معلومة

ما هي بعض الأمثلة الجيدة للمقالات مفتوحة المصدر التي يظهر فيها تآزر دوائين؟

ما هي بعض الأمثلة الجيدة للمقالات مفتوحة المصدر التي يظهر فيها تآزر دوائين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

أقوم بإجراء بحث حول نظرية الألعاب التعاونية العشوائية (حقل فرعي في الرياضيات) ، والتي سأسميها من الآن فصاعدًا SCGT للراحة. في هذه النظرية ، يمكن للكيانات العمل معًا للحصول على عائد مشترك أكبر مما يمكن أن يحصلوا عليه إذا لم يعملوا معًا. في النسخة العشوائية لنظرية اللعبة التعاونية ، فإن المكاسب ليست حتمية ، ولكنها تتبع توزيعًا احتماليًا.

بدا لي أنني أستطيع تطبيق هذه النظرية على تآزر الأدوية. إذا كان هناك تآزر دوائي ، فهناك احتمال (مرتفع) أن يكون دواءان مجتمعان أفضل في شفاء المريض من مجرد مضاعفة جرعة أي من الدواءين بمقدار 2 دولار. باستخدام SCGT ، يمكنني تحديد مقدار مساهمة كل دواء في شفاء المريض ، إذا كانت بعض المعلومات معروفة حول منحنيات الاستجابة للأدوية. وهذا بدوره يمكن أن يخبرنا بشيء عن المبلغ الذي يتقاضاه مصنعو كل دواء (نظريًا).

ومع ذلك ، فأنا لست على دراية جيدة بالأدبيات المتعلقة بتآزر الأدوية. علاوة على ذلك ، لا يمكنني الوصول إلى العديد من المقالات حول هذا الموضوع دون دفع الكثير (بما أنني مع قسم الرياضيات في الجامعة ، لا يمكنني مشاهدة مقالات عن علم الأحياء مجانًا).

لذا فإن أسئلتي هي:

  1. هل تعرف أي مقالات مفتوحة المصدر يظهر فيها أن عقارين يعملان في تآزر وفقًا لنموذج Bliss Independence؟

و:

  1. هل تعرف أي مقالات مفتوحة المصدر يظهر فيها أن ثلاثة أدوية أو أكثر تعمل بالتآزر وفقًا لنموذج Bliss Independence؟

نفس الأسئلة تنطبق على إطار عمل Loewe الجمع.


إعادة التفكير في علم الأجنة في المختبر: تآزر بين الهندسة وعلوم البيانات والنظرية

يوفر علم الأجنة التركيبي نافذة لم يكن من الممكن الوصول إليها سابقًا للتطور المبكر.

الأساليب الهندسية تسمح بالتحكم في المختبر أنظمة في الإرادة لاستكشاف مفاهيم جديدة.

يسمح علم البيانات (التصوير و -omics) بتحديد الأنماط الأساسية.

تعتبر النمذجة النظرية والرياضية حيوية لعمل تنبؤات واختبار الفرضيات.

مزيج من هذه التقنيات سوف يدفع الأجنة الاصطناعية نحو آفاق جديدة.


ترويض "الذئاب الميكروبية" للجسم

بدأت الجلسة بحديث من الدكتور تيد فيلمان ، الرئيس التنفيذي لشركة Prokarium في لندن ، والتي تختطف سلالة مخففة من السالمونيلا المعوية كناقل لتوصيل اللقاحات عن طريق الفم ولتطبيقات العلاج المناعي الميكروبي.

بدأ Fjällman بسؤال بسيط: "كيف يمكننا ترويض [الميكروبات] و & # 8230 تعريضها للبيئة المناسبة حتى نتمكن من جعل" الذئاب الميكروبية "تعمل لصالحنا؟"

بينما ركزت الأبحاث تاريخيًا على الميكروبات التي تسبب الأذى وكيفية إيقافها ، فإن Prokarium بدلاً من ذلك يجند ما يسمى بـ "الذئاب الميكروبية" في الجسم ، مثل S. المعوية (بعض السلالات التي تسبب حمى التيفود أو التسمم الغذائي) ، لمحاربة المرض. سلالات موهنة من S. المعوية أثبتت بالفعل فعاليتها كنظم توصيل لقاح عن طريق الفم في العديد من التجارب السريرية ، لكن Prokarium يريد نقل هذه السلالة إلى المستوى التالي.

