معلومة

لماذا المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد فعالة بشكل خاص للبكتيريا الهوائية سالبة الجرام؟

لماذا المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد فعالة بشكل خاص للبكتيريا الهوائية سالبة الجرام؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

الأمينوغليكوزيدات عبارة عن سلاسل قصيرة من جزيئات السكر مع استبدال بعض مجموعات -OH بمجموعات أمين. بقدر ما أفهم أنها تعمل عن طريق التسبب في خطأ الريبوسومات البكتيرية في قراءة الحمض النووي الريبي وإنشاء بروتينات لا تعمل. تتوقف هذه البروتينات عن توفير الوظائف الأساسية للخلية وتزيد من نفاذية الخلية للأمينوغليكوزيدات ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلية. ما لا أفهمه هو سبب كون هذه الآلية خاصة بالبكتيريا الهوائية سالبة الجرام. من المؤكد أن نفاذية الغشاء ستكون متماثلة تقريبًا لكلا الفئتين؟ وكذلك هيكل الريبوسوم؟ أي مساعدة سيكون محل تقدير كبير.


لا يتوافق اللاهوائي مع التراكم الفعال داخل الخلايا للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد مثل الستربتومايسين والجنتاميسين.

بعد خطوة ربط أولية تتضمن عديدات السكاريد الدهنية في الغشاء الخارجي ، تُظهر حركية امتصاص الأمينوغليكوزيدات عمليتين تعتمدان على الطاقة (EDP I AND II). EDP ​​I هي المرحلة البطيئة والمحددة للمعدل وتعتمد على إمكانات الغشاء ΔΨ، لكن تفاصيل العملية غير واضحة. يعتبر EDP II أسرع ويمكن أن يحدث بسبب تغيرات الأغشية الناتجة عن أخطاء الترجمة التي تسببها المضادات الحيوية المتراكمة في EDP I لأن مثبطات تخليق البروتين تمنع الانتقال من EDP I إلى EDP II.

يتطلب EDP I قيمة عتبة تبلغ ΔΨ، وهناك دليل على أن هذه العتبة لا يمكن تحقيقها في كثير من الأحيان في ظل الظروف اللاهوائية.

يستند هذا الملخص إلى المعلومات الواردة في هذا الاستعراض من عام 1987. لم أتمكن من العثور على أي معلومات أكثر حداثة.


الأمينوغليكوزيدات موجبة الشحنة وبالتالي يتم جذبها أكثر نحو البكتيريا سالبة الجرام حيث أن LP في غشاءها الخارجي سلبي.


علم العقاقير

أمينوغليكوزيدات

مضادات الجراثيم أمينوغليكوزيد ، على سبيل المثال فانكومايسين وجنتاميسين ، تمنع تخليق البروتين في البكتيريا عن طريق الارتباط بشكل لا رجعة فيه بجزء من الريبوسوم (الوحدة الفرعية 30S). هذا يمنع aminoacyl-tRNA من الارتباط بموقع المستقبل ، ويتوقف تطوير سلسلة الببتيد. الأمينوغليكوزيدات تمنع بشكل انتقائي تخليق البروتين البكتيري. ومع ذلك ، فإن المضادات الحيوية للأمينوغليكوزيد لها نافذة علاجية ضيقة فقط. تسبب جميعها ضررًا دائمًا لخلايا الشعر في الأذن الداخلية ، مما يؤدي إلى الصمم (تسمم الأذن) إذا ارتفع تركيز البلازما قليلاً فقط فوق التركيز الفعال للجراثيم.

ينشط الأمينوغليكوزيدات ضد بعض الكائنات الحية إيجابية الجرام والعديد من الكائنات سالبة الجرام. بعض (أميكاسين ، جنتاميسين ، توبراميسين) نشطة أيضًا ضد P. الزنجارية. الستربتومايسين فعال ضد السل الفطري ويجب أن يكون محجوزًا لعلاج مرض السل.

جميع aminoglycosides قابلة للذوبان في الماء بدرجة عالية ، وبالتالي لا يتم امتصاصها بعد الجرعات الفموية. إن قابليتها العالية للذوبان في الماء تعني أيضًا التخلص منها عن طريق الترشيح في الكلية ، مع إزالة تقارب معدل الترشيح الكبيبي (حوالي 100-120 مل / دقيقة). لذلك ، يتم إعطاء الحقن عادة كل 4-6 ساعات للحفاظ على النطاق العلاجي الضيق لتركيز البلازما اللازم لقتل البكتيريا دون التسبب في تسمم أذني. في المرضى الذين يعانون من ضعف وظائف الكلى ، من الضروري تعديل الجرعة. يتم توفير إشارة إلى ضعف وظائف الكلى عن طريق قياس تركيز الكرياتينين في البلازما. يشير التركيز المرتفع إلى ضعف وظائف الكلى وأن هناك حاجة إلى تقييم دقيق لنظام الجرعات. قد يشمل ذلك تقييمًا كاملًا لتصفية الكرياتينين. النيومايسين شديد السمية للاستخدام الجهازي ، وبالتالي ، يمكن استخدامه فقط لعلاج التهابات الجلد والأغشية المخاطية.


البكتيريا وأنواع بريفوتيلا وغيرها من العصيات اللاهوائية سالبة الجرام

التهاب اللوزتين المزمن.

يمكن أن يتورط النوى المجففة النشطة في التهاب اللوزتين الحاد والتهاب اللوزتين المزمن ومضاعفاتهما ، بما في ذلك التهاب الوريد الخثاري الوريدي الوداجي. تتضمن الأدلة على السمات الفيزيولوجية المرضية للجراثيم اللاهوائية في التهاب اللوزتين غير العقدية ما يلي: انخفاض الحمى والأعراض السريرية في المرضى الذين عولجوا بالميترونيدازول مقارنة بالأطفال غير المعالجين 29 - استجابة مناعية يمكن اكتشافها ضد النوبات القلبية الوعائية في المرضى الذين يعانون من التهاب اللوزتين والتهاب النسيج الخلوي الصفاقي أو الخراج وكثرة الوحيدات العدوائية 30 العزلة من نوى AGNB من نوى اللوزتين للأطفال المصابين بالتهاب اللوزتين المتكرر 23 وخراجات حول اللوزتين وخراجات خلف البلعوم 31 وعزل الكائنات الحية الهوائية واللاهوائية المنتجة لـ β-lactamase من اللوزتين لأكثر من 75٪ من الأطفال المصابين بالتهاب اللوزتين العقدي المتكرر. 32 القدرة على قياس نشاط β-lactamase في قلب اللوزتين والمرضى & # x27 الاستجابات للعوامل الفعالة ضد البكتيريا المنتجة β-lactamase (مثل الكليندامايسين أو أموكسيسيلين بالإضافة إلى حمض الكلافولانيك) تدعم دور AGNB في الأطفال الذين لديهم البنسلين فشل في القضاء على التهاب اللوزتين العقدية. 32


الجليكانات والجليكوزامينوجليكان كمؤشرات حيوية إكلينيكية وعلاجات - الجزء ب

2.1 أمينوغليكوزيدات

يتم استخلاص المضادات الحيوية التي أساسها الأمينوغليكوزيد بشكل أساسي من مرق التخمير للستربتوميسيس والميكرومونوسبورا ، وبعضها يتم تحضيره شبه اصطناعي باستخدام أمينوغليكوزيدات طبيعية كمواد خام. منذ أن تم عزل الستربتومايسين لأول مرة في عام 1943 ، تم اكتشاف 5 أكثر من 100 أمينوغليكوزيد ، من بينها الأدوية المستخدمة بشكل شائع في الممارسة السريرية ، الستربتومايسين والجنتامايسين والكاناميسين والتوبراميسين والريبوميسين والباروموميسين والأميكاسين. يتم عرض خصائصها وتركيباتها الجزيئية في الجدول 1 والشكل 2. من بين المضادات الحيوية للأمينوغليكوزيد ، تحتوي السكريات الإيمينية بشكل أساسي على aminohexoses أو aminopentoses يتم استبدالها في مواضع مختلفة ، مثل أحادي الأمين 3-amino-3-deoxy- d -glucose و 6-amino-6-deoxy- d -glucose bisamino-replace2 ، 6-ديامينو -2 ، 3 ، 4 ، 6-رباعي أوكسي هكسوز وميثيل بديل 3-ديوكسي-4-سي-ميثيل-3-ميثيلامينو- ل -ارابينوز. تظهر هياكلها الكيميائية في الشكل 3. نظرًا للخصائص الهيكلية للأمينوغليكوزيدات ، فإن هذه المضادات الحيوية هي في الغالب مركبات قطبية ذات قابلية عالية للذوبان في الماء ، وهي أساسية بشكل عام. يتم تطبيقها عادة في الممارسة السريرية في شكل كبريتات أو كلوريد.

الجدول 1 . خصائص الأدوية القائمة على الأمينوغليكوزيد.

اسممصدرمعادلةالتأثيرات الدوائية والتطبيق السريريالآثار السلبية
الستربتومايسينستربتوميسيسج21ح39ن7ا12السل بجميع أشكاله ، وخاصة التهاب السحايا السلي والسل الغازي الحاد. تسمم الكلى وتسمم الأذن ، والدوار ، والتقيؤ ، وتنميل الوجه ، والحمى ، والطفح الجلدي 10-12
جنتاميسينميكرومونوسبوراج1: ج21ح43ن5ا7
ج2: ج20ح41ن5ا7
المضادات الحيوية واسعة الطيف. الإنتان التهابات الجهاز التنفسي التهابات المسالك البولية 13 التهاب السحايا 9 التهابات معوية التهابات الجلد والأغشية المخاطية التهابات العين والأذن والأنفتعداد دم منخفض ، استجابات حساسية ، مشاكل عصبية عضلية ، تلف الأعصاب ، سمية كلوية ، تسمم أذني 14،15
كاناميسينستربتوميسيسج18ح36ن4ا11· ح2وبالتالي4المضادات الحيوية واسعة الطيف. عدوى معوية ، تحضير معوي قبل الجراحة ، غيبوبة كبدية عند مرضى تشمع الكبد ونزيف في الجهاز الهضمي ، التهابات شديدة ، مثل تعفن الدم ، عدوى بطنية ، عدوى بكتيرية في العين ، سل.تسمم أذني ، 16 سمية كلوية ، 17 رد فعل تحسسي ، تأثيرات معدية معوية ، تأثيرات عضلية هيكلية ، تأثيرات عصبية ، تأثيرات أيضية
توبراميسيننزع الأكسجة Streptomyces النيجر أو كاناميسين بج18ح37ن5ا9مجموعة متنوعة من الالتهابات التي تسببها الجراثيم الحساسة ، مثل تعفن الدم الوليدي ، وعدوى الرئة ، والتهاب القرنية الجرثومي 18،19 20 في كثير من الأحيان مع البنسلين أو السيفالوسبورينالسمية الأذنية والسمية الكلوية 21
ريبوستاميسينStreptomyces أو بكتيريا التحلل المائي من البوتامينج17ح34ن4ا10· ن ح2وبالتالي4التهابات الجهاز التنفسي ، 22 تجويف البطن ، تجويف الصدر ، المسالك البولية ، الجلد والأنسجة الرخوة ، أنسجة العظام ، العين ، الأذن والأنف الناتجة عن عصيات حساسة سالبة الجرامعلى غرار كاناميسين ، لكنه أكثر اعتدالا
باروموميسينStreptomyces rimosusج23ح45ن5ا14· ن ح2وبالتالي4الالتهابات المعوية الموضعية ، 23 خاصة داء الشريطيات المصحوب بالعدوى المختلطة من الأميبا والدوسنتاريا العصوية قبل إجراء عملية القولون. أعراض الجهاز الهضمي ، حرقة المعدة ، الوهن العضلي الشديد ، تلف الكلى ، فرط الحمضات ، التهاب البنكرياس
أميكاسينالمشتقات شبه الاصطناعية للكاناميسينج22ح43ن5ا13· ن ح2وبالتالي4الالتهابات الشديدة ، خاصة التي تسببها عصيات سالبة الجرام سالبة الجرام كانامايسين أو جنتامايسين مقاومة للتوبراميسين 27 ضرر كلوي ، تسمم أذني ، حصار عصبي عضلي ، رد فعل تحسسي 7،28 - 31

الصورة 2 . التركيبات الكيميائية للمضادات الحيوية التمثيلية القائمة على الأمينوغليكوزيد.

تين. 3 . التركيبات الكيميائية للسكريات الأحادية الإيمينية الموجودة عادة في المضادات الحيوية القائمة على الأمينوغليكوزيد.

الأمينوغليكوزيد هو مركب غليكوزيد يتكون عن طريق ربط السكريات الأمينية مع سيكلوهكسانول الأميني عبر جسر أكسجين ، والذي يظهر نشاط مبيد للجراثيم ضد الأيروبس سالبة الجرام وبعض العصيات اللاهوائية وبعض البكتيريا الفطرية مثل السل الفطري، ولكن بشكل عام ليس لها تأثير على البكتيريا والفطريات والفيروسات إيجابية الجرام. من الناحية السريرية ، يتم استخدامه بشكل أساسي لعلاج الالتهابات الجهازية التي تسببها العصيات الهوائية سالبة الجرام. آلية العمل المضاد للبكتيريا للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد هي بشكل أساسي تثبيط تخليق البروتينات البكتيرية. هذه العائلة قادرة على الارتباط مباشرة بالموقع A لمنطقة فك تشفير الرنا الريباسي 16S للوحدة الفرعية الريبوزومية 30S لممارسة أنشطة واسعة بما في ذلك السمية الخلوية المضادة للبكتيريا والفيروسات والمضادة للملاريا والعامة. 32 لوحظ أن جزء C-30-1،3-dimethyl urea من pactamycinsat C-30 مهم للنشاط بينما يعتبر C-90 6-methyl salicylic ester قابلاً للاستغناء. تباين في النشاط المضاد للملاريا من السكر الزائف C-30 المتفرعة مع انخفاض السمية الخلوية لخط خلايا الثدييات بشكل عام.

الخصائص المبيدة للجراثيم للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد هي كما يلي: أولاً ، نشاط مبيد للجراثيم قوي على البكتيريا الهادئة وتأثير مبيد للجراثيم المعتمد على التركيز ثانيًا ، فعال فقط للبكتيريا الهوائية ، خاصة بالنسبة للعصيات الهوائية سالبة الجرام الثالثة ، تأثير مضاد حيوي واضح (PAE) أخيرًا ، محسّن نشاط مضاد للجراثيم في بيئة قلوية. 33 ومع ذلك ، يمكن لبعض البكتيريا سالبة الجرام أن تنتج إنزيمات معطلة للأمينوغليكوزيد عن طريق تحفيز الأستلة الأمينية أو الهيدروكسيل ، أو الفسفرة ، أو ربط الأحماض النووية في مواضع محددة في الأمينوغليكوزيدات. لذلك ، فإن التعديلات الهيكلية للأمينوغليكوزيدات مسؤولة عن تقليل نشاط المضادات الحيوية.

أدى الاهتمام باستخدام aminoglycosides ذات مرة إلى نقاش حول مسألتين رئيسيتين: قابلية مضادات الميكروبات وملامح السمية. تتنوع آليات المقاومة البكتيرية للأمينوغليكوزيدات. يتم تحقيق الآلية الأكثر شيوعًا بواسطة عائلة من الإنزيمات تسمى AMEs. بالإضافة إلى ذلك ، يمكن تحقيق مقاومة الأمينوغليكوزيدات عن طريق طفرات الهدف الريبوسوم وعن طريق تعديل الريبوسوم عن طريق عائلة من ميثيل ميثيل ترانسفيراز الريبوزومي. يعمل جدار الخلية البكتيرية كحاجز جوهري ، ويمكن زيادة عدم نفاذه من خلال تعديلات الدهون المكتسبة التي تسبب تنافر الأمينوغليكوزيدات. علاوة على ذلك ، حتى إذا دخلت الأمينوغليكوزيدات إلى الخلية البكتيرية ، فقد تظل التركيزات بين الخلايا منخفضة بسبب التفريغ النشط للأمينوغليكوزيدات من الخلية بواسطة مضخات التدفق. 35 من المعروف على نطاق واسع أن الأمينوغليكوزيدات يمكن أن تسبب تسمم الأذن الداخلية وفقدان السمع العصبي بالمستشعرات. 36،37 تتراوح نسبة حدوث السمية الأذنية في الأذن الداخلية من 7٪ إلى 90٪ ، اعتمادًا على نوع المضادات الحيوية المستخدمة ، وحساسية المريض تجاه هذه المضادات الحيوية ، ومدة تناول المضادات الحيوية. 38 إن سمية المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد تحد من استخدامها السريري الإضافي. ومع ذلك ، نظرًا لأن الأمينوغليكوزيدات هي مبيدات جراثيم هادئة ، فإن PAE شائع للعصيات سالبة الجرام ، والتأثير الكامل للجراثيم ، التآزري ، جنبًا إلى جنب مع الأدوية ، يمكن أن يعالج الالتهابات الخطيرة التي تسببها العصيات الهوائية سلبية الجرام والبكتيريا الإيجابية ، لا تزال لها حالة لا يمكن تعويضها في الممارسة السريرية . 39،40


سبكتينوميسين

يشبه Spectinomycin & quotclassical & quot aminoglycosides من حيث أنه من الناحية الفنية من aminocyclitol. مشتق من Streptomyces spectabilis. إنه يمنع تخليق البروتين للبكتيريا سالبة الجرام عن طريق الارتباط بالوحدة الفرعية الريبوزومية 30S ، ولكنه لا يتسبب في قراءة أكواد mRNA بشكل خاطئ ، وبالتالي فهو ليس cidal. تتطور المقاومة بسهولة عن طريق الطفرات. هذه واحدة من المشاكل الرئيسية مع سبيكتينوميسين وتحد من فائدته السريرية.

يشتمل طيف السيكيتينوميسين على بعض البكتيريا سالبة الجرام ، ولكنه أقل شأنا من الأدوية الأخرى. استخدامه الوحيد المعتمد للطب البشري هو لكائنات النيسرية البنية المقاومة للبنسلين. إنه فعال ضد هذه بتراكيز من 7 إلى 20 ميكروغرام / مل ، التركيز الناتج عن الجرعات الموصى بها.

إنه أقل سمية بكثير من الأمينوغليكوزيدات بقدر 400 مغ / كغ عن طريق الوريد يمكن تحمله. هناك عدد قليل من الآثار الجانبية الهامة بما في ذلك عدم وجود تسمم أذني أو تسمم كلوي. ومع ذلك ، هناك ألم في موقع الحقن ، والدوخة والغثيان والأرق والشرى والقشعريرة والحمى.

يتم استخدامه فقط في العضل ، ولكن هناك مستحضرات تعتمد على الأعلاف للحيوانات. يمتص بسرعة من الحقن العضلي. جرعة 2 جرام عن طريق العضل (30 مجم / كجم) تنتج ذروة تركيز مصل عند 1 ساعة 100 ميكروغرام / مل. بعد ثماني ساعات كان التركيز 15 ميكروغرام / مل. يتم التخلص من الدواء الفعال في البول.

في الطب البيطري ، يستخدم سبيكتينوميسين كمادة مضافة للأعلاف وللالتهاب الرئوي. الأكثر استخدامًا مع لينكوسين (L-550) - لتوفير تغطية واسعة الطيف للعدوى بالجرام +/-. معتمد للاستخدام في الماء في الديوك الرومية. تم استخدام سبكتينوميسين لعلاج الإسهال القولوني في الخنازير ، على الرغم من عدم فعاليته مثل الجنتاميسين الفموي أو ميكادوكس آر.


الفهم الجزيئي لعمل ومقاومة الأمينوغليكوزيد

الأمينوغليكوزيدات هي مضادات حيوية قوية للجراثيم تستهدف الريبوسوم البكتيري ، حيث ترتبط بالموقع A وتعطل تخليق البروتين. وهي فعالة بشكل خاص ضد البكتيريا الهوائية سالبة الجرام وتعمل بشكل تآزري ضد بعض الكائنات الحية الموجبة للجرام. تستخدم الأمينوغليكوزيدات في علاج التهابات البطن والمسالك البولية الحادة وتجرثم الدم والتهاب الشغاف. كما أنها تستخدم للوقاية ، وخاصة ضد التهاب الشغاف. تستمر المقاومة البكتيرية للأمينوغليكوزيدات في التصاعد ويُعترف بها على نطاق واسع باعتبارها تهديدًا خطيرًا للصحة. قد يكون هذا سبب الاهتمام بفهم آليات المقاومة. من الواضح الآن أن المقاومة تحدث من خلال آليات مختلفة مثل منع دخول الأدوية ، والبثق النشط للأدوية ، وتغيير الهدف الدوائي (التعديل الطفري لـ 16S rRNA والتعديل الطفري للبروتينات الريبوزومية) ، والتعطيل الأنزيمي من خلال التعبير عن الإنزيمات ، والتي تعدل تساهميًا في هذه المضادات الحيوية. عادة ما يكون التثبيط الأنزيمي بسبب الأسيتيل ترانسفيرازات ، والنيوكليوتيديل ترانسفيرازات ، و phosphotransferases. في هذه المراجعة ، نركز على المفهوم الحديث للفهم الجزيئي لعمل ومقاومة الأمينوغليكوزيد.

هذه معاينة لمحتوى الاشتراك ، والوصول عبر مؤسستك.


