معلومة

كيف يعمل 2،3 ثنائي فوسفوجليسيرات على إطلاق الأكسجين المرتبط بالهيموغلوبين؟

كيف يعمل 2،3 ثنائي فوسفوجليسيرات على إطلاق الأكسجين المرتبط بالهيموغلوبين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

قرأت في ويكيبيديا أن 2،3 BPG يرتبط بحالة الهيموغلوبين غير المؤكسج ويساعد في استقراره. وقد كتب أيضًا أنه يساعد في إطلاق الأكسجين المتبقي من الهيموجلوبين. كيف؟

https://en.m.wikipedia.org/wiki/2،3-Bisphosphoglyceric_acid


لقد أجبت على سؤالك. ارتباط / تفكك الأكسجين هو تفاعل توازن. إذا استقرت في حالة واحدة ، فإنك تنقل التوازن إلى تلك الحالة. يساعد 2،3-BPG على إطلاق الأكسجين من Hb بالضبط عن طريق ربط deoxy-Hb وتثبيته.


من وجهة نظر أكثر ميكانيكية ، تحتوي 2،3-biphosphoglycerate على مجموعتين من الفوسفات سالبة الشحنة ، والتي تتفاعل مع مجموعات مشحونة إيجابياً لكل سلسلة بيتا داخل deoxyhaemoglobin مما يقلل من تقارب الأكسجين (انظر Stryer القديم الجيد الكيمياء الحيوية)


2،3-بيسفوسفوجليسيرات

ستيفانو ساينس ،. ماركو لولي ، في التقارير السنوية في الكيمياء الطبية ، 2018

3.3.9 موتاز الفوسفوجليسيرات

يحفز طفرة الفوسفوجليسيرات (PGM) أزمرة 3-فوسفوجليسيرات و 2-فوسفوجليسيرات في تحلل الجلوكوز وتكوين السكر. يوجد نوعان متميزان من PGM في الطبيعة ، أحدهما يتطلب 2،3-bisphosphoglycerate كعامل مساعد (dPGM) ، والآخر لا (iPGM) ، لأنه متميز هيكليًا ويمتلك آليات عمل مختلفة. تمتلك الديدان الخيطية شكل iPGM ، بينما تمتلك الثدييات نموذج dPGM. رافيردي وآخرون. 77 تم استنساخه وعبر عن iPGM من O. volvulus ووصف الخصائص التحفيزية لـ O. volvulus, باء الملايو، و C. ايليجانس إنزيمات iPGM. يشير التشابه الكبير في الخصائص التحفيزية التي تظهرها الإنزيمات إلى أن مثبط إنزيم واحد ربما يكون فعالًا ضد جميع إنزيمات الديدان الخيطية ، مما يدعم تطوير iPGM كهدف دوائي واعد في النيماتودا الطفيلية. في عمل Dhamodharan et al. ، 78 تحليلاً لتسلسل الجينوم الجزئي والأحماض الأمينية وشجرة النشوء والتطور لـ دبليو بانكروفتى (Wb-iPGM) ، العامل المسبب الرئيسي لداء الفيلاريات اللمفاوي البشري ، أشار إلى أن هذا الجين ، بصرف النظر عن كونه هدفًا محتملًا للعقاقير ، يمكن أن يوفر أيضًا علامات تشخيصية وتصنيفية وتطورية. هذه الدراسة هي التقرير الأول لتوصيف الجين iPGM من دبليو بانكروفتى. يقوم جين Wb-iPGM isoform-1 بترميز ORF لـ 515 من الأحماض الأمينية ووجد أنه يشترك في هوية تسلسل الأحماض الأمينية بنسبة 96.0٪ مع iPGM لـ O. volvulus. يتم حفظ السيرين وجميع مخلفات الأحماض الأمينية الـ 13 الأخرى المشاركة في الوظيفة التحفيزية لـ iPGM بدرجة عالية. مثل هذه التشابهات تجعل مثل هذه الإنزيمات هدفًا دوائيًا واعدًا في الديدان الخيطية الطفيلية.


محتويات

في الطب، تشبع الأكسجين، يشار إليها عادة باسم "ساتس" ، يقيس النسبة المئوية لمواقع ارتباط الهيموجلوبين في مجرى الدم الذي يشغله الأكسجين. [2] عند الضغط الجزئي المنخفض للأكسجين ، يتم إزالة الأكسجين من معظم الهيموجلوبين. عند حوالي 90٪ (تختلف القيمة وفقًا للسياق السريري) يزداد تشبع الأكسجين وفقًا لمنحنى تفكك الأكسجين والهيموجلوبين ويقترب من 100٪ عند ضغط أكسجين جزئي يبلغ 11 كيلو باسكال. يعتمد مقياس التأكسج النبضي على خصائص امتصاص الضوء للهيموجلوبين المشبع لإعطاء مؤشر على تشبع الأكسجين.

يحافظ الجسم على مستوى ثابت من تشبع الأكسجين للجزء الأكبر من خلال العمليات الكيميائية لعملية التمثيل الغذائي الهوائي المرتبطة بالتنفس. باستخدام الجهاز التنفسي ، تجمع خلايا الدم الحمراء ، وتحديداً الهيموجلوبين ، الأكسجين في الرئتين وتوزعه على باقي أجزاء الجسم. قد تتقلب احتياجات الجسم من الأكسجين في الدم مثل أثناء ممارسة الرياضة عند الحاجة إلى المزيد من الأكسجين [3] أو عند العيش على ارتفاعات أعلى. يقال إن خلية الدم "مشبعة" عندما تحمل كمية طبيعية من الأكسجين. [4] يمكن أن يكون لكل من المستويات المرتفعة والمنخفضة جدًا آثار ضارة على الجسم. [5]

ساو2 (تشبع الشرايين بالأكسجين ، كما هو محدد بواسطة اختبار غازات الدم الشرياني [6]) تشير القيمة الأقل من 90٪ إلى نقص تأكسج الدم (والذي يمكن أن يكون ناجمًا أيضًا عن فقر الدم). نقص الأكسجة في الدم بسبب انخفاض SaO2 يشار إليه بالزرقة. يمكن قياس تشبع الأكسجين في أنسجة مختلفة: [6]

  • تشبع الأكسجين الوريدي (SvO2) هي النسبة المئوية للهيموجلوبين المؤكسج العائد إلى الجانب الأيمن من القلب. يمكن قياسه لمعرفة ما إذا كان توصيل الأكسجين يلبي متطلبات الأنسجة. SvO2 تتراوح عادة بين 60٪ و 80٪. [7] تشير القيمة الأقل إلى أن الجسم يفتقر إلى الأكسجين ، وتحدث أمراض نقص تروية الدم. غالبًا ما يستخدم هذا القياس تحت العلاج بجهاز القلب والرئة (الدورة الدموية خارج الجسم) ، ويمكن أن يعطي أخصائي الإرواء فكرة عن مقدار التدفق الذي يحتاجه المريض للبقاء بصحة جيدة.
  • تشبع الأنسجة بالأكسجين (StO2) عن طريق التحليل الطيفي القريب من الأشعة تحت الحمراء. على الرغم من أن القياسات لا تزال تناقش على نطاق واسع ، إلا أنها تعطي فكرة عن أكسجة الأنسجة في ظروف مختلفة.
  • تشبع الأكسجين المحيطي (SpO2) هو تقدير لمستوى تشبع الأكسجين يقاس عادةً بجهاز مقياس التأكسج النبضي. يمكن حسابه بقياس التأكسج النبضي وفقًا للصيغة [6] حيث HbO2 هو الهيموغلوبين المؤكسج (أوكسي هيموغلوبين) والهيموغلوبين هو الهيموغلوبين غير المؤكسج.