سلط فيلمان الضوء على تطوير Prokarium لمصمم هندسي S. المعوية يعمل كنظام توصيل لقاح فموي ضد يرسينيا بيستيس، البكتيريا المسببة للطاعون ، والتي أثبتت فعاليتها في التجارب قبل السريرية. ستنقل الشركة هذه السلالة المصممة هندسيًا إلى العيادة هذا العام ، جنبًا إلى جنب مع مختبر العلوم والتكنولوجيا الدفاعية في المملكة المتحدة.

لكن Fjällman أعلن عن خطط أخرى لتسخير إمكانات هذا الكائن الدقيق الذي كان خطيرًا في السابق ، مع توضيح قدرات S. المعوية كأداة لإطلاق الحمولات الباحثة عن السرطان والتي تعدل البيئات الدقيقة للورم.

قال فيلمان: "[السالمونيلا] قادرة على الدخول في ورم و ... جلب حمولة أو شحنة يمكنها تعديل البيئة الدقيقة للورم". Prokarium يعتقد أنه ضعيف S. المعوية، وهو أمر مفيد بالنسبة إلى نواقل التوصيل الأخرى نظرًا لحجمه الكبير ، يمكن أيضًا أن يعمل بشكل تآزري مع العلاجات الأخرى ، مما يجعله منافسًا قويًا لتطبيقات الأورام المناعية الحديثة.

منصة Vaxonella®.


بناء سلسلة الترجمة

فهم المرض. تُعد المعرفة على المستوى الجزيئي لأسباب ودوافع المرض عاملاً هامًا من عوامل النجاح لاضطراب الشخصية النمائي (PDD) ، حيث إنها ضرورية لاختيار والتحقق من صحة أفضل نظام خلوي تجريبي وقراءات للاستخدام (الشكل 1). أظهرت التجربة أن المقايسات ذات القراءات العامة (على سبيل المثال ، قابلية البقاء أو موت الخلايا المبرمج لخطوط الخلايا السرطانية) غالبًا ما لا ترتبط سببيًا بمسارات بيولوجيا المرض التي نحاول تعديلها ، وبالتالي فهي أقل احتمالية لتكون مفيدة في تحديد الجديد والفعال MoAs الجزيئية.

أ | تتمثل الخطوة الأولى في إنشاء سلسلة من قابلية الترجمة لاكتشاف العقاقير المظهرية (PDD) في تحديد الخاصية الجزيئية أو التوقيع المرتبط بالمرض (على سبيل المثال ، ملف تعريف التعبير الجيني المرتبط بالمرض ، كما هو موضح ، أو وجود طفرة معينة في البروتين) الذي يميز حالة المرض (يمين) عن علم وظائف الأعضاء الطبيعي (يسار). عندما تكون البيانات الجينية أو الجينومية البشرية المتاحة غير كافية لتحديد المكونات السببية لهذا التوقيع ، يمكن للنماذج الحيوانية لنفس المرض إعادة بناء العمليات البيولوجية السابقة وتغييرات المسار المرتبطة بها ، مما يوفر جسرًا ميكانيكيًا بين التغييرات في علم وظائف الأعضاء الطبيعي ومظاهر المرض. ب | بعد تحديد خصائص المرض ، تهدف النماذج الخلوية إلى إعادة بناء النمط الظاهري الخلوي الذي يكون أقرب ما يمكن إلى حالة المرض على سبيل المثال ، من خلال دمج طفرة معينة في الخلايا أو اشتقاق الخلايا من المرضى عن طريق توليد الخلايا الجذعية المحفزة (iPS). قد تكون هناك حاجة إلى محفزات محددة ذات صلة بالمرض لنمذجة النمط الظاهري الخلوي الذي يظهر في حالة المرض. يتم تحديد التشابه الميكانيكي للنموذج مع المرض السريري من خلال مقارنة توقيعات النمط الظاهري الجزيئي. إذا لم تكن التواقيع متشابهة بدرجة كافية ، يُعتبر النموذج غير صالح. ج | يتم إجراء فحص النمط الظاهري باستخدام نموذج خلوي تم التحقق منه بواسطة النمط الظاهري الجزيئي. قد تكشف الزيارات ذات الأولوية من الشاشة الأولية عن أنماط ظاهرية جزيئية مختلفة تتوافق مع آليات عمل مختلفة (MoAs). سيتم فقط تقييم MoAs التي تؤثر على المسارات ذات الصلة بالأمراض في الجسم الحي إثبات المفهوم. يمكن التخلص من MoAs غير المحددة (التي يمثلها المركب 3) باستخدام معلومات النمط الظاهري الجزيئي قبل التقدم إلى في الجسم الحي تقييم إثبات المفهوم.

