية. سيمين إمونوباثول (2015) 37: 625 & # x201338. دوى: & # xa010.1007 / s00281-015-0515-3

26. Morita M، Ikeshima-Kataoka H، Kreft M، Vardjan N، Zorec R، Noda M. اللدونة الأيضية للخلايا النجمية وشيخوخة الدماغ. علوم Int J Mol (2019) 20. دوى: & # xa010.3390 / ijms20040941

27. Dienel GA. استقلاب الجلوكوز في الدماغ: تكامل الطاقة مع الوظيفة. القس فيزيول (2019) 99: 949 & # x20131045. دوى: & # xa010.1152 / physrev.00062.2017

28. Dienel GA، Rothman DL. إعادة تقييم استقلاب طاقة الخلايا العصبية النجمية مع تصحيح حجم الكسر النجمي: التأثير على معدلات أكسدة الجلوكوز الخلوية ، وطاقة دورة الجلوتامات والجلوتامين ، ومستويات الجليكوجين ومعدلات الاستخدام مقابل تمارين العضلات ، ومعدلات ضخ Na + / K +. نيوروتشيم الدقة (2020) 45: 2607 & # x201330. دوى: & # xa010.1007 / s11064-020-03125-9

29. B & # xe9langer M، Allaman I، Magistretti PJ. استقلاب طاقة الدماغ: التركيز على التعاون الأيضي للخلايا العصبية. ميتاب الخلية (2011) 14: 724 & # x201338. دوى: & # xa010.1016 / j.cmet.2011.08.016

30. Love S، Miners JS. أمراض الأوعية الدموية الدماغية في الشيخوخة ومرض الزهايمر. اكتا نيوروباتول (بيرل) (2016) 131: 645 & # x201358. دوى: & # xa010.1007 / s00401-015-1522-0

31. Carmignoto G، G & # xf3mez-Gonzalo M. مساهمة إشارات الخلايا النجمية في اقتران الأوعية الدموية العصبية. القس Res الدماغ (2010) 63: 138 & # x201348. دوى: & # xa010.1016 / j.brainresrev.2009.11.007

32. Kisler K، Nelson AR، Montagne A، Zlokovic BV. تنظيم تدفق الدم الدماغي واختلال وظائف الأوعية الدموية في مرض الزهايمر. نات ريف نيوروسسي (2017) 18: 419 & # x201334. دوى: & # xa010.1038 / nrn.2017.48

33. Michels L ، Warnock G ، Buck A ، Macauda G ، Leh SE ، Kaelin AM ، et al. يكشف تصوير وضع العلامات على الدوران الشرياني عن انخفاضات واسعة النطاق ومستقلة في تدفق الدم الدماغي في ناقلات صميم البروتين الشحمي المسنين Epsilon-4. J Cereb Blood Flow Metab Off J Int Soc Cereb Blood Flow Metab (2016) 36: 581 & # x201395. دوى: & # xa010.1177 / 0271678X15605847

34. Sperling RA ، و Bates JF ، و Chua EF ، و Cocchiarella AJ ، و Rentz DM ، و Rosen BR ، وآخرون. دراسات الرنين المغناطيسي الوظيفي للتشفير النقابي في ضوابط الشباب وكبار السن ومرض الزهايمر الخفيف. ياء Neurol Neurosurg الطب النفسي (2003) 74:44 & # x201350. دوى: & # xa010.1136 / jnnp.74.1.44

35. Borghammer P، Chakravarty M، Jonsdottir KY، Sato N، Matsuda H، Ito K، et al. Hypometabolism القشري و hypoperfusion في مرض باركنسون & # x2019s واسع النطاق: ربما حتى في مراحل المرض المبكرة. وظيفة بنية الدماغ (2010) 214: 303 & # x201317. دوى: & # xa010.1007 / s00429-010-0246-0

36. Guan J، Pavlovic D، Dalkie N، Waldvogel HJ، O & # x2019Carroll SJ، Green CR، et al. تنكس الأوعية الدموية في مرض باركنسون ومرض # x2019. برين باثول زيورخ سويتز (2013) 23: 154 & # x201364. دوى: & # xa010.1111 / j.1750-3639.2012.00628.x

37. Rosengarten B ، Dannhardt V ، Burr O ، P & # xf6hler M ، Rosengarten S ، Oechsner M ، et al. اقتران الأوعية الدموية في مرضى باركنسون ومرض # x2019: آثار الخرف وعلاج مثبط أستيل كولينستراز. J الزهايمر ديس JAD (2010) 22: 415 & # x201321. دوى: & # xa010.3233 / JAD-2010-101140

38. Camandola S، Mattson MP. التمثيل الغذائي للدماغ في الصحة والشيخوخة والتنكس العصبي. EMBO J (2017) 36: 1474 & # x201392. دوى: & # xa010.15252 / embj.201695810

39. Lee H، Pienaar IS. تعطيل الحاجز الدموي الدماغي في مرض باركنسون & # x2019: لعنة أم طريق للشفاء؟ أمام Biosci Landmark Ed (2014) 19: 272 & # x201380. دوى: & # xa010.2741 / 4206

40. Carvey PM ، Zhao CH ، Hendey B ، Lum H ، Trachtenberg J ، Desai BS ، et al. 6-هيدروكسيدوبامين التي يسببها التعديلات في نفاذية حاجز الدم في الدماغ. Eur J Neurosci (2005) 22: 1158 & # x201368. دوى: & # xa010.1111 / j.1460-9568.2005.04281.x