قياس التأكسج النبضي هو طريقة تستخدم لتقدير نسبة الأكسجين المرتبط بالهيموغلوبين في الدم. [8] هذا التقريب إلى SaO2 تم تعيين SpO2 (تشبع الأكسجين المحيطي). يتكون مقياس التأكسج النبضي من جهاز صغير يتم تثبيته بالجسم (عادةً ما يكون الإصبع أو شحمة الأذن أو قدم الرضيع) وينقل قراءاته إلى مقياس القراءة عن طريق السلك أو لاسلكيًا. يستخدم الجهاز الثنائيات الباعثة للضوء بألوان مختلفة جنبًا إلى جنب مع مستشعر حساس للضوء لقياس امتصاص الضوء الأحمر والأشعة تحت الحمراء في الأطراف. الفرق في الامتصاص بين الهيموغلوبين المؤكسج وغير المؤكسج يجعل الحساب ممكنًا. [6]

عادة ما يظهر الأفراد الأصحاء عند مستوى سطح البحر قيم تشبع بالأكسجين بين 96٪ و 99٪ ، ويجب أن تكون أعلى من 94٪. عند ارتفاع 1600 متر (ارتفاع حوالي ميل واحد) يجب أن يكون التشبع بالأكسجين أعلى من 92٪. [9]


محاضرات حزب العدالة والتنمية

محاضرات AK هي سلسلة من المحاضرات من منصة تعليمية (خارجية) مصممة لتعزيز التعاون بين مستخدمينا والمساعدة في نشر المعرفة في كل جزء من العالم. & quot

تي تختلف مدة هذه المحاضرات ، وستفتح في نافذة جديدة عند النقر على الرابط المقدم.

مقدمة عن الجهاز التنفسي البشري: يتكون الجهاز التنفسي البشري من هياكل متخصصة وظيفتها أخذ الأكسجين من البيئة المحيطة وطرد ثاني أكسيد الكربون من الجسم. العضو الأساسي الذي يشارك في هذه العملية هو الرئة ويحتوي كل فرد على الرئة اليمنى واليسرى. تتكون الرئة اليمنى من ثلاثة فصوص وشقين بينما تحتوي الرئة اليسرى الأصغر قليلاً على فصين وشق واحد. تم العثور على الرئتين في التجويف الصدري للجسم (منطقة الصدر). يمر الهواء في الأنف ومن خلال تجويف الأنف حتى يصل إلى البلعوم. ينتقل من البلعوم إلى الحنجرة. تحتوي فتحة الحنجرة على رفرف غضروفي يسمى لسان المزمار يمكن أن يغلق لمنع الطعام من الانتقال إلى ممر الهواء. من الحنجرة ، ينتقل الهواء إلى القصبة الهوائية (المعروفة باسم أنبوب الرياح) ، والتي تتصل بالشعب الهوائية اليمنى واليسرى. تنقسم القصبات الهوائية في كل رئة إلى مجاري هوائية صغيرة تسمى القصيبات. تنتهي هذه القصيبات عند بنى شبيهة بالبالون تسمى الحويصلات الهوائية. يوجد أسفل الرئتين عضلة هيكلية تسمى الحجاب الحاجز ، والتي تشارك في التنفس. يتم تركيب الرئتين بالفعل داخل غشاء مصلي مزدوج الطبقات يحمي الرئتين ويزيتهما. يسمى هذا الغشاء المصلي غشاء الجنب - يسمى الغشاء الخارجي للجنبة الجنبة الجدارية ويطلق على الغشاء الداخلي للجنبة الجنبة الحشوية. بين هذين الجنبين يوجد الفضاء داخل الجنبة (المعروف أيضًا باسم التجويف الجنبي) الذي يحتوي على سائل خاص يعمل على تليين الرئتين ويقلل الاحتكاك الذي تشعر به الرئتان في كل مرة تنقبض فيها وتتوسع.

التنفس في الرئتين: تتمثل الوظيفة الأساسية للرئتين في الخضوع لعملية التنفس (المعروفة أيضًا باسم التهوية أو التنفس). يجلب التنفس الأكسجين إلى أجسامنا ويطرد ثاني أكسيد الكربون من أجسامنا. ولكن كيف تتم عملية التنفس بالضبط؟ يمكن تقسيم التنفس إلى مرحلتين - الشهيق والزفير. يحدث الاستنشاق بسبب عمل الحجاب الحاجز والعضلات الخارجية بين السواحل. يؤدي تقلص هذه العضلات إلى توسيع حجم التجويف الصدري ، وبالتالي توسيع الحجم داخل الفضاء داخل الجنبة. بموجب قانون Boyle & # 39s ، نعلم أن زيادة الحجم تحت درجة حرارة ثابتة ستخفض الضغط. هذا الانخفاض في الضغط يخلق فرقًا في الضغط بين الرئتين (التي لها نفس الضغط مثل البيئة الخارجية لأنها مفتوحة على الغلاف الجوي) والفضاء داخل الجافية. هذا الفرق في الضغط (المعروف أيضًا باسم فرق الضغط السلبي) يتسبب في حركة الهواء لأسفل تدرج الضغط ، من الخارج إلى الداخل من الرئتين وتسمى هذه العملية بالاستنشاق. يحدث الزفير عندما تسترخي عضلات السواحل الخارجية والحجاب الحاجز ، مما يقلل من الحجم داخل الفضاء داخل الجنبة وبالتالي يزيد الضغط. عندما تسترخي العضلات تمامًا ، فإن الضغط داخل التجويف الجنبي سوف يتجاوز الضغط داخل الرئة (الضغط داخل الرئتين) وسيندفع الهواء خارج الرئتين وإلى البيئة المحيطة نتيجة لهذا التدرج في الضغط. الاستنشاق عملية نشطة لأنها تتطلب استخدام الطاقة ولكن الزفير ليس عملية نشطة لأن استرخاء العضلات لا يتطلب ATP.

القدرات الوقائية للرئتين: في كل مرة نأخذ فيها نفسًا ، نأخذ كمية من العوامل الضارة التي يمكن أن تسبب ضررًا للرئتين وبقية الجسم. على سبيل المثال ، نتنفس باستمرار الملوثات والملوثات وجزيئات الغبار والمواد المسببة للحساسية والخلايا البكتيرية والفيروسات والأشياء الخطرة الأخرى. نظرًا لأن الرئتين تخلقان حدًا مباشرًا بين العالم الخارجي وبيئتنا الداخلية ، فإن الرئتين بحاجة إلى وسيلة لإبعاد هذه المواد الضارة. لحسن الحظ ، هناك ست طرق مهمة يمكن للرئتين من خلالها حماية أنفسهما. وهذا يشمل (1) الغشاء المخاطي الذي تفرزه الخلايا الكأسية (2) أهداب الخلايا الموجودة على البطانة (3) الشعيرات الدقيقة داخل الخياشيم (4) الضامة السنخية (5) انقباض مجرى الهواء بسبب العضلات الملساء و (6) السعال.

البنية السنخية وتبادل الغازات: تنتهي القصيبات ، وهي ممرات الهواء الصغيرة الموجودة داخل الرئتين ، عند هياكل متخصصة تسمى الأكياس السنخية. يتكون كل كيس من العديد من الهياكل الصغيرة الشبيهة بالبالونات تسمى الحويصلات الهوائية وهذه الحويصلات الهوائية مسؤولة عن تنفيذ عملية تبادل الغازات. تجلب الشرايين الرئوية الدم غير المؤكسج المملوء بثاني أكسيد الكربون إلى الشعيرات الدموية في الحويصلات الهوائية. نظرًا لأن الضغط الجزئي للأكسجين يكون أكبر في الفضاء السنخي الذي في الشعيرات الدموية المحيطة ، ينتشر الأكسجين بسهولة إلى أسفل منحدر ضغطه إلى الشعيرات الدموية. من ناحية أخرى ، نظرًا لأن الضغط الجزئي لثاني أكسيد الكربون داخل الشعيرات الدموية أكبر منه في الفضاء السنخي ، ينتشر ثاني أكسيد الكربون خارج الشعيرات الدموية إلى الفضاء السنخي. ثم تنقل الأوردة الرئوية الدم المؤكسج إلى الأوردة الرئوية التي تنقله إلى الأذين الأيسر للقلب.