على الرغم من استمرار وجود أمراض قد يكون فهم المرض الميكانيكي الجزيئي غير كافٍ لإجراء PDD الفعال ، إلا أن هذا يتغير بسرعة ، على سبيل المثال ، يساهم تسلسل الجيل التالي في كميات متزايدة من البيانات الجينية للعديد من الاضطرابات 23. بالنسبة لبعض الأمراض ، خاصة تلك التي تتطلب خزعات للتشخيص أو متابعة العلاج ، قد يكون هناك مجموعة كبيرة من المعلومات الجينية والجينومية المتعلقة بحالة خط الأساس وتطور المرض. هذا ، على سبيل المثال ، هو الحال في أمراض الكلى 24،25 ، حيث مكنت معلومات بيولوجيا الأنظمة هذه من تحديد آليات وأهداف جديدة من خلال دمج البيانات الوراثية والجزيئية واسعة النطاق مع معلومات النمط الظاهري العميقة. تمت ترجمة هذه المعلومات بالفعل بنجاح إلى تحديد الأدوية الجديدة من خلال أساليب TDD ، مثل مثبط JAK2 baricitinib 26 ، والذي وصل إلى مرحلة التطور السريري المتأخر لالتهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، فإن محاولات استخدام هذه المعرفة لتطوير شاشات PDD المستنيرة بيولوجيًا لأمراض الكلى لم تنجح بعد لأنه لم يكن من الممكن التقاط الفيزيولوجيا المرضية للكلى البشرية المعقدة بأمانة في نظام فحص خلوي مناسب. ومع ذلك ، نحن متفائلون بإمكانية التغلب على هذه التحديات من خلال اعتماد نماذج ناشئة أكثر تعقيدًا ، مثل Organ-on-a-chip 27.

يعد الفهم غير الكامل للمرض قيدًا على التحقق من صحة النماذج المظهرية والأهداف الجزيئية التي تحركها الفرضيات. يتضح هذا من خلال تحديات نماذج الفئران المعدلة وراثيًا لمرض الزهايمر ، والتي تم استخدامها على نطاق واسع ، ولكنها لم تنجح في تحديد العلاجات الفعالة سريريًا حتى الآن. على الرغم من أن المحرك الجزيئي قد يكون هو نفسه في كل من النماذج الحيوانية والبشر ، لا يبدو أن الآلية المسببة للأمراض الناتجة قد تم إعادة تلخيصها بالكامل في النماذج الحيوانية 28. وبالتالي ، فإن التعرف على صلة الأمراض البشرية هو الخطوة الأولى في إنشاء سلسلة من القابلية للترجمة. لذلك ، عند بدء برنامج PDD ، نحتاج إلى أن نكون على دراية بالمعلومات الميكانيكية الجزيئية المتوفرة للمرض الذي نريد تكراره في المختبر ويجب أن نضع هذه المعلومات الجزيئية بشكل مثالي في سياق البيانات السريرية. هل البيانات الانتقالية كافية لتحديد نقاط النهاية الوظيفية الجزيئية التي تم التحقق من صحتها جيدًا أو المؤشرات الحيوية التنبؤية لتعديل المرض التي يمكن أن توجه جهود PDD؟ إذا كان من الممكن تشفير نفس الوظائف الجزيئية والقراءات في نموذج فحص النمط الظاهري ، فسيتم تحسين الصلاحية التنبؤية. هناك مجالان رئيسيان يمكن أن يساعدا في ترجمة معلومات المرض إلى شاشة ذات مصداقية تنبؤية قوية وهما التنميط الظاهري الجزيئي والنماذج الخلوية المتقدمة.