41. Reeves BC، Karimy JK، Kundishora AJ، Mestre H، Cerci HM، Matouk C، et al. ضعف الجهاز الجليمفاوي في مرض الزهايمر ومرض الاستسقاء الدماغي الطبيعي مجهول السبب. اتجاهات مول ميد (2020) 26: 285 & # x201395. دوى: & # xa010.1016 / j.molmed.2019.11.008

42. Keir LHM، Breen DP. الاستيقاظ الجديد: الفهم الحالي لخلل النوم وعلاجه في مرض باركنسون و # x2019s. J نيورول (2020) 267: 288 & # x201394. دوى: & # xa010.1007 / s00415-019-09651-z

43. بيير ك ، بيليرين ل. ناقلات أحادية الكربوكسيل في الجهاز العصبي المركزي: التوزيع ، التنظيم والوظيفة. ي نيوروتشيم (2005) 94: 1 & # x201314. دوى: & # xa010.1111 / j.1471-4159.2005.03168.x

44. Pellerin L، Magistretti PJ. يحفز امتصاص الجلوتامات في الخلايا النجمية تحلل السكر الهوائي: آلية اقتران النشاط العصبي باستخدام الجلوكوز. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية (1994) 91: 10625 & # x20139. دوى: & # xa010.1073 / pnas.91.22.10625

45. Li B، Freeman RD. اقتران Neurometabolic بين النشاط العصبي والجلوكوز واللاكتات في اللحاء البصري المنشط. ي نيوروتشيم (2015) 135: 742 & # x201354. دوى: & # xa010.1111 / jnc.13143

46. ​​Magistretti PJ، Chatton J-Y. العلاقة بين ديناميكيات Na + داخل الخلايا الخاضعة للتنظيم L-Glutamate و ATP Hydrolysis في الخلايا النجمية. J العصبية ترانسفيينا النمسا (2005) 1996: 112. دوى: & # xa010.1007 / s00702-004-0171-6

47. Pellerin L، Bouzier-Sore A-K، Aubert A، Serres S، Merle M، Costalat R، et al. التنظيم المعتمد على النشاط لاستقلاب الطاقة بواسطة الخلايا النجمية: تحديث. غليا (2007) 55: 1251 & # x201362. دوى: & # xa010.1002 / glia.20528

48. Magistretti PJ. دور الجلوتامات في اقتران التمثيل الغذائي بين الخلايا العصبية الدبقية. آم J كلين نوتر (2009) 90: 875S & # x201380S. دوى: & # xa010.3945 / ajcn.2009.27462CC

49. Marcus C، Mena E، Subramaniam RM. PET الدماغ في تشخيص مرض الزهايمر ومرض # x2019. كلين نوكل ميد (2014) 39: e413 & # x2013422 quiz e423-426. دوى: & # xa010.1097 / RLU.0000000000000547

50. Vlassenko AG، Gordon BA، Goyal MS، Su Y، Blazey TM، Durbin TJ، et al. تحلل السكر الهوائي وترسب تاو في مرض الزهايمر قبل الإكلينيكي ومرض # x2019. الشيخوخة نيوروبيول (2018) 67: 95 & # x20138. دوى: & # xa010.1016 / j.neurobiolaging.2018.03.014

51. Bell SM ، Burgess T ، Lee J ، Blackburn DJ ، Allen SP ، Mortiboys H. تحلل السكر المحيطي في الأمراض التنكسية العصبية. علوم Int J Mol (2020) 21.دوى: & # xa010.3390 / ijms21238924

52. ميليس إس كي ، رينكن آر جيه ، باجاني إم ، تيون إل كيه ، أرنالدي دي ، موربيلي إس ، وآخرون. نمط غير طبيعي من استقلاب الجلوكوز في الدماغ في مرض باركنسون ومرض # x2019: تكرار في ثلاث مجموعات أوروبية. تصوير مول Eur J Nucl Med (2020) 47: 437 & # x201350. دوى: & # xa010.1007 / s00259-019-04570-7

53. Leke R ، Schousboe A. ناقلات الجلوتامين ودورها في دورة الجلوتامات / GABA-الجلوتامين. أدف نيوروبيول (2016) 13: 223 & # x201357. دوى: & # xa010.1007 / 978-3-319-45096-4_8

54. Anlauf E، Derouiche A.إنزيم الجلوتامين المركب كعلامة نجمية: نوع الخلية وتوطين الحويصلة. الجبهة Endocrinol (2013) 4: 144. دوى: & # xa010.3389 / fendo.2013.00144

55. Rothman DL، De Feyter HM، de Graaf RA، Mason GF، Behar KL. 13 ج دراسات MRS لعلوم الطاقة العصبية والناقلات العصبية في البشر. NMR بيوميد (2011) 24: 943 & # x201357. دوى: & # xa010.1002 / nbm.1772

56. Hertz L، Chen Y. التكامل بين تحلل السكر وتدفق دورة الجلوتامات الجلوتامين قد يفسر زيادة تحلل السكر التفضيلية أثناء تنشيط الدماغ ، مما يتطلب الجلوتامات. الجبهة Integr Neurosci (2017) 11:18. دوى: & # xa010.3389 / fnint.2017.00018

57. Huang S ، و Tong H ، و Lei M ، و Zhou M ، و Guo W ، و Li G ، وآخرون. تشارك ناقلات الجلوتامات النجمية في الخلل الوظيفي المتشابك الناجم عن A & # x3b2. Res الدماغ (2018) 1678: 129 & # x201337. دوى: & # xa010.1016 / j.brainres.2017.10.011