آثار جانبية

على الرغم من أن هذا الدواء فعال ضد أنواع معينة من البكتيريا ، إلا أنه لا يتم استخدامه في ظروف معينة:

  • هذه هي بطلان للأشخاص الذين لديهم حساسية منها. اجعل أطبائك على اطلاع دائم ، وأخبرهم إذا كان لديك رد فعل تحسسي تجاه هذه الأدوية.
  • يجب توخي الحذر في حالة الأشخاص المصابين بأمراض الكلى الموجودة مسبقًا. تعتبر السمية الكلوية واحدة من المخاوف الناجمة عن تراكم الدواء في الخلايا الأنبوبية القريبة من الكلى. على الرغم من أن السمية يمكن عكسها في معظم الحالات ، إلا أن المراقبة المستمرة مطلوبة. إذا ظهرت مشاكل ، يجب إيقاف الدواء أو تعديل الجرعة. أحد مؤشرات مشاكل الكلى هو حدوث تغير في كمية البول.
  • يوضع هذا الدواء في فئة الحمل D ، وهناك أدلة تشير إلى أنه يمكن أن يسبب ضررًا للجنين.
  • الأطفال وكبار السن أكثر عرضة للآثار الجانبية. إذا تم تناول جرعات كبيرة لفترات طويلة ، فهناك خطر حدوث تسمم أذني ، مما قد يؤدي إلى فقدان السمع. قد تحدث السمية الدهليزية ، التي تؤدي إلى فقدان التوازن ، لدى بعض الأشخاص الذين تناولوا الدواء لفترة طويلة.
  • يتم استخدامها مع المضادات الحيوية واسعة الطيف β-lactam لعدوى العصيات سالبة الجرام. يمكن استخدامها بمفردها أو مع أدوية أخرى لعلاج الالتهابات البكتيرية.
  • وهي مشتقة من بكتيريا ستربتوميسيس و ميكرومونوسبورا جنس ، ولها طيف واسع من مضادات الميكروبات.
  • إنها تسبب قراءة خاطئة لتسلسل الرنا المرسال وتمنع تخليق البروتين. هذا يجعلها فعالة في مكافحة معظم البكتيريا سالبة الجرام مثل بكتريا قولونية, السالمونيلا، و الهوس الكاذب. فعالية الأمينوغليكوزيدات ضد العصيات الهوائية سالبة الجرام و السل الفطري معروف جيدا.
  • أظهرت بعض التجارب فعاليتها في علاج التليف الكيسي.
  • على الرغم من أنه يتم إعطاؤه عن طريق الوريد في الغالب ، إلا أنه يمكن استخدام طريقة الاستنشاق أو الري في بعض الأحيان.

كونه مضادًا حيويًا ، لن يعمل هذا الدواء ضد الالتهابات الفيروسية مثل نزلات البرد والإنفلونزا. قد تحدث الآثار الجانبية إذا تم تناولها بجرعات كبيرة. يقرر الأطباء الجرعة بعد مراعاة العمر والوزن والتاريخ الطبي للمريض.

تنصل: المعلومات الواردة في هذه المقالة هي فقط لتثقيف القارئ. لا يُقصد به أن يكون بديلاً عن نصيحة خبير طبي.


آليات السمية للأمينوغليكوزيد وأهداف حماية خلايا الشعر

عادة ما توصف الأمينوغليكوزيدات بالمضادات الحيوية ذات الآثار الجانبية الضارة للأذن الداخلية. نظرًا لاستخدامها الشائع نتيجة لأنشطتها القوية المضادة للميكروبات ، فقد تم بذل العديد من الجهود لمنع السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد. على مر السنين ، زاد فهم الآليات المضادة للميكروبات وكذلك الآليات السامة للأذن للأمينوغليكوزيدات. تتم مراجعة هذه الآليات فيما يتعلق بالأهداف المحددة والمستقبلية المحتملة لحماية خلايا الشعر.

1 المقدمة

الأمينوغليكوزيدات (AGs) هي فئة معروفة وناجحة من المضادات الحيوية. العزلة الأولية للستربتومايسين من Streptomyces griseus قدمت العلاج الذي طال انتظاره لمرض السل ومضاد حيوي فعال ضد البكتيريا سالبة الجرام [1 ، 2]. في السنوات اللاحقة ، تم عزل AGs الأخرى من ستربتوميسيس spp. ، بشكل شائع دمج النهاية "-mycin" في تسميتها [3 ، 4].مع عزل الجنتاميسين من Micromonospora purpurea [5] ، تم تنفيذ النهاية "-micin" لتحديد الأصل البكتيري لـ AG الفردي. على عكس هذه المشتقات العضوية للبكتيريا التي تعيش في التربة ، يمكن تطوير AGs الاصطناعية مثل الأميكاسين في المختبر [6]. حاليًا ، تمت الموافقة على تسعة AGs (ستربتومايسين ، نيومايسين ، توبراميسين ، كاناميسين ، باروموميسين ، سبيكتينوميسين ، جنتاميسين ، نيتيلميسين ، وأميكاسين) من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) [7].

بالإضافة إلى فعاليتها القوية المضادة للميكروبات ، يمكن لجميع AGs أن تسبب آثارًا جانبية سامة للكلى والأذن الداخلية. في حين أن الضرر الذي يلحقه AG بالكلية عادة ما يكون قابلاً للانعكاس [8 ، 9] ، فإن الضرر الذي يلحق بالأذن الداخلية يكون دائمًا [10]. تم اكتشاف هذه السمية الكلوية والأذنية في البداية في التجارب السريرية الأولى للستربتومايسين [11 ، 12]. ويفضل أن يتسبب الستربتومايسين داخل الأذن الداخلية في إتلاف العضو الدهليزي [12]. ومع ذلك ، أدى تعديل الستربتومايسين إلى ثنائي هيدروستربتومايسين إلى تحول الضرر السام للأذن من العضو الدهليزي إلى القوقعة [13]. بشكل عام ، كل AG قادر على إتلاف كل من الأعضاء السمعية والدهليزية بشكل لا رجعة فيه ، ولكنه "يؤثر عادةً على واحد أكثر من الآخر" [14]. الجنتاميسين والتوبراميسين سامة للدهلي في الغالب ، في حين أن النيومايسين ، والكاناميسين ، والأميكاسين سامة للقوقعة بشكل رئيسي [15]. تحدث الآثار الجانبية السامة للأذن في غضون أيام أو أسابيع بعد التطبيق الجهازي وغالبًا ما تكون ثنائية في العرض [16]. تحدث السمية الدهليزية في ما يصل إلى 15٪ من المرضى بعد إعطاء AG [17] ، بينما تحدث السمية القوقعية في 2٪ إلى 25٪ من المرضى [17 ، 18]. قد تكون الأنظمة المختلفة لإعطاء AG والتعاريف المختلفة للضرر السام للأذن قد ساهمت في تباين الإصابة [19].

تشمل أعراض تسمم القوقعة فقدان السمع و / أو طنين الأذن ، في حين أن أعراض السمية الدهليزية تتكون من عدم التوازن والدوخة. لسوء الحظ ، قد لا يتم اكتشاف هذه الأعراض إلا بعد المرحلة الحادة من العدوى الشديدة وبالتالي يتأخر التشخيص. تؤثر السمية القوقعية AG عادةً على التردد العالي أولاً ثم تمتد نحو التردد المنخفض وتتراوح بمرور الوقت بطريقة تعتمد على الجرعة [20 ، 21]. نظرًا لأن الترددات العالية جدًا للسمع لا يتم اختبارها بشكل روتيني (& gt8 كيلو هرتز) ، غالبًا ما يتم الاستهانة بالحدوث الحقيقي لفقدان السمع الناجم عن AG. في الواقع ، عندما تم إجراء اختبار الترددات الفائقة ، تم الإبلاغ عن فقدان السمع في 47٪ من المرضى الذين لديهم تاريخ من علاج AG [22].

على الرغم من الآثار الجانبية الكلوية والأذنية ، لا تزال AGs هي المضادات الحيوية الأكثر شيوعًا التي يتم وصفها [23 ، 24]. في العالم الصناعي ، يقتصر استخدام AGs عادةً على العدوى الشديدة بما في ذلك تلك التي يسببها السل المقاوم للأدوية المتعددة [25 ، 26]. كثيرًا ما يتلقى الولدان AGs بسبب عدوى سلبية الغرام مشتبه بها أو مثبتة ، حيث يرتبط تعفن الدم بارتفاع معدل الوفيات [27]. ومع ذلك ، كان استخدام AG شائعًا في العالم النامي بسبب انخفاض تكلفته وأنشطته المضادة للبكتيريا القوية ، مما يفوق المضادات الحيوية الأكثر تكلفة مع آثار جانبية أقل حدة. هناك ، يتم وصف AGs كعلاج من الدرجة الأولى للحالات الأقل خطورة مثل التهاب الشعب الهوائية أو التهاب الأذن الوسطى [28]. كما أن احتياطات السلامة الإضافية مثل مراقبة مستوى الدم أو اختبارات السمع محدودة أيضًا [19]. نتيجة لذلك ، قد تزداد نسبة حدوث السمية الأذنية AG في البلدان النامية مقارنة بالعالم الصناعي.

2. حركية الدواء وآلية مضادات الميكروبات للأمينوغليكوزيدات

تتكون فئة المركبات AG من جزء aminocyclitol مع حلقتين أو أكثر من السكر الأميني [29]. تجعل مجموعة الأمونيوم الرباعية المميزة AGs polycationic (شحنة موجبة) وقطبية عالية [30 ، 31]. نتيجة لذلك ، يكون الامتصاص المعوي ضعيفًا ويتم إعطاء AGs بشكل عام بالحقن أو موضعياً [32]. بعد الإعطاء بالحقن ، تبلغ مستويات البلازما AG ذروتها بين 30 و 90 دقيقة [7 ، 33]. يكون استقلاب الدواء في حده الأدنى حيث يتم التخلص من حوالي 99٪ من AGs المُدار دون تغيير عن طريق الترشيح الكبيبي في النبيبات القريبة [34 ، 35]. يتراوح عمر النصف في البلازما لـ AGs من 1.5 إلى 3.5 ساعة [7 ، 36] ، لكنه يطول عند الولدان والرضع والحالات التي تعاني من انخفاض وظائف الكلى [7 ، 37].

المؤشر الأكثر شيوعًا لإدارة AGs هو العلاج التجريبي للمرضى الذين يعانون من عدوى شديدة مثل تسمم الدم ، وعدوى الجهاز التنفسي في المستشفيات ، والتهابات المسالك البولية المعقدة ، والعدوى المعقدة داخل البطن [25] ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى أن AGs تظهر فعاليتها ضد الهوائية ، غرام - البكتيريا السالبة [38]. تظهر AGs نشاطًا انتقائيًا متزايدًا لمضادات الميكروبات في بيئة قلوية [39]. لقد تم اقتراح أن الأس الهيدروجيني القلوي يضر الغشاء البكتيري [40 ، 41] ، مما قد يسهل اختراق AG إلى البكتيريا. بالإضافة إلى ذلك ، تحتوي AGs على ما يصل إلى 6 amines مع pKs متفاوتة بأكثر من درجتين من حيث الحجم ، مما يجعل الجزيئات أقل شحنة عند درجة الحموضة القلوية وبالتالي أكثر قدرة على التفاعل مع بيئة الدهون. عادةً ما تمنع الطبيعة الموجبة الشحنة لجزيء AG المرور الحر عبر الحواجز الدهنية مثل أغشية الخلايا ، ولكنها تعزز امتصاص البكتيريا والارتباط السريع بعديدات السكاريد الدهنية سالبة الشحنة (LPS) في الغشاء الخارجي للبكتيريا سالبة الجرام [42]. من خلال الإزاحة التنافسية للكاتيونات ثنائية التكافؤ مثل Mg 2+ أو Ca 2+ ، يمكن لـ AG تعطيل الروابط المتقاطعة بين LPS المتجاورة [43]. يؤدي هذا الاضطراب إلى إتلاف سلامة الغشاء ويؤدي إلى حدوث نزيف في الغشاء الخارجي ، مما يؤدي في النهاية إلى حدوث ثقوب عابرة في جدار الخلية سالب الجرام [44 ، 45]. هذا التكوين للثقوب في جدار الخلية يسهل امتصاص AG ويبدو أنه يساهم بشكل كبير في تأثير مبيد الجراثيم لـ AGs [46]. مع هذه الخطوة الأولى ، تدخل AGs في الفضاء المحيط بالبكتيريا سالبة الجرام بطريقة سلبية وغير معتمدة على الطاقة [47]. في الخطوة الثانية (يشار إليها أيضًا بالمرحلة الأولى المعتمدة على الطاقة) ، يتم نقل AGs بشكل أكبر عبر الغشاء البكتيري الداخلي في عملية تتطلب الأكسجين [47]. لذلك ، يسهل امتصاص البكتيريا الهوائية [47]. مرة واحدة في العصارة الخلوية ، تتفاعل AGs مع الوحدة الفرعية 30S من الريبوسومات البكتيرية [48 ، 49] في خطوة ثالثة تعتمد على الطاقة (المرحلة الثانية المعتمدة على الطاقة) [47 ، 50]. في الوحدة الفرعية 30S ، ترتبط AGs بموقع فك التشفير الموجود في الموقع A لـ 16S rRNA [51 ، 52]. يؤدي ربط AGs في هذا الموقع إلى اضطراب التعرف على الحمض النووي الريبي واختياره أثناء الترجمة ويزيد من سوء القراءة [52 ، 53]. علاوة على ذلك ، يمنع ارتباط AGs الانتقال الريبوسومي [54-56]. يؤدي اضطراب كل من الترجمة الريبوزومية والانتقال في النهاية إلى تثبيط تخليق البروتين. ومن المثير للاهتمام ، أن تقارب مواقع ربط الرنا الريباسي المختلفة يختلف باختلاف فئات AGs [57-59]. وبالتالي ، يبدو أن هذا التفاعل AG-الريبوسوم المختلف قليلاً مفيد ضد المقاومة البكتيرية [19].

3. السمية الأذنية وآلية تلف خلايا الشعر

3.1. القابلية والاستعداد الوراثي لتسمم الأذنين أمينوغليكوزيد

في حين أن AGs تستهدف الريبوسوم البكتيري بشكل تفضيلي ، فمن المعروف أن الأذن الداخلية والكلى تتلقى أضرارًا جانبية في العديد من المرضى الذين يتلقون العلاج [11 ، 12]. ومع ذلك ، فإن التحليل التلوي الذي يقارن مرة واحدة مقابل أنظمة يومية متعددة من AGs المختلفة لا يمكن أن يحدد علاقة ذات دلالة إحصائية بين السمية الأذنية وأنظمة العلاج [60]. أحد عوامل القابلية الرئيسية (17٪ - 33٪ من المرضى الذين يعانون من أضرار سامة للأذن [61]) هو الاستعداد الوراثي لسمية أذنية AG [62]. حقيقة أن هذه القابلية المتزايدة كانت موروثة من قبل الأم اقترحت مشاركة الميتوكوندريا [62]. هذا مقنع في ضوء نظرية التكافل الداخلي حيث تظهر ريبوسومات الميتوكوندريا المزيد من التشابه مع الريبوسومات بدائية النواة أكثر من الريبوسومات الخلوية [63 ، 64]. لذلك ، فإن الوحدة الفرعية الصغيرة لريبوسوم الميتوكوندريا هي واحدة من مواقع الاستهداف الأساسية لـ AGs [48 ، 49].

ترتبط العديد من الطفرات في الحمض النووي للميتوكوندريا بزيادة القابلية للتأثر بالسمية الأذنية AG [61 ، 65 ، 66]. يؤدي التعرض لـ AG إلى ضعف ترجمة الحمض النووي الريبي داخل الميتوكوندريا من خلال التفاعل مع مواقع الربط على الرنا الريباسي 12S للميتوكوندريا [65]. تم تعيين هذا التفاعل إلى طفرة من الأدينين إلى الجوانين عند النيوكليوتيد 1555 في جين 12S rRNA [65]. وتجدر الإشارة إلى أن طفرات المقاومة البكتيرية موصوفة في هذا الموضع [67 ، 68]. تزيد هذه الطفرة من التشابه الهيكلي للرنا الريباسي المتقدري مع الرنا الريباسي البكتيري [65] ، مما يعزز ارتباط AG بـ 12S الرنا الريباسي المتقدري الطافر [69 ، 70]. نتيجة لذلك ، يمكن أن ينتج الضرر عن انخفاض تخليق البروتين [69]. على الرغم من عدم وجود دليل مباشر لربط السمية الأذنية بتثبيط تخليق بروتين الميتوكوندريا ، فإن تثبيط تخليق بروتين الميتوكوندريا يزيد من سمية AG [71]. يكشف الفحص المجهري الإلكتروني أيضًا عن اضطراب الميتوكوندريا بعد علاج AG [72].

تم الإبلاغ عن طفرة الحساسية هذه في 17 ٪ - 33 ٪ من المرضى الذين يعانون من تسمم أذني AG [61] في عموم سكان الاتحاد الأوروبي ، ويقدر أن يكون 1: 500 [73 ، 74]. كما تم وصف الطفرات الأخرى التي تؤدي إلى زيادة حساسية AG ، بما في ذلك C1494T [66]. الطفرات C1494T لها درجات متفاوتة من الاختراق [75] ، وهي أقل شيوعًا من طفرة A1555G [76] ، ومتفرقة ومتعددة الأصول [77]. باختصار ، انتشار الطفرات الأكثر شيوعًا عبر الخلفيات العرقية المختلفة هو 0.9٪ - 1.8٪ [76 ، 78] ، منها 5٪ -6٪ متفرقة [63 ، 79 ، 80].

على الرغم من وجود هذه القابلية الوراثية في جميع الأعضاء ، فإن طفرات الميتوكوندريا تستهدف القوقعة ولكن ليس الأعضاء الدهليزي أو الكلى [81]. هذا أمر مثير للاهتمام لأن هذه السمية القوقعية الانتقائية تحدث أيضًا مع AGs الدهليزي المفضل مثل الستربتومايسين [81]. أحد التفسيرات المقترحة لهذه الظاهرة هو أن AGs تسبب سوء قراءة في تخليق بروتين الميتوكوندريا بدلاً من تثبيط مباشر لتخليق البروتين [82] بحيث تتأثر الأنسجة الغنية بالميتوكوندريا في الغالب [81]. قد يؤدي التعرض لـ AGs إلى تقليل تخليق ATP في الميتوكوندريا مما يؤدي إلى ضعف نشاط مضخة الأيونات [81 ، 82]. يمكن أن يؤدي انخفاض نشاط مضخة الأيونات في الخلايا الوسيطة Strial في النهاية إلى انخفاض تدريجي في إمكانات endocochlear [81]. يفسر هذا السيناريو بشكل معقول التقدم البطيء لفقدان السمع بعد التعرض لـ AGs الذي لوحظ في المرضى الذين يعانون من قابلية وراثية متزايدة [81]. علاوة على ذلك ، قد يفسر ضعف النسيج الضئيل التأثير الضئيل على الوظيفة الدهليزية لدى هؤلاء المرضى [81]. ومن المثير للاهتمام أن السطور الوعائية توضح تنكسًا واسعًا في أمراض الميتوكوندريا المتلازمية [83]. يدعم هذا أيضًا فرضية الأوعية الدموية السطور كخلايا القوقعة المستهدفة بواسطة طفرات الميتوكوندريا في المرضى الذين يعانون من قابلية وراثية متزايدة للسمية الأذنية AG. التفسير البسيط البديل هو أن القابلية للإصابة بمرض الميتوكوندريا هي وظيفة من متطلبات التمثيل الغذائي بحيث تكون خلايا الشعر التي تعمل بترددات أعلى أكثر عرضة لوظيفة الميتوكوندريا المنخفضة من الخلايا ذات التردد المنخفض ، أي القوقعة مقابل الدهليزي ، القاعدية مقابل القمية ، والنوع الأول مقابل النوع الثاني. وبالمثل ، فإن الخلايا الصفراوية عالية النشاط الأيضي ستزيد أيضًا من الحساسية.

في الأفراد المعرضين وراثيًا ، يُفترض أن حقنة واحدة من AG يمكن أن تسبب ضررًا سامًا للأذن [84] ، مما يعني أن العوامل الوراثية يمكن أن تقلل من تركيز العتبة التي تسبب فيها AGs الضرر [61]. في التركيزات الأعلى أو الجرعات الأكثر تكرارا من AG ، فإن حدوث الضرر السام للأذن يتجاوز انتشار الاستعداد الوراثي [76 ، 81 ، 85]. بالرغم ان في المختبر، لوحظ وجود علاقة واضحة بين الضرر وتركيز AG ، ومدى الضرر السام للأذن في الجسم الحي لا يبدو أنه يرتبط بتركيز AG في الأنسجة المستهدفة [86]. هذا التناقض يتطلب مزيدًا من التقييم.

3.2 طريق الأمينوغليكوزيدات إلى خلايا الشعر

بعد الإعطاء الجهازي ، يتم اكتشاف AGs في القوقعة في غضون دقائق. تم الكشف عن الجنتاميسين المسمى الفلوريسنت في الأوعية الدموية بعد 10 دقائق من الحقن في الماوس [87]. في stria vascularis ، زاد الجنتاميسين الموسوم بالفلورسنت بمرور الوقت بشكل رئيسي في الخلايا الهامشية ، ولكن أيضًا في الخلايا الوسيطة والقاعدية وكذلك الخلايا الليفية ، وهضبت بعد 3 ساعات [87]. تشير هذه الملاحظات إلى أن الجنتاميسين يدخل سوائل الأذن الداخلية من الشعيرات الدموية عبر الخلايا الحدية القشرية [87]. في عضو كورتي ، يبدأ التألق من الجنتاميسين المسمى في الزيادة بعد ساعة واحدة من الحقن الجهازي. تظهر خلايا الشعر الجنتاميسين الفلوري داخل الخلايا بعد 3 ساعات [87]. أظهرت الدراسات السابقة الحرائك الدوائية مماثلة في الفئران وخنازير غينيا [88 ، 89]. في أنسجة قوقعة الفئران ، تم قياس تركيزات الجنتاميسين بالمقايسة المناعية الإشعاعية وبلغت ذروتها بعد 3 ساعات من التطبيق الجهازي [89]. في خنزير غينيا ، ظهر الجنتاميسين في السطور الوعائية بعد 30 دقيقة من الحقن الجهازي. في خلايا الشعر الخارجية (OHCs) ، تم اكتشاف الجنتاميسين بعد 30 دقيقة وبلغ ذروته بعد 6 ساعات من الحقن الجهازي [88]. على الرغم من أن هذه الدراسات كانت لها نقاط زمنية مختلفة للقياسات ، إلا أنها متفقة تقريبًا فيما يتعلق بالمسار الزمني للامتصاص في أنسجة القوقعة [87-89]. استنادًا إلى هياكل القوقعة ، حيث توجد AGs ، يشير الدخول في هياكل قوقعة مختلفة إلى آلية امتصاص معقدة (الشكل 1).


