معلومة

أي شبكة تنظيم الجينات هي الأكبر في الإنسان؟

أي شبكة تنظيم الجينات هي الأكبر في الإنسان؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ما هو الحد الأقصى لعدد العقد المشاركة في أي شبكة تنظيم جيني وأي شبكة هي هذه ، بشرط أن تكون من الإنسان؟


دائرة تنظيم الجينات

الدوائر التنظيمية الجينية (يشار إليها أيضًا باسم الدوائر التنظيمية النسخية) هي مفهوم تطور من نموذج التشغيل الذي اكتشفه فرانسوا جاكوب وجاك مونود. [1] [2] [3] إنها مجموعات وظيفية من الجينات التي تؤثر على تعبير بعضها البعض من خلال عوامل النسخ المحفزة والعناصر المنظمة لرابطة الدول المستقلة. [4] [5]

تشبه الدوائر التنظيمية الجينية في نواح كثيرة الدوائر الإلكترونية في كيفية استخدام مدخلات ومخرجات الإشارة لتحديد تنظيم الجينات. [4] [5] مثل الدوائر الإلكترونية ، فإن تنظيمها يحدد كفاءتها ، وقد تم إثبات ذلك في الدوائر التي تعمل بالتسلسل على أنها أكثر حساسية لتنظيم الجينات. [4] [6] كما أنهم يستخدمون مدخلات مثل منظمات تسلسل الجينات العابرة ورابطة الدول المستقلة ، ومخرجات مثل مستوى التعبير الجيني. [4] [5] اعتمادًا على نوع الدائرة ، فإنها تستجيب باستمرار للإشارات الخارجية ، مثل السكريات ومستويات الهرمونات ، التي تحدد كيفية عودة الدائرة إلى نقطة ثابتة أو حالة توازن دورية. [7] تتمتع الدوائر التنظيمية الجينية أيضًا بالقدرة على إعادة توصيل الأسلاك بشكل تطوري دون فقدان مستوى المخرجات النسخية الأصلية. [8] [9] يتم تعريف إعادة الأسلاك هذه من خلال التغيير في التفاعلات الجينية المستهدفة التنظيمية ، بينما لا يزال هناك الحفاظ على العوامل التنظيمية والجينات المستهدفة. [8] [10]

يمكن نمذجة هذه الدوائر بالسيليكو للتنبؤ بديناميات النظام الجيني. [8] [11] بعد بناء نموذج حسابي للدائرة الطبيعية ذات الأهمية ، يمكن للمرء استخدام النموذج لعمل تنبؤات قابلة للاختبار حول أداء الدائرة. [12] [13] عند تصميم دائرة تركيبية لمهمة هندسية معينة ، يكون النموذج مفيدًا في تحديد التوصيلات الضرورية وأنظمة تشغيل المعلمات التي تؤدي إلى ناتج وظيفي مرغوب. وبالمثل ، عند دراسة دائرة طبيعية ، يمكن للمرء استخدام النموذج لتحديد الأجزاء أو قيم المعلمات اللازمة للنتيجة البيولوجية المرغوبة. [12] [14] وبعبارة أخرى ، يمكن استخدام النمذجة الحسابية والاضطرابات الاصطناعية التجريبية لسبر الدوائر البيولوجية. [12] [14] ومع ذلك ، فقد أظهرت بنية الدوائر أنها ليست مؤشرًا موثوقًا للوظيفة التي توفرها الدائرة التنظيمية للشبكة التنظيمية الخلوية الأكبر. [7]

يعد فهم الدوائر التنظيمية الجينية أمرًا أساسيًا في مجال البيولوجيا التركيبية ، حيث يتم الجمع بين العناصر الجينية المتباينة لإنتاج وظائف بيولوجية جديدة. [1] [12] يمكن استخدام دوائر الجينات البيولوجية هذه صناعيًا لتعمل كنماذج فيزيائية لدراسة الوظيفة التنظيمية. [15] [16]

من خلال هندسة الدوائر التنظيمية الجينية ، يمكن تعديل الخلايا لأخذ المعلومات من بيئتها ، مثل توافر المغذيات وإشارات النمو ، وتتفاعل وفقًا للتغيرات في محيطها [17] [18]. [19] [20] في البيولوجيا التركيبية النباتية ، يمكن استخدام الدوائر التنظيمية الجينية لبرمجة السمات لزيادة كفاءة نبات المحاصيل عن طريق زيادة قوتها في مواجهة الضغوطات البيئية. [18] [21] بالإضافة إلى ذلك ، يتم استخدامها لإنتاج الأدوية الحيوية للتدخل الطبي. [18] [21]


خلفية

على الرغم من أن جميع الخلايا في الكائنات متعددة الخلايا تشترك أساسًا في تسلسل الحمض النووي نفسه مع نفس مجموعة الجينات ، في كل نوع خلية يتم التعبير عن مجموعة معينة فقط من الجينات بشكل نشط والتي تحدد بعد ذلك مورفولوجيتها ووظيفتها المحددة. وهكذا ، يتم التحكم في أنواع مختلفة من الخلايا من خلال مجموعات مختلفة من الجينات النشطة والتفاعلات بينها [1-4]. داخل كل خلية ، تتفاعل مجموعة من الجينات المستهدفة والجينات التنظيمية ، وهي عوامل النسخ (TFs) ، مع بعضها البعض وتشكل شبكة تنظيم الجينات (GRN). تتألف شبكات GRN طوبولوجياً من مكون شديد الترابط وعدد قليل من العقد ذات الاتصال المنخفض [5]. على سبيل المثال ، يمكن تمييز الخلايا الجذعية الجنينية (ESCs) عن الخلايا الأخرى بناءً على شبكة تعدد القدرات الخاصة بها. تمتد هذه الشبكة في ESCs بواسطة عدد قليل من TFs المتصلة التي تشترك في العديد من الجينات المستهدفة [6]. يؤدي تغيير طفيف في مستويات التعبير لمثل هذه الشبكة المتشابكة بإحكام من TFs إلى تمايز ESC [6].

تحظى مجموعات الجينات المحركة الرئيسية والجينات التنظيمية الرئيسية في شبكات تنظيم الجينات الخاصة بالظروف وغير المحددة بأهمية خاصة. الجينات المحركة الرئيسية هي الجينات التي تتحكم في حالة الشبكة [7-9]. تم تقديم مصطلح الجين التنظيمي الرئيسي بواسطة Susumu Ohno منذ أكثر من 30 عامًا. وفقًا لتعريفه ، فإن المنظم الرئيسي هو جين يقف في أعلى التسلسل الهرمي التنظيمي ولا ينظمه أي جين آخر [10]. في وقت لاحق ، تم إعادة تعريف هذا المصطلح ليشمل مجموعة من الجينات التي إما أن تحكم بشكل مباشر الهوية الخلوية المعينة أو في بداية السلالات التطورية وتنظم سلسلة من التعبيرات الجينية لتشكيل سلالات معينة [11].