58. كونواي الشرق الأوسط. مرض الزهايمر ومرض # x2019: استهداف نظام الجلوتامات. علم الأحياء (2020) 21: 257 & # x201374. دوى: & # xa010.1007 / s10522-020-09860-4

59. Iovino L ، Tremblay ME ، Civiero L. الإثارة المستحثة بالجلوتامات في مرض باركنسون & # x2019s: دور الخلايا الدبقية. علوم فارماكول ي (2020) 144: 151 & # x201364. دوى: & # xa010.1016 / j.jphs.2020.07.011

60. Ioannou MS، Jackson J، Sheu S-H، Chang C-L، Weigel AV، Liu H، et al. اقتران التمثيل الغذائي بين الخلايا العصبية والنجومية يحمي من سمية الأحماض الدهنية التي يسببها النشاط. زنزانة (2019) 177: 1522 & # x201335. دوى: & # xa010.1016 / j.cell.2019.04.001

61. Qi G ، Mi Y ، Shi X ، Gu H ، Brinton RD ، Yin F. Apoe4 يضعف اقتران الخلايا العصبية النجمية من استقلاب الأحماض الدهنية. مندوب الخلية (2021) 34: 108572. دوى: & # xa010.1016 / j.celrep.2020.108572

62. Castagnet PI ، Golovko MY ، Barcel & # xf3-Coblijn GC ، Nussbaum RL ، Murphy EJ. يتناقص دمج الأحماض الدهنية في الخلايا النجمية المستزرعة من الفئران المستأصلة من الجينات ألفا سينوكلين. ي نيوروتشيم (2005) 94: 839 & # x201349. دوى: & # xa010.1111 / j.1471-4159.2005.03247.x

63. DiNuzzo M، Schousboe A. استقلاب المخ الجليكوجين. شام ، سويسرا: Springer International Publishing (2019). دوى: & # xa010.1007 / 978-3-030-27480-1

64. Rahman B ، Kussmaul L ، Hamprecht B ، Dringen R. يتم تعبئة الجليكوجين أثناء التخلص من البيروكسيدات بواسطة الخلايا النجمية المستزرعة من دماغ الجرذ. ليت نيوروسسي (2000) 290: 169 & # x201372. دوى: & # xa010.1016 / s0304-3940 (00) 01369-0

65. Suzuki A، Stern SA، Bozdagi O، Huntley GW، Walker RH، Magistretti PJ، et al. مطلوب نقل اللاكتات للخلايا العصبية النجمية لتكوين الذاكرة على المدى الطويل. زنزانة (2011) 144: 810 & # x201323. دوى: & # xa010.1016 / j.cell.2011.02.018

66. Bak LK، Walls AB، Schousboe A، Waagepetersen HS. استقلاب الجليكوجين النجمي في الدماغ السليم والمريض. J بيول كيم (2018) 293: 7108 & # x201316. دوى: & # xa010.1074 / jbc.R117.803239

67. Gannon M، Che P، Chen Y، Jiao K، Roberson ED، Wang Q. Noradrenergic Dysfunction in Alzheimer & # x2019s Disease. الجبهة العصبية (2015) 9: 220. دوى: & # xa010.3389 / fnins.2015.00220

68. Dringen R. التمثيل الغذائي ووظائف الجلوتاثيون في الدماغ. بروغ نيوروبيول (2000) 62: 649 & # x201371. دوى: & # xa010.1016 / s0301-0082 (99) 00060-x

69. Scheiber IF ، Mercer JFB ، Dringen R. التمثيل الغذائي ووظائف النحاس في الدماغ. بروغ نيوروبيول (2014) 116: 33 & # x201357. دوى: & # xa010.1016 / j.pneurobio.2014.01.002

70. ريزور أ ، باجاريلو إي ، جونسون جي ، آشنر إم ، لي إي. إجهاد نجمي مؤكسد / نيتروسيف يساهم في التسبب في مرض باركنسون ومرض باركنسون: الدور المزدوج للخلايا النجمية التفاعلية. مضادات الأكسدة بازل سويتز (2019) 8.دوى: & # xa010.3390 / antiox8080265

71. Dunn L، Allen GF، Mamais A، Ling H، Li A، Duberley KE، et al. يعد عدم تنظيم التمثيل الغذائي للجلوكوز حدثًا مبكرًا في مرض باركنسون المتقطع و # x2019s. الشيخوخة نيوروبيول (2014) 35: 1111 & # x20135. دوى: & # xa010.1016 / j.neurobiolaging.2013.11.001

72. Sian J ، Dexter DT ، Lees AJ ، Daniel S ، Agid Y ، Javoy-Agid F ، et al. التعديلات في مستويات الجلوتاثيون في مرض باركنسون والاضطرابات العصبية التنكسية الأخرى التي تؤثر على العقد القاعدية. آن نيورول (1994) 36: 348 & # x201355. دوى: & # xa010.1002 / ana.410360305

73. Baillet A، Chanteperdrix V، Trocm & # xe9 C، Casez P، Garrel C، Besson G. دور الإجهاد التأكسدي في التصلب الجانبي الضموري ومرض باركنسون. نيوروتشيم الدقة (2010) 35: 1530 & # x20137. دوى: & # xa010.1007 / s11064-010-0212-5

74. Kim GH ، Kim JE ، Rhie SJ ، Yoon S. دور الإجهاد التأكسدي في الأمراض العصبية التنكسية. أكسب نيوروبيول (2015) 24: 325 & # x201340. دوى: & # xa010.5607 / en.2015.24.4.325