الآليات المقترحة لنقل الأمينوغليكوزيد في الأذن الداخلية. تشمل مواقع الدخول المحتملة للأمينوغليكوزيدات في وسط scala عبر (1) غشاء Reissner و (2) stria vascularis و (3) الغشاء القاعدي. يدعم العمل المنشور فكرة الدخول عبر غشاء Reissner و stria vascularis من خلال وبين الخلايا الهامشية. على مستوى خلايا الشعر ، يمكن للأمينوغليكوزيدات أن تدخل عبر قنوات المحولات الميكانيكية الموجودة على الخلايا المجسمة لخلايا الشعر (A) ، أو الالتقام الخلوي على الأغشية القمية أو القاعدية الوحشية (A ، B ، أو C) ، قنوات TRP (A ، B أو C) ، أو مستقبلات ATP (A).

يُقترح كل من الالتقام الخلوي والنقل عبر القنوات الأيونية للتوسط في امتصاص AGs في خلايا الشعر الحسية. في حين أن بعض المنشورات تصف الالتقام الخلوي بأنه آلية الدخول إلى خلايا الشعر [90 ، 91] يدافع البعض الآخر عن قناة المحول الكهربائي الميكانيكي (MET) الموجود في الجزء العلوي من خلايا الشعر الفراغية [92-94]. نشأت آلية الالتقام لدخول AG لأن الباحثين لاحظوا ظهور حويصلات في المنطقة تحت الجلد لخلايا الشعر بعد الحقن الجهازي في خنازير غينيا [95]. لاحظ هاشينو وشيرو وجود الكاناميسين في الحويصلات داخل الخلايا بعد 27 ساعة من الحقن الجهازي في الدجاج [90]. تم تفسير هذه النتائج كدليل على الالتقام الخلوي كآلية لامتصاص AG لأن أغشية الحويصلة تحتوي على الفيريتين الموجب ، وهو علامة مرتبطة بالغشاء [90]. ومع ذلك ، لم يلاحظ أي فروق في AG داخل المثانة ، مقارنة مع مجموعة تحكم ، حتى 12 ساعة بعد الحقن [90].

تم افتراض أن Myosin7a يلعب دورًا في امتصاص AG بوساطة الالتقام الخلوي نظرًا لتركيزه في الجزء القمي من خلايا الشعر في منطقة بها كميات كبيرة من الحويصلات المعروفة باسم العقد المحيطي [91 ، 96]. اعتبر نقص امتصاص AG في الفئران الطافرة Myosin7a 6j دليلًا يدعم سمية AG بوساطة الالتقام الخلوي [91]. وجد مزيد من التحقيق أن الخلايا الشعرية التي تعاني من نقص Myosin7a تظهر قنوات MET مغلقة أثناء الراحة ، مما يربك التفسيرات الأولية [97].

علاوة على ذلك ، فإن معدل الالتقام الخلوي يرتبط بدرجة الحرارة ، وبالتالي ينخفض ​​في ظروف انخفاض درجة الحرارة [98]. يوضح امتصاص AG القليل من الحركية المعتمدة على درجة الحرارة ، مما يشير إلى أهمية ثانوية لعملية الالتقام الخلوي في العملية [99]. بدلاً من ذلك ، هناك دليل قوي على أن AGs تدخل خلايا الشعر من خلال قناة MET الموجودة في الجزء العلوي من الستريوسيليا. AGs بمثابة حاصرات القنوات المفتوحة لقناة MET [100 ، 101]. في البداية ، لم تعتبر AGs قابلة للاختراق لأن تقديرات قطر مسام القناة MET كانت منخفضة (0.6 نانومتر) [102]. ومع ذلك ، اقترح العمل الذي قام به جيل وزملاؤه أن الجزيئات الأكبر يمكن أن تمر عبر قناة MET [103]. تم قياس ذلك بواسطة Farris et al. مع تقدير حجم مسام جديد يبلغ 1.25 نانومتر [104] ، وهو كبير بما يكفي لتمرير AGs. Marcotti et al. أظهر بشكل مباشر أن AGs يمكن أن تمر عبر القناة [92]. ومن المثير للاهتمام ، أن هذه الكتلة انخفضت بشكل ملحوظ بالنسبة لاقتراب AG من القناة من الداخل على عكس الواجهة الخارجية [92]. نظرًا لأن هذا الاختلاف بين الحجب الداخلي والخارجي لـ AG يجعل وظيفة القناة MET مثل صمام أحادي الاتجاه ، يتم تعزيز التراكم داخل الخلايا لـ AGs وقد يفسر الحساسية المتزايدة لخلايا الشعر مقارنة بأنواع الخلايا الأخرى [94]. علاوة على ذلك ، يتم دعم أهمية قناة MET كطريق رئيسي لدخول AG من خلال تفاقم الضرر السام للأذن مع التعرض للضوضاء [105]. تزيد المنبهات الصوتية من احتمال فتح قناة MET وبالتالي تزيد من امتصاص AG [106]. بالإضافة إلى ذلك ، فإن توزيع الضرر السام للأذن مع زيادة حساسية خلايا الشعر من القمة إلى القاعدة يتوافق مع التيارات التحويلية في القوقعة ، والتي تكون أكبر في القوقعة منها في OHCs القمي ، وبشكل عام ، انخفضت بشكل أكبر في خلايا الشعر الداخلية (IHC) [107 –109]. علاوة على ذلك ، لوحظ الجنتاميسين المسمى الفلورسنت أولاً في أطراف خلايا الشعر المجسمة قبل أن تزداد إشارة الفلورسنت في جسم خلية الشعر [87].

قد تساهم العديد من القنوات الأيونية الأخرى أيضًا في امتصاص AG في خلايا الشعر. يتم التعبير عن قنوات فئة إمكانات المستقبل العابر (TRP) مثل TRPC3 و TRPV4 و TRPA1 و TRPML3 في القوقعة [110-112] وتكون متسامحة مع AGs في خلايا الكلى [113 ، 114]. من غير الواضح في هذه المرحلة تحت أي ظروف قد تكون قنوات TRP مفتوحة وما إذا كان يتم التعبير عن هذه القنوات في غشاء البلازما أو في حجرات خلوية أخرى. ميغالين البروتين السكري هو وسيط محتمل آخر لامتصاص AG. يتم التعبير عن Megalin في الغالب في الأنابيب القريبة من الكلى. Megalin قادر على ربط AGs ويتم التعبير عنه أيضًا في الأذن الداخلية [115]. لذلك ، تم اعتباره بروتينًا مرشحًا لامتصاص AG في خلايا الشعر. ومع ذلك ، فإن الميجالين هو مستقبل دوائي يشارك في عملية الالتقام الخلوي ولا يتم التعبير عنه في عضو كورتي وخلايا الشعر الحسية [115-117]. على الرغم من ذلك ، تم اكتشاف الميجالين في الخلايا الهامشية للأوعية الدموية ، مما يشير إلى دوره في نقل AGs إلى سوائل الأذن الداخلية [116 ، 117].

3.3 مسارات موت الخلايا المبرمج لموت خلايا الشعر السامة للأذن

داخل خلية الشعر ، تسبب AGs ضررًا ، إما بشكل مباشر أو غير مباشر ، عن طريق إحداث فوضى في الفراغ التجسيمي أولاً وتنتهي في النهاية بموت الخلايا المبرمج [118-121]. يؤدي وجود AGs داخل خلايا الشعر إلى زيادة تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) أو الجذور الحرة [122-125]. آلية شائعة لتشكيل ROS هي تفاعل فنتون:

& # 13 وهنا مطلوب وجود أملاح الحديد [126]. عندما يتحد الجنتاميسين مع أملاح الحديد ، فإن مركب الجنتاميسين والحديد يعزز الأكسدة المحفزة بالحديد ، وبالتالي ، يعزز بشكل مباشر تكوين ROS [122]. هذا يتطلب إلكترونات يمكن للأحماض الدهنية غير المشبعة أن تعمل كمانحين للإلكترون. في المقابل ، تتأكسد هذه الأحماض الدهنية ، وهي حمض الأراكيدونيك في الغالب ، إلى بيروكسيدات الدهون [125 ، 127]. نظرًا لأن حمض الأراكيدونيك هو حمض دهني أساسي موجود في الأغشية الخلوية ، يمكن أن تؤثر أنواع الأكسجين التفاعلية على سيولة الغشاء ونفاذه [128 ، 129]. عن طريق بيروكسيد الدهون ، يمكن أن تؤثر أنواع الأكسجين التفاعلية أيضًا على البروتينات والأحماض النووية وبالتالي تعطيل نشاط الإنزيمات والقنوات الأيونية والمستقبلات [128 - 131]. تحدث أنواع الأكسجين التفاعلية بشكل طبيعي في الخلية كنتاج ثانوي منتظم لعملية التمثيل الغذائي الخلوي [130-132]. عادة ، تحمي الخلية نفسها من تراكم أنواع الأكسجين التفاعلية المميتة بمضادات الأكسدة الذاتية مثل الجلوتاثيون [132 ، 133]. إن نظام الحماية الجوهري هذا قادر على تحييد أنواع الأكسجين التفاعلية إلى حد ما [134]. ومع ذلك ، عندما يتغلب تكوين ROS على قدرة أنظمة الحماية والإصلاح الجوهرية هذه ، فإن الخلية تخضع بعد ذلك لموت الخلايا المبرمج [135 ، 136].

آلية تورط طفرات الميتوكوندريا في موت خلايا الشعر السامة للأذن ليست مفهومة تمامًا. يؤدي التعرض لـ AG إلى ضعف ترجمة الحمض النووي الريبي وتثبيط تخليق البروتين داخل الميتوكوندريا [65 ، 69 ، 137]. يقترح كذلك أن تثبيط تخليق بروتين الميتوكوندريا يؤدي إلى انخفاض في ATP [137]. مع انخفاض إنتاج الطاقة ، تتعرض سلامة الميتوكوندريا للخطر وتتسبب في تسرب السيتوكروم ج والتفعيل اللاحق لشلالات موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك ، يُفترض أن طفرات الحمض النووي الريبي في الميتوكوندريا عند تعرضها لـ AG تتسبب في زيادة تكوين ROS ، والتي تعزز بعد ذلك موت الخلايا المبرمج [137].

توجد مسارات استماتة داخلية وخارجية مستقلة [138 ، 139]. المسار الخارجي تتوسطه مستقبلات الموت بما في ذلك عائلة عامل نخر الورم (TNF). عندما يتم تحفيزها ، تقوم مستقبلات الموت بتنشيط البروتياز المعتمد على السيستين ، والأسبارتات ، والمعروف أيضًا باسم الكاسبيز. النموذج الأولي لمستقبلات الموت هو مستقبل FAS (CD95 / APO-1) ، الذي ينشط كاسباس 8 عند التحفيز. يبدأ Caspase-8 بدوره سلسلة تتضمن تنشيط caspase-3 و caspase-6 و caspase-7 ، والتي تؤدي في النهاية إلى التنكس الخلوي [140]. على النقيض من ذلك ، فإن المسار الجوهري هو المسار الأبوطوزي الرئيسي الذي بدأته السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد (الشكل 2) [120]. يتم تحفيز المسار الجوهري في الغالب بواسطة محفزات غير مستقبلية مثل الحرمان من السيتوكين وتلف الحمض النووي والإجهاد السام للخلايا [141]. السمة المميزة لمسار موت الخلايا المبرمج الجوهري هي نفاذية غشاء الميتوكوندريا الخارجي مما يؤدي إلى تسرب العوامل الاستباقية من الفضاء بين الغشاء الميتوكوندريا إلى السيتوبلازم. يتم تنظيم سلامة غشاء الميتوكوندريا ومكونات المسار الداخلي بواسطة بروتينات من عائلة B-Cell Lymphoma-2 (Bcl-2) [141].


رسم تخطيطي مبسط لسلسلة موت الخلايا في خلايا الشعر التالفة بواسطة الأمينوغليكوزيدات. يتم تنشيط أنواع الأكسجين التفاعلية (ROS) ، وكينازات الإجهاد ، وعائلة الكاسبيز من البروتياز وتتوسط تنكس خلايا الشعر الناجم عن التعرض للأمينوغليكوزيد ، في حين أن الإفراط في التعبير عن Bcl-2 يحمي من تنشيط كاسباس وفقدان خلايا الشعر. تتسبب الأمينوغليكوزيدات في إتلاف الميتوكوندريا ويمكن أن تؤدي إلى توليد ROS وتفعيل كينازات الإجهاد. يمكن أن يتسبب كل من ROS وكينازات الإجهاد في موت الخلايا بشكل مباشر بالإضافة إلى تضخيم الإهانات التي تستهدف الميتوكوندريا. يحدد التوازن بين أفراد عائلة Bcl-2 المؤيد للاستماتة والمضاد للاستماتة سلامة الميتوكوندريا. يؤدي تسرب السيتوكروم ج من الميتوكوندريا التالفة إلى تنشيط كاسباس 9 ، والذي بدوره ينشط كاسباس 3 لتنفيذ موت الخلية.

Bcl-2 هو النموذج الأولي لعائلة البروتين المسماة بالتساوي. تشير الدراسات في الأنظمة الأخرى إلى أن هذه الجزيئات هي وسطاء رئيسيون في موت الخلايا المبرمج ، وتعمل في بداية تنشيط كاسباس [142-144]. تعمل بروتينات Bcl-2 كنقطة تفتيش لموت الخلايا وإشارات البقاء على قيد الحياة في الميتوكوندريا (الشكل 2). يمكن أن تكون عائلة بروتين Bcl-2 مضادة أو مؤيدة للاستماتة [136 ، 145 ، 146] تشمل بروتينات Bcl-2 المضادة للاستماتة Bcl-2 و Bcl-Xإل [143 ، 147] ، في حين أن بروتينات Bcl-2 المؤيدة للاستماتة والتي تعزز موت الخلايا تشمل Bax و Bak و Bcl-Xسو Bid و Bad و Bim [143 ، 147]. تشكل بروتينات Bcl-2 متجانسة ومتجانسة داخل الخلية. عندما يتم تحدي الخلية ، فإن التوازن بين البروتينات Bcl-2 المضادة والمضادة للاستماتة تنظم ما إذا كان موت الخلايا المبرمج قد بدأ أم لا [148]. إن بروتينات Bcl-2 المضادة للاستماتة قادرة على الارتباط ببروتينات Bcl-2 المؤيدة للاستماتة ، وبالتالي تحييد الإشارة المؤيدة للاستماتة [149]. عندما يتحرك الميزان لصالح موت الخلايا المبرمج ، ينتقل عضو Bax المؤيد للاستماتة السيتوبلازمي Bcl-2 إلى الميتوكوندريا ، مما يتسبب في حدوث مسام في غشاء الميتوكوندريا [143 ، 144]. يؤدي هذا إلى فقدان إمكانات غشاء الميتوكوندريا ، وتوليد ROS ، وتسرب السيتوكروم ج إلى السيتوبلازم [143 ، 144 ، 150-154] ، وبالتالي تنشيط مسار الكاسباس المنبع كما هو مذكور أعلاه. دعم دور هذا المسار في الأذن الداخلية ، تم منع تساقط خلايا الشعر ، وتفعيل كاسباس 9 في فئران Bcl-2 المفرطة في التعبير عندما عولجت بالنيومايسين [155]. يشير هذا إلى دور Bcl-2 في سلسلة كاسباس المنبع في موت خلايا الشعر الناجم عن الأمينوغليكوزيد.

مجموعة أخرى من وسطاء موت الخلايا الشعرية الأبوطوزية هي كينازات البروتين المنشطة بالإجهاد ، بما في ذلك كينازات البروتين المنشط بالميتوجين (MAP) (الشكل 2) [120]. مجموعة معينة من كينازات MAP هي كينازات طرفية c-jun N (JNK). توجد JNKs هذه في السيتوبلازم ويتم تنظيمها بواسطة البروتين المتفاعل c-Jun-1 (JIP-1) [156 ، 157]. رداً على الإهانات الخلوية ، يسهل JIP-1 الفسفرة وبالتالي تنشيط JNK [158–161]. ينشط JNK بدوره فسفرته وبالتالي ينشط عوامل النسخ c-Jun و c-Fos و ELK-1 وعامل النسخ المنشط 2 (ATF-2) في النواة و Bcl-2 في الميتوكوندريا [120]. بعد علاج AG ، تم الإبلاغ عن زيادات في JNK و c-Jun و c-FOS و Bcl-2 في خلايا الشعر [120 ، 152 ، 161 ، 162]. يبدو أن تنشيط مسار تأشير JNK يسبق إطلاق السيتوكروم ج للميتوكوندريا ، والذي يقوم بعد ذلك بتنشيط الكاسبيسات [152 ، 163].

تنفذ Caspases موت الخلايا في موت الخلايا المبرمج [141]. تتكون عائلة كاسباس من 14 فردًا في الثدييات ، مع مجموعة فرعية فقط تشارك في موت الخلايا المبرمج [142 ، 164]. يمكن بالتالي فصل الكاسبيسات إلى إنزيمات في المنبع والمصب ، والتي عادة ما تكون غير نشطة [136 ، 164]. توجد الكاسبيسات في السيتوبلازم عادةً معطلة بواسطة مثبط بروتينات موت الخلايا المبرمج (IAP) [136 ، 141]. يحدث تنشيط الكاسبيسات المنبع عن طريق إشارات تحفيز موت الخلايا المبرمج مثل p53 ، والذي ثبت أنه ينشط الكاسبيسات بعد إعطاء السيسبلاتين. يتم تنشيط الكاسبيسات المصب بواسطة الكاسبيسات المنبع من خلال انشقاق مجال معطل لإنتاج الإنزيم الناضج [136].

Caspase-8 هو عضو في المنبع يرتبط ارتباطًا وثيقًا بمستقبلات مجال الموت المرتبطة بالغشاء. عندما ترتبط الترابطات مثل Fas ligand أو عامل نخر الورم ألفا بهذا المستقبل ، يتم تجنيد caspase-8 داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى تجميع وتنشيط تلقائي لجزيئات caspase-8 الأخرى [165]. يؤدي هذا لاحقًا إلى تنشيط الكاسبيسات المصب مثل caspases-3 و -6 و -7. على الرغم من اكتشاف caspase-8 في HC بعد إعطاء AG [166 ، 167] ، فإنه لا يلعب دورًا رئيسيًا في وفاة HC ، لأن تثبيط هذا المسار لا يمنع موت HC أو يمنع تنشيط caspase-3 [166 ، 168 ، 169 ].

Caspase-9 عبارة عن كاسباس علوي يتم تنشيطه بواسطة إشارات موت الخلايا المبرمج من الميتوكوندريا. يبدأ هذا المسار من خلال إطلاق السيتوكروم ج من الميتوكوندريا ، والذي يرتبط بعد ذلك بعامل تنشيط البروتياز في موت الخلايا المبرمج ، dATP ، في السيتوبلازم و procaspase-9 [164 ، 170]. يتسبب هذا الارتباط في حدوث انشقاق وتنشيط لـ caspase-9 ، والذي يشق وينشط الكاسبيز لاحقًا ، مما يؤدي في النهاية إلى موت الخلايا المبرمج (الشكل 2). يتم الكشف عن caspase-9 المنشط في خلايا الشعر القوقعة الصناعية بعد علاج AG في المختبر [151, 166, 167].

Caspase-3 هو كاسباس أساسي في اتجاه مجرى النهر ينفذ برنامج موت الخلايا المبرمج عن طريق انقسام البروتينات الضرورية لبقاء الخلية ، بما في ذلك Bcl-2 ومثبطات ديوكسي ريبونوكلياز وبروتينات الهيكل الخلوي (الشكل 2) [171-174]. تم اكتشاف تنشيط الإنزيم هذا في HC بسبب ROS بعد جرعات AG [150 ، 151 ، 166 ، 167 ، 175].

تتضمن الآليات الإضافية لموت خلايا الشعر المبرمج بعد إعطاء AG تنشيط NF-κβ وكذلك البروتياز المعتمد على الكالسيوم مثل الكالب. تثبيط NF-κβ في إإكسبلنتس قوقعة الفئران بعد التعرض للجنتاميسين ، غيرت نسبة العوامل المؤيدة للاستماتة المنشطة أكثر من المعطلة مثل c-Jun و p38 وكذلك العوامل المضادة للاستماتة مثل akt [176]. أدى تعرض مستنبتات قوقعة الفئران إلى النيومايسين إلى تفتيت الحمض النووي المبرمج ، والذي يمكن منعه عن طريق مثبط الكالبيين [177].

بشكل عام ، الموت موت الخلايا المبرمج لخلايا الشعر بسبب التعرض لـ AG معقد وقد زاد فهمنا له في السنوات الأخيرة. يتم تقديم نموذج مبسط لشلال موت الخلايا المبرمج في خلايا الشعر التالفة بأمينوغليكوزيد في الشكل 2 ، ولكن من المهم الإشارة إلى أن العديد من مكونات السلسلة الشاملة والتفاعلات بين هذه المكونات لا تزال غير مفهومة جيدًا. ينعكس هذا التعقيد جزئيًا من خلال التشابك بين المسارات. تحفيز مستقبلات الموت ، على سبيل المثال ، قادر أيضًا على تنشيط المسار الجوهري على الرغم من التورط الأساسي في المسار الخارجي [141].