لمعالجة مشكلة التحديد الحسابي للجينات التنظيمية الرئيسية والرئيسية ، قمنا بنمذجة وحل مشكلتين من مشكلات التحسين تسمى مجموعة السيطرة الدنيا (MDS) ومجموعة الحد الأدنى من الهيمنة المتصلة (MCDS) على شبكات GRN. قارنا هذه المجموعات بمقاييس مركزية معروفة مثل الدرجة ، بين مركزية التقارب ، كما هو موضح في [12]. ينسب هؤلاء أهمية الجينات إلى مركزيتها في الشبكات. ومع ذلك ، فمن غير الواضح ما إذا كانت الجينات ذات المركزية العالية توفر تحكمًا كاملاً في الشبكة الأساسية.

استنبطت دراسة حديثة نظرية الحد الأدنى من المدخلات بناءً على نظرية التحكم الهيكلي والتي يمكن تطبيقها على الرسوم البيانية الموجهة للتحكم الكامل في الشبكة [7]. لهذا ، قدم المؤلفون علاقة عميقة بين التحكم الهيكلي والحد الأقصى للمطابقة. الفكرة هي التحكم في الشبكة بأكملها من خلال تغطية جميع التفاعلات التنظيمية بأقل عدد من الجينات. تظهر نتائجهم أن عددًا قليلاً من العقد كافية للتحكم في الشبكات الكثيفة والمتجانسة ، لكن هذا الرقم يزداد بشكل كبير عندما تكون العقد في الشبكة متصلة بشكل ضئيل.

يعد MDS مفهومًا ذا صلة حيث يكون الهدف هو التحكم في الشبكة من خلال تغطية جميع الجينات المعبر عنها بأقل عدد من TFs. نظرًا لأن كل عقدة لا تنتمي إلى MDS تقع بجوار عقدة واحدة على الأقل في MDS ، يتم توفير التحكم الكامل على الشبكة بواسطة حل MDS. طبقت مجموعتنا سابقًا مفهوم MDS في مجال الأمراض المعقدة. أظهرت النتائج أن هذه الطريقة يمكن أن تلتقط العديد من الجينات المهمة للأمراض والعقاقير المستهدفة [9 ، 13]. يمكن تطبيق طريقة MDS على أي شبكة تنظيمية متصلة أو غير متصلة لتحديد العقد الرئيسية المسيطرة. في هذا العمل ، نستخدم MDS في الرسوم البيانية الموجهة لتحديد جينات المحرك الرئيسي. إلى جانب مفهوم MDS ، نقترح أيضًا النظر في مهمة تحديد مجموعة من الجينات التنظيمية الرئيسية كنظير لمشكلة تحسين أخرى ، وهي مشكلة إنشاء MCDS. نقترح تطبيق MCDS بشكل أساسي على الشبكات المرتبطة بتحولات مصير الخلية مثل شبكة تعدد القدرات للخلية الجذعية الجنينية. هذه الفكرة مدفوعة بملاحظة أن شبكة تعدد القدرات في الخلايا الجذعية الجنينية للماوس يتم الحفاظ عليها من خلال عدد قليل من TFs المتصلة التي تشترك في العديد من الجينات المستهدفة [6]. تم تصور مفاهيم MDS و MCDS لشبكة ألعاب صغيرة في الشكل 1.

تمثيل رسومي يوضح حلول MDS و MCDS لشبكة نموذجية. يمكن التحكم في الشبكة بواسطة عقدتي MDS و MCDS. في حالة GRN ، ترمز الأقواس الموجهة إلى أن عامل النسخ ينظم الجين المستهدف. في اللوحة أ، وعقد MDS <أ ، ب> هم المسيطرون على الشبكة. معًا ، ينظمون جميع العقد الأخرى للشبكة (ج ، ه ، د). لوحة ب يتصور المجموعة المعنية من عقد MCDS (أسود ورمادي). هنا ، عقدة ج من أجل الحفاظ على العلاقة بين المسيطرين أ و ب لتشكيل MCDS

تم بالفعل تطبيق مفهوم MCDS على شبكات تفاعل البروتين البروتين (والتي يتم تمثيلها بواسطة الرسوم البيانية غير الموجهة). هناك ، ساهمت البروتينات التي تشكل محلول MCDS بشكل كبير في العمليات البيولوجية ذات الصلة [14]. في هذا العمل ، نوضح كيف يمكن تطبيق مفهوم MCDS على شبكات GRN (ممثلة برسوم بيانية موجهة) لاكتشاف TFs والجينات المستهدفة التي تحدد هوية خلوية محددة. نبدأ مع الكائنات الحية النموذجية بكتريا قولونية و S. cerevisiae لأن شبكات GRN الخاصة بهم قد تم تمييزها على نطاق واسع في الدراسات التجريبية. بعد ذلك ، نقدم تطبيقات لشبكة متعددة القدرات للماوس وإلى شبكة تنظيم سرطان الثدي.


يكشف نهج بيولوجيا الأنظمة عن شبكة تنظيم الجينات الأساسية التي تحكم اختيار مصير القزحية من القمة العصبية