75. Bandopadhyay R ، Kingsbury AE ، Cookson MR ، Reid AR ، Evans IM ، Hope AD ، et al. تعبير DJ-1 (PARK7) في الجهاز العصبي المركزي البشري العادي ومرض باركنسون مجهول السبب. الدماغ J نيورول (2004) 127: 420 & # x201330. دوى: & # xa010.1093 / brain / awh054

76. Booth HDE، Hirst WD، Wade-Martins R. دور الخلل الوظيفي للخلايا النجمية في التسبب في مرض باركنسون و # x2019s. الاتجاهات العصبية (2017) 40: 358 & # x201370. دوى: & # xa010.1016 / j.tins.2017.04.001

77. Allaman I، B & # xe9langer M، Magistretti PJ. العلاقات الأيضية بين الخلايا العصبية النجمية: للأفضل وللأسوأ. الاتجاهات العصبية (2011) 34:76 & # x201387. دوى: & # xa010.1016 / j.tins.2010.12.001

78. Vicente-Gutierrez C، Bonora N، Bobo-Jimenez V، Jimenez-Blasco D، Lopez-Fabuel I، Fernandez E، et al. النجمة الميتوكوندريا ROS تعدل التمثيل الغذائي للدماغ وسلوك الفأر. نات متعب (2019) 1: 201 & # x201311. دوى: & # xa010.1038 / s42255-018-0031-6

79. Vallerga CL، Zhang F، Fowdar J، McRae AF، Qi T، Nabais MF، et al. يرتبط تحليل مثيلة الحمض النووي بمضاد الحمأة Cystine-Glutamate SLC7A11 مع خطر الإصابة بمرض باركنسون & # x2019s. نات كومون (2020) 11:12. دوى: & # xa010.1038 / s41467-020-15065-7

80. Khodagholi F ، Shaerzadeh F ، Montazeri F. Mitochondrial Aconitase in Neurodegenerative Disorders: دور الجزيء المرتبط بالاستقلاب في التنكس العصبي. أهداف المخدرات بالعملة (2018) 19: 973 & # x201385. دوى: & # xa010.2174 / 1389450118666170816124203

81. Chen H، Denton TT، Xu H، Calingasan N، Beal MF، Gibson GE. التخفيضات في إنزيم الميتوكوندريا & # x3b1-Ketoglutarate Dehydrogenase Complex في مرض التنكس العصبي - مفيد أم ضار؟ ي نيوروتشيم (2016) 139: 823 & # x201338. دوى: & # xa010.1111 / jnc.13836

82. Gibson GE ، Starkov A ، Blass JP ، Ratan RR ، Beal MF. السبب والنتيجة: خلل الميتوكوندريا يبدأ وينتشر الخلل الوظيفي العصبي والموت العصبي والتشوهات السلوكية في الأمراض التنكسية العصبية المرتبطة بالعمر. Biochim Biophys Acta (2010) 1802: 122 & # x201334. دوى: & # xa010.1016 / j.bbadis.2009.08.010

83. Fernandez E، Bola & # xf1os JP. & # x3b1-Ketoglutarate Dehydrogenase Complex: إضاءة إضافية لـ ROS تمت إضافتها إلى القائمة: تسليط الضوء على التحرير لـ & # x201c التخفيضات في إنزيم الميتوكوندريا & # x3b1-Ketoglutarate Dehydrogenase Complex في الأمراض العصبية التنكسية - مفيد أم ضار؟ ي نيوروتشيم (2016) 139: 689 & # x201390. دوى: & # xa010.1111 / jnc.13862

84. جيبسون جنرال الكتريك ، كينجسبري ايه اي ، شو اتش ، ليندسي جي جي ، دانيال اس ، فوستر او جيه اف ، وآخرون. النقص في إنزيم دورة حمض الكربوكسيل في المخ من مرضى باركنسون ومرض # x2019s. نيوروتشيم إنت (2003) 43: 129 & # x201335. دوى: & # xa010.1016 / s0197-0186 (02) 00225-5

85. Bubber P ، Haroutunian V ، Fisch G ، Blass JP ، Gibson GE. تشوهات الميتوكوندريا في دماغ الزهايمر: الآثار الميكانيكية. آن نيورول (2005) 57: 695 & # x2013703. دوى: & # xa010.1002 / ana.20474

86. Tufekci KU ، Civi Bayin E ، Genc S ، Genc K. مسار Nrf2 / ARE: هدف واعد لمواجهة الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا في مرض باركنسون ومرض # x2019. بارك ديس (2011) 2011: 314082. دوى: & # xa010.4061 / 2011/314082

87. Stewart VC، Land JM، Clark JB، Heales SJ. مقارنة بين أنشطة إنزيم سلسلة الجهاز التنفسي الميتوكوندريا في الخلايا النجمية والعصبية القوارض وخط خلايا الورم النجمي البشري. ليت نيوروسسي (1998) 247: 201 & # x20133. دوى: & # xa010.1016 / s0304-3940 (98) 00284-5

88. Lopez-Fabuel I ، Le Douce J ، Logan A ، James AM ، Bonvento G ، Murphy MP ، et al. يحدد التركيب المركب الأول في المجمعات الفائقة إنتاج الميتوكوندريا التفاضلي ROS في الخلايا العصبية والخلايا النجمية. بروك ناتل أكاد علوم الولايات المتحدة الأمريكية (2016) 113: 13063 & # x20138. دوى: & # xa010.1073 / pnas.1613701113

89. Gr & # xfcnewald A، Kumar KR، Sue CM. رؤى جديدة حول الدور المعقد للميتوكوندريا في مرض باركنسون ومرض # x2019. بروغ نيوروبيول (2019) 177: 73 & # x201393. دوى: & # xa010.1016 / j.pneurobio.2018.09.003