الفاعل بالسطح في الحويصلات الهوائية والتوتر السطحي: عندما توضع قطرة ماء على سطح الطاولة ، فإن تلك القطرة ستشكل شكلًا كرويًا. هذا نتيجة للروابط الهيدروجينية القوية والمستقرة الموجودة بين جزيئات الماء. عند إضافة منظف إلى قطرة الماء ، يفقد الماء شكله الكروي وينتشر على طول سطح الطاولة. هذا لأن المنظف يحتوي على مناطق كارهة للماء ومحبة للماء. سوف تتفاعل المناطق المحبة للماء مع الماء لتشكيل روابط بين الجزيئات بينما ستتوجه الأقسام الكارهة للماء إلى أبعد مسافة ممكنة من الماء. سيؤدي هذا بدوره إلى كسر بعض الروابط الهيدروجينية في الماء وسيؤدي ذلك إلى فقده لشكله الكروي. كما يقلل المنظف من التوتر السطحي للماء. وذلك لأن المنظف يحل محل جزيئات الماء الموجودة على السطح ويجعل الأمر أسهل بكثير للقوة المطبقة لكسر الروابط السطحية. يوجد داخل الحويصلات الهوائية في الرئتين مادة معقدة تسمى الفاعل بالسطح الرئوي (تتكون من الدهون الفوسفورية والبروتينات). تعمل هذه المادة بطريقة مماثلة للمنظفات التي تعمل على الماء. يوجد داخل كل حويصلة طبقة رقيقة من السائل القطبي تحتوي على توتر سطحي مرتفع نسبيًا. تطلق الخلايا السنخية من النوع الثاني هذا الفاعل بالسطح وعندما يختلط مع السائل السنخي ، فإنه يقلل من التوتر السطحي. وهذا بدوره يقلل من الضغط اللازم لنفخ الحويصلات الهوائية الشبيهة بالبالون ويسهل علينا الشهيق أثناء التنفس. كما أنه يمنع السنخ من الانهيار على أنفسهم أثناء عملية الزفير.

منحنى الهيموغلوبين والتفاعلية وتفكك الأكسجين: الأكسجين جزيء ثنائي الذرة غير قطبي ولن يذوب بسهولة داخل بلازما الدم ، وهي مادة قطبية. الهيموغلوبين هو البروتين الذي يربط الأكسجين ويحمله داخل الدم ، وبالتالي يحميه من المحيط القطبي. يتكون الهيموغلوبين من أربع وحدات فرعية متعددة الببتيد لكل منها مجموعة الهيم. تحتوي مجموعة الهيم على ذرة حديد واحدة يمكن أن تخضع لتفاعل الأكسدة والاختزال لربط جزيء أكسجين ثنائي الذرة واحد. لذلك ، يمكن أن يحمل الهيموغلوبين الفردي أربعة جزيئات أكسجين كحد أقصى لأنه يحتوي على أربعة من مجموعات الهيم هذه. يشير Deoxyhemoglobin إلى الهيموغلوبين الذي لا يحتوي على جزيئات الأكسجين. من ناحية أخرى ، يسمى الهيموغلوبين المشبع بالكامل أوكسي هيموغلوبين. يُظهر الهيموغلوبين شيئًا يسمى التعاون الإيجابي. هذا يعني أنه عندما يربط deoxyhemoglobin أكسجين واحد ، فإنه يجعل مجموعات الهيم الأخرى أكثر عرضة لربط جزيئات الأكسجين الأخرى. وبالمثل ، عندما يكون الهيموجلوبين مشبعًا تمامًا ، فإن فصل أحد الأكسجين يجعل الأكسجين الآخر أكثر عرضة للانفصال. يخلق هذا السلوك التعاوني الإيجابي منحنى سيني يسمى منحنى تفكك الأكسجين والهيموغلوبين. في هذا المنحنى ، يمثل المحور السيني الضغط الجزئي للأكسجين في المنطقة المحيطة بينما يمثل المحور الصادي نسبة الهيموجلوبين المشبعة تمامًا بالأكسجين. يخبرنا هذا المنحنى أنه داخل الرئتين ، سيكون حوالي 98٪ من الهيموجلوبين مشبعًا بالكامل بالأكسجين. ثم يحمل الهيموغلوبين جزيئات الأكسجين هذه عبر نظام الأوعية الدموية وإلى أنسجتنا. نظرًا لأن أنسجتنا بها متوسط ​​ضغط جزئي يبلغ 40 مم زئبق للأكسجين ، فإن المنحنى يخبرنا أن كمية أقل بكثير من الهيموجلوبين ستكون مشبعة لأن بعضها سيبدأ في تفريغ الأكسجين إلى الأنسجة.

تأثير الهيموجلوبين وبوهر: نظرًا لأن الخلايا تحمل عمليات التمثيل الغذائي الخاصة بنا بمعدل أعلى ، فإنها ستنتج المزيد من النفايات الثانوية. يعد ثاني أكسيد الكربون أحد المخلفات الثانوية الرئيسية. ثاني أكسيد الكربون هو جزيء غير قطبي وهذا يعني أنه لا يمكن أن يذوب بسهولة داخل الدم (مادة قطبية). الطريقة التي تحل بها خلايانا هذه المشكلة هي أولاً عن طريق نقل ثاني أكسيد الكربون إلى خلايا الدم الحمراء الموجودة في الشعيرات الدموية القريبة. بمجرد دخول خلايا الدم الحمراء ، فإن إنزيم يسمى الكربونيك أنهيدراز يجمع بين ثاني أكسيد الكربون الغازي والماء السائل لإنتاج حمض الكربونيك المائي. حمض الكربونيك ، وهو حمض ضعيف ، يتفكك بسهولة إلى أيون الهيدروجين وأيون البيكربونات. نظرًا لأن هذين الأيونات قطبين ، فإنهما يذوبان بسهولة داخل بلازما الدم القطبية. يمكن أن يرتبط هذان الجزيئان بالهيموغلوبين في مواقع خيفية خاصة ويغيران شكل البروتين بطريقة تقلل من تقاربه للأكسجين. لذلك ، من خلال زيادة تركيز ثاني أكسيد الكربون ، نزيد تركيز الهيدروجين وبالتالي نخفض درجة الحموضة (تجعل الدم أكثر حمضية). هذا يقلل من تقارب الهيموغلوبين للأكسجين وينقل منحنى تفكك الأكسجين والهيموغلوبين إلى اليمين. من ناحية أخرى ، إذا قمنا بزيادة الرقم الهيدروجيني لدينا ، فسوف نحول المنحنى إلى اليسار ونزيد تقارب الهيموجلوبين للأكسجين.

تأثير درجة الحرارة على منحنى تفكك الهيموجلوبين: عندما يكون للخلايا معدل استقلاب مرتفع ، فإنها تنتج كمية زائدة من الطاقة الحرارية كمنتج ثانوي للنفايات. يتم نقل هذه الطاقة الحرارية عادةً إلى بلازما الدم في الشعيرات الدموية القريبة عبر عملية التسخين. بمجرد دخوله الدم ، فإنه يزيد من متوسط ​​الطاقة الحركية للجزيئات والجزيئات داخل البلازما ، وبالتالي زيادة درجة حرارتها. ترتبط درجة الحرارة المرتفعة بالخلايا التي تعمل بجهد أكبر ، وبالتالي تعني أنها بحاجة إلى إمداد أعلى من الأكسجين لاستمرارها. لذلك ، في درجات حرارة بلازما الدم المرتفعة ، يصبح الهيموجلوبين أقل عرضة للارتباط بالأكسجين ويزيد احتمال تفريغه في خلايا الأنسجة. لذلك ، مع ارتفاع درجة الحرارة ، يؤدي هذا إلى إزاحة منحنى تفكك الأكسجين والهيموغلوبين بالكامل إلى اليمين. هذا يعني في النهاية أن الخلايا التي تمارس التمارين ستتلقى المزيد من الأكسجين.

2،3 BPG والهيموجلوبين: 2،3-biphosphoglycerate أو ببساطة 2،3-BPG عبارة عن جزيء بيولوجي يتم إنتاجه كوسيط أثناء عملية تحلل السكر. عندما تمارس الخلية معدل استقلاب مرتفع ، فإنها تنتج جزيئات 2،3-BPG زائدة. ستخرج بعض جزيئات 2،3-BPG من الخلية وتدخل إلى بلازما الدم في الشعيرات الدموية القريبة. بمجرد دخولها إلى بلازما الدم ، يمكن أن تدخل البيفوسفوجليسيرات بعد ذلك إلى خلايا الدم الحمراء وترتبط بـ deoxyhemoglobin. يحتوي فقط deoxyhemoglobin على تجويف (مسافة) بين وحدتي بيتا الفرعيين وهو كبير بما يكفي لربط 2،3-BPG فعليًا عبر القوى الكهروستاتيكية. لا يحتوي أوكسي هيموغلوبين على هذه المساحة ، وبالتالي فإن 2،3-BPG لا يرتبط بها بسهولة. بمجرد الارتباط ، يغير 2،3-BPG شكل deoxyhemoglobin ويجعله أقل عرضة للارتباط الفعلي بالأكسجين. لذلك فإنه ينقل منحنى تفكك الأكسجين والهيموغلوبين بالكامل إلى اليمين. يؤدي هذا في النهاية إلى جلب المزيد من جزيئات الأكسجين إلى الخلايا المتمرسة في أنسجتنا.