تولد أسلاف القمة العصبية متعددة القدرات (NC) مجموعة مذهلة من المشتقات ، بما في ذلك المكونات العصبية والهيكلية والخلايا الصبغية (كروماتوفور) ، لكن الآليات الجزيئية التي تسمح بالاختيار المتوازن لكل مصير تظل غير معروفة. في أسماك الزرد ، يُعتقد أن الخلايا الصباغية والقزحية والزانثوفورات ، وهي السلالات الثلاثة التي تحتوي على كروماتوفور ، تشترك في الأسلاف ، وبالتالي فهي تفسح المجال للتحقيق في شبكات تنظيم الجينات المعقدة (GRNs) الكامنة وراء فصل مصير أسلاف NC. على الرغم من أن مواصفات GRN الأساسية التي تحكم مواصفات الخلايا الصباغية قد تم إنشاؤها سابقًا ، إلا أن أولئك الذين يوجهون تطور القزحية و xanthophore يظل بعيد المنال. نركز هنا على iridophore GRN ، حيث تحدد الأنماط الظاهرية المتحولة عوامل النسخ Sox10 و Tfec و Mitfa ومستقبلات التيروزين كيناز ، Ltk ، كلاعبين رئيسيين. نقدم هنا بيانات التعبير ، بالإضافة إلى فقدان نتائج الوظائف واكتسابها ، وتوجيه اشتقاق مواصفات إيريدوفور الأولية GRN. علاوة على ذلك ، نستخدم عملية تكرارية للنمذجة الرياضية ، مدعومة بخوارزمية فحص مونت كارلو مناسبة للطبيعة النوعية للبيانات التجريبية ، للسماح باستكشاف تنبؤي صارم لديناميات GRN. تم تقييم التنبؤات بشكل تجريبي واشتقاق فرضيات قابلة للاختبار لإنشاء نسخة محسنة من GRN ، والتي أظهرناها مخرجات متسقة مع ديناميكيات التعبير الجيني المرصودة تجريبياً. تكشف دراستنا عن العديد من الميزات التنظيمية المهمة ، لا سيما حلقة التغذية المرتدة الإيجابية المعتمدة على sox10 بين tfec و ltk التي تقود مواصفات iridophore ، والأساس الجزيئي لصيانة sox10 خلال تطوير iridophore والتعاون بين sox10 و tfec في قيادة التعبير عن pnp4a ، وهو جين تمايز رئيسي. نقوم أيضًا بتقييم مثبط مرشح لـ mitfa ، وهو هدف خاص بالخلايا الصباغية لـ sox10. من المثير للدهشة أن بياناتنا تتحدى الدور المبلغ عنه لـ Foxd3 ، وهو مثبط للتأثيرات السيئة ، في تنظيم iridophore. تعتمد دراستنا على نهج بيولوجيا الأنظمة السابق ، من خلال دمج قيم المعلمات ذات الصلة من الناحية الفسيولوجية والتقييم الدقيق لقيم المعلمات في إطار بيانات نوعي ، لإنشاء المواصفات التوجيهية الأساسية GRN لأول مرة لسلالة القزحية.

بيان تضارب المصالح

وقد أعلن الباحثون إلى أن لا المصالح المتنافسة موجودة.

الأرقام

الشكل 1. الكشف عن تطور القزحية باستخدام ...

الشكل 1. الكشف عن تطور القزحية باستخدام التعبير عن tfec .

(أ) يحدد Chromogenic WISH tfec ...

الصورة 2. sox10 يتم الحفاظ على التعبير طوال ...

الصورة 2. sox10 يتم الحفاظ على التعبير طوال تطور القزحية.

الشكل 3. أ sox10 -متكل tfec /…

الشكل 3. أ sox10 -متكل tfec / ltk مطلوب حلقة ردود فعل إيجابية ل iridophore ...

الشكل 4. pnp4a بواسطة ميتفا ...

الشكل 4. pnp4a بواسطة ميتفا في نورث كارولاينا قبل الهجرة والمهاجرة ، وبالتعاونية ...

الشكل 5. النمذجة الرياضية وصقل ...

الشكل 5. النمذجة الرياضية وصقل إيريدوفور GRN الأولي.

تمثيل رسومي ، مخرجات محاكاة ...

الشكل 6. يعكس النموذج ب بدقة ...

الشكل 6. يعكس النموذج B بدقة ديناميكيات التعبير الجيني المرصودة.

(أ) تمثيل رسومي للنموذج ...

الشكل 7. نموذج تقييد المصير التدريجي لـ ...

الشكل 7. نموذج تقييد المصير التدريجي لتنمية قزحية العين من eNCCs.


نتائج ومناقشة

ركزنا على الخلل في تنظيم الجينات في سرطان الكبد حيث يكون الالتهاب الكبدي بي في متوطن. تم تنزيل بيانات Microarray من قاعدة بيانات GEO [GEO: <"type": "entrez-geo"، "attrs": <"text": "GSE22058"، "term_id": "22058" >> GSE22058] [22] ، وتم فحص ملامح التعبير على مستوى الجينوم لكل من miRNAs و mRNAs.

نموذج بناء الشبكة

أولاً ، تم إنشاء شبكة مرشحة من خلال الجمع بين التفاعلات المستهدفة المتوقعة والتفاعلات المدعومة تجريبياً التي تشمل كل من TFs و miRNAs. نظرًا لأن هذا النوع من الشبكات يحتوي على الكثير من الضوضاء ولا يتعلق بأنسجة معينة ، فقد قمنا بإعادة تصفية التفاعلات باستخدام نموذج التعبير المشترك استنادًا إلى بيانات المصفوفة الدقيقة.

كثيرا ما تستخدم نماذج التعبير المشترك لتأسيس العلاقات بين الجينات المعبر عنها في أنسجة معينة [23]. في هذه النماذج ، إذا كان هناك جينان يشتركان في ملفات تعريف تعبيرية متشابهة ، كما تم قياسها بواسطة معاملات ارتباط بيرسون المهمة ، فإن الجينين مرتبطان في الشبكة. في هذه الخطوة ، قمنا فقط بحساب معاملات الارتباط بين المنظمين والأهداف في الشبكة المرشحة. إذا كان لدى TF / miRNA أنماط تعبير مشابهة أو معكوسة لبعض الجينات ، فهناك احتمال كبير أن ينظم TF / miRNA هذه الجينات. نظرًا لأن نموذج التعبير المشترك لا يمكنه معرفة ما إذا كان التنظيم مباشرًا أم غير مباشر ، وأن التفاعلات من الشبكة المرشحة يمكن أن توفر فقط تفاعلات مادية محتملة ، فمن الضروري لتكامل مصدري البيانات تقديم دليل أقوى للوائح الجينات. وبالتالي ، يمكن اعتبار GRN النهائي بمثابة تقاطع بين الشبكة المرشحة و GRN التي تم إنشاؤها بواسطة نموذج التعبير المشترك. استبعدنا أولاً القيم المتطرفة في بيانات ملف تعريف التعبير ، ثم حسبنا معاملات الارتباط بين المنظمين والأهداف باستخدام طريقة بيرسون. يجب أن تستوفي اللوائح النهائية بين المنظمين والأهداف الشروط الثلاثة التالية: 1) يوجد تفاعل مستهدف متوقع أو تفاعل مدعوم تجريبيًا 2) يجب أن يكون معامل الارتباط بين ميرنا وأهدافه سالبًا 3) القيمة المطلقة لمعامل الارتباط هي أكبر من القطع.

اختيار حدود معاملات الارتباط

هناك نوعان من المنظمين في GRN و TFs و miRNAs ، ووجدنا أن قوة التنظيم تختلف بين الاثنين. إذا تم فصل GRN إلى شبكة حيث تتصرف TFs فقط كمنظمين ، وشبكة حيث تكون miRNAs فقط هي المنظم ، بموجب نفس قطع الارتباط ، يكون عدد miRNAs أقل بكثير من عدد TFs (الشكل & # x200B (الشكل 1 ). 1). على سبيل المثال ، عندما يتم تعيين القطع للقيمة المطلقة للارتباط بين المنظمين والأهداف على 0.6 ، يكون عدد TFs هو 101 ، بينما يتم الاحتفاظ بعشرة miRNAs فقط في GRN. إذا أخذنا نفس القطع لكل من TFs و miRNAs ، فسيكون هناك فرق كبير بين عدد هذين النوعين من المنظمين ، ويكون GRN النهائي متحيزًا للغاية لصالح TFs. ربما يكون الاختلاف في آلية TFs و miRNAs لتنظيم النسخ هو السبب وراء قوة التنظيم المختلفة. نتيجة لذلك ، تم اختيار قطع علاقات الترابطات حيث تكون TFs هي المنظمين والقطع لعلاقات الترابط حيث تكون miRNAs هي المنظمين بشكل مستقل.