4. الجهود المبذولة في حماية خلايا الشعر

مع زيادة فهم موت الخلايا السامة للأذن ، تم اقتراح عدد لا يحصى من الجهود العلاجية لاستهداف خطوات مختلفة من السلاسل المعقدة لموت خلايا الشعر. وتشمل هذه الاستراتيجيات تثبيط موت الخلايا المبرمج ، وتحييد أنواع الأكسجين التفاعلية ، وإدارة عوامل التغذية العصبية. يتم تقديم نظرة عامة مفصلة عن الدراسات ذات الصلة بما في ذلك الأدوية التطبيقية والجرعة والنتيجة في جدول في نهاية كل فصل فرعي.

4.1 تثبيط إنزيمات موت الخلايا المبرمج

مثبطات الكاسباس المنفذة مثل z-Val-Ala-Asp (ا-Me) -CH2تم تطبيق F-fluoromethyl ketone (zVAD) ضد AGs المختلفة في مجموعة متنوعة من الأنواع. يثبط zVAD عن طريق الارتباط غير القابل للعكس بالموقع النشط لطيف واسع من الكاسبيسات [167]. توفر مثبطات Caspase حماية كبيرة ضد تلف خلايا الشعر من AG ، مما يحافظ على شكل خلايا الشعر بالإضافة إلى وظيفتها في المختبر و في الجسم الحي [167 ، 178–182] (الجدول 1).

وكلاء يستهدفون كينازات الإجهاد في المنبع في شلالات موت الخلايا المبرمج منعوا أيضًا موت خلايا الشعر الناجم عن AG. D-JNKI-1 عبارة عن ببتيد منفذ للخلية يرتبط بجميع الأشكال الإسوية الثلاثة لـ JNK ، وبالتالي يمنع التنشيط بوساطة JNK لعامل النسخ الأبوطوزيكي c-Jun [156]. أدى تثبيط مسار MAP-JNK عن طريق تطبيق D-JNKI-1 قبل العلاج بالنيوميسين إلى حماية كبيرة من تساقط خلايا الشعر. في المختبر وفقدان السمع في الجسم الحي [161]. مثبطات JNK الأخرى التي نجحت في منع السمية الأذنية AG هي CEP-1347 و CEP 11004 و 17β-استراديول [152 ، 183–186] (الجدول 1).

استهداف عائلة Bcl-2 بصفتها الوسيط الرئيسي لموت الخلايا المبرمج منع أيضًا فقدان خلايا الشعر الناجم عن AG. أدى الإفراط في التعبير عن Bcl-2 المضاد للاستماتة في الفئران المعدلة وراثيًا إلى انخفاض كبير في فقدان خلايا الشعر والحفاظ على وظيفة السمع بعد التعرض لـ AG في المختبر و في الجسم الحي [155 ، 187]. تلقيح قوقعة الفأر مع ناقلات فيروسات غدية تعبر عن مضاد موت الخلايا المبرمج Bcl-Xإل قبل العلاج بالكاناميسين أيضًا يحمي من تساقط خلايا الشعر ويحافظ على وظيفة السمع [188] (الجدول 1).

فئة أخرى من البروتينات المنشطة بالإجهاد هي عائلة بروتينات الصدمة الحرارية (HSPs) ، والتي يتم تنظيمها في الخلايا المجهدة في أنظمة أعضاء متعددة. لا يمكن لـ HSPs منع تراكم البروتين فقط من خلال تعزيز الطي المناسب للعديدات الببتيدات الوليدة أو الممسوحة التشبع [١٨٩] ، ولكن أيضًا تمنع موت الخلايا المبرمج. أدى تحريض تعبير HSP في الفأر المستنبت إلى تنظيم HSP-70 و HSP-90 و HSP-27 [190]. يحمي الإفراط في التعبير عن HSP-70 في الفئران المعدلة وراثيًا بشكل كبير من تساقط خلايا الشعر الناتج عن علاج النيوميسين في المختبر، ولكن أيضًا محمي بشكل كبير من فقدان السمع وموت خلايا الشعر في الفئران المحقونة بالكاناميسين على مدار 14 يومًا [191 ، 192].

يثير استخدام العوامل المضادة للاستماتة العديد من المخاوف. تستند النتائج الوقائية للأدوية المضادة للاستماتة بشكل أساسي على الدراسات الحادة. لذلك ، لا يزال يتعين تقييم استدامة الإمكانات العلاجية والسلامة في سيناريوهات التعرض المزمن. هناك دليل على أن التأثيرات الوقائية لمثبطات الكاسبيز للأذن الداخلية قصيرة المدى [167]. بالنظر إلى أن AGs لا يتم استقلابه [7 ، 34 ، 73] وتبقى في خلايا الشعر لأشهر [88 ، 194] ، فإن الأنظمة العلاجية المستدامة المحتملة تتطلب علاجًا طويل الأمد. لسوء الحظ ، فإن العلاج طويل الأمد بالعقاقير المضادة للاستماتة ينطوي على مخاطر مسرطنة محتملة ، حيث أن موت الخلايا المبرمج له وظيفة أساسية حاسمة في منع تكاثر الخلايا غير المنضبط [195]. وبالتالي ، فإن هذه المخاطر المسببة للسرطان تحظر التطبيق المحتمل في مرضى الأذن البشرية. لا يزال يتعين دراسة ما إذا كان هذا الخطر قد انخفض على مدى فترة طويلة عن طريق التطبيق المحلي على الأذن الداخلية. لم يتم الإبلاغ عن التطبيق العلاجي للعوامل المضادة للاستماتة لإنقاذ خلايا الشعر بعد التعرض لـ AG ، ولكن له أهمية انتقالية إضافية.

4.2 تحييد أنواع الأكسجين التفاعلية

تشكل الأمينوغليكوزيدات معقدات مع الحديد ، وبالتالي تحفز تكوين ROS [122]. وبالتالي ، فإن الحجب التنافسي لتفاعل فنتون المتضمن بواسطة خالب الحديد هو نهج معقول لتجنب الضرر التأكسدي من البداية. لذلك ، ركزت الكثير من الجهود التي تهدف إلى الوقاية من موت خلايا الشعر الناجم عن AG على الحديد. أدى تناول ديفيروكسامين الحديد و 2 ، 3 ثنائي هيدروكسي بنزوات قبل التعرض لـ AG إلى تخفيف تغيرات عتبة السمع بشكل كبير وحمايته من تساقط خلايا الشعر في الجسم الحي [196–198].

Acetylsalicylate (ASA) هو خالب حديد آخر مع خصائص إضافية مباشرة مضادة للأكسدة. يمنع ASA انقسام PKC zeta ، وهو منظم رئيسي لـ NFκβ ينشط بالتعرض لأميكاسين [199]. يحمي الاستخدام الجهازي لـ ASA خنازير غينيا بشكل فعال من فقدان السمع الناجم عن الجنتاميسين [200]. نظرًا لأن ASA هو دواء معتمد منذ فترة طويلة ويتم وصفه بشكل روتيني ، فإن التطبيق على المرضى من البشر هو الخطوة المنطقية التالية. في دراسات عشوائية مزدوجة التعمية مضبوطة بالغفل ، قامت ASA بحماية المرضى البشريين بشكل كبير من الضرر السام للأذن دون المساومة على فعالية مضادات الميكروبات للجنتاميسين [201-203]. ومع ذلك ، فإن ASA نفسها سامة للأذن ويمكن أن تسبب طنين الأذن ، والدوار ، وفقدان السمع [204]. على الرغم من أنه من المعروف أن هذه الأعراض قابلة للعكس [204] ، إلا أن AGs تبقى في خلايا الشعر لأشهر [88 ، 194] ويمكن أن يحدث الضرر السام للأذن بعد سنوات عديدة [81]. وبالتالي يبدو العلاج المزمن باستخدام ASA ضروريًا والتأثيرات السامة للأذن لكل من AGs و ASA تحتاج إلى تقييم على مدى فترة طويلة. في هذا السياق ، اكتشفت الدراسات الحديثة انخفاضًا في نشاط الخلايا العصبية السمعية في العلاج طويل الأمد [205]. ومما يثير القلق أيضًا أنه كثيرًا ما يتم وصف AGs في الأطفال وحديثي الولادة. ومع ذلك ، يُمنع استخدام ASA بشكل صارم في الأطفال لأنه يرتبط بمتلازمة راي ، وهو مرض خطير ومميت غالبًا يصيب الدماغ والكبد [206-208].

N-Acetylcysteine ​​(NAC) هو دواء آخر شائع الاستخدام في المرضى. بجانب تأثير حال للبلغم ، NAC هو أيضًا أحد مضادات الأكسدة المعروفة. في المزارع قصيرة المدى لقوقعة خنزير غينيا ، تسبب AG وحده في أقل من 30 ٪ من بقاء OHC القاعدية ولكن 90 ٪ من OHC القمي نجا. ارتبطت هذه الملاحظة بمستويات أقل من الجلوتاثيون المضاد للأكسدة في القاعدية OHC. ومع ذلك ، تم تحسين بقاء OHC القاعدية بشكل ملحوظ عن طريق المعالجة بالمشاركة مع NAC وكذلك الجلوتاثيون والساليسيلات [209]. في مرضى غسيل الكلى الذين تلقوا علاج الجنتاميسين لتجرثم الدم ، أدى تطبيق NAC إلى تغيرات في عتبة السمع عالية التردد أقل بشكل ملحوظ مقارنة بمجموعة التحكم التي تتلقى الجنتاميسين وحده. استمر العلاج بـ NAC لمدة أسبوع واحد بعد التوقف عن العلاج بالجنتاميسين واستمرت التأثيرات الوقائية بعد ستة أسابيع أخرى [210]. مقارنة بـ ASA ، لا يُظهر NAC آثارًا جانبية سامة للأذن.

تم اختبار عدد لا يحصى من العوامل الأخرى ذات القدرة المعروفة المضادة للأكسدة للحماية والعلاج من السمية الأذنية AG. هذه العوامل هي في الأساس مضادات أكسدة مثل D-Methionine (D-Met) [211-213] و α-حامض يبويك (α-LA) [214] فيتامينات مثل α-توكوفيرول (فيتامين إي) [215-217] وفيتامين سي [218] وكذلك المستخلصات العشبية جينكو بيلوبا [219] ودانشن [220]. هرمون الميلاتونين ، الذي تفرزه الغدة الصنوبرية عادة ، له أيضًا قدرة مضادة للأكسدة ويتم حمايته بنجاح من السمية الأذنية AG [175 ، 221–223]. استراتيجية وقائية بديلة ضد السمية الأذنية AG هي تنظيم آليات مضادات الأكسدة الذاتية مثل ديسموتاز الفائق (SOD) [209 ، 224 ، 225] (الجدول 2).

العلاج (جرعة)أمينوغليكوزيد (جرعة)صنفحصيلةالمرجعي
ثنائي هيدروكسي بنزوات (100 مجم / كجم ، 1 أو 2 x / يوم ، IP ، 21 أو 26 د)الجنتاميسين (120 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 19 يوم أو 135 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 14 د)GPص [196]
ديفيروكسامين (100 مجم / كجم ، 2 x / يوم ، s.c. ، 28 د)
ثنائي هيدروكسي بنزوات (100 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، p.o.)
الجنتاميسين (120 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 19 يوم)GPص
ص
[197]
ثنائي هيدروكسي بنزوات (300 مجم / كجم ، 2 × / يوم ، 14-15 يوم)كاناميسين (400-900 مجم / كجم ، 2 x / يوم ، s.c. ، 15 يوم)ليص [198]
الأسبرين (0.1 أو 1.0 مجم / مل في مياه الشرب ، 8 د)أميكاسين (500 مجم / كجم ، 1 × / يوم ، IP ، 5 د)ص ، صص [199]
أسبرين (

بشكل عام ، تخفف مضادات الأكسدة الضرر الذي تسببه السموم من AGs. ومع ذلك ، فإن غالبية مضادات الأكسدة لم تظهر الحماية الكاملة من السمية الأذنية AG [211-213 ، 215-217 ، 227 ، 229] ولا تزال آثار العلاج طويل الأمد بحاجة إلى الدراسة.

4.3 استراتيجيات حماية الأذن البديلة

يوجد عدد من الأساليب البديلة للحماية من السمية الأذنية AG. أحد الأساليب المثيرة للاهتمام هو التعرض المعتدل للمنبهات السامة للأذن بقصد زيادة آليات مضادات الأكسدة الذاتية داخل الأذن. أدى التعرض لجرعات منخفضة من الأميكاسين أو الجنتاميسين لمدة 30 يومًا والعلاج بجرعة عالية متتالية لمدة 10 إلى 12 يومًا أخرى إلى تلف خلايا الشعر المورفولوجية والوظيفية بشكل ملحوظ [230 ، 231] (الجدول 3).ومع ذلك ، فإن هذا يحمل مخاطر غير مرغوب فيها لزيادة المقاومة البكتيرية ، وبالتالي ، يقوض الغرض الأساسي لمضادات الميكروبات من تطبيق AG. يحمي التعرض للضوضاء المعتدلة أيضًا من السمية الأذنية للجنتاميسين في الجربوع [232] (الجدول 3). نظرًا لأن هذا لا يسمح بالتطبيق الفوري لـ AG في الجرعات العلاجية ، فإن قابلية التطبيق على المرضى من البشر تبدو صعبة.

العلاج (جرعة)أمينوغليكوزيد (جرعة)صنفحصيلةالمرجعي
BDNF (10 نانوغرام / مل ، 4 ساعات)الجنتاميسين (2 مجم / مل ، 4 ساعات)GP ، Xص[213]
ديزوسيلبين (1 مجم / كجم / يوم ، مضخة تناضحية ، 14 د)
Ifenprodil (10 مجم / كجم / يوم ، مضخة تناضحية ، 14 د)
نيومايسين (50 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 14 د) أو
كاناميسين (250 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 21 يوم)
GP ، Yص
ص
[233]
ديزوسيلبين (1 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 10 د)الستربتومايسين (400 مجم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 10 د)ص ، صص[234]
CTNF (0.44 جم / كجم ، 1 x / يوم ، s.c. ، 30 د)الجنتاميسين (80 مجم / كجم ، 1 × / يوم ، إم ، 30 يوم)GP ، Yص[249]
BDNF (1

استهدفت دراسات أخرى بنجاح مستقبلات NMDA لحماية الأعصاب السمعية [233 ، 234]. ومع ذلك ، فإن مضادات مستقبلات NMDA هي ديزوسيلبين وآيفينبروديل تتواجد على شكل أملاح ماليات وطرطرات ، والتي تحمل خصائص خلابة معدنية جوهرية [235]. مركبتهم ، ثنائي ميثيل سلفوكسيد (DMSO) ، يمكن أن تعمل أيضًا كزبال جذري [236]. لذلك ، تم تحدي نتائج باسيلي وزملائه في العمل [233 ، 234] من قبل شا وشاخ [237]. ومع ذلك ، فإن مضادات NMDA تتفاعل مع مستقبلات ألياف العصب السمعي الوارد [238]. وبالتالي ، فإن استهداف العصب السمعي يبدو معقولًا حيث يتفاعل AGs مع بعض المشابك العصبية. يمكن أن تفاقم AGs الوهن العضلي الشديد وتسبب قمع الجهاز التنفسي بعد الجراحة مما يشير إلى حصار عصبي عضلي مباشر [239-242] (الجدول 3). قبل المشبكي ، تتداخل AGs مع امتصاص الكالسيوم الضروري لإطلاق الأسيتيل كولين [243]. على مستوى ما بعد المشبكي ، يمنع الستربتومايسين مستقبلات الأسيتيل كولين مباشرة بشكل أساسي ، بينما يؤثر النيومايسين على الاحتمال المفتوح للقناة الأيونية لمستقبلات الأسيتيل كولين [244]. أيضًا ، في مزارع قوقعة الفئران والفأر ، يتراكم الجنتاميسين الموسوم الفلوريسنت في ألياف العصب السمعي الوارد بالإضافة إلى خلايا الشعر [245].

قد يفسر هذا التفاعل المباشر مع العصب السمعي أيضًا التأثيرات العلاجية لعوامل النمو العصبية. أظهر عامل التغذية العصبية الهدبية (CDNF) وعامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية (GDNF) وعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ (BDNF) والعصبي 3 (NT-3) تأثيرات وقائية جزئية ضد السمية الأذنية AG [213 ، 246-250 ] (الجدول 3). تشير مساهمة عوامل النمو العصبي في منع السمية الأذنية AG إلى تورط العصب السمعي. ومع ذلك ، هناك دليل على أن تأثيرات عوامل النمو التغذوية العصبية قصيرة المدى. التطبيق المحلي لـ BDNF (62.5.2) ميكرومترجم / مل ، 0.25 ميكرومترلتر / ساعة أكثر من 28 د) لخنازير غينيا المعرضة للكاناميسين (400 مجم / كجم ، جرعة واحدة ، s.c.) والفوروسيميد (100 مجم / كجم ، جرعة واحدة ، IV) أظهرت حماية أولية من السمية الأذنية. ومع ذلك ، أدى التوقف عن العلاج إلى تسريع تنكس الخلايا العصبية وبعد 14 يومًا أخرى ، لم يختلف بقاء الخلايا العصبية السمعية المعالجة بـ BDNF عن الحيوانات الضابطة المصممة وغير المعالجة [251].

حمض الإيثاكرينيك (EA) هو مدر للبول يزيد من تسمم أذني AG عند تناوله في وقت واحد [252]. أدى العلاج المشترك المتأخر مع تطبيق EA 12-18 ساعة بعد حقن الجنتاميسين في خنازير غينيا إلى حماية وظيفة خلايا الشعر والتشكل بشكل ملحوظ [253]. يقترح المؤلفون أن EA يعطل حاجز متاهة الدم ، مما يخلق تدريجيًا يعزز تدفق AG من سوائل الأذن الداخلية إلى مجرى الدم. ومع ذلك ، فإن التأثيرات الوقائية تعتمد على الوقت ولا يمكن العثور عليها عندما تم حقن EA بعد 20 ساعة من AG [253]. علاوة على ذلك ، أدى AG و EA المتزامن في المرضى إلى ضرر سام للأذن بعد علاج واحد [254] ، وبالتالي استبعاد EA كخيار علاجي.

بشكل عام ، تم استهداف الوقاية من موت خلايا الشعر المبرمج بعد التعرض لـ AG بشكل فعال على مستويات مختلفة. أدى التثبيط المباشر للتسلسل الأبوطوزيكي إلى الحفاظ الوظيفي والمورفولوجي لخلايا الشعر. منع تحييد الجذور الحرة بواسطة مضادات الأكسدة من تنشيط إنزيمات موت الخلايا المبرمج. علاوة على ذلك ، فإن استخدام مضادات مستقبلات NMDA وعوامل النمو العصبية وتكييف الصوت قد منع تلف خلايا الشعر السامة للأذن من AG. ومع ذلك ، فإن هذه النتائج الوقائية تستند بشكل أساسي إلى الدراسات الحادة ، ولا يزال يتعين تقييم استدامة الإمكانات العلاجية والسلامة في سيناريوهات التعرض المزمن أو في التجارب السريرية.

5. الأهداف المحتملة لحماية خلايا الشعر

في ضوء البصيرة الحديثة وزيادة فهم الآليات التي ينطوي عليها AG تسمم الأذنين ، يمكن الكشف عن أهداف أحدث وأكثر فعالية في المستقبل القريب. تتضمن هذه المواقع المستهدفة الرنا الريباسي للميتوكوندريا وكذلك دخول AG إلى سوائل الأذن الداخلية وخلايا الشعر. بالنظر إلى وظيفة الصمام أحادي الاتجاه لقناة MET كموقع لدخول AG إلى خلايا الشعر [92 ، 94] ، فإن استمرار الثبات المطول لـ AG في خلايا الشعر يشكل عقبة أخرى للتغلب عليها [194]. لذلك ، من المحتمل أن يكون تجنب دخول AG إلى خلايا الشعر واعدًا. على مستوى قناة MET ، هناك احتمالان على الأقل لمنع دخول AG. الأول يتضمن كتلة عكسية لقناة MET. تتطلب عملية السمع إزالة استقطاب خلايا الشعر الداخلية من خلال قناة MET [101 ، 260 ، 261]. سيؤدي حظر قناة MET بعد ذلك إلى منع إزالة استقطاب خلايا الشعر ، وبالتالي إيقاف وظيفة السمع مؤقتًا. وبالتالي ، يجب أن تكون كتلة قناة MET مؤقتة. تم اختبار حاصرات قنوات MET بنجاح في المختبر [104]. بعد في الجسم الحي الآثار غير معروفة إلى حد كبير. تتضمن الإمكانية الثانية لمنع دخول AG من خلال قناة MET تعديلًا صارمًا للتركيب الكيميائي لـ AGs. من القياسات الكهربية ، تم تقدير أضيق جزء من مسام قناة MET بـ 1.25 نانومتر [104]. نظرًا لأن ثنائي هيدروستربتومايسين قادر على حجب قناة MET [92] ، فإن الاختلاف في أبعاد قناة MET وبعض AGs يبدو صغيرًا. لذلك ، فإن توسيع قطر AG عن طريق ربط الجزيئات الخاملة في مواقع غير ذات صلة بالنشاط المضاد للميكروبات يبدو استراتيجية واعدة لمنع مرور AGs عبر قناة MET إلى خلايا الشعر. نظرًا لأن المرور عبر الغشاء البكتيري يعزز ذاتيًا ويعتمد على الشحنة الموجبة النسبية لـ AG [42-47 ، 262-264] ، يجب ألا تؤثر الزيادة المقصودة في الحجم على امتصاص البكتيريا لـ AG طالما أن القطبية و تظل شحنة جزيء AG الجديد كما هي. ومع ذلك ، يجب اختبار التداخل مع النشاط المضاد للميكروبات بسبب الضعف العقلي في الارتباط بالريبوسوم البكتيري.