التنميط الظاهري الجزيئي. كما ذكرنا أعلاه ، في حين أن معرفة الدوافع الجزيئية للمرض كانت مركزية في مناهج TDD ، فإن التأثير المحتمل لم يتحقق بالكامل في سياق PDD. كان التحدي الرئيسي هو عدم القدرة الكبيرة على ترجمة نتائج MoA الجزيئية في البشر في سياق نظام خلية ذات صلة بالأمراض يكون مناسبًا لتحديد الضربات عالية الإنتاجية. التنميط الظاهري الجزيئي 29،30 - القدرة على تشغيل تحليل النسخ عالية الإنتاجية كشاشة ثانوية أو حتى شاشة أولية - وبالتالي يبشر بالخير كتقنية للاستفادة الكاملة من هذه المعلومات الجزيئية. العديد من هذه الجهود جارية في علم الأحياء الحسابي 30،31،32 ، الصيدلانية 33،34 وعلم الجينوميات 35،36 المجالات. تهدف هذه الجهود إلى إظهار أن نشاط شبكات الإشارات يمكن تقييمه بناءً على مجموعة من الجينات التنظيمية والمؤثرات الرئيسية الراسخة. أوضحت عدة مجموعات أن التواقيع الجينية للنمط الظاهري الجزيئي توفر باستمرار عرضًا دقيقًا يركز على المسار للنظام البيولوجي قيد الدراسة. تبين أن تعديل شبكات الإشارات التي تم تحديدها بهذه الطريقة يتوافق مع الأدبيات أو البيانات التجريبية التي تم تقييمها بواسطة تقنيات مختلفة.

في PDD ، هذا يعني أن لدينا أداة قوية لفك تشفير تأثير المركبات على المسارات التنظيمية في سياق النموذج الخلوي المعتمد. تم نشر العمل الرائد في هذا الصدد بواسطة Drawnel و Zhang وزملاؤه مؤخرًا 37. كان المؤلفون قادرين على إثبات ، باستخدام توقيع الجين 31 لمراسل المسار البشري 917 ، أن التنميط الظاهري الجزيئي يمكن أن يجمع المركبات بناءً على ملامح المسار ويمكنه في نفس الوقت تشريح الارتباطات بين أنشطة المسار والأنماط الظاهرية للمرض. كان التنميط الظاهري الجزيئي قابلاً للتطبيق على المركبات ذات مجموعة من خصائص الارتباط ويسمح بفرز الإيجابيات الكاذبة المشتقة من فحوصات الفرز عالية المحتوى. تم استخدام هذا النهج لتحديد فئة من مُعدِّلات إشارات الكالسيوم التي تعكس المسارات والأنماط الظاهرية التي ينظمها المرض ، والتي تم التحقق من صحتها من خلال مركبات مميزة هيكليًا في الفئات ذات الصلة 37.

تم استخدام نهج مماثل مؤخرًا لاكتشاف محسّسات اللبتين لمرض السكري. هنا ، استخدم الباحثون معلومات التوصيف على مركب نشط إلى جانب البحث في خريطة اتصال معهد واسع (CMAP) لتحديد withaferin A كمحسس جديد للبتين 38،39. نعتقد أن مثل هذا النهج ، المستخدم في التآزر مع معلومات الأمراض الجزيئية التي يتم إنشاؤها بواسطة مبادرات متعددة 40،41،42 التي تقوم بترتيب تسلسل الحمض النووي من المرضى الذين يعانون من أمراض مختلفة وتنميطهم ظاهريًا (على سبيل المثال ، Genomics England 41 و Genome Asia 100K 43) ، قد يصبح عاملاً تمكينيًا رئيسيًا لـ PDD في المستقبل. القيمة الحاسمة لهذا النهج في إنشاء سلسلة من قابلية الترجمة ذات شقين. يقدم أولاً تشخيصًا غير متحيز للتشابه بين حالة المرض لدى البشر والحالة الجزيئية لنموذج الاكتشاف (كما هو موضح في الشكل 2) ، كما يوفر تقييمًا لمدى تعديل العلاج المحتمل للحالة الجزيئية نحو الحالة المرغوبة علاجياً.