90. Lindstr & # xf6m V ، Gustafsson G ، Sanders LH ، Howlett EH ، Sigvardson J ، Kasrayan A ، et al. يؤدي الامتصاص المكثف لـ & # x3b1-Synuclein Oligomers في الخلايا النجمية إلى ترسبات مستمرة داخل الخلايا وتلف الميتوكوندريا. مول الخلية العصبية (2017) 82: 143 & # x201356. دوى: & # xa010.1016 / j.mcn.2017.04.009

91. Choi I ​​و Kim J و Jeong H-K و Kim B و Jou I و Park SM وآخرون. يقلل نقص PINK1 انتشار الخلايا النجمية من خلال الخلل الوظيفي في الميتوكوندريا ، وانخفاض AKT وزيادة تنشيط P38 MAPK ، وتقليل تنظيم EGFR. غليا (2013) 61: 800 & # x201312. دوى: & # xa010.1002 / glia.22475

92. شميدت إس ، لينارتز بي ، ميندريتسكي إس ، سكزيبان تي ، إل آند # إكس إف سيبرت إم ، ستيشيل سي سي ، وآخرون. نماذج الماوس الجينية لمرض باركنسون & # x2019s تعرض علم الأمراض الشديد في ميتوكوندريا الخلايا الدبقية. همهمة مول جينيه (2011) 20: 1197 & # x2013211. دوى: & # xa010.1093 / hmg / ddq564

93. Larsen NJ، Ambrosi G، Mullett SJ، Berman SB، Hinkle DA. DJ-1 Knock-Down يضعف وظيفة الخلايا النجمية الميتوكوندريا. علم الأعصاب (2011) 196: 251 & # x201364. دوى: & # xa010.1016 / j.neuroscience.2011.08.016

94. موليت إس جيه ، دي مايو R ، Greenamyre JT ، Hinkle DA. ينظم تعبير DJ-1 الحماية التي تتوسطها الخلايا النجمية ضد الإجهاد التأكسدي العصبي. J Mol Neurosci MN (2013) 49: 507 & # x201311. دوى: & # xa010.1007 / s12031-012-9904-4

95. Swerdlow RH. شلالات الميتوكوندريا والميتوكوندريا في مرض الزهايمر ومرض # x2019. J الزهايمر ديس JAD (2018) 62: 1403 & # x201316. دوى: & # xa010.3233 / JAD-170585

96. McAvoy K، Kawamata H. Glial Mitochondrial Function and Dysfunction in Health and Neurodegeneration. مول الخلية العصبية (2019) 101: 103417. دوى: & # xa010.1016 / j.mcn.2019.103417

97. Shigetomi E، Saito K، Sano F، Koizumi S. Aberrant Calcium Signals in Reactive Astrocytes: A Key Process in Neurological Disorders. علوم Int J Mol (2019) 20. دوى: & # xa010.3390 / ijms20040996

98. Agarwal A ، Wu P-H ، Hughes EG ، Fukaya M ، Tischfield MA ، Langseth AJ ، et al. يؤدي الفتح العابر لمسام انتقال نفاذية الميتوكوندريا إلى تحفيز عابر نطاق صغير من الكالسيوم في عمليات الخلايا النجمية. عصبون (2017) 93: 587 & # x2013605.e7. دوى: & # xa010.1016 / j.neuron.2016.12.034

99. Parri HR، Gould TM، Crunelli V. Spontaneous Astrocytic Ca2 + Oscillations فى الموقع دفع الإثارة العصبية بوساطة NMDAR. نات نيوروسسي (2001) 4: 803 & # x201312. دوى: & # xa010.1038 / 90507

100. Durkee CA ، Araque A. تنوع وخصوصية الاتصالات الخلايا العصبية النجمية. علم الأعصاب (2019) 396: 73 & # x20138. دوى: & # xa010.1016 / j.neuroscience.2018.11.010

101. Kuchibhotla KV، Lattarulo CR، Hyman BT، Bacskai BJ. فرط النشاط المتزامن وموجات الكالسيوم بين الخلايا في الخلايا النجمية في فئران الزهايمر. علم (2009) 323: 1211 & # x20135. دوى: & # xa010.1126 / العلوم .1169096

102. Delekate A، F & # xfcchtemeier M، Schumacher T، Ulbrich C، Foddis M، Petzold GC. إشارات مستقبلات P2Y1 الأيضية تتوسط فرط النشاط النجمي في فيفو في نموذج فأر الزهايمر ومرض # x2019. نات كومون (2014) 5: 5422. دوى: & # xa010.1038 / ncomms6422

103. Loaiza A، Porras OH، Barros LF. يؤدي الغلوتامات إلى تحفيز نقل الجلوكوز السريع في الخلايا النجمية كما يتضح من الفحص المجهري متحد البؤر في الوقت الحقيقي. J Neurosci Off J Soc Neurosci (2003) 23: 7337 & # x201342. دوى: 10.1523 / JNEUROSCI.23-19-07337.2003

104. Porras OH، Ruminot I، Loaiza A، Barros LF. Na (+) - Ca (2+) في تحفيز ناقل الجلوكوز GLUT1 في الخلايا النجمية المستزرعة. غليا (2008) 56: 59 & # x201368. دوى: & # xa010.1002 / glia.20589

105. Horvat A، Muhi & # x10d M، Smoli & # x10d T، Begi & # x107 E، Zorec R، Kreft M، et al. Ca2 + كمحفز رئيسي لتحلل السكر الهوائي في الخلايا النجمية. كالسيوم الخلية (2021) 95: 102368. دوى: & # xa010.1016 / j.ceca.2021.102368