هدف آخر يكمن في منع AG من دخول سوائل الأذن الداخلية. تدخل AGs إلى سوائل الأذن الداخلية من خلال stria vascularis [87]. يتطلب منع مرور AG تحديد آلية النقل في حاجز متاهة الدم.

AGs هي مضادات حيوية قوية ذات استخدام محدود بسبب آثارها الجانبية. حتى يتم حل مشكلة السمية الأذنية AG ، من الضروري أن تكون حكيماً في وصف AGs لمؤشرات سريرية محددة. علاوة على ذلك ، من المهم أن يتذكر الأطباء الطفرات الجينية كسبب لزيادة التعرض للضرر السام للأذن. ومع ذلك ، فإن الفحص الجيني العشوائي ليس فعالاً من حيث التكلفة في الوقت الحاضر. بدلاً من ذلك ، فإن التاريخ الشامل للمريض وعائلته فيما يتعلق بأعراض تسمم الأذن من المضادات الحيوية يساعد في تقييم المخاطر الفردية. بصرف النظر عن الطفرات الجينية ، يجب أن يخضع المرضى لاختبار السمع الأساسي بما في ذلك الترددات العالية جدًا قبل إعطاء AG للسماح بالتقييم المبكر وغير الغامض للضرر السام للأذن المحتمل.

شكر وتقدير

يتم دعم M.E Huth من قبل مؤسسة العلوم الوطنية السويسرية (زمالات للباحثين المحتملين PBSKP3_130635 / 1). يتم دعم كل من A.J. Ricci و A.G Cheng من قبل المعاهد الوطنية للصحة ، NIDCD RO1 DC003896 ، R21 DC012183 ، K08 DC011043 ، والتمويل الداخلي عبر برنامج ستانفورد سبارك.