أول أكسيد الكربون والهيموجلوبين: أول أكسيد الكربون هو مثبط تنافسي للأكسجين عندما يتعلق الأمر بالارتباط بمجموعة الهيم من الهيموجلوبين. في الواقع ، من المحتمل أن يرتبط أول أكسيد الكربون بمجموعة الهيموجلوبين بمجموعة الهيموجلوبين بحوالي 250 مرة أكثر من الأكسجين. نظرًا لارتفاع درجة تقاربها ، من الصعب جدًا بالفعل فك ارتباط ثاني أكسيد الكربون. ومع ذلك ، فإن زيادة تركيز الأكسجين يمكن أن يؤدي إلى تفوقه على أول أكسيد الكربون لمجموعة الهيم لأننا نتعامل مع التثبيط التنافسي. عندما يرتبط أول أكسيد الكربون بالهيموجلوبين ، فإنه ينقل منحنى الأكسجين والهيموجلوبين بالكامل ليس فقط إلى اليسار ولكن أيضًا إلى الأسفل. يحدث التحول إلى اليسار لأنه عندما يرتبط أول أكسيد الكربون بالهيموجلوبين ، فإنه يجعل مجموعات الهيم الأخرى غير المشغولة أكثر عرضة للارتباط بالأكسجين (يزيد من تقاربها). وهذا يعني أيضًا أن احتمال إطلاق الهيموجلوبين للأكسجين أقل بكثير مما قد يؤدي إلى الاختناق (وهذا ما يُعرف بالتسمم بأول أكسيد الكربون). يحدث التحول إلى أسفل نتيجة ارتباط جزيئات أول أكسيد الكربون بمجموعة الهيم ومنع جزيئات الأكسجين الأخرى من الارتباط بنفس الموقع. لذلك ، فإن هذا يقلل من القدرة الكلية على حمل الأكسجين لبروتينات الهيموجلوبين.


نقل الأكسجين وثاني أكسيد الكربون في الدم | الكيمياء الحيوية

في هذا المقال سنناقش موضوع انتقال الأكسجين وثاني أكسيد الكربون في الدم: - 1. وظيفة الهيموجلوبين 2. تفكك أوكسي الهيموجلوبين 3. العلامات السريرية للتباين في تشبع الهيموجلوبين 4. نقل ثاني أكسيد الكربون2 في الدم 5. تأثير ثاني أكسيد الكربون2 على درجة الحموضة في الدم.

  1. وظيفة الهيموجلوبين
  2. تفكك أوكسي الهيموجلوبين
  3. العلامات السريرية للتباين في تشبع الهيموجلوبين
  4. نقل ثاني أكسيد الكربون2 في الدم
  5. تأثير ثاني أكسيد الكربون2 على درجة الحموضة في الدم

1. وظيفة الهيموجلوبين:

أ. يرجع نقل الأكسجين من الرئتين إلى الأنسجة عن طريق الدم إلى قدرة الهيموجلوبين وخجله على الاندماج بشكل عكسي مع الأكسجين:

(Hb = مخفض (غير مؤكسج) الهيموغلو وشيبين HbO2 = أوكسي هيموجلوبين).

ب. عند شد 100 مم زئبق أو أكثر ، يكون الهيموجلوبين مشبعًا تمامًا. إن القوة الحاملة للأكسجين في الدم هي بالتأكيد وظيفة لتركيز الهيموجلوبين (الخلية الحمراء).

2. تفكك أوكسي الهيموجلوبين:

أ. تظهر العلاقة الحيوية بين التشبع والتخلص من الهيموجلوبين والأكسجين العشرة والأكسجين أدناه من خلال منحنى تفكك أوكسي الهيموغلوبين حيث يتم رسم النسبة المئوية للتشبع مقابل توتر الأكسجين والشيجين.

ب. المنحنى المرسوم بـ CO2 عند توتر 40 مم زئبق يعتبر ممثلاً للحالة الفسيولوجية الطبيعية.

ج. يكون الهيموجلوبين مشبعًا بنسبة 95-98٪ عندما يكون توتر الأكسجين 100 مم زئبق في دم آرتي وشيريال. هناك تأثير طفيف على تشبع الهيموجلوبين مع زيادة وتقلص في توتر الأكسجين.

د. ينخفض ​​تشبع الهيموجلوبين ببطء مع انخفاض توتر الأكسجين ويحدث التطور السريع للأكسجين عند توتر الأكسجين البالغ 50 مم زئبق. هذا هو توتر التفريغ & # 8220 & # 8221 من الهيموجلوبين.

ه. في الأنسجة ، يبلغ توتر الأكسجين حوالي 40 ملم زئبق ويتخلل الأكسجين والهيموجلوبين ويتوفر الأكسجين بسهولة للخلايا.

F. أثناء مرور الدم عبر الأنسجة ، ينخفض ​​محتوى الأكسجين في الدم من 20 إلى 15٪ بالحجم. هذا يعطي احتياطي مخادع من الدم المؤكسج في حالة نقص الأوكسجين في الرئة.

العوامل المؤثرة على تفكك أوكسي الهيموجلوبين:

(ط) يؤدي ارتفاع درجة الحرارة إلى انخفاض تشبع الهيمو والشيجلوبين.

(2) عند 25 درجة مئوية ، يكون الهيموجلوبين مشبعًا بنسبة 88 ٪ ولكن عند 37 درجة مئوية ، يكون مشبعًا بنسبة 56 ٪ فقط. هناك & shyfore ، يتخلى الهيموجلوبين عن الأكسجين بسهولة أكبر أثناء الانتقال من توتر الأكسجين المرتفع إلى المنخفض (مثل من الرئتين إلى الأنسجة) في الحيوانات ذوات الدم الحار مقارنة بالحيوانات الباردة والخجولة.

في حالات توتر الأكسجين المنخفض ، يتخلى الأكسجين-الهيموغلوبين عن الأكسجين بسهولة أكبر في وجود الإلكتروليتات.

ج. تأثير ثاني أكسيد الكربون2:

(ط) تأثير ثاني أكسيد الكربون2 على شكل منحنى التفكك هو في الواقع تأثير تكوين حمض الكربونيك مع انخفاض ودرجة الحموضة في البيئة.

(2) الزيادة في الحموضة تسهل إزالة الهيموغلوبين أوكسي.

(3) قدرة ثاني أكسيد الكربون2 يُعرف تغيير منحدر منحنى تفكك الأكسجين والهيموغلوبين إلى اليمين باسم تأثير بوهر. غالبًا ما يتم وصف هذا التأثير والخطأ على أنه يتسبب في تحول P-50 إلى اليمين. P-50 هو الضغط الجزئي (مم زئبق) حيث يكون الهيموجلوبين مشبعًا بنسبة 50٪. يتسبب 2 ، 3-biphosphoglycerate ، وهو مركب يتكون أثناء تحلل السكر في الخلية الحمراء ، أيضًا في حدوث تحول كبير في P-50 إلى اليمين.

كاربوكسي هيموغلوبين:

أنا. يتحد الهيموغلوبين مع أحادي الكربون وشيوكسيد بسهولة أكبر من الأكسجين (أسرع 210 مرة) لتكوين الكربوكسي هيموغلوبين الكرز الأحمر.

ثانيا. هذا يقلل من كمية الهيموجلوبين لحمل الأكسجين.

ثالثا. عندما يكون أول أكسيد الكربون في الهواء الملهم 0.02٪ ، يحدث الصداع والغثيان.

رابعا. في حالة أن تركيز أول أكسيد الكربون هو 1/120 فقط من الأكسجين الموجود في الهواء (حوالي 0.1٪ من أول أكسيد الكربون) ، يحدث فقدان الوعي وفقدان الوعي في غضون ساعة واحدة والموت في غضون 4 ساعات.

3. العلامات السريرية للتباين في إشباع الهيموجلوبين:

انخفاض في الأكسجين الطبيعي للدم يعطي مظهرًا مزرقًا وخجلًا للجلد. يقال أن هذا هو cyano & shysis. وهي سمة من سمات سم السيانيد والقشور حيث يضعف التنفس أيضًا.