106. Li X ، Tao Y ، Bradley R ، Du Z ، Tao Y ، Kong L ، et al. الجيل السريع من الخلايا النجمية الفرعية الوظيفية من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات. مندوب الخلايا الجذعية (2018) 11: 998 & # x20131008. دوى: & # xa010.1016 / j.stemcr.2018.08.019

107. Tcw J ، Wang M ، Pimenova AA ، Bowles KR ، Hartley BJ ، Lacin E ، et al. منصة فعالة لتمايز الخلايا النجمية عن الخلايا الجذعية التي يسببها الإنسان. مندوب الخلايا الجذعية (2017) 9: 600 & # x201314. دوى: & # xa010.1016 / j.stemcr.2017.06.018

108. Janssen K ، Bahnassawy L ، Kiefer C ، Korffmann J ، Terstappen GC ، Lakics V ، et al. توليد خلايا نجمية بشرية مشتقة من Ipsc بمتوسط ​​محدد كيميائيًا لنمذجة الأمراض المختبرية. طرق Mol Biol Clifton NJ (2019) 1994: 31 & # x20139. دوى: & # xa010.1007 / 978-1-4939-9477-9_3

109. Santos R ، Vadodaria KC ، Jaeger BN ، Mei A ، Lefcochilos-Fogelquist S ، Mendes APD ، et al. تمايز الخلايا النجمية المستجيبة للالتهابات عن أسلافها الدبقية المتولدة من الخلايا الجذعية المستحثة بشريًا. مندوب الخلايا الجذعية (2017) 8: 1757 & # x201369. دوى: & # xa010.1016 / j.stemcr.2017.05.011

110. Tchieu J ، Calder EL ، Guttikonda SR ، Gutzwiller EM ، Aromolaran KA ، Steinbeck JA ، et al. NFIA هو مفتاح جليوجيني يتيح الاشتقاق السريع للخلايا النجمية البشرية الوظيفية من الخلايا الجذعية متعددة القدرات. Nat Biotechnol (2019) 37: 267 & # x201375. دوى: & # xa010.1038 / s41587-019-0035-0

111. Chandrasekaran A، Avci HX، Leist M، Kobol & # xe1k J، Dinny & # xe9s A. التمايز النجمي للخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات: أدوات جديدة لأبحاث الاضطرابات العصبية. خلية عصبية أمامية (2016) 10: 215. دوى: & # xa010.3389 / fncel.2016.00215

112- كونتينن إتش ، جوريفيسيني الأول ، أوكسانين إم ، جروبمان إيه ، لوبي إس ، هووسكونين إم تي ، وآخرون. Ppar & # x3b2 / & # x3b4-Agonist GW0742 يحسن الخلل الوظيفي في أكسدة الأحماض الدهنية في الخلايا النجمية PSEN1 & # x394E9. غليا (2019) 67: 146 & # x201359. دوى: & # xa010.1002 / glia.23534

113- Krencik R، Zhang S-C. التمايز الموجه للأنواع الفرعية الوظيفية للنجوم من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات. نات بروتوك (2011) 6:1710 & # x20137. دوى: & # xa010.1038 / nprot.2011.405

114- أوكسانين إم ، بيترسن إيه جيه ، نومينكو إن ، بوتونين ك ، ليتونين & # x160 ، جوبيرت أوليف & # xe9 M ، وآخرون. نموذج مشتق من Psen1 Mutant Ipsc يكشف عن أمراض الخلايا النجمية الشديدة في مرض الزهايمر ومرض # x2019s. مندوب الخلايا الجذعية (2017) 9: 1885 & # x201397. دوى: & # xa010.1016 / j.stemcr.2017.10.016

115. Lin Y-T ، Seo J ، Gao F ، Feldman HM ، Wen H-L ، Penney J ، et al. يتسبب Apoe4 في حدوث تغييرات جزيئية وخلوية واسعة النطاق مرتبطة بمرض الزهايمر & # x2019s الأنماط الظاهرية في أنواع خلايا الدماغ البشرية المشتقة من Ipsc. عصبون (2018) 98: 1141 & # x201354.e7. دوى: & # xa010.1016 / j.neuron.2018.05.008

116. Chen C ، Jiang P ، Xue H ، Peterson SE ، Tran HT ، McCann AE ، et al. تم الكشف عن دور Astroglia في متلازمة داون و # x2019 بواسطة خلايا جذعية مستحثة بشريًا مستمدة من المريض. نات كومون (2014) 5:4430. دوى: & # xa010.1038 / ncomms5430

117. Fong LK ، Yang MM ، Dos Santos Chaves R ، Reyna SM ، Langness VF ، Woodruff G ، et al. ينظم بروتين طليعة الأميلويد كامل الطول استقلاب البروتين الدهني والأميلويد - & # x3b2 التخليص في الخلايا النجمية البشرية. J & # xa0Biol Chem (2018) 293: 11341 & # x201357. دوى: & # xa010.1074 / jbc.RA117.000441

118. Yuan SH ، Martin J ، Elia J ، Flippin J ، Paramban RI ، Hefferan MP ، et al. توقيعات علامات سطح الخلية لعزل الخلايا الجذعية العصبية ، الخلايا الدبقية والخلايا العصبية المستمدة من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات. بلوس واحد (2011) 6: e17540. دوى: & # xa010.1371 / journal.pone.0017540