مراجع

  1. A. Schatz و E. Bugie و S. A. Waksman ، "الستربتومايسين ، مادة تظهر نشاطًا مضادًا حيويًا ضد البكتيريا موجبة الجرام وسالبة الجرام ،" وقائع جمعية البيولوجيا التجريبية والطب، المجلد. 55، pp.66–69، 1944. View at: Google Scholar
  2. S. Waksman ، "الستربتومايسين: الخلفية والعزلة والخصائص والاستخدام" ، محاضرة جائزة نوبل ، منظمة نوبل ، 1952 ، http://nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/1952/waksman-lecture.pdf. عرض على: الباحث العلمي من Google
  3. أوميزاوا وآخرون ، "إنتاج وعزل مضاد حيوي جديد: كاناميسين ،" مجلة المضادات الحيوية، المجلد. 10 ، لا. 5، pp.181–188، 1957. View at: Google Scholar
  4. S. A. Waksman و H. A. Lechevalier ، "Neomycin ، مضاد حيوي جديد فعال ضد البكتيريا المقاومة للستربتومايسين ، بما في ذلك الكائنات الحية المسببة لمرض السل ،" علم، المجلد. 109 ، لا. 2830 ، الصفحات 305-307 ، 1949. عرض على: الباحث العلمي من Google
  5. M.J. Weinstein ، G.M Luedemann ، E.M Oden et al. ، "Gentamicin ، مركب مضاد حيوي جديد من Micromonospora ،" مجلة الكيمياء الطبية، المجلد. 6 ، لا. 4 ، ص 463-464 ، 1963. عرض على: الباحث العلمي من Google
  6. H. Kawaguchi ، "اكتشاف وكيمياء ونشاط أميكاسين ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 134 ، ملحق ، الصفحات من S242 إلى S248 ، 1976. عرض على: الباحث العلمي من Google
  7. آر إتش درو ، "أمينوغليكوزيدات ،" 2011 ، http://www.uptodate.com. عرض على: الباحث العلمي من Google
  8. آر هوك و آر جيه أندرسون ، "الوقاية من السمية الكلوية التي يسببها العقاقير في وحدة العناية المركزة ،" مجلة العناية المركزة، المجلد. 10 ، لا. 1، pp. 33–43، 1995. View at: Google Scholar
  9. توبو ، جي لوران ، وم.بي.كارلييه ، "إصلاح الأنسجة في قشرة الكلى للفئران بعد علاج قصير بأمينوغليكوزيدات بجرعات منخفضة. دراسة كيميائية حيوية وقياسية مقارنة ، " تحقيقات المختبر، المجلد. 54 ، لا. 4 ، ص 385-393 ، 1986. عرض على: الباحث العلمي من Google
  10. ج. ج. غرينوود ، "تقرير السمية الأذنية نيومايسين للحالة ،" A.M.A. محفوظات طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 69 ، لا. 4، pp.390–397، 1959. عرض على: الباحث العلمي من Google
  11. RA Hettig and J.D Adcock ، "دراسات حول سمية الستربتومايسين للإنسان: تقرير أولي ،" علم، المجلد. 103 ، لا. 2673 ، ص 355-357 ، 1946. عرض على: الباحث العلمي من Google
  12. H. C. Hinshaw و W. H. Feldman و K. مجلة الجمعية الطبية الأمريكية، المجلد. 132 ، لا. 13 ، ص 778-782 ، 1946. عرض على: الباحث العلمي من Google
  13. G. Matz ، L. Rybak ، P. S. Roland et al. ، "السمية الأذنية لقطرات المضادات الحيوية للأذن في البشر ،" طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة، المجلد. 130 ، لا. 3 ، الصفحات من S79 إلى S82 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  14. M.D.Rizzi and K. Hirose، "Aminoglycoside Ototoxicity،" الرأي الحالي في طب الأنف والأذن والحنجرة وجراحة الرأس والرقبة، المجلد. 15 ، لا. 5، pp.352–357، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  15. ج. ج. ماتز ، "سمية أذنية قوقعة أمينوغليكوزيد ،" عيادات طب الأنف والأذن والحنجرة في أمريكا الشمالية، المجلد. 26 ، لا. 5 ، الصفحات 705-712 ، 1993. عرض على: الباحث العلمي من Google
  16. W. E. Heck و H.C Hinshaw و H.G Parsons ، "السمية السمعية للأذن في مرضى السل الذين تم علاجهم بتقرير عن حدوث فقدان السمع في سلسلة من 1150 حالة ،" مجلة الجمعية الطبية الأمريكية، المجلد. 86، pp. 18–20، 1963. View at: Google Scholar
  17. دبليو إي في ، "السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد في الإنسان ،" منظار الحنجرة، المجلد. 90 ، لا. 10، pp.1–19، 1980. View at: Google Scholar
  18. M. Mulheran ، و C. Degg ، و S. Burr ، و D.W Morgan ، و D.E Stableforth ، "حدوث وخطر السمية القوقعة في مرضى التليف الكيسي الذين يتلقون العلاج بجرعات عالية متكررة من أمينوغليكوزيد ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 45 ، لا. 9، pp.2502–2509، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  19. L. P. Rybak و J. Schacht ، "فقدان السمع الناجم عن المخدرات ،" في الصدمات السمعية والحماية والإصلاح، P. A. Schacht and R. R. Fay، Eds.، pp. 219–256، Springer، New York، NY، USA، 2008. View at: Google Scholar
  20. J.M Aran و J. Darrouzet ، "أثارت ملاحظة النقر استجابات الأعصاب المركبة الثامنة قبل وأثناء وبعد أكثر من سبعة أشهر من العلاج بالكاناميسين في خنزير غينيا ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 79 ، لا. 1-2 ، ص 24 - 32 ، 1975. عرض على: الباحث العلمي من Google
  21. جيه إي هوكينز و إل جي. جونسون ، "التشريح المرضي لقوقعة الأذن وتسمم الأذن الدهليزي في حيوانات المختبر ،" في السمية للأمينوغليكوزيد، S. A. Lerner، G. J. Matz، and J. E. Hawkins، Eds.، pp. 327–339، Little & amp Brown، Boston، Mass، USA، 1981. عرض على: الباحث العلمي من Google
  22. S.A Fausti ، و J.A Henry ، و H. I. Schaffer ، و D.J Olson ، و R.H Frey ، و W. J. McDonald ، "مراقبة قياس السمع عالية التردد للكشف المبكر عن سمية أذنية أمينوغليكوزيد ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 165 ، لا. 6، pp.1026–1032، 1992. View at: Google Scholar
  23. L. A. Grohskopf ، و W. C. Huskins ، و R. L. Sinkowitz-Cochran ، و G.L Levine ، و D. A. Goldmann ، و W. R.Jarvis ، "استخدام العوامل المضادة للميكروبات في الولايات المتحدة لمرضى الرعاية المركزة للأطفال حديثي الولادة والأطفال ،" مجلة أمراض الأطفال المعدية، المجلد. 24 ، لا. 9 ، الصفحات 766-773 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  24. ك.إي برايس ، "بحث أمينوغليكوزيد 1975-1985: آفاق تطوير عوامل محسّنة ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 29 ، لا. 4 ، ص 543-548 ، 1986. عرض على: الباحث العلمي من Google
  25. E. Durante-Mangoni ، A. Grammatikos ، R. Utili ، و M.E Falagas ، "هل ما زلنا بحاجة إلى aminoglycosides؟" المجلة الدولية للعوامل المضادة للميكروبات، المجلد. 33 ، لا. 3، pp. 201–205، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  26. J. A. Caminero ، و G. Sotgiu ، و A. Zumla ، و G. B. الأمراض المعدية لانسيت، المجلد. 10 ، لا. 9، pp.621–629، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  27. G.M Pacifici ، "الحرائك الدوائية السريرية للأمينوغليكوزيدات في حديثي الولادة: مراجعة" المجلة الأوروبية لعلم الصيدلة السريرية، المجلد. 65 ، لا. 4، pp.419–427، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  28. J. Schacht ، "الأساس الكيميائي الحيوي لسمية الأذن للأمينوغليكوزيد ،" عيادات طب الأنف والأذن والحنجرة في أمريكا الشمالية، المجلد. 26 ، لا. 5، pp.845–856، 1993. View at: Google Scholar
  29. بي جي إل دانيلز ، إيه كيه مالامز ، جيه واينستين ، جيه جيه رايت ، وجيه دبليو إيه ميلن ، "دراسات طيفية شاملة على المضادات الحيوية أمينوسيكليتول أمينوغليكوزيد ،" مجلة الجمعية الكيميائية ، معاملات بيركن 1، لا. 10 ، ص 1078-1088 ، 1976. عرض على: الباحث العلمي من Google
  30. P. D. Damper و W. Epstein ، "دور إمكانات الغشاء في المقاومة البكتيرية للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 20 ، لا. 6 ، الصفحات 803-808 ، 1981. عرض على: الباحث العلمي من Google
  31. S. Jana و J.KDeb ، "الفهم الجزيئي لعمل ومقاومة الأمينوغليكوزيد ،" علم الأحياء الدقيقة التطبيقي والتكنولوجيا الحيوية، المجلد. 70 ، لا. 2، pp.140–150، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  32. J.G Silva و I. Carvalho ، "رؤى جديدة للمضادات الحيوية ومشتقات أمينوغليكوزيد ،" الكيمياء الطبية الحالية، المجلد. 14 ، لا. 10، pp.1101–1119، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  33. R. Garraffo و H.B Drugeon و P. Dellamonica و E. Bernard و P. Lapalus ، "تحديد نظام الجرعات الأمثل للأميكاسين في المتطوعين الأصحاء من خلال دراسة الحرائك الدوائية ونشاط مبيد الجراثيم ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 34 ، لا. 4، pp.614–621، 1990. View at: Google Scholar
  34. أ.أ.العامود ، ب.ج.كلارك ، وه.كريستين ، "تحديد الجنتاميسين في عينات البول بعد الاستنشاق بالكروماتوجرافيا السائلة عالية الأداء ذات الطور المعكوس باستخدام اشتقاق ما قبل العمود مع o-phthalaldehyde ،" مجلة الكروماتوغرافيا ب، المجلد. 769 ، لا. 1، pp.89–95، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  35. K.G. Naber ، S.R Westenfelder ، and P. O. Madsen ، "Pharmacokinetics of the aminoglycoside antibiotic tobramycin in human،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 3 ، لا. 4 ، ص 469-473 ، 1973. عرض على: الباحث العلمي من Google
  36. J.M Walker و R. Wise و M. Mitchard ، "الحرائك الدوائية للأميكاسين والجنتاميسين في المتطوعين: مقارنة الفروق الفردية ،" مجلة العلاج الكيميائي المضاد للميكروبات، المجلد. 5 ، لا. 1، pp. 95–99، 1979. View at: Google Scholar
  37. دي إس هوف ، آر إيه ويلكوكس ، إل إم تولليفسون ، بي جي ليبنيك ، إيه آر كومرز ، إم ليو ، "نتائج حركية الدواء لبروتوكول جرعات الجنتاميسين المبسط ، القائم على الوزن ، والممتد الفاصل عند الولدان المصابين بأمراض خطيرة ،" العلاج الدوائي، المجلد. 29 ، لا. 11 ، ص.1297-1305 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  38. سي آر كومانا وكيه إتش يوين ، "العلاج بالحقن بالأمينوغليكوزيد: الاختيار ، والإدارة ، والمراقبة ،" المخدرات، المجلد. 47 ، لا. 6 ، ص 902-913 ، 1994. عرض على: الباحث العلمي من Google
  39. L.D Sabath و I. Toftegaard ، "المقايسات الدقيقة السريعة للكليندامايسين والجنتاميسين عند تواجدهما معًا وتأثير الأس الهيدروجيني وكل منهما على النشاط المضاد للبكتيريا للآخر ،" العوامل المضادة للميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 6 ، لا. 1 ، ص 54-59 ، 1974. عرض على: الباحث العلمي من Google
  40. هينز وآخرون ، "غشاء البروتياز ومقاومة المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" مجلة علم الجراثيم، المجلد. 139 ، لا. 18، pp.4790–4797، 2011. View at: Google Scholar
  41. E. P. Abraham and E. S. Duthie ، "تأثير الأس الهيدروجيني للوسط على نشاط الستربتومايسين والبنسلين ومواد العلاج الكيميائي الأخرى ،" المشرط، المجلد. 247 ، لا. 6396 ، ص 455-459 ، 1946. عرض في: الباحث العلمي من Google
  42. R.E W. Hancock و S.W Farmer و Z. Li و K. Poole ، "تفاعل الأمينوغليكوزيدات مع الأغشية الخارجية وعديد السكاريد الدهني المنقى و OmpF porin من Escherichia coli ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 35 ، لا. 7، pp.1309–1314، 1991. View at: Google Scholar
  43. إيه.بيترسون ، آر إي دبليو هانكوك ، وإي جيه ماكجرارتي ، "ربط المضادات الحيوية متعددة التكثيف والأمينات المتعددة إلى عديدات السكاريد الدهنية من الزائفة الزنجارية ،" مجلة علم الجراثيم، المجلد. 164 ، لا. 3، pp. 1256–1261، 1985. View at: Google Scholar
  44. P.R.G Schindler and M. Teuber ، "تأثير polymyxin B على الأغشية البكتيرية: التغيرات المورفولوجية في السيتوبلازم والغشاء الخارجي لسالمونيلا تيفيموريوم و Escherichia coli B ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 8 ، لا. 1، pp. 95–104، 1975. View at: Google Scholar
  45. N.L Martin و T.J. Beveridge ، "تفاعل الجنتاميسين مع غلاف خلية Pseudomonas aeruginosa ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 29 ، لا. 6، pp.1079–1087، 1986. عرض على: الباحث العلمي من Google
  46. J.L Kadurugamuwa، J. S. Lam، and T.J Beveridge، “Interaction of gentamicin with the band and B band lipopolysaccharides of Pseudomonas aeruginosa and her الممكن الفتاكة،” عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 37 ، لا. 4 ، الصفحات من 715 إلى 721 ، 1993. عرض على: الباحث العلمي من Google
  47. L. E.Bryan و H.M Van Den Elzen ، "تأثيرات طفرات طاقة الغشاء والكاتيونات على تراكم الستربتومايسين والجنتاميسين بواسطة البكتيريا: نموذج لدخول الستربتومايسين والجنتاميسين في البكتيريا الحساسة والمقاومة ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 12 ، لا. 2، pp. 163–177، 1977. View at: Google Scholar
  48. إي سي كوكس ، جي آر وايت ، وجي جي فلاك ، "عمل الستربتومايسين والريبوسوم ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 51، pp. 703–709، 1964. عرض على: الباحث العلمي من Google
  49. ديفيز ، بي أندرسون ، وبي دي ديفيز ، "تثبيط تخليق البروتين بواسطة سبيكتينوميسين ،" علم، المجلد. 149 ، لا. 3688، pp.1096–1098، 1965. View at: Google Scholar
  50. L. E. Bryan و S. Kwan ، "أدوار الارتباط الريبوزومي ، وإمكانات الغشاء ، ونقل الإلكترون في الامتصاص البكتيري للستربتومايسين والجنتاميسين ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 23 ، لا. 6، pp.835–845، 1983. عرض على: الباحث العلمي من Google
  51. آر جرين وإتش إف نولر ، "الريبوسومات والترجمة ،" المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية، المجلد. 66 ، ص 679-716 ، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  52. R. T. Garvin و D.K Biswas و L. Gorini ، "تأثيرات ارتباط الستربتومايسين أو ثنائي هيدروستربتومايسين بـ 16S RNA أو بالوحدات الفرعية الريبوزومية 30S ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 71 ، لا. 10 ، ص 3814-3818 ، 1974. عرض على: الباحث العلمي من Google
  53. J. Davies و B. D. Davis ، "خطأ في قراءة كلمات رمز الحمض النووي الناجم عن المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد. تأثير تركيز الدواء ، " مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 243 ، لا. 12، pp. 3312–3316، 1968. عرض على: الباحث العلمي من Google
  54. M. J. Cabanas و D. Vazquez و J. Modolell ، "تثبيط الانتقال الريبوسومي بالمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات، المجلد. 83 ، لا. 3، pp. 991–997، 1978. عرض على: الباحث العلمي من Google
  55. M. Misumi و T. Nishimura و T. Komai و N. Tanaka ، "تفاعل الكاناميسين والمضادات الحيوية ذات الصلة مع الوحدة الفرعية الكبيرة من الريبوسومات وتثبيط الانتقال ،" الكيمياء الحيوية والبيوفيزيائية تبحث في الاتصالات، المجلد. 84 ، لا. 2، pp.358–365، 1978. عرض على: الباحث العلمي من Google
  56. فريدريك و إتش إف نولر ، "تحفيز الانتقال الريبوسومي بواسطة سبارسوميسين ،" علم، المجلد. 300 ، لا. 5622 ، ص 1159-1162 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  57. M.B Feldman ، D. S. Terry ، R.B Altman ، and S.C Blanchard ، "نشاط أمينوغليكوزيد لوحظ في مجمعات ريبوسوم مفردة قبل الانتقال." بيولوجيا الطبيعة الكيميائية، المجلد. 6 ، لا. 1، pp.54–62، 2010. View at: Google Scholar
  58. فورمي ، إم آي ريشت ، وجي دي بوجليسي ، "ربط المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد من فئة النيومايسين بالموقع A لـ 16 S rRNA ،" مجلة البيولوجيا الجزيئية، المجلد. 277 ، لا. 2، pp.347–362، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  59. H. F. Noller ، "RNA الريبوسوم والترجمة ،" المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية، المجلد. 60، pp.191–227، 1991. View at: Google Scholar
  60. A. R. Smyth و J. Bhatt ، "الجرعات مرة واحدة يوميًا مقابل جرعات متعددة يوميًا باستخدام أمينوغليكوزيدات في الوريد للتليف الكيسي ،" قاعدة بيانات كوكران للمراجعات المنهجية (عبر الإنترنت)، المجلد. 1 ، مقالة CD002009 ، 2010. عرض على: الباحث العلمي من Google
  61. N. Fischel-Ghodsian ، "العوامل الوراثية في سمية أمينوغليكوزيد ،" علم الجينات الصيدلية، المجلد. 6 ، لا. 1، pp.27–36، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  62. D.N Hu ، W. Q. Qiu ، B. T. Wu et al. ، "الجوانب الجينية للصمم المستحث بالمضادات الحيوية: وراثة الميتوكوندريا ،" مجلة علم الوراثة الطبية، المجلد. 28 ، لا. 2، pp.79–83، 1991. View at: Google Scholar
  63. T. Hutchin ، I. Haworth ، K. Higashi et al. ، "أساس جزيئي لفرط الحساسية البشرية للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" بحوث الأحماض النووية، المجلد. 21 ، لا. 18 ، ص 4174-4179 ، 1993. عرض على: الباحث العلمي من Google
  64. رويز بيسيني ودي سي والاس ، "دليل على الانتقاء التكيفي الذي يعمل على جينات الرنا الريباسي و الرنا الريباسي للحمض النووي للميتوكوندريا البشرية ،" الطفرة البشرية، المجلد. 27 ، لا. 11، pp.1072–1081، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  65. بريزانت ، جي في أجابيان ، إم سي بوهلمان وآخرون ، "طفرة الحمض النووي الريبي الريبوسومي الميتوكوندريا المرتبطة بالصمم الناجم عن المضادات الحيوية وغير المتلازمية ،" علم الوراثة الطبيعي، المجلد. 4 ، لا. 3، pp.289–294، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  66. H. Zhao ، R. Li ، Q. Wang et al. ، "يرتبط الصمم غير المتزامن الناجم عن الأمينوغليكوزيد والناجم عن الأمونيا بالطفرة الجديدة C1494T في جين الميتوكوندريا 12S rRNa في عائلة صينية كبيرة ،" الصحيفة الامريكية لجينات الانسان، المجلد. 74 ، لا. 1 ، ص 139-152 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  67. M. Li و A. Tzagoloff ، "تحديد طفرة مقاومة الباروموميسين في جين 15 S rRNA لميتوكوندريا الخميرة ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 257 ، لا. 10 ، ص 5921-5928 ، 1982. عرض على: الباحث العلمي من Google
  68. E. A. Spangler و E.H Blackburn ، "تسلسل النيوكليوتيدات لجين 17 S الريبوسوم RNA من Tetrahymena thermophila وتحديد الطفرات النقطية التي تؤدي إلى مقاومة المضادات الحيوية باروموميسين وهيجرومايسين ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 260 ، لا. 10 ، ص 6334-6340 ، 1985. عرض على: الباحث العلمي من Google
  69. S.N Hobbie ، S. Akshay ، S. K. Kalapala ، C.M Bruell ، D. Shcherbakov ، and E.C Böttger ، "يحدد التحليل الجيني للتفاعلات مع الرنا الريباسي حقيقيات النوى الميتريبوسوم كهدف في السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 105 ، لا. 52 ، ص 20888-20893 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  70. ك. هاماساكي و آر آر راندو ، "ارتباط محدد للأمينوغليكوزيدات ببنية الرنا الريباسي البشري على أساس تعدد أشكال الحمض النووي الذي يسبب الصمم الناجم عن الأمينوغليكوزيد ،" الكيمياء الحيوية، المجلد. 36 ، لا. 40، pp. 12323–12328، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  71. جي إي هايد ، "دور الميتوكوندريا في بقاء خلايا الشعر بعد الإصابة ،" طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة، المجلد. 113 ، لا. 5، pp.530–540، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  72. K.N. Owens ، D.E Cunningham ، G. Macdonald ، E.W Rubel ، D.W Raible ، and R. Pujol ، "يكشف التحليل الأساسي لموت خلايا الشعر الناجم عن الأمينوغليكوزيد في الخط الجانبي لأسماك الزرد عن استجابة ميتوكوندريا مبكرة ،" مجلة علم الأعصاب المقارن، المجلد. 502 ، لا. 4 ، ص 522-543 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  73. M. L. Avent et al. ، "الاستخدام الحالي للأمينوغليكوزيدات: المؤشرات والحرائك الدوائية ورصد السمية ،" مجلة الطب الباطني، المجلد. 41 ، لا. 6، pp.441–449، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  74. بيتنر جليندزيتش ، إم بيمبري ، إيه دنكان وآخرون ، "انتشار طفرة الميتوكوندريا 1555A → G في الأطفال الأوروبيين ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 360 ، لا. 6، pp.640–642، 2009. View at: Google Scholar
  75. J. Chen ، L. Yang ، A. Yang et al. ، "يرتبط فقدان السمع الناجم عن الأمينوغليكوزيد وغير المتلازم الموروث من الأم مع طفرة 12S rRNA C1494T في ثلاثة سلالات صينية من الهان ،" الجين، المجلد. 401 ، لا. 1-2 ، الصفحات 4-11 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  76. إم إيالي ، ك.أ.لينش ، إن. سميث ، "انتشار طفرات الميتوكوندريا المرتبطة بفقدان السمع الحسي العصبي الناجم عن الأمينوغليكوزيد في مجموعة NICU ،" منظار الحنجرة، المجلد. 121 ، لا. 6 ، ص 1184-1186 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  77. Y. Zhu ، Q. Li ، Z. Chen et al. ، "قد يشير النمط الفرداني للميتوكوندريا والنمط الظاهري لـ 13 عائلة صينية إلى تطور متعدد الأصول لطفرة الميتوكوندريا C1494T ،" ميتوكوندريا، المجلد. 9 ، لا. 6 ، ص 418-428 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  78. آر إف جونسون ، إيه بي كوهين ، واي جو ، كيه شيبلر ، وجيه إتش جرينوالد ، "الطفرات الجينية والسمية الأذنية التي يسببها الأمينوغليكوزيد عند الولدان ،" طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة، المجلد. 142 ، لا. 5، pp. 704–707، 2010. View at: Google Scholar
  79. N. Fischel-Ghodsian ، T. R. Prezant ، X. Bu ، and S. المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة - طب وجراحة الرأس والعنق، المجلد. 14 ، لا. 6 ، ص 399-403 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  80. كزانو ، دي إف جونسون ، واي بيخوفسكايا ، إف توريشيلي ، إم. المجلة الأمريكية لطب الأنف والأذن والحنجرة - طب وجراحة الرأس والعنق، المجلد. 20 ، لا. 3، pp. 151–156، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  81. T. Tono ، K. Kiyomizu ، K. Matsuda et al. ، "الخصائص السريرية المختلفة للصمم العميق الناجم عن الأمينوغليكوزيد مع وبدون طفرة الميتوكوندريا 1555 A → G ،" ORL، المجلد. 63 ، لا. 1، pp.25–30، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  82. G. Cortopassi و T. Hutchin ، "فرضية جزيئية وخلوية للصمم الناجم عن أمينوغليكوزيد ،" بحوث السمع، المجلد. 78 ، لا. 1، pp.27–30، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  83. J.R Lindsay و R. Hinojosa ، "السمات التشريحية المرضية للأذن الداخلية المرتبطة بمتلازمة كيرنز ساير ،" محفوظات طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 102 ، لا. 12 ، الصفحات من 747 إلى 752 ، 1976. عرض على: الباحث العلمي من Google
  84. إيه بانديا ، فقدان السمع غير المتلازم والصمم ، الميتوكوندريا, 1993.
  85. المالكي وآخرون ، "السمية القوقعية للمضادات الحيوية للأمينوغليكوزيد في مرضى التليف الكيسي للأطفال (CF): دراسة تستخدم قياس السمع عالي التردد والتشوه الناتج عن الانبعاثات الصوتية ،" المجلة الدولية لعلم السمع، المجلد. 50 ، لا. 2، pp.112–122، 2011. عرض على: الباحث العلمي من Google
  86. Dulon ، J.M Aran ، G. Zajic ، and J. Schacht ، "الامتصاص المقارن للجنتاميسين ، والنتيلميسين ، والأميكاسين في قوقعة ودهليز خنزير غينيا ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 30 ، لا. 1، pp. 96–100، 1986. View at: Google Scholar
  87. Q. Wang و P. S. Steyger ، "تهريب الجنتاميسين الفلوري النظامي إلى القوقعة وخلايا الشعر ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 10 ، لا. 2، pp.205–219، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  88. S. Imaimura و J.C. Adams ، "توزيع الجنتاميسين في الأذن الداخلية لخنزير غينيا بعد التطبيق الموضعي أو الجهازي ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 4 ، لا. 2، pp. 176–195، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  89. P. Tran Ba ​​Huy، P. Bernard، and J. Schacht، “حركية امتصاص الجنتاميسين وإطلاقه في الفئران. مقارنة بين أنسجة الأذن الداخلية والسوائل بأعضاء أخرى ، " مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 77 ، لا. 5 ، ص 1492-1500 ، 1986. عرض على: الباحث العلمي من Google
  90. E. Hashino و M. Shero ، "الالتقام الخلوي للمضادات الحيوية للأمينوغليكوزيد في خلايا الشعر الحسية ،" بحوث الدماغ، المجلد. 704 ، لا. 1، pp.135–140، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  91. جي بي ريتشاردسون ، إيه فورج ، سي جيه كروس ، جيه فليمينج ، إس دي إم براون ، وك.بي ستيل ، "الميوسين VIIA مطلوب لتراكم الأمينوغليكوزيد في خلايا شعر القوقعة" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 17 ، لا. 24، pp. 9506–9519، 1997. View at: Google Scholar
  92. ماركوتي ، إس إم فان نيتين ، وسي جيه كروس ، "يدخل ثنائي هيدروستربتومايسين المضاد الحيوي أمينوغليكوزيد بسرعة خلايا الشعر الخارجية للفأر من خلال قنوات المحول الكهربائي الميكانيكي ،" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد. 567 ، لا. 2 ، ص 505-521 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  93. P. S. Steyger ، S.L Peters ، J. Rehling ، A. Hordichok ، and C.F Dai ، "امتصاص الجنتاميسين بواسطة خلايا الشعر الكيسية للضفدع في المختبر ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 4 ، لا. 4، pp.565–578، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  94. J.R Waguespack and A. J. Ricci ، "السمية السمعية للأمينوغليكوزيد: تسبب الأدوية الدائمة تساقطًا دائمًا لخلايا الشعر" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد. 567 ، لا. 2 ، ص 359-360 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  95. J. Darrouzet و A. Guilhaume، “Ototoxicité de la kanamycine au jour le jour. Étude expérimentale en microscopie électronique " Revue de Laryngologie Otologie Rhinologie، المجلد. 95 ، لا. 9-10 ، ص 601-621 ، 1974. عرض على: الباحث العلمي من Google
  96. T. Hasson ، P.G Gillespie ، J.A Garcia et al. ، "الميوسينات غير التقليدية في الظهارة الحسية للأذن الداخلية ،" مجلة بيولوجيا الخلية، المجلد. 137 ، لا. 6، pp.1287–1307، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  97. C.J.Kros و W. Marcotti و S.M Van Netten et al. ، "انخفاض التسلق وزيادة التكيف مع الانزلاق في خلايا الشعر القوقعة للفئران مع طفرات Myo7a ،" علم الأعصاب الطبيعي، المجلد. 5 ، لا. 1، pp. 41–47، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  98. ممدوح ، وم. ج. جيوكوندي ، و آر لابراد ، وسي. لو جريمليك ، "اعتماد درجة الحرارة للالتقام الخلوي في الخلايا الظهارية الكلوية في المزرعة ،" Biochimica et Biophysica Acta، المجلد. 1282 ، لا. 2، pp. 171–173، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  99. S. E. Myrdal ، و K. بحوث السمع، المجلد. 204 ، لا. 1-2، pp. 156–169، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  100. A.B A. Kroese ، A. Das ، و A.J.Hudspeth ، "انسداد قنوات نقل خلايا الشعر في كيس الضفدع بواسطة المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" بحوث السمع، المجلد. 37 ، لا. 3، pp. 203–218، 1989. View at: Google Scholar
  101. ريتشي ، "الاختلافات في حركية قناة المحول الميكانيكي تكمن وراء التوزيع النغمي للتكيف السريع في خلايا الشعر السمعية ،" مجلة الفسيولوجيا العصبية، المجلد. 87 ، لا. 4، pp. 1738–1748، 2002. View at: Google Scholar
  102. D. P. Corey و A.J.Hudspeth ، "الأساس الأيوني لإمكانات المستقبل في خلية شعر الفقاريات ،" طبيعة سجية، المجلد. 281 ، لا. 5733 ، ص 675-677 ، 1979. عرض على: الباحث العلمي من Google
  103. J. E. Gale و W. Marcotti و H.J Kennedy و C.J Kros و G.P. Richardson ، "FM1-43 صبغة تتصرف كمانع دائم لقناة محول الطاقة لخلية الشعر ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 21 ، لا. 18، pp. 7013–7025، 2001. View at: Google Scholar
  104. H. E. Farris ، C.L LeBlanc ، J. Goswami ، and A.J Ricci ، "فحص مسام قناة المحول الميكانيكي لخلية الشعر السمعية في السلحفاة ،" مجلة علم وظائف الأعضاء، المجلد.558 ، لا. 3، pp.769–792، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  105. T. Hayashida ، H. Hiel ، D. Dulon ، J.P Erre ، A. Guilhaume ، and J.M Aran ، "التغيرات الديناميكية بعد العلاج المشترك مع الجنتاميسين وحمض الإيثاكرينيك مع وبدون تحفيز صوتي. الامتصاص الخلوي والارتباطات الوظيفية " أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 108 ، لا. 5-6 ، الصفحات 404-413 ، 1989. عرض على: الباحث العلمي من Google
  106. أ.ج.ريتشي ، هـ.ج.كينيدي ، أ.س.كروفورد ، و آر فيتيبلايس ، "مرشح قناة التنبيغ في خلايا الشعر السمعية" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 25 ، لا. 34، pp. 7831–7839، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  107. كروس ، أ.روش ، وج.ب.ريتشاردسون ، "تيارات محول الطاقة الميكانيكية في خلايا الشعر في قوقعة الفئران الوليدية المستزرعة ،" وقائع الجمعية الملكية ب، المجلد. 249 ، لا. 1325، pp. 185–193، 1992. View at: Google Scholar
  108. د. طبيعة سجية، المجلد. 429 ، لا. 6993 ، الصفحات 766-770 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  109. أ. ج. ريتشي ، أ. سي كروفورد ، و آر فيتيبلايس ، "اختلاف تونوتوبي في توصيل قناة المحول الميكانيكي لخلية الشعر ،" عصبون، المجلد. 40 ، لا. 5 ، ص 983-990 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  110. جارسيا أنوفيروس و أ. دوغان ، TRPA1 في أجهزة السمع والألم, 2007.
  111. Y. Asai ، J.R Holt ، and G.SG Géléoc ، "تحليل كمي للنمط الزماني المكاني للتعبير الجيني المحتمل لمستقبلات عابرة في قوقعة الفأر النامية ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 11 ، لا. 1، pp.27–37، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  112. M. P. Cuajungco و C. Grimm و S. Heller ، "قنوات TRP كمرشحين لاضطرابات السمع والتوازن في الفقاريات ،" Biochimica et Biophysica Acta، المجلد. 1772 ، لا. 8 ، ص 1022-1027 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  113. P. S. Steyger ، "الامتصاص الخلوي للأمينوغليكوزيدات ،" مراجعة فولتا، المجلد. 105 ، لا. 3، pp.299–324، 2005. View at: Google Scholar
  114. S. E. Myrdal و P. S. Steyger ، "منظمات TRPV1 تتوسط في اختراق الجنتاميسين لخلايا الكلى المزروعة ،" بحوث السمع، المجلد. 204 ، لا. 1-2، pp.170–182، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  115. S. K. Moestrup ، S. Cui ، H. Vorum et al. ، "الدليل على أن البروتين السكري الظهاري 330 / ميغالين يتوسط امتصاص الأدوية متعددة الأساس ،" مجلة التحقيقات السريرية، المجلد. 96 ، لا. 3، pp.1404–1413، 1995. View at: Google Scholar
  116. K. Mizuta ، A. Saito ، T. Watanabe et al. ، "توطين البنية التحتية للميجالين في قناة قوقعة الفئران ،" بحوث السمع، المجلد. 129 ، لا. 1-2 ، ص 83-91 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  117. جيه توريس ، إي آي كريستنسن ، إيه نيكيار ، سي جاكوبسن ، سي إم بيترسن ، وتي أوفسين ، "كوبلن وميجالين كو-توطين في الأذن الداخلية لحديثي الولادة ،" السمعيات والأعصاب، المجلد. 14 ، لا. 4، pp.267–278، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  118. M. Lenoir و J.L Puel ، "التغيرات المعتمدة على الجرعة في قوقعة الفئران بعد تسمم الأمينوغليكوزيد. ثانيًا. دراسة نسيجية ، " بحوث السمع، المجلد. 26 ، لا. 2، pp.199–209، 1987. View at: Google Scholar
  119. أ.فورج ، "فقدان خلايا الشعر الخارجية ودعم توسع الخلايا بعد علاج الجنتاميسين المزمن" بحوث السمع، المجلد. 19 ، لا. 2، pp. 171–182، 1985. View at: Google Scholar
  120. ريباك وسي أ.ويتوورث ، "السمية الأذنية: الفرص العلاجية ،" اكتشاف المخدرات اليوم، المجلد. 10 ، لا. 19 ، ص 1313-1321 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  121. ر. ن. أبي هاشم ، أ.زين ، وت.ر.فان دي ووتر ، "القوقعة المصابة كهدف للعمليات الالتهابية ، وبدء مسارات موت الخلايا وتطبيق استراتيجيات حماية الأذن ذات الصلة ،" براءات الاختراع الحديثة على اكتشاف الأدوية في الجهاز العصبي المركزي، المجلد. 5 ، لا. 2، pp. 147–163، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  122. E.M Priuska و J. Schacht ، "تكوين الجذور الحرة بواسطة الجنتاميسين والحديد والأدلة على مركب الحديد / الجنتاميسين ،" علم الأدوية البيوكيميائية، المجلد. 50 ، لا. 11، pp. 1749–1752، 1995. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  123. W. J. Clerici و K. Hensley و D.L DiMartino و D.A Butterfield ، "الاكتشاف المباشر لتوليد أنواع الأكسجين التفاعلي المستحثة بالسموم في القوقعة الصناعية ،" بحوث السمع، المجلد. 98 ، لا. 1-2 ، ص 116-124 ، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  124. K. Hirose و D.M Hockenbery و E.W. Rubel ، "أنواع الأكسجين التفاعلية في خلايا شعر الفرخ بعد التعرض للجنتاميسين في المختبر ،" بحوث السمع، المجلد. 104 ، لا. 1-2 ، الصفحات من 1 إلى 14 ، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  125. S.Hha and J. Schacht ، "تحفيز تكوين الجذور الحرة بواسطة المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ،" بحوث السمع، المجلد. 128 ، لا. 1-2 ، ص 112-118 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  126. C. Thomas ، M.Mackey ، A. A. Diaz ، and D. P. Cox ، "يتم إنتاج جذور الهيدروكسيل عبر تفاعل فينتون في الجسيمات تحت المتقدرة تحت الضغط التأكسدي: الآثار المترتبة على الأمراض المرتبطة بتراكم الحديد ،" تقرير الأكسدة والاختزال، المجلد. 14 ، لا. 3، pp.102–108، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  127. S.Hha and J. Schacht ، "تكوين أنواع الأكسجين التفاعلية بعد التنشيط الحيوي للجنتاميسين ،" علم الأحياء والطب الجذري المجاني، المجلد. 26 ، لا. 3-4 ، الصفحات من 341 إلى 347 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  128. ص. تشنغ ، S. -H. ليو ، واي.-ه. يونغ و S. -Y. Lin-Shiau ، "D-Methionine الموهنة التي يسببها السيسبلاتين السمية من خلال تغيير أنشطة ATPase والإجهاد التأكسدي في خنازير غينيا ،" علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي، المجلد. 215 ، لا. 2، pp.228–236، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  129. P. W. Cheng و S.H Liu و C.J Hsu و S. Y. Lin-Shiau ، "الارتباط بين الأنشطة المتزايدة لـ Na + و K + -ATPase و Ca2 + -ATPase مع انعكاس السمية الأذنية سيسبلاتين الناجم عن D-methionine في خنازير غينيا ،" بحوث السمع، المجلد. 205 ، لا. 1-2 ، ص 102-109 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  130. J.MC Gutteridge و B. Halliwell ، "قياس وآلية بيروكسيد الدهون في النظم البيولوجية ،" الاتجاهات في العلوم البيوكيميائية، المجلد. 15 ، لا. 4، pp. 129–135، 1990. View at: Google Scholar
  131. هاليويل وجي إم سي جوتريدج ، "دور الجذور الحرة وأيونات المعادن المحفزة في الأمراض التي تصيب الإنسان: نظرة عامة ،" طرق في علم الانزيمات، المجلد. 186، pp.1–85، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  132. J.MC Gutteridge and B. Halliwell ، "الجذور الحرة ومضادات الأكسدة في عام 2000. نظرة تاريخية إلى المستقبل ،" حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، المجلد. 899، pp.136–147، 2000. View at: Google Scholar