عدد المنظمين في GRN ، حيث يتم أخذ TFs أو miRNAs فقط كمنظمين.

تمت معالجة اختيار القطع من خلال معيار طوبولوجي [24] ، مما يعني أن GRN النهائي يجب أن يكون خاليًا من المقياس تقريبًا. تعتبر الشبكة الخالية من المقاييس شائعة في الشبكات البيولوجية حيث تتصل كمية صغيرة جدًا من العقد بالعديد من العقد المجاورة ، بينما تحتوي الغالبية المتبقية من العقد على وصلات صغيرة للغاية [25]. تسمى العقد التي تحتوي على عدد كبير من الاتصالات بالعقد المحورية وهي مهمة داخل الشبكة. من المعروف أن بعض TFs و miRNAs الهامة تنظم العديد من الأهداف التي تؤدي إلى توليد السرطان ، وهم المنظمون المحوريون في GRNs.

يتم تقييم خصائص الشبكة الخالية من المقاييس من توزيع درجة العقدة. درجة العقدة هي عدد العقد المجاورة التي تتصل بها العقدة مباشرة. في شبكة خالية من المقاييس ، يتم دائمًا تمثيل توزيع الدرجات كتوزيع لقانون السلطة [26] أو توزيع قانون القوة الأسي المقتطع [27]. قمنا بتركيب توزيع الدرجات لـ GRN المبني من قطع مختلفة لمعاملات الارتباط لتوزيع قانون الطاقة والتوزيع الأسي المقتطع لقانون الطاقة. ال ر تم استخدام القيمة 2 لقياس جودة الملاءمة لهذين التوزيعين. نظرًا لأن GRN عبارة عن شبكة موجهة ، يتم تقسيم توزيع الدرجات إلى توزيع داخلي وتوزيع خارجي. يوضح الشكل & # x200B الشكل 2 2 كيف يؤثر قطع القيمة المطلقة للارتباطات ر 2 وحجم GRN. بالنسبة لشبكات GRN حيث تكون TFs فقط جهات تنظيمية ، إذا لم يتم دمج بيانات التعبير (cutoff & # x02009 = & # x020090) ، فإن كلا من التوزيع الداخلي والتوزيع الخارجي لا يعد قانونًا للسلطة (ر 2 & # x02009 & # x02248 & # x020090). بعبارة أخرى ، شبكات GRN المبنية فقط من الشبكات المرشحة ليست خالية من المقاييس ، وبالتالي قد لا يكون لها معنى بيولوجي. يحدث نفس الشرط أيضًا للتوزيع خارج الدرجة لـ GRNs حيث تكون miRNAs فقط هي المنظمين. يسلط الضوء على أهمية استخدام بيانات التعبير. في معظم الظروف ، مع زيادة قطع الارتباط المطلق ، ر 2 يزداد بينما يتناقص حجم GRN ، وبالتالي فإن المقايضة بين الارتفاع ر يتم عمل قيمتين والحجم الصحيح لـ GRN. لقد اخترنا قطعًا بمعيار أن ر تصل القيمة 2 أولاً إلى حالة مستقرة لكل من التوزيع الداخلي والتوزيع الخارجي. في هذه الدراسة ، تم تعيين الحد الفاصل للقيمة المطلقة للارتباط للتفاعلات حيث تكون TFs هي منظمات على 0.6 ، وتم ضبط ذلك بالنسبة لـ miRNAs على 0.45.

اختيار القطع للارتباطات بين المنظمين والأهداف حسب المعيار الطوبولوجي. يمثل الصف الأول GRN حيث تكون TFs فقط هي المنظمين ، بينما يمثل الصف الثاني GRN حيث تكون miRNAs فقط هي المنظمين. يشير القطع إلى القيمة المطلقة لمعامل الارتباط.

نظرة عامة على الشبكة

بعد دمج التفاعلات المستهدفة المتوقعة والتفاعلات المدعومة تجريبياً ونموذج التعبير المشترك ، تم إنشاء الشبكة باستخدام 1844 عقدة. احتوى أكبر مكون متصل على 1691 عقدة (91.7 & # x02009٪ من جميع العقد) وتم استخدامه لتحليل المصب (الشكل & # x200 ب (الشكل 3). 3). احتوت GRN التي تم إنشاؤها من أكبر مكون متصل على 80 miRNAs و 64 TFs و 4199 تفاعلًا ، والتي تتكون من 1111 لائحة من miRNAs إلى الجينات ، و 74 لائحة من TFs إلى miRNAs و 3014 لائحة من TFs إلى الجينات. من بين GRN ، كان هناك 484 تفاعلًا مدعومًا ببيانات تجريبية. يمكن العثور على قائمة الجوار الكاملة لشبكة GRN في ملف إضافي 1.

شبكة تنظيم الجينات في سرطان الكبد. تمثل الألوان المختلفة العقد في وحدات الشبكة المختلفة. يتناسب حجم العقد مع الدرجة الخارجية للعقد. تمثل الحواف السوداء اللوائح في GRN الأساسية ، ويتناسب عرض الحواف في GRN الأساسي مع قيم الحافة الفاصلة المحسوبة من GRN العالمية.

وحدات الشبكة

تمتلك الجينات في الشبكات البيولوجية دائمًا بنية ترتبط فيها الجينات بشكل أوثق [28]. يُطلق على هذا النوع من الشبكات الفرعية اسم وحدة الشبكة أو المجتمع. استخدمنا خوارزميات walktrap [29] للعثور على شبكات فرعية متصلة بكثافة حيث تم أخذ القيم المطلقة للارتباطات كوزن للحواف. أكبر ست وحدات (تمت تغطيتها 79.7 & # x02009٪ من جميع العقد في GRN) موضحة في الشكل & # x200B الشكل 3 ، 3 ، وملخص للوحدات الست مدرج في الجدول & # x200B الجدول 1. 1. يتم توضيح خرائط الحرارة لملف تعريف التعبير للمنظمين والأهداف في الوحدات الست في الشكل & # x200B الشكل 4 4.