119. Sonninen T-M، H & # xe4m & # xe4l & # xe4inen RH، Koskuvi M، Oksanen M، Shakirzyanova A، Wojciechowski S، et al. التعديلات الأيضية في الخلايا النجمية لمرض باركنسون و # x2019. مندوب علوم (2020) 10:14474. دوى: & # xa010.1038 / s41598-020-71329-8

120. ألدانا بي ، تشانغ واي ، جنسن بي ، شاندراسيكاران أ ، كريستنسن إس كي ، نيلسن تي تي ، وآخرون. إن استتباب الغلوتامات-الجلوتامين مقلق في الخلايا العصبية والخلايا النجمية المشتقة من نماذج iPSC للمرضى من الخرف الجبهي الصدغي. مول الدماغ (2020) 13: 125. دوى: & # xa010.1186 / s13041-020-00658-6

121. Shaltouki A، Peng J، Liu Q، Rao MS، Zeng X. التوليد الفعال للخلايا النجمية من الخلايا الجذعية البشرية متعددة القدرات في ظروف محددة. الخلايا الجذعية دايت أوهايو (2013) 31: 941 & # x201352. دوى: & # xa010.1002 / stem.1334

122. Ciavardelli D ، Piras F ، Consalvo A ، Rossi C ، Zucchelli M ، Di Ilio C ، et al. أسيل كارنيتينات البلازما متوسطة السلسلة ، ومستويات الكيتون ، والإدراك ، وأحجام المادة الرمادية في كبار السن الأصحاء ، أو المصابين بضعف إدراكي معتدل ، أو مرضى الزهايمر. الشيخوخة نيوروبيول (2016) 43: 1 & # x201312. دوى: & # xa010.1016 / j.neurobiolaging.2016.03.005

123. Palomer X ، Barroso E ، Pizarro-Delgado J ، Pe & # xf1a L ، Botteri G ، Zarei M ، et al. Ppar & # x3b2 / & # x3b4: هدف علاجي رئيسي في الاضطرابات الأيضية. علوم Int J Mol (2018) 19. دوى: & # xa010.3390 / ijms19030913

124. Paik M-J و Ahn Y-H و Lee PH و Kang H و Park CB و Choi S et al. أنماط البوليامين في السائل الدماغي الشوكي للمرضى المصابين بمرض باركنسون وضمور الأجهزة المتعددة. كلين شيم أكتا إنت J كلين تشيم (2010) 411: 1532 & # x20135. دوى: & # xa010.1016 / j.cca.2010.05.034

125. Manyam BV، Ferraro TN، Hare TA. المركبات الأمينية للسائل النخاعي في مرض باركنسون ومرض # x2019. التعديلات بسبب كاربيدوبا / ليفودوبا. قوس نيورول (1988) 45:48 & # x201350. دوى: & # xa010.1001 / archneur.1988.00520250054021

126. Sonnay S، Christinat N، Thevenet J، Wiederkehr A، Chakrabarti A، Masoodi M. استكشاف استقلاب الفالين في الخلايا النجمية وخلايا الكبد: درس من الملاحظة السريرية لمرضى إصابات الدماغ الرضحية من أجل التدخل الغذائي. الطب الحيوي (2020) 8.دوى: & # xa010.3390 / biomedicines8110487

127.Thevenet J ، De Marchi U ، Domingo JS ، Christinat N ، Bultot L ، Lefebvre G ، et al. تمنع الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة استقلاب الميتوكوندريا في الخلايا النجمية التي تعزز أنظمة لاكتات الخلايا العصبية والكيتونية. FASEB J معطلة Publ Fed Am Soc Exp Biol (2016) 30: 1913 & # x201326. دوى: & # xa010.1096 / fj.201500182

128. Sonnay S ، Chakrabarti A ، Thevenet J ، Wiederkehr A ، Christinat N ، Masoodi M. التمثيل الغذائي التفاضلي للأحماض الدهنية متوسطة السلسلة في الخلايا النجمية المتمايزة المستحثة بواسطة الإنسان. الجبهة فيسيول (2019) 10:657. دوى: & # xa010.3389 / fphys.2019.00657

129. Dong Y، Benveniste EN. الوظيفة المناعية للخلايا النجمية. غليا (2001) 36: 180 & # x201390. دوى: & # xa010.1002 / glia.1107

130. لي إتش جي ، كيم سي ، لي إس جي. تحفيز ألفا سينوكلين للخلايا النجمية: الدور المحتمل للالتهاب العصبي والحماية العصبية. أوكسيد ميد سيل لونجيف (2010) 3: 283 & # x20137. دوى: & # xa010.4161 / oxim.3.4.12809

131. Haim BL ، Carrillo-de Sauvage M-A ، Ceyz & # xe9riat K ، Escartin C. الأدوار المراوغة للخلايا النجمية التفاعلية في الأمراض التنكسية العصبية. خلية عصبية أمامية (2015) 9: 278. دوى: & # xa010.3389 / fncel.2015.00278

132. Lee HJ و Suk J-E و Patrick C و Bae E-J و Cho J-H و Rho S وآخرون. يتسبب النقل المباشر لألفا سينوكلين من الخلايا العصبية إلى أستروجليا في حدوث استجابات التهابية في اعتلالات النسيج الخلوي. J بيول كيم (2010) 285: 9262 & # x201372. دوى: & # xa010.1074 / jbc.M109.081125

133. S & # xf6llvander S، Nikitidou E، Brolin R، S & # xf6derberg L، Sehlin D، Lannfelt L، et al. يؤدي تراكم الأميلويد - & # x3b2 بواسطة الخلايا النجمية إلى تضخم الإندوسومات الداخلية وموت الخلايا المبرمج الناتج عن الحويصلات الدقيقة في الخلايا العصبية. مول Neurodegener (2016) 11:38. دوى: & # xa010.1186 / s13024-016-0098-z