أ | يتم تمثيل نموذج المرض والمرض كشبكات مخفية تعتمد على الحالة ، وتعكس نقاط نهاية الفحص حالة النموذج. على الجانب الأيسر ، يتم عرض نموذج مرض يعتمد على محفز خارجي غير فسيولوجي ، حيث يتم تشغيل نقاط الفحص النهائية بواسطة عقد شبكة لا تتداخل مع حالة المرض. وبالتالي ، فإن نقاط النهاية للمقايسة تنبئ بشكل سيئ بالتأثير العلاجي. في المركز ، تشترك حالة نظام الفحص في بعض المسارات الشائعة مع المرض ، وقد تكون التأثيرات على بعض ، وليس كلها ، نقاط نهاية الفحص تنبؤية لتأثير علاجي. على الجانب الأيمن ، تتداخل شبكة نموذج الفحص بشدة مع المرض ، والتأثيرات على نقاط نهاية الفحص تنبؤية للغاية للتأثير العلاجي. ب | رسم توضيحي لكيفية زيادة تعقيد نموذج الفحص ، من ثقافة الخلية ثنائية الأبعاد (يسار) إلى ثقافة ثلاثية الأبعاد (مركز) ونظام ثقافة مشتركة ثلاثية الأبعاد (يمين) قد يؤدي إلى زيادة التداخل بين الشبكات السببية للمقايسة ونهاية المرض نقاط ، بالإضافة إلى احتمال أن تكون قراءة اختبار معينة تنبؤية.

النماذج الخلوية المتقدمة. يعد نظام الفحص الخلوي حجر الزاوية في أكثر المحاولات نجاحًا لتحديد الأدوية الجديدة المحتملة. الآن ، يتيح التقدم التكنولوجي في البيولوجيا الخلوية والجزيئية تطوير النماذج التي من المحتمل أن تعزز سلسلة الترجمة حتى في الأنظمة النموذجية ذات التعقيد الفسيولوجي المنخفض ، من خلال نمذجة الخلايا أو الخلايا والأنسجة ذات الصلة بالمرض عن كثب ، و / أو بالتركيز على النمط الظاهري الجزيئي والميكانيكي.

في السنوات الأخيرة ، أصبحت ترسانة واسعة من النماذج الخلوية المتقدمة 44،45 متاحة مع تقدم التقنيات الدقيقة: الأجسام الشبه الكروية الورمية المطبوعة بدقة 46،47 ، "الأنسجة على رقاقة" (المرجع 27) ، الثقافات المشتركة المنظمة والمتعددة الخلايا عضويات 48،49،50،51،52. يتم مراجعة نقاط القوة والضعف لكل نظام في المراجع المقدمة. تتيح التطورات التكميلية في أجهزة الفحص وتقنيات فحص الخلايا عالية الإنتاجية مثل أنظمة التصوير عالية المحتوى متحد البؤر وطرق أخرى لمراقبة وظيفة الخلية إجراء فحوصات أكثر تعقيدًا لاكتشاف الرصاص عالي الإنتاجية.