الجدول 1

فهرسمقاسالمنظمين الرئيسيينوظائف الجينات المستهدفة
1 419 RUNX3 ، RUNX2 ، POU2AF1 ، POU2F2 ، FLI1 ، BHLHB3 ، PRDM1 استجابة مناعية،
غشاء بلازمي،
تنشيط الخلية
2 328 HAND2، TCF4، FOXF1، FOXF2، ARID5B، FOXL1 منطقة خارج الخلية ،
ارتباط الخلية
3 270 miR-150 و miR-142 و miR-155 و miR-181a و miR-342 و miR-27a و miR-146a و miR-199a و miR-214 و HNF4A ميتوكوندريا
الأكسدة والاختزال،
مغلف الميتوكوندريا
4 152 AR و miR-127 و miR-377 و miR-323 و miR-299 و miR-221 و miR-433 و miR-376a و miR-136 و miR-18a و miR-296 و miR-154 و miR-431 ، ميل -382 ، ميل -369 ، ميل -200 ب الأكسدة والاختزال،
عملية التمثيل الغذائي العامل المساعد ،
عملية التمثيل الغذائي الستيرويد
5 103 NR1I3 ، NR1I2 ، ESR1 الأكسدة والاختزال،
ميكروسوم ،
عملية التمثيل الغذائي للأحماض الدهنية
6 75 E2F1 ، E2F7 دورة الخلية،
الانقسام المتساوي،
كروموسوم،
التجويف النووي
3, 4, 5525NR1I3، miR-150، miR-142، miR-155، miR-181a، AR، NR1I2، miR-342، miR-27a، miR-146a، HNF4A، miR-199a، miR-218، miR-214، miR- 127، miR-132، ESR1، miR-377، SOX4، miR-323، miR-299، miR-221، miR-23aميتوكوندريا
الأكسدة والاختزال،
ملزمة العامل المساعد ،

يتم فرز المنظمين حسب عدد الأهداف. يتم سرد المنظمين الذين ينظمون أكثر من 80 & # x02009٪ من الجينات في كل وحدة. تم تطبيق إثراء علم الجينات بواسطة DAVID لإيجاد الوظائف المشتركة للجينات. حجم كل وحدة يتوافق مع عدد العقد. يمكن العثور على نتائج الإثراء التفصيلية في الملف الإضافي 2.

خريطة الحرارة لقيم التعبير عن الجينات في الوحدات الست. خريطة الحرارة لقيم التعبير عن الجينات في الوحدات الست المحددة في الشبكة الموضحة في الشكل & # x200B الشكل 3. 3. لكل شكل ، تتوافق الصفوف مع الجينات والأعمدة تتوافق مع عينات في خرائط الحرارة. قيم التعبير هي لوغاريتم لقيمة النسبة باستخدام الأساس 2. العمود الأول أمام كل خريطة حرارة هو ر- قيمة كل جين ولون ر- تمثل القيمة ما إذا كان الجين منظمًا (أحمر) أو خاضعًا للتنظيم (أخضر). لكل خريطة حرارة ، يتم توضيح ملف تعريف التعبير للأهداف والمنظمين بشكل منفصل. يتم توضيح التعبير الخاص بالمنظمين المُدرجين في الجدول & # x200B Table1 1 فقط.

بالنسبة لسرطان الكبد الناجم عن التهاب الكبد B ، يتم تثبيط الاستجابة المناعية للمضيف لإزالة مسببات الأمراض غير الطبيعية. ترتبط الجينات المستهدفة في الوحدة 1 ارتباطًا وثيقًا بالاستجابة المناعية ، ومعظم الجينات خاضعة للتنظيم المنخفض. هناك سبعة منظمات رئيسية في الوحدة 1 ، حيث تم تنظيم RUNX3 و POU2AF1 و POU2F2 و FLI1 و PRDM1 بشكل كبير (ص-القيمة & # x02009 & # x0003c & # x020091e-6). تم اقتراح أن يكون RUNX3 مثبطًا للورم ، وغالبًا ما يتم إسكات جينه في السرطان [30]. يعمل POU2F2 ، بعامله POU2AF1 ، كعامل بقاء الخلية في الخلايا المناعية ، ويلعب دورًا مركزيًا في النسخ اللمفاوي النوعي لجينات الغلوبولين المناعي [31]. يمكن أن يؤثر FLI1 على موت الخلايا المبرمج في الخلايا السرطانية [32] ، و PRDM1 هو جين مرشح لقمع الورم مرتبط بجهاز المناعة [33].

عادة ما يتم قمع التصاق الخلايا في السرطانات. انخفاض التصاق الخلايا يسمح للخلايا السرطانية بتعطيل التركيب النسيجي ، مما يؤدي إلى السمات المورفولوجية للأورام الخبيثة [34]. تخضع الجينات المستهدفة في الوحدة 2 المتعلقة بالأنشطة خارج الخلية للتنظيم المنخفض. هناك ستة منظمات رئيسية في الوحدة 2 ، حيث HAND2 و TCF4 و FOXF1 و ARID5B (ص-value & # x02009 & # x0003c & # x020091e-3) خاضعة للتنظيم بشكل كبير ، وتم تنظيم FOXF2 بشكل كبير -القيمة & # x02009 & # x0003c & # x020091e-4). تم الإبلاغ عن HAND2 لتنظيم إعادة تشكيل المصفوفة خارج الخلية [35]. TCF4 هو عامل رئيسي في مسار Wnt ويشارك في تكاثر خلايا سرطان الكبد [36]. تم الإبلاغ عن نقص FOXF1 لتقليل التصاق الخلية [37] ، و FOXF2 مهم لإنتاج المصفوفة خارج الخلية [38].

الميتوكوندريا هي عضية رئيسية في استقلاب الخلية. إنه ليس مصنعًا للطاقة فحسب ، بل إنه ينظم أيضًا مسارات موت الخلايا. في الخلايا السرطانية ، نتيجة للتكاثر السريع ، يتم كبح الفسفرة المؤكسدة بحيث تستهلك الميتوكوندريا كمية أقل من الأكسجين [39]. في نتائجنا ، ترتبط الأهداف في الوحدتين 3 & # x020135 في الغالب بوظائف الميتوكوندريا ، مثل الاختزال التأكسدي والتمثيل الغذائي. من بين المنظمين ، كانت miR-150 و miR-146a و miR-199a و miR-214 جنبًا إلى جنب مع NR1I3 و AR و NR1I2 و ESR1 خاضعة للتنظيم بشكل كبير -value & # x02009 & # x0003c & # x020091e-6) و miR-221 تم تنظيمهما بشكل كبير (ص-القيمة & # x02009 & # x0003c & # x020091e-12). تم الإبلاغ عن MiR-150 لتثبيط سرطان الكبد عن طريق التنظيم السلبي لـ c-Myb [40]. يرتبط تعدد الأشكال في miR-146a بخطر الإصابة بسرطان الكبد [41] ، بينما يستحث miR-199a موت الخلايا المبرمج ويثبط مسار ERK [42]. يحفز MiR-214 بقاء الخلية عن طريق استهداف مسار PTEN / Akt لقمع موت الخلايا المبرمج [43] ، ويساهم الإفراط في التعبير عن mir-221 في تكوين أورام الكبد [44]. يرتبط الأندروجين بـ HCC ، وبالتالي فإن مستقبله ، AR ، يلعب أيضًا دورًا مهمًا [45]. ترتبط NR1I2 و NR1I3 بعملية التمثيل الغذائي للدهون وتوليد سرطان الكبد [46]. أخيرًا ، يرتبط ESR1 بقابلية الإصابة بسرطان الكبد HCC في ناقلات HBV [47].