في فقر الدم الحاد ، يكون تركيز الهيموجلوبين منخفضًا جدًا ولا يحدث زرقة على الرغم من انخفاض احتواء الأكسجين في الدم.

في حالات التسمم بأول أكسيد الكربون ، غالبًا ما ينتج عن تكوين كربوكسي هيموغلوبين الكرز الأحمر في الشفاه مظهرًا أحمر اللون.

4. نقل ثاني أكسيد الكربون2 في الدم:

كو2 ينتقل في الخلايا والبلازما عن طريق الدم. يوجد في ثلاثة أشكال.

المشاجرات الثلاثة الرئيسية هي:

أ. كمية قليلة من حمض الكربونيك.

ب. & # 8220 carbamino-bound & # 8221 CO2 الذي ينتقل مع البروتينات (الهيموجلوبين بشكل رئيسي).

ج. التي تحمل على شكل بيكربونات في مزيج و shytion مع كاتيونات الصوديوم أو البوتاسيوم.

ثاني أكسيد الكربون المرتبط بالكاربامينو2 مهم في تبادل هذا الغاز بسبب ارتفاع معدل التفاعل:

كمية ثاني أكسيد الكربون2 المذاب في الدم ليس مرتفعًا ، لكنه مهم لأن أي تغيير في تركيزه يؤدي إلى تحول التوازن التالي:

يتم تحفيز التفاعل أعلاه بواسطة الأنهيدراز الكربوني الإن & شيزيم.

5. تأثير ثاني أكسيد الكربون2 على درجة الحموضة في الدم:

أ. كو2 تطورت من الأنسجة تشكل السيارة وحمض الشيبونيك. يتم تحويل معظم حمض الكربونيك المتكون على الفور إلى بيكربو وشينات كما هو موضح في المعادلة أدناه (يمثل B + ، بشكل أساسي ، Na + أو K +).

ح2كو3 H + + HCO3 & # 8211 + ب + BHCO3 & # 8211 + H +

ب. عند الرقم الهيدروجيني للدم (7.4) ، يجب أن توجد نسبة 20: 1 بين البيكربونات وحمض الكربونيك. يتم حساب هذه النسبة من معادلة هندرسون-هاسلبالش. أي تغيير في نشاط H + يقابله تعديل وخجل في رد الفعل. أي تغيير في النسبة يخل بالتوازن الحمضي القاعدي للدم في اتجاه الحموضة أو القلوية.


الفيزيولوجيا المرضية لمرض فقر الدم المنجلي

مقدمة

يحمل جزيء الهيموغلوبين (Hb) داخل خلايا الدم الحمراء (RBC) الأكسجين من الرئتين إلى الأنسجة ، وينقل ثاني أكسيد الكربون من الأنسجة إلى الرئتين ، ويساعد في الحفاظ على التوازن الحمضي القاعدي. Hb عبارة عن رباعيات تتكون من أربع وحدات فرعية: α1 و α2 و β1 و β2. عادةً ، تكون السلاسل α متطابقة ، وكذلك السلاسل β ، ويُشار إليها باسم α2β2.

مرض الخلايا المنجلية (SCD) هو مجموعة من الاضطرابات الوراثية التي يتم فيها وراثة نسختين متحولة من جين β-globin (الجدول 1). يجب أن تكون إحدى الطفرات هي الطفرة المنجلية Hb (HbS) ، وهي طفرة نقطية في الكودون السادس لجين السلسلة (GAG إلى GTG) الذي ينتج عنه فالين كاره للماء يحل محل حمض الجلوتاميك المحب للماء. يقلل هذا الاستبدال من الأحماض الأمينية من المرونة الشبيهة بالمفصلة للرباعي الذي يسمح بعد ذلك بحدوث جهات اتصال جانبية غير طبيعية بين رباعي التتر تحتوي على HbS (الجدول 2).

الجدول 1 . أنماط الهيموجلوبين الشائعة للأنماط الجينية الطبيعية والمتعلقة بالخلايا المنجلية

الطراز العرقىشدة المرضHb (ز دل −1)النسبة المئوية لنوع الهيموغلوبين / إجمالي الهيموغلوبين في مريض نموذجي
HbSHbAHbFHbA2HbC
AAلا أحدطبيعي0& ampgt90≤1& أمبير 3.50
SAلا شيء - الحد الأدنىطبيعي≤50& ampgt60≤1& أمبير 3.50
SSشديدة6–8& ampgt900& أمبير 10& أمبير 3.50
SCمعتدل - شديد10–15500≤1& أمبير 3.550
Sβ 0 شديدة7–9& ampgt800& أمبير 20& ampgt 3.50
Sβ + خفيفة معتدلة9–12& ampgt60–8010–30& أمبير 20& ampgt 3.50

الجدول 2 . أمثلة على الجزيئات المتورطة في تنشيط الخلية أو التسبب في المرض

نوع من الخلاياجزيئات
خلايا الدم الحمراءفوسفاتيديل سيرين ، كبريتيد ، ICAM-4 ، مستضد لوثري ، α4β1 (VLA-4) ، CD44 ، CD47 (بروتين مرتبط بإنتجرين) ، CD36 ، ميكرو آر إن إيه
البطانةE-selectin ، P-selectin ، VCAM-1 ، ICAM-1 ، عامل الأنسجة ، MCP-1 ، عامل نخر الورم α ، اللوثرية ، جزيء التصاق الخلايا القاعدية (El Nemer et al. ، 2007) ، fibronectin (Kumar et al. ، 2007) . ، 1996) ، αVβ3
حيداتعامل الأنسجة ، عامل نخر الورم ألفا ، إنترلوكين -1
العدلاتMac-1 و LFA-1 و VLA-4 (كانالي وآخرون ، 2011)
الخلايا التائية القاتلة الطبيعية الثابتةCD69 ، مضاد للفيروسات- γ ، CXCR3
الصفائحThrombospondin-1 (Camus et al. ، 2012) ، وعامل نخر الورم من العائلة الفائقة 14 (Garrido et al. ، 2012) ، ورابط CD40 قابل للذوبان (Lee et al. ، 2006) ، و arginase II (Raghavachari et al. ، 2007)

يمكن أن تكون الطفرة الأخرى طفرة HbS أخرى ، أو طفرة HbC ، أو طفرة β-thalassemia. يوضح الجدول 1 شدة المرض النموذجية ، ومستويات الهيموغلوبين ، وأنماط تجزئة الهيموغلوبين للأنماط الجينية الشائعة لفقر الدم المنجلي مقارنةً بـ Hb الطبيعي (HbAA) والسمات المنجلية (HbSA). ومع ذلك ، فإن شدة المرض داخل كل نمط وراثي تظهر تباينًا واسعًا ، حيث تكون المعدلات المعروفة هي أنماط الفردانية العنقودية الجينية β-globin ، وحذف الجين ألفا المتزامن ، ومستويات الهيموغلوبين الجنيني.

تستعرض هذه المقالة الجوانب الفيزيولوجية المرضية الرئيسية لفقر الدم المنجلي: بلمرة الهيموجلوبين وتفعيل البطانة المنجلية للخلايا الحمراء وخلايا الدم مع انسداد الأوعية وإصابة نقص التروية وإعادة التروية وانحلال الدم مع استنفاد أكسيد النيتريك والأضرار التأكسدية. المظاهر السريرية الناتجة وإدارتها واسعة النطاق وتتجاوز نطاق هذه المقالة. تتم مراجعة هذه المعلومات بشكل شامل في إرشادات المعهد الوطني للقلب والرئة والدم حول إدارة SCD ، ولكن يتم تقديم ملخص موجز أدناه.