بالإضافة إلى النماذج التي تعالج التعقيدات التشريحية لـ في الجسم الحي هياكل الأنسجة ، يمكن لجهود PDD الاستفادة من الإمكانات التنبؤية للنماذج القائمة على خلايا iPS 53،54 ، والتي تعد بتكرار المرض في طبق (تمت مراجعته بشكل شامل بواسطة Avior وآخرون. 54). تعتبر النماذج التي تستخدم خلايا iPS قوية بشكل خاص عند دراسة الاضطرابات أحادية المنشأ عالية الاختراق المرتبطة بنمط خلوي واضح. من المحتمل أيضًا أن تؤدي الاختراقات في تقنيات تحرير الجينات مثل CRISPR-Cas إلى زيادة كبيرة في عدد وتنوع النماذج الخلوية المحددة وراثيًا 4،5 ، سواء التقليدية أو المشتقة من iPS ، والمستخدمة في PDD في المستقبل القريب. عند درجة أعلى من التعقيد ، يمكن أن يقترن النموذج القائم على الخلية iPS بقراءة جزيئية مثل التعبير الجيني الداخلي. على سبيل المثال ، شاشة قام بها لي وآخرون. قام 55 بتقييم قدرة أكثر من 6000 جزيء على استعادة التعبير عن البروتين المرتبط بمركب IKK (IKBAP) ، والذي تم تقييمه بواسطة PCR في الوقت الحقيقي من خلال النسخ العكسي الكمي لـ PCR في الخلايا المستمدة من المرضى الذين يعانون من خلل الصوت العائلي ، والذين يحملون طفرة صغيرة الشكل في IKBAP الجين. ومع ذلك ، حتى في أكثر المجالات تقدمًا للاستفادة من نماذج الخلايا المشتقة من iPS - الاضطرابات القلبية والعصبية - تهدف معظم الدراسات حتى الآن إلى التحقق من صحة تأثيرات الأدوية الموجودة في محاولة لإعادة الغرض (انظر الجدول 3 في Avior وآخرون. 54) بدلاً من تحديد نقاط البداية للأدوية الجديدة ، مما يعكس الفترة القصيرة نسبيًا التي تم خلالها متابعة شاشات النمط الظاهري لـ iPS.

لمعالجة المخاوف المتكررة المتعلقة بحالة نضج الخلايا المشتقة من iPS ، فإن استخدام الخلايا الأولية المشتقة من المريض هو بديل محتمل. لا يزال تحديد مصادر مثل هذه الخلايا يمثل خطوة تحد من المعدل ، ولكنه مجال يحمل فيه الشراكات والتعاون بين القطاعين العام والخاص بين شركات التكنولوجيا الحيوية والأدوية ومؤسسات الأمراض ، فضلاً عن التعاون المباشر مع المراكز الصحية ، وعودًا كبيرة 56. تم توضيح القيمة الترجمية لهذه الأنظمة في تطوير ivacaftor من قبل العلماء في Vertex Pharmceuticals 57 ، بما في ذلك توسيع الملصق بناءً على تجربة إكلينيكية إضافية للمرضى الذين تم اختيارهم بناءً على النمط الجيني بعد اختبار المركب ضد مجموعة واسعة من الأنماط الجينية المشفرة في المريض -الخلايا الأولية المشتقة 58. الخلايا الظهارية القصبية الأولية المتمايزة بالكامل المستمدة من المريض من الأفراد الأصحاء أو المرضى الذين يعانون من التليف الكيسي الذين يؤويون CFTR تم استخدام طفرة Δ508 مؤخرًا من قبل العلماء في شركة Pfizer في مشروع PDD للتليف الكيسي 59.

في مجال اكتشاف أدوية السرطان ، أبرزت النتائج في السنوات القليلة الماضية من بيانات أطلس جينوم السرطان الانفصال بين أفضل نماذج خطوط الخلايا السرطانية والمرضى 60،61،62. في الوقت نفسه ، تقدم تقني في توليد نماذج الأورام المشتقة من المريض في الجسم الحي و في المختبر لها تأثيرات جذرية على أبحاث عقاقير السرطان التي يجب أن يكون لها تأثير إيجابي على نماذج اكتشاف النمط الظاهري. من المحتمل أن يكون اثنان من أفضل أنظمة زراعة الخلايا السرطانية المشتقة من المريض هما نموذج الغلاف العصبي المشتق من الورم الدبقي والعضويات المشتقة من سرطان القولون والمستقيم. كلا النموذجين ، مثل الأورام التي تم اشتقاقها منها ، لهما مكون واضح للخلايا الجذعية يجعلهما قابلين لتحرير الجينوم 63 وقابلين للتطوير للفحص عالي الإنتاجية 64،65. وبالتالي ، لا يتم التعرف على التنوع الجيني للأورام فحسب ، بل يمكن أيضًا إتاحته من خلال البنوك الحيوية (على سبيل المثال ، انظر المرجع 66).