من السمات الشائعة أن تكاثر الخلايا يتم تنشيطه في الأنسجة السرطانية ، وبالتالي من المتوقع أن يتم تنظيم جميع الجينات المرتبطة بدورة الخلية (الوحدة 6). تم تنظيم اثنين من المنظمين ، E2F1 و E2F7 ، بشكل كبير (ص-value & # x02009 & # x0003c & # x020091e-16) ، وهي TFs معروفة في عائلة E2F التي تتحكم في دورة الخلية [48].

للتلخيص ، تنظيم الجينات معياري حيث أن كل مجموعة من المنظمين تنظم عمليات بيولوجية محددة. بالإضافة إلى ذلك ، فإن هذين النوعين من المنظمين لهما تقسيم واضح للسيطرة. لقد أظهرنا أن miRNAs تتحكم في الوظائف البيولوجية المتعلقة بالميتوكوندريا والاختزال التأكسدي ، بينما تتحكم TFs في الاستجابة المناعية والأنشطة خارج الخلية ودورة الخلية.

الوظائف المرتبطة بـ MiRNA في GRN

للحصول على نظرة ثاقبة حول وظائف miRNAs في GRN ، أجرينا تحليل TAM [49]. تأخذ أداة TAM قائمة من miRNAs ، وتعيد الوظائف المخصبة مقارنةً بالميكروبات البشرية الكاملة. تم سرد نتائجنا للوظائف المرتبطة بـ miRNA المخصب في الجدول & # x200B Table2 2 (FDR & # x02009 & # x0003c & # x020090.01). كما هو متوقع ، ترتبط معظم الوظائف ارتباطًا وثيقًا بالسرطان ، مثل onco-miRNAs وتكاثر الخلايا. أيضًا ، وجدنا أن الوظائف المتعلقة بالاستجابة المناعية يتم إثرائها من أجل miRNAs. ومع ذلك ، وفقًا لتحليلنا لوحدات الشبكة ، فإن TFs مسؤولة بشكل أساسي عن الاستجابة المناعية. من هذا استنتجنا أنه قد تكون هناك آلية تنظم من خلالها miRNAs هذه TFs وتنظم هذه الوظائف المرتبطة بـ TF بشكل غير مباشر. سيتم مناقشة هذا المفهوم في الأقسام التالية بالتفصيل. بالإضافة إلى ذلك ، وجدنا أن miRNAs في GRN غنية جدًا في HCC (ص-value & # x02009 = & # x020095.75e-12 ، باستخدام HMDD [50] كفئة ميرنا).

الجدول 2

إثراء الوظائف المرتبطة ميرنا في GRN

شرطص-القيمةفرانكلين روزفلت
تنظيم الخلايا الجذعية الجنينية البشرية (hESC) 8.46e-14 3.64e-12
إشعال 1.00e-08 2.15e-07
عملية تصنيع كريات الدم 8.00e-08 1.15e-06
موت الخلايا المبرمج 2.70e-07 2.90e-06
ذات الصلة بدورة الخلية 4.90e-07 3.81e-06
تنظيم الهرمونات 5.60e-07 3.81e-06
Onco-miRNAs 6.20e-07 3.81e-06
استجابة مناعية 1.60e-06 8.60e-06
مثبطات ورم ميرنا 2.21e-06 1.06e-05
موت الخلية 4.70e-06 2.02e-05
تمايز الخلايا 2.40e-05 9.39e-05
تولد الأوعية الدموية 3.06e-05 1.10e-04
حركية الخلية 2.34e-04 7.48e-04
الانتقالية الظهارية الوسيطة 2.60e-04 7.48e-04
كمون فيروس نقص المناعة البشرية 2.61e-04 7.48e-04
تنمية الدماغ 2.97e-04 7.99e-04
إعادة عرض الكروماتين 3.36e-04 8.31e-04
الجهاز المناعي 3.48e-04 8.31e-04
التمثيل الغذائي للكربوهيدرات 1.04e-03 2.35e-03
مسار Akt 1.29e-03 2.78e-03
تجديد العظام 1.72e-03 3.53e-03
تكوين القلب 3.13e-03 6.12e-03
تكاثر خلوي3.95e-037.39e-03

شبكة تنظيم الجينات الأساسية

على الرغم من أن كل وحدة شبكة يمكن أن توفر تحكمًا محددًا في الوظائف البيولوجية ، للحفاظ على سلامة نظام البيولوجيا ، فإن التبعية موجودة بين الوحدات. إلى جانب نمطية تنظيم الجينات ، يجب أن تكون هناك آلية مركزية لتنظيم نمط التعبير لكل وحدة على مستوى أعلى. وهكذا ، قدمنا ​​مفهوم GRN الأساسي الذي يحتوي على أهم اللوائح بين المنظمين وسلوكيات ankd كمركز تحكم لـ GRN العالمية.

شبكة GRN الأساسية هي الشبكة الفرعية المستخرجة من GRN العالمية ، حيث العقد في GRN الأساسية هي فقط TFs و miRNAs. تتميز الحواف في GRN الأساسي بأعلى مسافة بين الحواف (أكبر من 99 & # x02009 ٪ كمية) محسوبة من GRN العالمية. يتم تعريف Edge-betweenness من خلال عدد المسارات الأقصر التي تمر عبر حافة في الشبكة ، وفي سياق GRN ، تقيس الحافة البينية عدد الأهداف التي قد يؤثر عليها التنظيم. في جوهر GRN ، كان هناك 32 عقدة و 42 حافة. من بينها ، تم دعم تسعة تفاعلات من خلال التجارب السابقة. على وجه الخصوص ، يمكن الاستدلال على 17 تفاعلًا إضافيًا مدعومًا تجريبيًا من GRN الأساسي بشكل غير مباشر (يمكن العثور على القائمة في ملف إضافي 3). تم توضيح GRN الأساسي في الأشكال & # x200B الأشكال 3 و & # x200B و 5 ، 5 ، ويمكن العثور على القائمة المجاورة لـ GRN الأساسية في الملف الإضافي 4.