134- روستامي J ، هولمكفيست S ، ليندستر & # xf6m V ، Sigvardson J ، Westermark GT ، Ingelsson M ، وآخرون. الخلايا النجمية البشرية تنقل ألفا سينوكلين المتجمعة عبر نفق الأنابيب النانوية. J Neurosci Off J Soc Neurosci (2017) 37: 11835 & # x201353. دوى: & # xa010.1523 / JNEUROSCI.0983-17.2017

135. Tsunemi T، Ishiguro Y، Yoroisaka A، Valdez C، Miyamoto K، Ishikawa K، et al. تحمي الخلايا النجمية الخلايا العصبية الدوبامينية البشرية من تراكم وانتشار السينوكلين # x3b1. J Neurosci Off J Soc Neurosci (2020) 40: 8618 & # x201328. دوى: & # xa010.1523 / JNEUROSCI.0954-20.2020

136. Gu X-L، Long C-X، Sun L، Xie C، Lin X، Cai H. التعبير النجمي عن باركنسون & # x2019s المرتبط بمرض A53T ألفا سينوكلين يسبب التنكس العصبي في الفئران. مول الدماغ (2010) 3:12. دوى: & # xa010.1186 / 1756-6606-3-12

137. Gr & # xfcnewald A، Rygiel KA، Hepplewhite PD، Morris CM، Picard M، Turnbull DM. استنفاد الحمض النووي للميتوكوندريا في الخلايا العصبية لمرض باركنسون الذي يعاني من سلسلة تنفسية. آن نيورول (2016) 79: 366 & # x201378. دوى: & # xa010.1002 / ana.24571

138. West AP ، Khoury-Hanold W ، Staron M ، Tal MC ، Pineda CM ، Lang SM ، et al. إجهاد الحمض النووي للميتوكوندريا يهيئ الاستجابة المناعية الفطرية المضادة للفيروسات. طبيعة سجية (2015) 520: 553 & # x20137. دوى: & # xa010.1038 / nature14156

139. Zhong Z ، Liang S ، Sanchez-Lopez E ، He F ، Shalapour S ، Lin X-J ، وآخرون. يتيح تخليق الحمض النووي الجديد للميتوكوندريا تنشيط NLRP3 Inflammasome. طبيعة سجية (2018) 560: 198 & # x2013203. دوى: & # xa010.1038 / s41586-018-0372-z

140. Smajic S ، Prada-Medina CA ، Landoulsi Z ، Dietrich C ، Jarazo J ، Henck J ، et al. يكشف تسلسل الخلية الواحدة للدماغ البشري عن التنشيط الدبقي والحالة العصبية الخاصة بمرض باركنسون و # x2019. medRxiv (2020). دوى: & # xa010.1101 / 2020.09.28.20202812

141. Russ K و Teku G و Bousset L و Redeker V و Piel S و Savchenko E وآخرون. تنظم ألياف Tnf - & # x3b1 و & # x3b1-Synuclein بشكل مختلف التفاعل المناعي للخلايا البشرية النجمية وإعاقة التنفس الميتوكوندريا. مندوب الخلية (2021) 34: 108895. دوى: & # xa010.1016 / j.celrep.2021.108895

142. Grazioli S، Pugin J. الأنماط الجزيئية المرتبطة بأضرار الميتوكوندريا: من الإشارات الالتهابية إلى الأمراض البشرية. الجبهة المناعية (2018) 9: 832. دوى: & # xa010.3389 / fimmu.2018.00832

143. Motori E ، Puyal J ، Toni N ، Ghanem A ، Angeloni C ، Malaguti M ، et al. يتطلب التغيير الناجم عن الالتهاب في ديناميات الميتوكوندريا النجمية الالتهام الذاتي لصيانة شبكة الميتوكوندريا. ميتاب الخلية (2013) 18: 844 & # x201359. دوى: & # xa010.1016 / j.cmet.2013.11.005

الكلمات الرئيسية: التمثيل الغذائي ، الخلايا النجمية ، الخلايا العصبية ، التنكس العصبي ، مرض باركنسون ومرض الزهايمر ومرض # x2019

الاقتباس: Mulica P، Gr & # xfcnewald A and Pereira SL (2021) Astrocyte-Neuron Metabolic Crosstalk in Neurodegeneration: A Mitochondrial Perspective. أمام. إندوكرينول. 12: 668517. دوى: 10.3389 / fendo.2021.668517

تم الاستلام: 16 فبراير 2021 القبول: 22 أبريل 2021
تاريخ النشر: 07 مايو 2021.

جيني سيديريس ، أستيلاس فارما ، الولايات المتحدة
تاماس كوزيتش ، مايو كلينك ، الولايات المتحدة

حقوق النشر & # xa9 2021 Mulica و Gr & # xfcnewald و Pereira. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب شروط ترخيص Creative Commons Attribution License (CC BY). يُسمح بالاستخدام أو التوزيع أو الاستنساخ في منتديات أخرى ، بشرط أن يُنسب الفضل إلى المؤلف (المؤلفين) الأصليين ومالك (مالكي) حقوق الطبع والنشر وأن يتم الاستشهاد بالمنشور الأصلي في هذه المجلة ، وفقًا للممارسات الأكاديمية المقبولة. لا يُسمح بأي استخدام أو توزيع أو إعادة إنتاج لا يتوافق مع هذه الشروط.