  133. T. Yamasoba ، و A.L Nuttall ، و C. Harris ، و Y. Raphael ، و J.M Miller ، "دور الجلوتاثيون في الحماية من فقدان السمع الناجم عن الضوضاء ،" بحوث الدماغ، المجلد. 784 ، لا. 1-2 ، ص 82-90 ، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  134. T. Yamasoba ، و C. Harris ، و F. Shoji ، و R.J Lee ، و A.L Nuttall ، و J.M Miller ، "تأثير التعرض المكثف للصوت على تخليق الجلوتاثيون في القوقعة ،" بحوث الدماغ، المجلد. 804 ، لا. 1، pp. 72–78، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  135. S.W Jeong ، L. S. Kim ، D. Hur ، W. Y. Bae ، J.R Kim ، and J.H Lee ، "موت خلية العقدة الحلزونية التي يسببها الجنتاميسين: موت الخلايا المبرمج بوساطة ROS ومسار إشارات JNK ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 130 ، لا. 6، pp.670–678، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  136. A.G. Cheng ، و L.L Cunningham ، و E.W. Rubel ، "آليات موت خلايا الشعر وحمايتها ،" الرأي الحالي في طب الأنف والأذن والحنجرة وجراحة الرأس والرقبة، المجلد. 13 ، لا. 6 ، الصفحات من 343 إلى 348 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  137. M. X. Guan ، "طفرات الرنا الريباسي 12S للميتوكوندريا المرتبطة بالسمية الأذنية للأمينوغليكوزيد ،" ميتوكوندريا، المجلد. 11 ، لا. 2، pp.237–245، 2011. View at: Google Scholar
  138. بي إتش كرامر ، "مهمة CD95 المميتة في جهاز المناعة ،" طبيعة سجية، المجلد. 407 ، لا. 6805 ، ص 789-795 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  139. D. F. Suen ، K.L Norris ، and R. J. Youle ، "Mitochondrial dynamics and apoptosis،" الجينات والتنمية، المجلد. 22 ، لا. 12، pp. 1577–1590، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  140. M. E. Peter و P. H. Krammer ، "قرص CD95 (APO-1 / Fas) وما بعده" موت الخلية والتمايز، المجلد. 10 ، لا. 1، pp.26–35، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  141. برينر وتي دبليو ماك ، "مؤثرات موت خلايا الميتوكوندريا ،" الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية، المجلد. 21 ، لا. 6، pp.871–877، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  142. A. Strasser ، L. O'Connor ، و V. M. Dixit ، "تأشير موت الخلايا المبرمج ،" المراجعة السنوية للكيمياء الحيوية، المجلد. 69، pp.217–245، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  143. بورنر ، "عائلة البروتين Bcl-2: أجهزة الاستشعار ونقاط التفتيش لاتخاذ قرارات تتعلق بالحياة أو الموت ،" علم المناعة الجزيئي، المجلد. 39 ، لا. 11، pp.615–647، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  144. A. Gross ، J. Jockel ، M. C. Wei ، and S. J. Korsmeyer ، "ينتج عن التقسيم القسري لـ BAX إزفاءه ، وخلل الميتوكوندريا ، والاستماتة ،" مجلة EMBO، المجلد. 17 ، لا. 14، pp. 3878–3885، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  145. H. Harada و S. Grant ، "منظمات موت الخلايا المبرمج ،" مراجعات في أمراض الدم السريرية والتجريبية، المجلد. 7 ، لا. 2، pp. 117–138، 2003. View at: Google Scholar
  146. L. Lalier ، P. F. Cartron ، P. Juin et al. ، "تنشيط Bax وإدخال الميتوكوندريا أثناء موت الخلايا المبرمج ،" موت الخلايا المبرمج، المجلد. 12 ، لا. 5 ، ص 887-896 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  147. T. Lindsten و W. X. Zong و C.B Thompson ، "تحديد دور عائلة Bcl-2 من البروتينات في الجهاز العصبي ،" الأعصاب، المجلد. 11 ، لا. 1، pp. 10–15، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  148. Z. N. Oltvai ، و C.L Milliman ، و S.J. زنزانة، المجلد. 74 ، لا. 4 ، ص 609-619 ، 1993. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  149. شيانغ ، واي كينوشيتا ، سي إم كنودسون ، إس جيه كورسمير ، بي إيه شوارتزكروين ، آر إس موريسون ، "مشاركة باكس في موت الخلايا العصبية بوساطة p53 ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 18 ، لا. 4، pp. 1363–1373، 1998. View at: Google Scholar
  150. D. A. Mangiardi ، K. McLaughlin-Williamson ، K. E. May ، E. P. Messana ، D.C Mountain ، و D. مجلة علم الأعصاب المقارن، المجلد. 475 ، لا. 1، pp. 1–18، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  151. J. E. Lee ، T. Nakagawa ، T. S. Kim et al. ، "مسار الإشارة لموت الخلايا المبرمج لخلايا الشعر الدهليزي للفئران بسبب الأمينوغليكوزيدات ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 124 ، ملحق 551 ، ص 69-74 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  152. J.I Matsui و J.E Gale و M.E Warchol ، "أحداث الإشارات الحرجة أثناء الموت الناجم عن الأمينوغليكوزيد لخلايا الشعر الحسية في المختبر ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 61 ، لا. 2، pp.250–266، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  153. N.Dehne و U. Rauen و H. de Groot و J. Lautermann ، "مشاركة انتقال نفاذية الميتوكوندريا في السمية الأذنية للجنتاميسين ،" بحوث السمع، المجلد. 169 ، لا. 1-2 ، ص 47-55 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  154. T. Nakagawa و H. Yamane ، "إعادة توزيع السيتوكروم ج في موت الخلايا المبرمج لخلايا الشعر الدهليزي لخنزير غينيا ،" بحوث الدماغ، المجلد. 847 ، لا. 2، pp. 357–359، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  155. LCunningham ، J. I Matsui ، M. E. Warchol ، and E.W Rubel ، "يمنع الإفراط في التعبير عن Bcl-2 موت خلايا الشعر الناجم عن النيوميسين وتنشيط كاسباس 9 في أويتريكلي الفأر البالغ في المختبر ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 60 ، لا. 1، pp.89–100، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  156. سي بوني ، أ. أوبيرسون ، إس نيجري ، سي سوسر ، ودي إف شورديرت ، "مثبطات الببتيد المنفصلة للخلايا لـ JNK. حاصرات الروايات β- موت الخلية " داء السكري، المجلد. 50 ، لا. 1، pp. 77–82، 2001. View at: Google Scholar
  157. ديكنز ، جي إس روجرز ، جيه كافانا وآخرون ، "مثبط هيولي لمسار تحويل إشارة JNK ،" علم، المجلد. 277 ، لا. 5326 ، ص 693-696 ، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  158. Y. T. Ip و R.J. Davis ، "تحويل الإشارة بواسطة c-Jun N-terminal kinase (JNK) - من الالتهاب إلى التطور ،" الرأي الحالي في بيولوجيا الخلية، المجلد. 10 ، لا. 2، pp.205–219، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  159. A. Zine و T. R. Van De Water ، "تقدم مسارات إشارات MAPK / JNK أهدافًا علاجية محتملة للوقاية من الصمم المكتسب ،" أهداف الأدوية الحالية: الجهاز العصبي المركزي والاضطرابات العصبية، المجلد. 3 ، لا. 4، pp.325–332، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  160. J. Liu و A. Lin ، "دور تنشيط JNK في موت الخلايا المبرمج: سيف ذو حدين ،" أبحاث الخلايا، المجلد. 15 ، لا. 1 ، ص 36-42 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  161. J. Wang و TR Van De Water و C. Bonny و F. De Ribaupierre و JL Puel و A. Zine ، "يحمي مثبط الببتيد لـ c-Jun N-terminal kinase من كل من الأمينوغليكوزيد وخلية الشعر السمعية الناتجة عن الصدمات الصوتية الموت وفقدان السمع " مجلة علم الأعصاب، المجلد. 23 ، لا. 24، pp. 8596–8607، 2003. View at: Google Scholar
  162. U. Pirvola ، L. Xing-Qun ، J. Virkkala et al. ، "إنقاذ السمع وخلايا الشعر السمعية والخلايا العصبية بواسطة CEP-1347 / KT7 وهو مثبط لتفعيل c-Jun N-terminal kinase ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 20 ، لا. 1، pp. 43–50، 2000. View at: Google Scholar
  163. X. Liu ، و C.N. Kim ، و J. Yang ، و R. Jemmerson ، و X. Wang ، "Induction of apoptotic program in a apoptotic program extract in cell free extract: required for dATP and cytochrome c،" زنزانة، المجلد. 86 ، لا. 1، pp. 147–157، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  164. H.R Stennicke و G. S. Salvesen ، "Caspases - التحكم في الإشارات داخل الخلايا عن طريق تنشيط البروتياز zymogen ،" Biochimica et Biophysica Acta، المجلد. 1477 ، لا. 1-2 ، ص 299-306 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  165. Muzio ، B. R. Stockwell ، H. R. Stennicke ، G. S. Salvesen ، and V. M. Dixit ، "نموذج القرب المستحث لتنشيط caspase-8 ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 273 ، لا. 5، pp. 2926–2930، 1998. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  166. كانينغهام ، أ.جي.تشينج ، وإي دبليو.روبيل ، "تنشيط الكاسبيز في خلايا الشعر في الفئران المعرضة للنيومايسين ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 22 ، لا. 19 ، ص 8532-8540 ، 2002. عرض على: الباحث العلمي من Google
  167. A.G Cheng ، L.L.Cunningham ، و E.W. Rubel ، "موت خلايا الشعر في حليمة الطيور القاعدية: توصيف النموذج المختبر وتفعيل كاسباس ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 4 ، لا. 1 ، ص 91-105 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  168. J. Wang ، S. Ladrech ، R. Pujol ، P. Brabet ، T. R. Van De Water ، and J.L Puel ، "مثبطات Caspase ، ولكن ليس c-Jun NH2-terminal kinase inhibitor ، تمنع فقدان السمع الناجم عن السيسبلاتين ،" ابحاث السرطان، المجلد. 64 ، لا. 24 ، ص 9217-9224 ، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  169. D. Bodmer ، D. Brors ، K. Pak ، M. Bodmer ، و A.F Ryan ، "موت خلايا الشعر الناجم عن الجنتاميسين لا يعتمد على مستقبل موت الخلايا المبرمج Fas ،" منظار الحنجرة، المجلد. 113 ، لا. 3، pp.452–455، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  170. J. Yuan و B. A. Yankner ، "نشاط Caspase يبذر بذور موت الخلايا العصبية ،" بيولوجيا خلية الطبيعة، المجلد. 1 ، لا. 2، pp. E44–45، 1999. View at: Google Scholar
  171. E.H.Y. Cheng ، D.G Kirsch ، R.J Clem et al. ، "تحويل Bcl-2 إلى مؤثر موت يشبه bax بواسطة caspases ،" علم، المجلد. 278 ، لا. 5345، pp. 1966–1968، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  172. Y. A. Lazebnik ، S. H. Kaufmann ، S. Desnoyers ، G.G Poirier ، و W. طبيعة سجية، المجلد. 371 ، لا. 6495 ، الصفحات من 346 إلى 347 ، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  173. D.G. Kirsch ، A. Doseff ، B. N. Chau وآخرون ، "الانقسام المعتمد على Caspase-3 لـ Bcl-2 يعزز إطلاق السيتوكروم ج ،" مجلة الكيمياء البيولوجية، المجلد. 274 ، لا. 30، pp. 21155–21161، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  174. S. Kothakota، T. Azuma، C.Rinhard et al. ، "Caspase-3-مولّد جزء من الجلسولين: مؤثر للتغيير المورفولوجي في موت الخلايا المبرمج ،" علم، المجلد. 278 ، لا. 5336، pp.294–298، 1997. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  175. J.B. Kim ، J. Y. Jung ، J. C.Ahn و C.K Rhee و H.J.Hwang ، "تأثير الميلاتونين المضاد للأكسدة ومضاد موت الخلايا المبرمج على خلايا الشعر الدهليزي في الفئران ،" طب الأنف والأذن والحنجرة السريرية والتجريبية، المجلد. 2 ، لا. 1، pp.6-12، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  176. A. Caelers ، و V. Radojevic ، و J. Traenkle ، و Y. Brand ، و D. Bodmer ، "الإجهاد ومسارات البقاء على قيد الحياة في قوقعة الثدييات ،" السمعيات والأعصاب، المجلد. 15 ، لا. 5، pp.282–290، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  177. J. Momiyama و T. Hashimoto و A. Matsubara و K. Futai و A. Namba و H. Shinkawa ، "Leupeptin ، وهو مثبط الكالبيين ، يحمي خلايا شعر الأذن الداخلية من السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد ،" مجلة توهوكو للطب التجريبي، المجلد. 209 ، لا. 2، pp.89–97، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  178. A. Forge and L. Li ، "موت الخلايا المبرمج للخلايا الشعرية في الظهارة الدهليزية الحسية في الثدييات ،" بحوث السمع، المجلد. 139 ، لا. 1-2 ، ص 97-115 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  179. جيه إيه ويليامز و إن هولدر ، "دوران الخلايا في الخلايا العصبية ليرقات الزرد" ، بحوث السمع، المجلد. 143 ، لا. 1-2 ، الصفحات من 171 إلى 181 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  180. J. I. Matsui ، A. Haque ، D. Huss et al. ، "تعمل مثبطات Caspase على تعزيز بقاء خلايا الشعر الدهليزية ووظيفتها بعد العلاج بالأمينوغليكوزيد في الجسم الحي ،" مجلة علم الأعصاب، المجلد. 23 ، لا. 14، pp.6111–6122، 2003. View at: Google Scholar
  181. ناكاجاوا ، تي إس كيم ، إن موراي وآخرون ، "تقنية جديدة لإحداث تلف محلي في الأذن الداخلية ،" بحوث السمع، المجلد. 176 ، لا. 1-2 ، ص 122-127 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  182. أوكودا ، ك.سوجاهارا ، تي تاكيموتو ، إتش شيموجوري ، هـ. ياماشيتا ، "تثبيط الكاسبيز يخفف من أضرار القوقعة التي يسببها الجنتاميسين في خنازير غينيا ،" أوريس ناسوس الحنجرة، المجلد. 32 ، لا. 1 ، ص 33-37 ، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  183. K. Sugahara ، E. W. Rubel ، and L.L Cunningham ، "JNK signaling in neomycin-induced fat hair cell death،" بحوث السمع، المجلد. 221 ، لا. 1-2 ، ص 128-135 ، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  184. D. Bodmer ، D. Brors ، M. Bodmer ، و A.F Ryan ، "إنقاذ خلايا الشعر السمعية من السمية الأذنية بواسطة CEP-11 004 ، وهو مثبط لمسار إشارات JNK ،" لارينجو- وحيد القرن- Otologie، المجلد. 81 ، لا. 12 ، ص 853-856 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  185. ناكاماغو ، ك. تابوتشي ، آي أويمايتوماري ، ب. نيشيمورا ، وأ. هارا ، "يحمي استراديول القوقعة من السمية الأذنية للجنتاميسين من خلال تثبيط مسار JNK ،" بحوث السمع، المجلد. 261 ، لا. 1-2 ، ص 67-74 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  186. J. Ylikoski و L. بحوث السمع، المجلد. 166 ، لا. 1-2 ، ص 33-43 ، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  187. S. السمعيات والأعصاب، المجلد. 14 ، لا. 4، pp.254–266، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  188. Y. H. Liu و X. M. Ke و Y. Qin و Z.P. Gu و S.F. Xiao ، "يمنع Bcl-xL المتوسّط بالفيروس المترافق مع Adeno فقدان السمع الناجم عن الأمينوغليكوزيد في الفئران ،" المجلة الطبية الصينية، المجلد. 120 ، لا. 14، pp. 1236–1240، 2007. View at: Google Scholar
  189. آر إي موريموتو ، "الإجهاد السام للبروتينات وشبكات المرافق المحرضة في الأمراض التنكسية العصبية والشيخوخة ،" الجينات والتنمية، المجلد. 22 ، لا. 11 ، ص 1427-1438 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  190. L.Cunningham and C. S. Brandon ، "تمنع الصدمة الحرارية موت خلايا الشعر الحسية التي يسببها الأمينوغليكوزيد والسيسبلاتين ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 7 ، لا. 3، pp.299–307، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  191. طالب ، سي إس براندون ، ف. لي ، إم آي لوماكس ، دبليو إتش ديلمان ، وإل إل كننغهام ، "يمنع Hsp70 موت خلايا الشعر الناجم عن الأمينوغليكوزيد وهو ضروري للتأثير الوقائي للصدمة الحرارية ،" مجلة جمعية البحث في طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 9 ، لا. 3، pp.277–289، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  192. طالب ، سي إس براندون ، إف إس لي ، كيه سي هاريس ، دبليو إتش ديلمان ، وإل إل كننغهام ، "يمنع Hsp70 فقدان السمع الناجم عن الأمينوغليكوزيد وموت خلايا الشعر القوقعة" إجهاد الخلية والمرافقين، المجلد. 14 ، لا. 4، pp.427–437، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  193. K. Tabuchi ، K. Pak ، E. Chavez ، و A.F Ryan ، "دور مثبط بروتين موت الخلايا المبرمج في تلف خلايا الشعر الناجم عن الجنتاميسين" ، علم الأعصاب، المجلد. 149 ، لا. 1، pp.213–222، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  194. Dulon و H.Helel و C. Aurousseau و J.P Erre و J.M Aran ، "حركية الجنتاميسين في خلايا الشعر الحسية لعضو كورتي: امتصاص سريع واستمرارية طويلة الأمد ،" يضم Rendus de l'Academie des Sciences Series III، المجلد. 316 ، لا. 7، pp.682–687، 1993. View at: Google Scholar
  195. M. Olsson و B. Zhivotovsky ، "Caspases and cancer" ، موت الخلية والتمايز، المجلد. 18 ، لا. 9، pp.1441-1449، 2011. View at: Google Scholar
  196. P. Sinswat و W. J. Wu و S.H. Sha و J. Schacht ، "الحماية من السمية الأذنية للجنتاميسين داخل الصفاق في خنزير غينيا ،" الكلى الدولية، المجلد. 58 ، لا. 6، pp.2525–2532، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  197. B. B. Song and J. Schacht ، "الفعالية المتغيرة للزبالات الجذرية ومخلبات الحديد لتخفيف السمية الأذنية للجنتاميسين في خنزير غينيا في الجسم الحي ،" بحوث السمع، المجلد. 94 ، لا. 1-2 ، ص 87-93 ، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  198. دبليو جي وو ، إس إتش شا ، جي دي ماكلارين ، كيه كاواموتو ، واي. رافائيل ، وجيه شاخت ، "السمية السمعية للأمينوغليكوزيد في الفئران البالغة CBA و C57BL و BALB وفئران Sprague-Dawley ،" بحوث السمع، المجلد. 158 ، لا. 1-2، pp.165–178، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  199. E. Lecain ، و B. Omri ، و F. Behar-Cohen ، و P. T. B. Huy ، و P. Crisanti ، "The role of PKCζ في موت الخلايا المبرمج الذي يسببه الأميكاسين في القوقعة: الوقاية من الأسبرين ، " موت الخلايا المبرمج، المجلد. 12 ، لا. 2، pp. 333–342، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  200. S.Hha and J. Schacht ، "يخفف الساليسيلات السمية الأذنية التي يسببها الجنتاميسين ،" تحقيقات المختبر، المجلد. 79 ، لا. 7، pp. 807–813، 1999. View at: Google Scholar
  201. ف. بهنود ، ك. دافودبور ، وإم تي جودارزي ، "هل يمكن للأسبرين أن يحمي أو على الأقل يخفف من تسمم الجنتاميسين في البشر؟" المجلة الطبية السعودية، المجلد. 30 ، لا. 9، pp. 1165–1169، 2009. View at: Google Scholar
  202. Y. Chen و W. بحوث السمع، المجلد. 226 ، لا. 1-2 ، ص 178 - 182 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  203. إس إتش شا ، جي إتش كيو ، وجيه شاخت ، "الأسبرين لمنع فقدان السمع الناجم عن الجنتاميسين ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 354 ، لا. 17، pp. 1856–1857، 2006. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  204. إي إن مايرز وجي إم بيرنشتاين ، "الساليسيلات السامة للأذن دراسة سريرية وتجريبية ،" محفوظات طب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 82 ، لا. 5، pp.483–493، 1965. View at: Google Scholar
  205. G.D. Chen ، M.H Kermany ، A. D'Elia et al. ، "الكثير من الأشياء الجيدة: العلاج طويل الأمد بالساليسيلات يقوي وظيفة خلايا الشعر الخارجية ولكنه يضعف النشاط العصبي السمعي ،" بحوث السمع، المجلد. 265 ، لا. 1-2 ، ص 63-69 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  206. هيلتي ، سي إيه رومشي ، وبي في ديلاماتير ، "متلازمة راي وفرط حمض أمينية الدم ،" مجلة طب الأطفال، المجلد. 84 ، لا. 3، pp.362–365، 1974. عرض على: الباحث العلمي من Google
  207. R. D. K. Reye ، و G. Morgan ، و J. Baral ، "اعتلال الدماغ والتنكس الدهني للأحشاء. كيان مرض في الطفولة " المشرط، المجلد. 282 ، لا. 7311 ، ص 749-752 ، 1963. عرض على: الباحث العلمي من Google
  208. I. Tanret و D. Duh ، "متلازمة راي ،" جورنال دي فارماسي دي بلجيك، المجلد. 1، pp. 13–15، 2011. View at: Google Scholar
  209. إس إتش شا ، جي زاجيك ، سي جيه إبشتاين ، وجيه شاخت ، "يحمي الإفراط في التعبير عن ديسموتاز النحاس / الزنك الفائق من فقدان السمع الناجم عن الكاناميسين ،" السمعيات وطب الأذن العصبي، المجلد. 6 ، لا. 3، pp. 117–123، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  210. L. Feldman ، S. Efrati ، E. Eviatar et al. ، "يتم تحسين السمية الأذنية التي يسببها الجنتاميسين في مرضى غسيل الكلى بواسطة N-acetylcysteine ​​،" الكلى الدولية، المجلد. 72 ، لا. 3، pp.359–363، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  211. كاي سي إم كامبل ، آر بي ميك ، جيه جيه كليمنس وآخرون ، "الوقاية من الضجيج وفقدان السمع الناجم عن الأدوية باستخدام د-ميثيونين ،" بحوث السمع، المجلد. 226 ، لا. 1-2 ، ص 92-103 ، 2007. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  212. S.Hha and J. Schacht ، "تعمل مضادات الأكسدة على إضعاف تكوين الجذور الحرة الناجم عن الجنتاميسين في المختبر والسمية الأذنية في الجسم الحي: D-methionine هو واقي محتمل ،" بحوث السمع، المجلد. 142 ، لا. 1-2 ، ص 34-40 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  213. M. Takumida ، M. Anniko ، A. Shimizu ، و H. Watanabe ، "الحماية العصبية للخلايا الدهليزية الحسية من السمية الأذنية للجنتاميسين التي تم الحصول عليها باستخدام مثبطات سينثيز أكسيد النيتريك ، كاسحات لأنواع الأكسجين التفاعلية ، عوامل التغذية العصبية المشتقة من الدماغ ومثبطات الكالبين ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 123 ، لا. 1، pp.8–13، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  214. B. J. Conlon، J.M Aran، J.P Erre، and D.W Smith، “التخفيف من تلف القوقعة الناجم عن الأمينوغليكوزيد مع مضادات الأكسدة الأيضية α-حامض يبويك،" بحوث السمع، المجلد. 128 ، لا. 1-2 ، ص 40-44 ، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  215. A. R. Fetoni ، و B. Sergi ، و A. Ferraresi ، و G. Paludetti ، و D. Troiani ، "α- التأثيرات الوقائية لتوكوفيرول على السمية الأذنية للجنتاميسين: دراسة تجريبية ، " المجلة الدولية لعلم السمع، المجلد. 43 ، لا. 3، pp. 166–171، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  216. A. R. Fetoni ، B. Sergi ، E. Scarano ، G. Paludetti ، A. Ferraresi ، و D. Troiani ، "التأثيرات الوقائية لـ α- توكوفيرول ضد سمية oto-vestibulo التي يسببها الجنتاميسين: دراسة تجريبية ، " أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 123 ، لا. 2، pp. 192–197، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  217. ب. سيرجي ، إيه آر فيتوني ، إيه فيراريسي وآخرون ، "دور مضادات الأكسدة في الحماية من الأدوية السامة للأذن ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 124 ، لا. 552 ، ملحق ، ص 42-45 ، 2004. عرض على: الباحث العلمي من Google
  218. S. L. Garetz ، و D.J.Rhee ، و J. Schacht ، "تمنع مركبات السلفهيدريل ومضادات الأكسدة السمية الخلوية لخلايا الشعر الخارجية لمستقلب الجنتاميسين في المختبر ،" بحوث السمع، المجلد. 77 ، لا. 1-2 ، ص 75-80 ، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  219. H. W. Jung ، S. O. Chang ، C. S. Kim ، C. S. Rhee ، and D.H Lim ، "آثار مستخلص الجنكة بيلوبا على تلف القوقعة الناجم عن تركيب الجنتاميسين المحلي في خنازير غينيا ،" مجلة العلوم الطبية الكورية، المجلد. 13 ، لا. 5 ، ص 525-528 ، 1998. عرض على: الباحث العلمي من Google
  220. A.M Wang et al. ، "مستحضرات Tanshinone (مستخلص Salviae miltiorrhizae) تخفف من تكوين الجذور الحرة الناجم عن الأمينوغليكوزيد في المختبر والسمية الأذنية في الجسم الحي ،" عوامل مضادات الميكروبات والعلاج الكيميائي، المجلد. 47 ، لا. 6، pp. 1836–1841، 2003. View at: Google Scholar
  221. T. Erdem ، O. Ozturan ، M. Iraz ، M. المحفوظات الأوروبية لطب الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 262 ، لا. 4، pp 314–321، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  222. L. F. Ye ، Z. Z. Tao ، Q. Q. Hua et al. ، "التأثير الوقائي للميلاتونين ضد السمية الأذنية للجنتاميسين ،" مجلة أمراض الحنجرة وطب الأذن، المجلد. 123 ، لا. 6 ، ص 598-602 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  223. M.A Lopez-Gonzalez و J.M Guerrero و R. Torronteras و C. Osuna و F. Delgado ، "يتم تخفيف السمية الناتجة عن الأمينوغليكوزيدات بواسطة الميلاتونين دون التدخل في قدرة المضادات الحيوية للأدوية ،" مجلة أبحاث الصنوبرية، المجلد. 28 ، لا. 1 ، ص 26 - 33 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  224. K. Kawamoto ، S.H Sha ، R. Minoda et al. ، "العلاج الجيني المضاد للأكسدة يمكن أن يحمي خلايا السمع والشعر من السمية الأذنية ،" العلاج الجزيئي، المجلد. 9 ، لا. 2، pp. 173–181، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  225. S.L McFadden، D. Ding، D. Salvemini، and R. J. Salvi، “M40403 ، وهو محاكى ديسموتاز فائق الأكسيد ، يحمي خلايا شعر القوقعة من الجنتاميسين ، ولكن ليس سمية سيسبلاتين ،" علم السموم وعلم الأدوية التطبيقي، المجلد. 186 ، لا. 1، pp. 46–54، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  226. M. S. Asplund و A. Lidian و B. Linder و M. Takumida و M. Anniko ، "التأثير الوقائي للإيدارافون ضد السمية الأذنية التي يسببها التوبراميسين ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 129 ، لا. 1 ، ص 8-13 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  227. S. Bonabi و A. Caelers و A. Monge و A. Huber و D. Bodmer ، "يحمي Resveratrol خلايا الشعر السمعية من سمية الجنتاميسين" مجلة الأنف والأذن والحنجرة، المجلد. 87 ، لا. 10، pp.570–573، 2008. View at: Google Scholar
  228. S. L. Garetz ، و R. A. Altschuler ، و J. Schacht ، "التخفيف من السمية الأذنية للجنتاميسين بواسطة الجلوتاثيون في خنزير غينيا في الجسم الحي ،" بحوث السمع، المجلد. 77 ، لا. 1-2 ، ص 81-87 ، 1994. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  229. بي جي كونلون ودي دبليو سميث ، "السمية الأذنية الموضعية للأمينوغليكوزيد: محاولة حماية القوقعة" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 120 ، لا. 5 ، ص 596-599 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  230. إي إن مودونيت ، جيه إيه إيه دي أوليفيرا ، إم روساتو ، إم إيه هيبوليتو ، "يخفف الجنتاميسين السمية الأذنية التي يسببها الجنتاميسين - الحماية الذاتية ،" المخدرات والسموم الكيميائية، المجلد. 31 ، لا. 1 ، ص 11-25 ، 2008. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  231. جيه إيه إيه دي أوليفيرا ، دي إم كانيدو ، إم روساتو ، إم إتش دي أندرادي ، "الحماية الذاتية ضد السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد في خنازير غينيا ،" طب الأنف والأذن والحنجرة - جراحة الرأس والرقبة، المجلد. 131 ، لا. 3، pp.271–279، 2004. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  232. A. C. Suryadevara و H.H Wanamaker و A. Pack ، "تأثيرات تكييف الصوت على السمية الدهليزية القوقعية التي يسببها الجنتاميسين في الجربوع ،" منظار الحنجرة، المجلد. 119 ، لا. 6 ، ص 1166-1170 ، 2009. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  233. A. S. Basile ، J.M. Huang ، C. Xie ، D. Webster ، C. Berlin ، and P. Skolnick ، ​​"مضادات N-Methyl-D-aspartate تحد من فقدان السمع الناجم عن المضادات الحيوية من أمينوغليكوزيد ،" طب الطبيعة، المجلد. 2 ، لا. 12، pp. 1338–1343، 1996. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  234. A. S. Basile ، A. M. Brichta ، B. D. Harris ، D. Morse ، D. Coling ، and P. Skolnick ، ​​"Dizocilpine يخفف الدهليز الناجم عن الستربتومايسين في الفئران ،" رسائل علم الأعصاب، المجلد. 265 ، لا. 2، pp.71–74، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  235. W. J. O'Sullivan ، "ثوابت الاستقرار للمجمعات المعدنية ،" في بيانات البحوث البيوكيميائية، دي سي إي آر إم سي داوسون ، وأ. K.MJWH Elliott، Eds.، Oxford Clarendon Press، Oxford، UK، 1969. عرض على: الباحث العلمي من Google
  236. C.F Babbs و M.G.Steiner ، "الكشف عن جذور الهيدروكسيل وتقديرها باستخدام ثنائي ميثيل سلفوكسيد كمسبار جزيئي ،" طرق في علم الانزيمات، المجلد. 186، pp. 137–147، 1990. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  237. S.Hha and J. Schacht ، "هل المضادات الحيوية للأمينوغليكوزيد سامة؟" تقرير NeuroReport، المجلد. 9 ، لا. 17 ، ص 3893-3895 ، 1998. عرض على: الباحث العلمي من Google
  238. ر. بوجول ، "المؤثرات الجانبية والوسطى: آلية كيميائية عصبية مزدوجة لحماية وتنظيم وظيفة خلايا الشعر الداخلية والخارجية في القوقعة ،" المجلة البريطانية لعلم السمع، المجلد. 28 ، لا. 4-5 ، الصفحات 185-191 ، 1994. عرض على: الباحث العلمي من Google
  239. هوكانين ، "التأثير المفاقم لبعض المضادات الحيوية على الحصار العصبي العضلي في الوهن العضلي الوبيل ،" اكتا نيورولوجيكا اسكندنافيكا، المجلد. 40 ، الصفحات من 346 إلى 352 ، 1964. عرض على: الباحث العلمي من Google
  240. آر دبليو بارونز ، "الحصار العصبي العضلي الناجم عن المخدرات والوهن العضلي الشديد ،" العلاج الدوائي، المجلد. 17 ، لا. 6 ، الصفحات 1220-1232 ، 1997. عرض على: الباحث العلمي من Google
  241. لي وآخرون ، "الإحصار العصبي العضلي بواسطة نيومايسين في القط ،" مجلة جمعية أطباء التخدير الكندية، المجلد. 23 ، لا. 5 ، ص 527-533 ، 1976. عرض على: الباحث العلمي من Google
  242. J. S. Kass and W. X. Shandera ، "تأثيرات الجهاز العصبي للعلاج بمضادات السل ،" أدوية الجهاز العصبي المركزي، المجلد. 24 ، لا. 8، pp.655–667، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  243. J. F. Fiekers ، “آثار المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ، الستربتومايسين والنيومايسين ، على الانتقال العصبي العضلي. 1. اعتبارات ما قبل المشبكي ، " مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، المجلد. 225 ، لا. 3 ، ص.487-495، 1983. عرض على: الباحث العلمي من Google
  244. J. F. Fiekers ، “آثار المضادات الحيوية أمينوغليكوزيد ، الستربتومايسين والنيومايسين ، على الانتقال العصبي العضلي. ثانيًا. اعتبارات ما بعد المشبكي ، " مجلة علم الأدوية والعلاجات التجريبية، المجلد. 225 ، لا. 3 ، ص 496-502 ، 1983. عرض على: الباحث العلمي من Google
  245. أ.الحرازنة ، لوك ، إم هوث وآخرون ، "قنوات المحولات الميكانيكية لخلايا الشعر الوظيفية مطلوبة من أجل السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد ،" بلوس واحد، المجلد. 6 ، لا. 7 ، مقالة e22347 ، 2011. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  246. I. Lopez و V. Honrubia و S.C Lee et al. ، "التأثير الوقائي لعامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ بعد السمية الأذنية للجنتاميسين ،" المجلة الأمريكية لطب الأذن، المجلد. 20 ، لا. 3، pp 317–324، 1999. View at: Google Scholar
  247. M. Takumida و M. Anniko ، "عامل التغذية العصبية المشتق من الدماغ ومثبط سينثاز أكسيد النيتريك يحمي العضو الدهليزي من السمية الأذنية للجنتاميسين ،" أكتا أوتو لارينجولوجيكا، المجلد. 122 ، لا. 1، pp. 10–15، 2002. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  248. R. S. Ruan ، S. K. Leong ، I. Mark ، and K. H. Yeoh ، "تأثيرات BDNF و NT-3 على بقاء خلايا الشعر في قوقعة خنزير غينيا التي تضررت من علاج كاناميسين ،" تقرير NeuroReport، المجلد. 10 ، لا. 10، pp.2067–2071، 1999. View at: Google Scholar
  249. C. He ، S. J. Kang ، Y. Dou et al. ، "عامل التغذية العصبية الهدبية يعادي التغيرات التي يسببها الجنتاميسين للجهود الكهربائية في المسار السمعي في خنازير غينيا ،" أكتا فارماكولوجيكا سينيكا، المجلد. 17 ، لا. 6، pp.493–496، 1996. View at: Google Scholar
  250. R. Kuang ، G. Hever ، G. Zajic et al. ، “عامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلية الدبقية. إمكانية حماية الأذن ، " حوليات أكاديمية نيويورك للعلوم، المجلد. 884، pp.270–291، 1999. View at: Google Scholar
  251. L.N Gillespie ، و G.M Clark ، و P.F Bartlett ، و P. L. مجلة أبحاث علم الأعصاب، المجلد. 71 ، لا. 6 ، ص 785-790 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  252. دينغ ، إتش جيانغ ، و آر جيه سالفي ، "آليات الموت السريع لخلايا الشعر الحسية بعد الإدارة المشتركة للجنتاميسين وحمض الإيثاكرينيك ،" بحوث السمع، المجلد. 259 ، لا. 1-2 ، ص 16-23 ، 2010. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  253. Ding، S.L McFadden، R.W Browne، and R.J Salvi، "الجرعات المتأخرة من حمض الإيثاكرينيك يمكن أن تقلل من تركيز الجنتاميسين في perilymph وتحمي خلايا الشعر القوقعة" ، بحوث السمع، المجلد. 185 ، لا. 1-2 ، ص 90-96 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  254. ماثوج و دبليو جيه كلاين ، "السمية الأذنية لحمض إيثاكرينيك والمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد في بولينا ،" صحيفة الطب الانكليزية الجديدة، المجلد. 280 ، لا. 22 ، ص 1223-1224 ، 1969. عرض على: الباحث العلمي من Google
  255. M. Takumida و M. Anniko ، "Isosorbide يؤخر موت الخلايا الحسية الدهليزي الناجم عن الجنتاميسين ،" ORL، المجلد. 67 ، لا. 5، pp.276–281، 2005. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  256. M. Duan و K. Agerman و P. Ernfors و B. Canlon ، "الأدوار التكميلية للعصب العصبي 3 ومضاد N-methyl-D-aspartate في الحماية من الضوضاء والتسمم الأذني الناجم عن الأمينوغليكوزيد ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 97 ، لا. 13 ، ص 7597-7602 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  257. K. Kawamoto ، M. Yagi ، T. Stöver ، S. Kanzaki ، و Y. Raphael ، “خلايا السمع والشعر محمية بواسطة العلاج الجيني للفيروسات الغدية باستخدام TGF-β1 و GDNF " العلاج الجزيئي، المجلد. 7 ، لا. 4 ، ص 484-492 ، 2003. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  258. M. Suzuki ، M. Yagi ، J.N.Brown ، A.L Miller ، J.M Miller ، and Y. Raphael ، "تأثير تعبير GDNF المعدّل وراثيًا على السمية الدهليزية والقوقعة التي يسببها الجنتاميسين ،" العلاج الجيني، المجلد. 7 ، لا. 12، pp.1046–1054، 2000. View at: Google Scholar
  259. M. Yagi و E. Magal و Z. Sheng و K. A. Ang و Y. Raphael ، "حماية خلايا الشعر من السمية الأذنية للأمينوغليكوزيد عن طريق التعبير المفرط بوساطة الفيروس الغدي لعامل التغذية العصبية المشتق من خط الخلايا الدبقية ،" العلاج الجيني البشري، المجلد. 10 ، لا. 5، pp.813–823، 1999. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  260. R. Fettiplace ، و A. J. Ricci ، و C.M Hackney ، "أدلة على مكبر الصوت القوقعي من أذن السلحفاة ،" الاتجاهات في علوم الأعصاب، المجلد. 24 ، لا. 3، pp. 169–175، 2001. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  261. A.J.Hudspeth ، و Y. Choe ، و A.D Mehta ، و P. Martin ، "تشغيل القنوات الأيونية: النقل الميكانيكي ، والتكيف ، والتضخيم بواسطة خلايا الشعر ،" وقائع الأكاديمية الوطنية للعلوم بالولايات المتحدة الأمريكية، المجلد. 97 ، لا. 22 ، ص 11765-11772 ، 2000. عرض على: موقع الناشر | منحة جوجل
  262. K. McQuillen ، السطح البكتيري IV. تأثير الستربتومايسين على التنقل الكهربي للإشريكية القولونية والمكورات العنقودية الذهبية ، " Biochimica et Biophysica Acta، المجلد. 7 ، لا. 1، pp.54–60، 1951. View at: Google Scholar
  263. آر إي دبليو هانكوك وأيه بيل ، "امتصاص المضادات الحيوية في البكتيريا سالبة الجرام ،" المجلة الأوروبية لعلم الأحياء الدقيقة السريرية والأمراض المعدية، المجلد. 7 ، لا. 6 ، الصفحات من 713 إلى 720 ، 1988. عرض على: الباحث العلمي من Google
  264. G.G. Jackson ، V. T. Lolans ، and G. L. Daikos ، "الدور الاستقرائي للارتباط الأيوني في التأثيرات المبيدة للجراثيم وما بعد التعرض للمضادات الحيوية أمينوغليكوزيد مع الآثار المترتبة على الجرعات ،" مجلة الأمراض المعدية، المجلد. 162 ، لا. 2، pp.408–413، 1990. View at: Google Scholar