شبكة تنظيم الجينات الأساسية. تمثل الألوان المختلفة الوحدات النمطية المختلفة التي تنتمي إليها العقد. لون كل وحدة هو نفس اللون الموضح في الشكل & # x200B الشكل 3. 3. تمثل الحواف السوداء التفاعلات التي تدعمها التجارب.

يغطي عدد الحواف في GRN الأساسي فقط 1.0 & # x02009٪ من جميع الحواف في GRN العالمية ، ولا يؤثر حذف هذه الحواف على اتصال GRN العالمي. وبالتالي ، يمكن استنتاج أن السمات المحلية للشبكة لن تتأثر بشبكة GRN الأساسية. ومع ذلك ، فإن مجموع المسافة بين الحافة يستهلك 65.8 & # x02009 ٪ من مجموع الحافة البينية في GRN العالمية. هذا يعني أن معظم المعلومات يتم التحكم فيها بواسطة شبكة GRN الأساسية ، وستؤثر على معظم العقد في GRN العالمية. عند حذف هذه الحواف المهمة ، سيتم تغيير السمات العامة للشبكة وسيكون النظام عرضة للفشل.

الدور الأساسي GRN & # x02019 له جانبان. أولاً ، يقوم بتعديل الشبكة التنظيمية على المستوى الأعلى. يقسم الشبكة بأكملها إلى طبقتين بحدود واضحة. في الطبقة السفلية ، يتم تصنيع البروتينات تحت تنظيم TFs و miRNAs ، لتلعب أدوارًا داخل الخلايا أو خارجها. أثناء وجوده في الطبقة العليا ، يتحكم GRN الأساسي في نوع البروتينات التي سيتم التعبير عنها في أي وقت وفي أي موقع خلوي. نتيجة لذلك ، يتم تنظيم GRN بالكامل كنظام يمكن التحكم فيه وموزع. ثانيًا ، يمكن لشبكة GRN الأساسية تحسين التكرار في الشبكة التنظيمية. يمكن للمنظمين والعلاقات التنظيمية في GRN الأساسي التحكم في أكثر من وحدة واحدة ، وتتأثر لوائح البروتينات غير المنظمة بـ GRN الأساسية من خلال مجموعة متنوعة من المسارات. لذلك ، عندما لا يعمل مسار التنظيم مع بعض البروتينات ، فسيقوم النظام بتعيين مسارات أخرى لمعالجة اللوائح من أجل تجنب الانهيار الكلي الناجم عن جزء صغير من الضرر. بالإضافة إلى ذلك ، يوجد عدد كبير من حلقات التغذية المسبقة والتغذية المرتدة في شبكة GRN الأساسية ، والتي تساهم في مرونة ومرونة واستقرار شبكة GRN الأساسية ، وكذلك في استقرار الشبكة التنظيمية بأكملها.

في GRN الأساسية ، ترتبط معظم الهيئات التنظيمية بالسرطانات. PBX1 [51] ، TWIST1 [52] ، HNF4A [53] ، ERG [54] ، FOXA2 [55] ، NR2F2 [56] ، FLI1 [57] ، GLI2 [58] ، RARB [59] ، RUNX3 [30] ، BHLHB3 [60], RUNX2 [61], TCF4 [36] and FOXF1 [62] are reported TFs related to cancers. After querying the human microRNA disease database (HMDD) [50], we found miR-21 [63], miR-199a [42], miR-155 [64], miR-142 [65], miR-181a [66], miR-146a [41], and miR-150 [40] are reported miRNAs related to cancers. Especially, there is direct evidence for the involvement of TWIST1, HNF4A, GLI2, RARB, RUNX3, TCF4, FOXF1, miR-21, miR-199a, miR-155, miR-142, miR-146a, miR-181a, and miR-150 in HCC generation.

Transcription-level regulation of biological pathways

In the complete cellular system, there exist several kinds of biological networks: metabolic networks containing chemical reactions between metabolites and enzymes, protein-protein interaction networks containing protein modification and signaling transduction, and the gene regulatory network. The aim of GRN control is to regulate the quantity of downstream proteins, and to further influence the protein-protein interaction and metabolic networks. For a type of specific biological network, pathways are a set of genes and molecules that act together in the form of both metabolic and protein-protein interactions to carry out certain biological functions. It may explain how pathways are affected in diseases from the viewpoint of gene regulation of pathways. Thus, we predicted the regulations of KEGG pathways by the GRN. We found enriched pathways from all genes in the GRN, and the significant pathways are listed in Table ​ Table3 3 (FDR <𠂐.05). Most of the enriched pathways are highly related to HCC, such as fatty acid metabolism, which is associated with tumors [67] and cell adhesion. An example of the regulation of the fatty acid metabolism pathway is illustrated in Figure ​ Figure6, 6 , where the top part is the GRN level and the bottom part is the pathway level. It may provide insights to explain how fatty acid metabolism is altered under the control of the GRN. For regulations of all significant pathways by core the GRN, readers can refer to Additional File 5.


المواد والأساليب

Data preparation

Spatial expression database.

We extract the pre-processed ISH images from FlyExpress (http://www.flyexpress.net) [23–25]. In this database, the raw ISH images from BDGP database have been cropped, aligned, and scaled to the size of 320 × 128. As in the BDGP database, the standardized images are assigned to 16 embryonic stages, each gene corresponds to a group of images, and a set of CV (controlled vocabulary) terms.

GRN for ذبابة الفاكهة eye development.

The ground truth TF-target gene interactions, i.e. the verified interactions, are from the study of Ref. [19], in which a large-scale gene regulatory network on ذبابة الفاكهة eye development was established. We regard it as valid because they considered both co-expression relationships (by RNA-Seq) and physical interactions (using computational motif inference) to yield the TF-target associations. Moreover, the authors marked confidence levels for the GRNs, namely, high-, medium and low-confidence, and they released the high- and medium- GRNs. In the high-confidence GRN, TF-target links were drawn from direct evidence, while the medium-confidence network contains the links with partial evidence.

Construction of the data sets.

Note that the organism samples used in Potier’s study [19] are fruit fly larvae, because the eye development mainly happens during the larval stage [26]. In fact, the eye development already begins early in embryo (a lot of genes are annotated by eye-related terms in BDGP), and BDGP collects only embryonic images, thus we use the images from the last stage range of embryonic period, i.e. stage 13-16. In order to build a benchmark set, we retrieve the common genes shared between the high-confidence GRN and the last embryonic stage range in FlyExpress, including 96 TFs, 1261 target genes and 2889 TF-gene links. The negative data is randomly selected TF-gene pairs from the same gene set, and the negative pairs are not present in the high- or medium-confidence network. The positive to negative ratio is set to 1:1. We divide the TF-gene pairs into training and test sets, where images belonging to the same gene are either in the training set or in the test set. The training to test ratio is 4:1, and 10% training data is used for validation. In order to prepare an independent test set, we filter out the links common to the high-confidence and medium-confidence networks, leaving the links specific to the medium-confidence network. The statistics of the benchmark dataset and independent test set are shown in Table 1.