محتويات

يرتبط أيون الحديد لحالة +2 من مجموعة الهيم بأربعة نيتروجين في مستوى واحد من 4 حلقات بورفيرين وحمض أميني هيستيدين قريب من حلقة إيميدازول لجزيء غلوبين تحت مستوى حلقة بورفيرين. تربط مجموعة الهيم الأكسجين عن طريق الانحناء. هذا لا يزيد من حالة أكسدة أيون الحديد ولكنه يتناقص في الحجم الذري. يؤدي هذا إلى انتقال أيون الحديد إلى مستوى حلقة البورفيرين وإحضار مجموعة الأحماض الأمينية هيستيدين القريبة. في النهاية ، يغير التشكل الخيفي لجزيء الجلوبيولين. عندما يربط الحديد الأكسجين ، يغير أيون الحديد موقعه ليبقى في نفس مستوى حلقة البورفيرين. يؤدي هذا إلى زيادة مسافة الرابطة بين الحديد والأكسجين بينما تقل مسافة رابطة الحديد بالهيستيدين في حلقة إيميديزول. يؤدي انخفاض الحديد إلى الهيستيدين في حلقة الإيميدزول إلى خروج مستوى الحلقة من رباعي الهيموجلوبين. الآن ، يتم فتح مواقع الربط لمجموعات الهيم لربط الأكسجين. بشكل عام ، يتم تصنيف العملية على أنها تعاون إيجابي. يمكن زيادة ألفة ارتباط بروتين الهيموغلوبين بالأكسجين عن طريق زيادة تشبع الركيزة لجزيء الأكسجين. يؤدي الارتباط بين بروتين الهيموجلوبين والأكسجين إلى تغيير شكل موقع الارتباط مما يؤدي إلى زيادة تقارب جزيئات الأكسجين الأخرى لربط جزيء البروتين. تُعرف العلاقة التناسبية غير المباشرة لتقارب ارتباط جزيئات بروتين الهيموجلوبين بين الأكسجين وثاني أكسيد الكربون بتأثير بور ، حيث يتغير منحنى ربط الأكسجين لجزيء البروتين إلى يمين الرسم البياني ، على هذا النحو ، انخفاض مستوى يزيد ارتباط ثاني أكسيد الكربون بالهيموغلوبين من تقارب الأوكسجين مع جزيء البروتين.

2،3-BPG يرتبط بالهيموجلوبين في وسط رباعي الدم لتحقيق الاستقرار في حالة T (على سبيل المثال في أنسجة العضلات).

2،3-BPG مهم للغاية أيضًا في دور استقرار الحالة T للهيموجلوبين. يريد الهيموغلوبين التحول إلى حالة R أكثر ملاءمة نظرًا لحقيقة أن الحالة T غير مستقرة تمامًا. تم اختبار الهيموجلوبين النقي (بدون 2،3-BPG) ووجد أنه يربط الأكسجين بقوة أكبر بكثير من الهيموجلوبين في الدم. يحتوي الهيموغلوبين الذي يحتوي على 2،3-BPG على تقارب أقل للارتباط بالأكسجين في الأنسجة مما يسمح له بأن يكون ناقلًا أفضل للأكسجين من الهيموغلوبين النقي الذي لا يحتوي على 2،3-BPG. عند وجود 2،3 BPG ، فإنه ينقل حوالي 66٪ من الأكسجين بينما ينقل الهيموغلوبين النقي حوالي 8٪ فقط. والسبب هو أن 2،3-BPG يرتبط بداخل الهيموجلوبين ويستقر بطريقة ما في حالته T (الحالة التي تقل فيها نسبة الأكسجين). عندما يرتبط كمية كافية من الأكسجين بالهيموجلوبين ، يحدث الانتقال من الحالة T إلى الحالة R ، التي تطلق 2،3-BPG. 2.3-BPG يبقى في الهيموجلوبين حتى يأتي ما يكفي من الأكسجين ليحل محله. هذا يحافظ على الأكسجين في حالته T حتى يصبح جاهزًا للانتقال إلى الحالة R (حيث تزداد تقاربه للأكسجين بشكل كبير). هذا يوسع منحنى تشبع الأكسجين بالهيموجلوبين.

When the oxygen binds to Hemoglobin, the iron in the Heme group moves from the outside to the inside of the plane. In doing so, the Histidine side group also changes its alpha helix when the iron moves. Thus, this triggers the carbonyl terminal of the alpha helix to change position and that favors transition from T state to R state.

2,3-Bisphosphoglycerate (2,3-BPG) or 2,3-diphosphoglycerate (2,3-DPG) binds to deoxyhemoglobin with larger bonding affinity, such that it makes the T state of hemoglobin protein more stable or increases oxygen affinity of the protein its biological function is to control bonding between hemoglobin and oxygen molecules for oxygen to be released to body tissues.

This allosteric effector binds to a site on the tetramer that is only present on the Tense(T) form of hemoglobin. The site is in the form of a pocket which is bordered by beta subunits. These positively charged subunits, His143, Lys82, and His2, interact with 2,3-BPG holding it in place. When the equilibrium of the tense form is pushed to the relaxed(R) form, the bonds that hold the 2,3-BPG molecule in place are broken and it is released. The hemoglobin stays in the T form during low concentrations of oxygen, so when 2,3-BPG is present, more of the oxygen binding sites must be filled in order for the transition from T to R form to occur.

The cooperativeness of hemoglobin makes it a much more efficient transporter of oxygen than myoglobin. Although myoglobin and hemoglobin both become highly saturated with oxygen at high concentrations (E.g. in the lungs), hemoglobin is characterized by much weaker binding to oxygen at low concentrations compared to myoglobin. The cooperativeness of tetramers work both ways in hemoglobin. As one oxygen molecule binds to one heme group, the oxygen affinity for the other groups increase. Once an oxygen molecule is released, this stimulates the release of the other oxygen molecules. This makes hemoglobin ideal in transporting and releasing oxygen from lungs to tissues where it is needed.

Cooperativeness occurs as a result of a change in the hemoglobin structure. In the deoxy form (where oxygen is absent), hemoglobin exists in the T (tense)-state. Upon oxygenation, the dimers in hemoglobin shift by 15 degrees and the R (relaxed)-state is adopted. The R-state form has a much higher affinity for oxygen.

For specifics sakes, the cooperativeness experienced in hemoglobin among its four separate monomers occurs as a result of a proximal histidine shift when one monomer binds to an oxygen atom. The heme group of hemoglobin is situated in such a way that it is composed of 4 pyrrole coordinating around an iron ion. In addition, there is a proximal histidine group that is also coordinated the iron group constituting the 5th coordination ligand. In the deoxy form, the iron ion is not completely in the plane of the pyrrole rings, in fact it is about 0.4 angstroms below the plane of the ring. This downward shift is due to the proximal histidine ligand on the bottom of the coordination complex. However, when one of the monomers binds to an oxygen molecule, the iron ion gains a sixth coordination ligand, the oxygen molecule itself, and it pulled up 0.4 angstroms to the plane of the pyrrole rings. This shift upwards also pulls the proximal histidine group up as well. It this movement of the histidine group that contributes to the cooperativeness property of hemoglobin. The proximal histidine is located at the interface of the alpha and beta subunits found in hemoglogin (hemoglobin having two identical alpha units and two identical beta units). When the histidine group moves upwards, it forces a conformational change in that interface, which conforms the next monomer to situate itself in a fashion that increases its affinity to another oxygen molecule. As that monomer binds an oxygen molecule, the whole process happens again. It this cascade of events, the iron shifting up upon binding and the histidine moving up as a result, that describes the cooperativeness that hemoglobin has between its four monomers and the transition it makes from the T state to the R state.

Chemical process by which as active site of enzyme is bonded by substrate, the enzyme can react with substrate with more effect three forms of which are positive cooperativeness, negative cooperativeness, and non-cooperativeness for positive cooperativeness, for example, when oxygen binds to hemoglobin, the affinity of the protein for oxygen increases therefore, binding of oxygen to the protein is more easily done for negative cooperative, for example, when enzyme binds to ligand, the bonding affinity decreases.

From the oxygen binding curve of the hemoglobin, it is said that hemoglobin follows a sigmoid model because it looks like a "S" shaped curve. The curve also suggested that hemoglobin has a lower oxygen binding affinity. This is due to that fact that hemoglobin binds to 2,3 bisphosphoglycerate inside of the red blood cell.

The sigmoid binding model of the curve indicates that hemoglobin follows a special oxygen binding behavior, known as cooperativeness. The curve shows that binding at one site of the protein will increase the likelihood of other binding at other sites. And also the unloading of oxygen at one site will also facilitate the unloading of oxygen at other sites.

The biological of this sigmoid model of oxygen binding leads to efficient oxygen transport. The unloading of oxygen can be seen in the graph where in the lungs (100 torr) the protein is saturated with oxygen and all of the oxygen binding sites are occupied. However when this is moved to the tissues to release the oxygen, the saturation level drops and the total unloading oxygen level is 66%. This situation is favored because the hemoglobin goes through cooperativeness and it increases the tendency for oxygen binding and unbinding. Unlike myoglobin, which binds to tightly to oxygen for its release.