حقوق النشر

حقوق النشر © 2011 M. E. Huth et al. هذا مقال مفتوح الوصول يتم توزيعه بموجب ترخيص Creative Commons Attribution License ، والذي يسمح بالاستخدام غير المقيد والتوزيع والاستنساخ في أي وسيط ، بشرط الاستشهاد بالعمل الأصلي بشكل صحيح.


البلازميدات في فرانسيسيلا

فرانسيسيلا يختلف عن العديد من الكائنات الحية سالبة الجرام من حيث أنه لا يبدو أنه يحمل جينات AMR أو الفوعة على البلازميدات. فرانسيسيلا لا يكتسب البلازميدات بسهولة حيث تم تحديد عدد قليل جدًا من البلازميدات في العزلات (Challacombe et al. ، 2017). وبالتالي لا يبدو أن مقاومة AMR المكتسبة بوساطة البلازميد تحدث بشكل طبيعي (Challacombe et al. ، 2017). عدد البلازميدات التي تم تحديدها في الداخل فرانسيسيلا الأنواع لا تشفر الكثير من البروتينات ، ولا يبدو أنها تمنح أي مقاومة مضادة للأكسدة (Pomerantsev et al.، 2001a، b Frank and Zahrt، 2007 Challacombe et al.، 2017). فرانسيسيلا لا يمكن التعبير عن خارجية الإشريكية القولونية البلازميدات (McWhinnie and Nano ، 2014) وتتطلب استخدام فرانسيسيلا المروجين وتحسين الكودون المحدد للتعبير البروتيني عالي المستوى بوساطة البلازميد (Sjostedt et al. ، 1990 Golovliov et al. ، 1997 Brodmann et al. ، 2018). وبالتالي ، من الممكن إدخال مقاومة المضادات الحيوية على البلازميدات بشكل تجريبي فرانسيسيلا الأنواع التي يتم اختيارها أثناء الاستنساخ باستخدام البلازميدات المصممة عادةً من pFNL10 أو أي نوع آخر يحدث بشكل طبيعي فرانسيسيلا البلازميدات كالعمود الفقري (Ludu et al. ، 2008).

تشمل طرق إدخال البلازميدات المستخدمة في المختبر لأغراض البحث التثقيب الكهربائي (بارون وآخرون ، 1995) والتحويل بالتبريد (بافلوف وآخرون ، 1996 لاي وآخرون ، 2010) من أجل F. tularensis، الكفاءة الكيميائية ل F. نوفيسيدا (أنتوني وآخرون ، 1991) ، والاقتران الثلاثي لـ F. tularensis holarctica LVS (Golovliov et al. ، 2003 Horzempa et al. ، 2008) و F. نوفيسيدا (برودمان وآخرون ، 2018).

يجب أن تكون المضادات الحيوية المستخدمة في الاستنساخ هي تلك التي لا تفيد سريريًا في علاج التولاريميا ، مثل كاناميسين (فرانك وزاهرت ، 2007). أسباب ذلك ذات شقين: أولاً ، في الحالة غير المحتملة لعقد الباحث فرانسيسيلا في المختبر ، يمكن معالجة هذه العدوى بالطرق القياسية والراسخة وثانيًا ، بسبب التطور التاريخي لـ فرانسيسيلا كسلاح بيولوجي ، يمكن أن يكون إنشاء سلالة مقاومة للمضادات الحيوية المفيدة سريريًا انتهاكًا للحظر المفروض على تطوير أسلحة بيولوجية. في الآونة الأخيرة ، تم إنشاء بلازميد جديد لتمكين نظام التعبير عن البروتين الذي يحفز التتراسيكلين لـ فرانسيسيلا من خلال تعديل المروج ليكون قويًا فرانسيسيلامحفز خاص من بين التغييرات الأخرى (Sheshko et al. ، 2021) على الرغم من أن التتراسيكلين لا يزال مضادًا حيويًا مفيدًا سريريًا لمرض التولاريميا.


ما هي الأدوية التي هي أمينوغليكوزيدات؟

الاختصاص أمينوغليكوزيد المضادات الحيوية في الاستخدام السريري في جميع أنحاء العالم تشمل الجنتاميسين ، توبراميسين ، أميكاسين ، نيتيلميسين ، نيومايسين ، إيزيباميسين وأربيكاسين. سمة مفيدة أخرى من أمينوغليكوزيدات هو تآزرها مع المضادات الحيوية التي تثبط التخليق الحيوي لجدار الخلية البكتيرية ، مثل بيتا لاكتام و فانكومايسين.

هل الكليندامايسين مضاد حيوي أمينوغليكوزيد؟ لينكومايسين و كليندامايسين هي مجموعة متنوعة من مثبطات تخليق البروتين ذات نشاط مشابه لماكرولايدات. لينكومايسين له نشاط ضد البكتيريا موجبة الجرام وبعض البكتيريا سالبة الجرام (النيسرية ، المستدمية النزلية). كليندامايسين هو لينكوساميد مضاد حيوي.

تعرف أيضًا ، ما هو الأمينوغليكوزيد الذي يمكن تناوله عن طريق الفم؟

تشمل الأمينوغليكوزيدات المستخدمة حاليًا في الولايات المتحدة الستربتومايسين, جنتاميسين, توبراميسين, أميكاسينوالبلازوميسين و نيومايسين. يتم امتصاص الأمينوغليكوزيدات بشكل سيئ عن طريق الفم وعادة ما يتم إعطاؤها بالحقن ، إما عن طريق الحقن الوريدي أو العضلي.

ما البكتيريا التي تغطيها الأمينوغليكوزيدات؟

الأمينوغليكوزيدات مفيدة في المقام الأول في حالات العدوى التي تشمل الهوائية ، البكتيريا سالبة الجرام، مثل Pseudomonas و Acinetobacter و Enterobacter. بالإضافة إلى بعض الفطريات، بما في ذلك البكتيريا المسببة لمرض السل ، عرضة للأمينوغليكوزيدات.


شاهد الفيديو: الاسبتالية من ألمانيا - كارثة المضادات الحيوية! (ديسمبر 2022).