Problem modeling

In this study, we try to determine whether a certain TF regulates a certain gene’s expression according to their ISH images, thus the input is a combination of two image features and output is a probability of the existence of regulating relationship. However, this is not a conventional image classification problem, as each gene corresponds to a set of images, captured in different orientations, i.e. lateral, ventral and dorsal, or from different experimental batches, and the size of set is not fixed. Therefore, in order to employ the state-of-the-art deep learning models, we generate a set of instances for each gene pair, which includes all the cross-gene image pairs, and each pair of images should have the same orientation. Specifically, for a TF زأنا and a gene زي, they correspond to two image sets, Xأنا و Xي، على التوالى. يترك Xأنا be the union of three sets, Xأنا,ل, Xأنا,الخامس, Xأنا,د, which contain images of lateral, ventral and dorsal orientation, respectively. و Xي is defined in the same way.

Let be the output space, and ذأنا,ي(∈ <0, 1>) be the output label, indicating whether the interaction between زأنا و زي exists or not. In the original learning scenario, we want to learn a mapping function F as shown in Eq (1), (1) where the input consists of two varying sized image sets. To simplify this multi-instance learning problem, we split the pair (Xأنا, Xي) into multiple pairs of single images, e.g. , where is the صth image in Xأنا، هل فth image in Xي, and and have the same orientation. In the training phase, we assign the same label ذأنا,ي to all the pairs splitted from (Xأنا, Xي), and we try to learn a mapping function F′, which satisfies Eq (2), (2) where the ⊕ operator concatenates the two vectors into a whole feature vector, then the task is converted into a single-instance learning problem in conventional supervised learning scenario. Note that a single image may not cover all the representative expression patterns of its corresponding gene, thus the above simplification may cause some problem, but according to the previous studies, the single-instance learning works well for the automatic annotation of Drosphila embryonic images [17, 27], and another advantage of the conversion to single-instance learning is that it substantially expands the data set.

After training, we obtain the estimated mapping function for prediction. The model outputs a probability value for each pair of images with the same orientation. Since our goal is to predict the regulatory relationship for TF-gene pairs, in the test phase, we need to integrate the outputs of image pairs to the final probability of the TF-target linkage, as shown in Eq (3), (3) where |⋅| denotes the size of a set. We set the threshold to the default value 0.5, i.e., an output probability greater than or equal to 0.5 indicates the existence of regulatory relationship.

Model architecture

We model the prediction of gene regulatory interaction as a binary classification problem, in which a data instance corresponds to a gene pair, and a label (positive or negative) denotes the presence or absence of regulatory interaction between the two genes. The data features are extracted from gene expression images. The training labels are from previously revealed GRNs by using RNA-Seq data and computational motif inference [19]. Fig 2 shows the flowchart of GripDL. The convolutional neural network (CNN) serves as a binary classifier. Especially, we adapt ResNet50 [28] model in our prediction system. The top layer of ResNet50 model is replaced by a fully connected layer activated by tanh function with an output dimensionality of 128, where both the batch normalization and dropout (dropout rate 0.1) are used. The 128-D output is fed into the final fully connected layer and gives rise to the prediction probability via a sigmoid activation function. The detailed settings of model architecture is shown in Table 2. There are four sets of residual blocks, namely conv2_x, conv3_x, conv4_x, and conv5_x, which contain different numbers of basic residual units.


Comparative Analysis of Gene Regulatory Networks: From Network Reconstruction to Evolution

Regulation of gene expression is central to many biological processes. Although reconstruction of regulatory circuits from genomic data alone is therefore desirable, this remains a major computational challenge. Comparative approaches that examine the conservation and divergence of circuits and their components across strains and species can help reconstruct circuits as well as provide insights into the evolution of gene regulatory processes and their adaptive contribution. In recent years, advances in genomic and computational tools have led to a wealth of methods for such analysis at the sequence, expression, pathway, module, and entire network level. Here, we review computational methods developed to study transcriptional regulatory networks using comparative genomics, from sequence to functional data. We highlight how these methods use evolutionary conservation and divergence to reliably detect regulatory components as well as estimate the extent and rate of divergence. Finally, we discuss the promise and open challenges in linking regulatory divergence to phenotypic divergence and adaptation.


خيارات الوصول

احصل على الوصول الكامل إلى دفتر اليومية لمدة عام واحد

جميع الأسعار أسعار صافي.
سيتم إضافة ضريبة القيمة المضافة في وقت لاحق عند الخروج.
سيتم الانتهاء من حساب الضريبة أثناء الخروج.

احصل على وصول محدود أو كامل للمقالات على ReadCube.

جميع الأسعار أسعار صافي.


Gene Regulatory Networks

Eric H. Davidson , Isabelle S. Peter , in Genomic Control Process , 2015

الملخص

Gene regulatory network (GRN) theory defines the principal structural and functional properties of genomic control programs in animals. Here we provide an introductory overview, specifying the components of GRNs, and focusing on higher level design features such as hierarchy, modular organization, and the unidirectionality of these encoded regulatory systems. We consider two major aspects of GRN output, the generation of regulatory states that in turn determine all downstream genetic functions, and the Boolean nature of spatial gene expression that underlies developmental process. The genomic regulatory transactions linked together in GRNs are executed by رابطة الدول المستقلة-regulatory modules, and their combinatorial information processing function deeply affect GRN organization. This chapter further includes a first principles quantitative treatment of network dynamics, which rationalizes the measurable kinetics of accumulation of transcriptional products and permits computational assessment of the outputs of regulatory gene cascades. Current GRN theory devolves from multiple earlier roots which we very briefly trace.


Which gene regulatory network is the largest in human? - مادة الاحياء

Gene regulatory networks are crucial for understanding the mechanism of gene expression regulation and expression heterogeneity. GRNdb is a freely accessible and user-friendly database for conveniently exploring and visualizing the predicted regulatory networks formed by transcription factors (TFs) and downstream target genes (termed regulons) based on large-scale RNA-seq data as well as the known TF-target relationships for various human and mouse conditions.

All the regulations in GRNdb are predicted from the omics data rather than being experimentally determined. Users can easily search, browse, and download the TF-target pairs and corresponding motifs of a variety of conditions at the single-cell or bulk level, as well as investigate the expression profile of a list of genes simultaneously and analyze the association between gene expression level and the patients' survival of diverse TCGA cancers. We will continue to update GRNdb and add more datasets for different organisms.


شاهد الفيديو: ما هي الجينات وكيف تعمل (كانون الثاني 2023).