في ال concerted model, T and R states are the only two forms of hemoglobin that exist. T state is the state where hemoglobin has its quaternary structure in the deoxy form, which is also a tense form. The R state is the state where the hemoglobin has its quaternary structure in completely oxygenated form. This state is relaxed, less constrained, and leaves the oxygen binding sites free. An equilibrium exists between these two states that is shifted by the binding of oxygen, which shifts equilibrium towards R-state. This shift (to R-state) increases the affinity of oxygen of its binding sites. All tetramers of the hemoglobin must be in the same state.

في ال sequential model, there is no full conversion from the T-state to R-state. The binding of oxygen changes conformation of the subunits, which subsequently induces changes in other subunits to increase their affinity for oxygen. The subunit to which the a ligand binds changes its conformation without interrupting other subunits to have conformational changing.

In the curve of fractional saturation (fraction of possible binding site that include the binded oxygens) vs. the concentration of oxygen measured by its partial pressure in torr, the T-state binding curve is relatively shallow at low concentration of oxygen when all molecules are in the T state because if a molecule is assumed in the R state, the oxygen affinity increases, which means that new oxygen molecules have more chances to bind to the rest of the three unoccupied sites. The R-state binding curve goes sharply at the beginning but level off when all of the binding sites are occupied by oxygens.

Hemoglobin behavior resembles a mix of these two models. A molecule with only one bound oxygen molecule exists primarily in T-state, but the other subunits have a much higher affinity for oxygen as suggested by the sequential model. Meanwhile, a molecule with three subunits bound exists primarily in the R-state as suggested by the concerted model.

File:Transition.JPG Le Chatelier's Principle can be seen to play a role in the circulation of CO2 in the body. Within the erythrocyte, by decreasing the concentration of HCO3 - , it acts a force in which it requires more CO2 to be in the cell so that it can be converted to HCO3-.

This reaction, which is carried out by carbonic anhydrase, also decreases the pH within the erythrocyte. Consequently this encourages the hemoglobin to take on the T-state as the excess hydrogen in the cell allows for salt bridges to form. These salt bridges then induce the cell to form the T-state more often than the R-state.

An allosteric effector of hemoglobin is a regulation by a molecule that is structurally unrelated to oxygen and binds to a site completely distinct from the oxygen binding site.

2,3-Bisphosphoglycerate Edit

2,3-BPG is a highly anionic compound found in hemoglobin, making it an efficient oxygen transporter. It lowers the oxygen affinity of hemoglobin by binding in the center of the tetramer, stabilizing hemoglobin's "T" state. 2,3-BPG, with such high negative charge, interacts with 3 positively charged groups on each beta chain in the two alpha-beta dimer. For the transition of "T" state to "R" state to occur, the 2,3-BPG must be broken. For this to occur, more oxygen-binding sites within the hemoglobin tetramer must be occupied. Therefore, the hemoglobin remains in the lower-affinity T state until a much higher oxygen concentration is reached. In pure hemoglobin with no 2,3-BPG, only 8% of the sites would contribute to oxygen transport. The presence of 2,3-BPG in hemoglobin increases the percentage to 66%.

Fetal hemoglobin has a higher affinity for oxygen than does regular hemoglobin. Regular hemoglobin is made of two alpha/beta dimers, while fetal hemoglobin is made of two alpha/gamma dimers. The gamma subunits have a lower affinity for binding 2,3-BPG. Thus, with less 2,3-BPG, fetal hemoglobin has a higher affinity for oxygen. This is advantageous for the fetus, as oxygen must be carried longer distances (from the mother) than in regular situations.

The Bohr Effect (Hydrogen Ions and Carbon Dioxide) Edit

تحرير الهيدروجين

A hemoglobin traveling from a region of high pH to a region of lower pH has a tendency to release more oxygen. This is because as pH decrease, the oxygen affinity of hemoglobin decreases. The "T" state of the hemoglobin is stabilized by 3 amino acids (alpha2 Lys40, beta1 His146, beta1 Asp94) that form 2 salt bridges. The residue at the C terminus of the His146 forms salt bridge with the lysine residue in the alpha subunit of the other alpha-beta dimer. The salt bridge between the His146 and the Asp94 is formed only when pH drops, protonating the side chains of His146.

Carbon Dioxide Edit

Carbon dioxide also stimulates oxygen release in the hemoglobin. Carbonic anhydrase takes carbon dioxide diffused from the tissue into the red blood cell and water to yield carbonic acid (H2كو3), which is a strong acid (pKa 3.5). Once this compound is formed, it dissociates into HCO 3- and H + , which increases the acidity of the environment and lowers the pH level. This drop in pH level will again stabilize the T-state of the hemoglobin. In the hemoglobin, there are three key amino acid residues responsible for the bind of oxygen to the active site: lysine (Lys), histidine (His), and aspartate (Asp). The three amino acids are linked by two salt bridges. One of the salt bridge, between histidine and aspartate, does not form until there is an proton added to histidine. Under conditions of low pH, the histidine gets protonated to allow then the formation of the salt bridge and thus, a conformational change that stabilizes the T-state, lower its affinity for oxygen. In addition, carbon dioxide reacts with the amino-terminals of hemoglobin, resulting in the formation of negatively charged carbamate groups which further stabilize the T state by supporting the salt bridge interactions. This is convenient on a physiological sense. Since tissues tend to be low in oxygen and high in carbon dioxide concentration, the low pH environment will lower hemoglobin's affinity for oxygen and cause the red blood cell carriers to release the oxygen at the tissues.

Hemoglobin is an efficient oxygen transporter around the body. How does it release oxygen to the tissue? Hemoglobin releases oxygen where it is a necessity. Examples include working muscles and tissues. When tissue is metabolizing, it releases carbon dioxide and hydrogen ions. Hemoglobin reacts these conditions. These are called the carbon dioxide effect and the pH effect.

Christian Bohr discovered that hemoglobin is found to have a lower oxygen saturation in lower pH. The release of protons signifies a change in pH. The reason is that protons protonate a histidine on the end of one of the beta chains found on the hemoglobin. Consequently, this makes the histidine charged and creates a salt bridge (ion-ion interaction) with aspartate (negatively charged) on the same polypeptide chain. That salt bridge stabilizes the T state of hemoglobin, which favors the release of oxygen.

Carbon dioxide released by cells are mixed with the blood serum to make carbonic acid. Carbonic acid is a relatively strong acid, so it dissociates into bicarbonate and a proton (which can be used above). The carbon dioxide itself, however, can also participate in oxygen release. When the carbon dioxide meets the terminal amino group of hemoglobin's peptides, it can react to form carbamates, which are negatively charged. This reaction also produces an additional acidic proton. These negatively charged groups can also participate in salt bridges that further stabilize the T state of the hemoglobin to further facilitate the release of oxygen. This effect was seen when someone noticed that oxygen saturation was lowest when in an acidic and carbon dioxide-rich environment.

The deficiency or mutations of hemoglobin can be a result of abnormality of structure of protein molecules, which is related to فقر دم و sickle cell disease - a condition that malformed red blood cells are resulted from structural abnormality of hemoglobin molecules restrict passage of blood vessels for the supply of blood flow to body tissues.

فقر الدم المنجلي is a disease caused by one amino acid substitution. In this case, valine was substituted for glutamate in position 6 of the beta chain of hemoglobin. The mutated form is known as Hemoglobin S (HbS). The elimination of the negative charges of glutamate and the substitution of glutamate with hydrophobic valine causes hydrophobic interactions between different hemoglobins. From electron micrographs, studies have shown that hemoglobin in sickle red blood cells form large fibrous aggregates. The fibrous aggregates form across the red blood cells distorting the shape and increasing their potential to clog small capillaries. This detrimental effect leads to a high risk of stoke and bacterial infection from poor blood circulation. Not only does the sufferer attain insufficient amounts of oxygen, but the aggregated hemoglobins make it harder for blood to flow through small vessels which can cause blood clots. It is interesting to note that the areas with high population of people carrying sickle cell traits is correspond to the areas with high prevalence of malaria. Sickle cell traits means that a person have one normal gene and one mutated gene, disease does not take place in these people. The reason is that a person carrying sickle cell traits are resistant to malaria. The malaria causing parasite can not reproduce effectively in people with sickle cell traits. It should be noted however that the sickle cell gene is codominant. This means that in a person carrying one normal gene and one mutated gene, there will be both regular healthy blood cells and mutated blood cells. However, the function of the normal blood cells makes up for the abnormal cells and no symptoms are felt.


Pathophysiology of Sickle Cell Disease

مقدمة

The hemoglobin (Hb) molecule within the red blood cell (RBC) carries oxygen from the lungs to the tissues, transports carbon dioxide from tissues back to lungs, and helps maintain acid–base balance. Hb is a tetramer consisting of four subunits: α1, α2, β1, and β2. Normally, the two α-chains are identical, as are the two β-chains, and denoted as α2β2.

Sickle cell disease (SCD) is a group of genetic disorders in which two mutant copies of the β-globin gene are inherited ( Table 1 ). One of the mutations must be the sickle Hb (HbS) mutation, a point mutation in the sixth codon of the β-chain gene (GAG to GTG) that results in a hydrophobic valine replacing a hydrophilic glutamic acid. This amino acid substitution decreases a hingelike flexibility of the tetramer that then allows abnormal lateral contacts between HbS-containing tetramers to occur ( Table 2 ).

الجدول 1 . Common hemoglobin patterns of normal and sickle cell–related genotypes

الطراز العرقىDisease severityHb (g dl −1 )% of Hb type/total Hb in a typical patient
HbSHbAHbFHbA2HbC
AAلا أحدطبيعي0&gt90≤1&lt3.50
SANone–minimalطبيعي≤50&gt60≤1&lt3.50
SSشديدة6–8&gt900&lt10&lt3.50
SCModerate–severe10–15500≤1&lt3.550
Sβ 0 شديدة7–9&gt800&lt20&gt3.50
Sβ + Mild–moderate9–12&gt60–8010–30&lt20&gt3.50

الجدول 2 . Examples of molecules implicated in cell activation or pathogenesis

نوع من الخلاياجزيئات
Red cellsPhosphatidylserine, sulfatide, ICAM-4, Lutheran antigen, α4β1 (VLA-4), CD44, CD47 (integrin-associated protein), CD36, microRNAs
البطانةE-selectin, P-selectin, VCAM-1, ICAM-1, tissue factor, MCP-1, tumor necrosis factor-α, Lutheran, basal cell adhesion molecule ( El Nemer et al., 2007 ), fibronectin ( Kumar et al., 1996 ), αVβ3
حيداتTissue factor, tumor necrosis factor-α, interleukin-1β
العدلاتMac-1, LFA-1, and VLA-4 ( Canalli et al., 2011 )
Invariant natural killer T-cellsCD69, interferon-γ, CXCR3
الصفائحThrombospondin-1 ( Camus et al., 2012 ), tumor necrosis factor super family 14 ( Garrido et al., 2012 ), soluble CD40 ligand ( Lee et al., 2006 ), arginase II ( Raghavachari et al., 2007 )

The other mutation can be another HbS mutation, a HbC mutation, or a β-thalassemia mutation. Table 1 shows typical disease severities, Hb levels, and Hb fractionation patterns of the common SCD genotypes compared to normal Hb (HbAA) and sickle trait (HbSA). Disease severity, however, within each genotype shows wide variability, with known modifiers being β-globin gene cluster haplotypes, concurrent α-gene deletions, and fetal Hb levels.

This article reviews the major pathophysiological aspects of SCD: Hb polymerization and red cell sickling endothelial and blood cell activation with vaso-occlusion and ischemia–reperfusion injury and hemolysis with nitric oxide depletion and oxidative damage. The resulting clinical manifestations and their management are wide ranging and beyond the scope of this article. Such information is comprehensively reviewed in the National Heart Lung and Blood Institute guidelines on SCD management, but a concise summary is presented below.


الجهاز التنفسي

Hemoglobin

Mammalian hemoglobin consists of four-unit molecules, each containing one heme and its associated protein. Heme is a protoporphyrin consisting of four pyrroles with a ferrous iron at the center. The ferrous iron combines reversibly with oxygen in proportion to PO 2. The hemoglobin molecule is spheroidal an amino acid side chain is attached to each heme. The amino acid composition of the side chains and their conformation greatly affects the affinity of hemoglobin for oxygen and defines the different types of mammalian hemoglobin. Adult hemoglobin contains two α- and two β-amino acid chains. Each hemoglobin molecule can reversibly bind up to four molecules of oxygen. The reversible combination of oxygen with hemoglobin is shown in the oxyhemoglobin dissociation curve ( Figure 2-18 ).

The oxygen content of blood (i.e., the oxygen combined with hemoglobin) is determined by PO2 ( Box 2-3 see Figure 2-18 ). The oxyhemoglobin dissociation curve is virtually flat above a PO2 of approximately 70 mm Hg. Further increases in PO2 add little oxygen to hemoglobin, and the hemoglobin is said to be saturated with oxygen. When saturated, 1 g of hemoglobin can hold 1.36 to 1.39 ml of oxygen. Therefore blood from a resting horse with 15 g of hemoglobin per deciliter has an oxygen capacity of 21 ml of oxygen per deciliter of blood (volumes percent).

The oxyhemoglobin dissociation curve has a steep slope below PO2 of 60 mm Hg. This is the range of tissue PO2 at which oxygen is unloaded from the blood. Tissue PO2 varies, depending on the blood flow/metabolism ratio, but “average” tissue PO2 is 40 mm Hg (the same as mixed venous PO2). Blood exposed to a PO2 equaling 14 mm Hg loses 25% of its oxygen to the tissues. More oxygen is unloaded from the blood in rapidly metabolizing tissues where tissue PO2 is low. The oxygen that remains in combination with hemoglobin forms a reserve that can be drawn on in emergencies.

The oxyhemoglobin dissociation curve can also be displayed with percent saturation of hemoglobin as a function of PO2. Percent saturation is the ratio of oxygen content to oxygen capacity (the amount of oxygen combined with hemoglobin when saturated), and hemoglobin is over 95% saturated with oxygen when it leaves the lungs in horses at sea level. Mixed venous blood is 75% saturated with oxygen when PO2 is 40 mm Hg. Pulse oximeters allow easy evaluation of the percent saturation of hemoglobin in vivo.

The relationship between PO2 and oxyhemoglobin saturation is not fixed but varies with blood temperature, pH, and the intracellular concentration of certain organic phosphates (see Figure 2-18 ). An increase in tissue metabolism produces heat, which elevates blood temperature and shifts the oxyhemoglobin dissociation curve to the right (increases P50) (i.e., the PO2 at which hemoglobin is 50% saturated). Such a shift facilitates dissociation of oxygen from hemoglobin and releases oxygen to the tissues. Conversely, excessive cooling of the blood, as occurs in hypothermia, shifts the dissociation curve to the left thus the tissue PO2 must be lower to release oxygen from hemoglobin.

The shift in the oxyhemoglobin dissociation curve that results from a change in PCO2 (known as the Bohr effect) is caused in part by combination of CO2 with hemoglobin, but mostly by the production of hydrogen ions, which decreases pH ( Box 2-4 ). A change in pH alters the structure of hemoglobin and the accessibility of oxygen to the binding sites on heme ( Figure 2-19 ). An increase in PCO2 or a decrease in pH shifts the oxyhemoglobin dissociation curve to the right and facilitates the unloading of oxygen. These are the conditions that occur in metabolically active tissues that have increased need for the oxygen.

Organic phosphates, especially diphosphoglycerate (DPG) and adenosine triphosphate (ATP), also regulate the combination of oxygen with hemoglobin. The oxyhemoglobin dissociation curve is shifted to the right when concentrations of DPG are high, as occurs under anaerobic conditions, and the unloading of oxygen is facilitated. The DPG concentrations decrease when blood is stored this can limit the ability of transfused blood to release oxygen to the tissues. Storing equine blood in citrate-phosphate-dextrose with supplemental adenine (CPDA-1) maintains acceptable concentrations of DPG. 81


Rightward shift of oxygen hemoglobin curve:

The rightward shift of oxygen hemoglobin curve indicated decreased hemoglobin affinity for oxygen.Thus less oxygen combines with hemoglobin.There are some of the reasons that effect rightward shift.

Increase in pH increases oxygen affinity for hemoglobin, while decrease in pH causes the rightward shift of oxygen hemoglobin curve.Thats the reason that oxygen detaches form blood at tissue level where pH is less due to the presence of more carbon dioxide.