ومع ذلك ، فإن النماذج الخلوية القوية المدروسة ميكانيكيًا لا تتطلب دائمًا استخدام نظام خلوي معقد - العامل الأكثر أهمية هو أن الآلية الجزيئية للمرض تتكاثر في النمط الظاهري المرصود لنموذج الاكتشاف (الشكل 2). في مثال صارخ على "قاعدة 3 قواطع" ، اكتشف محققون من شركة Roche و Novartis بشكل مستقل جزيئات صغيرة تصحح التضفير البديل الشاذ للـ mRNA الذي يرمز للبقاء على قيد الحياة للخلايا العصبية الحركية 1 (SMN1) ، وهو السبب الجذري للانحلال العصبي النادر. مرض ضمور العضلات الشوكي (SMA). الأهم من ذلك ، تم تحسين كلا الجزيئين دون معرفة مسبقة بالهدف الجزيئي عن طريق الفحص باستخدام خطوط الخلايا العامة التي تعبر عن التركيبات الجينية للمراسل المصممة لاكتشاف التضفير البديل لـ SMN1 (المرجعان 29 ، 67). تم تحقيق ذلك على الرغم من الإجماع الواسع على أن فحوصات الجينات المراسل في أنظمة الخلايا المهندسة لها صلة منخفضة بالمرض وقد أدت إلى عقار واحد فقط (vismodegib) 6 ، ويفترض أن ذلك يرجع إلى المساحة البيولوجية الأصغر التي يستكشفونها (أي مباشرة تنظيم النسخ) ومعدلات إيجابية كاذبة فنية عالية 68. كان النظام الخلوي في كلتا الحالتين بسيطًا جدًا ، لكن القرب من النمط الظاهري للمرض (أي القدرة على تقييم التضفير البديل الشاذ لجين واحد) لا مثيل له. نتج عن ذلك اختبار كان قادرًا على توجيه دراسات العلاقة بين البنية والنشاط (SAR) ، بالإضافة إلى إنتاج جزيئات أثبتت فعاليتها في نماذج المرض 29،67 ، والتي هي حاليًا في مرحلة التطوير السريري المتأخر لـ SMA.

قدمت جهود اكتشاف المضادات الحيوية الحديثة أيضًا أمثلة مفيدة لتطبيق تقنيات القراءة الجديدة على نظام اختبار بسيط "كلاسيكي" لدفع استكشاف مناطق جديدة من الفضاء الكيميائي. كما نوقش أعلاه ، فحوصات بسيطة تعتمد على قتل البكتيريا في المختبر تتمتع بمحاذاة قوية للتأثير الديناميكي الدوائي المرغوب في النماذج الحيوانية ، ومن ثم فمن المرجح أن تحدد النتائج التي يمكن تحسينها في العملاء المتوقعين الذين يظهرون في الجسم الحي فعالية. تتمثل العقبة التي يواجهها مطورو المضادات الحيوية في أن مثل هذه الضربات الكيميائية غالبًا ما يتم إعادة اكتشاف السقالات الكيميائية المعروفة ، وبالتالي فهي غير مناسبة لتطوير الأدوية في فئات جديدة ، والتي تكون مرغوبة للغاية للتغلب على مقاومة المضادات الحيوية في الفئات الموجودة. يمكن معالجة التحدي المتمثل في تحديد نقاط انطلاق كيميائية جديدة باستخدام نماذج الاكتشاف التي تركز بشكل مباشر على النمط الظاهري الجزيئي. أوضحت دراستان حديثتان هذا المفهوم. اتبعت كلتا المجموعتين نهج توصيف التوقيعات التنبؤية لـ MoA للمضادات الحيوية المتاحة ، وبحثت عن نتائج جديدة لها مظهر ميكانيكي مماثل ولكن مع فاعلية غير كافية يمكن العثور عليها في شاشة مضادة للجراثيم وظيفية كلاسيكية. لايجوي وآخرون. اعتمد 69 فحصًا عالي المحتوى (HCS) لقياس عدد كبير من السمات الخلوية ، في حين قامت مجموعة ثانية في Roche بتوسيع هذه الفكرة إلى المستوى الجزيئي باستخدام RNA-seq لتحديد توقيعات التعبير الجيني الخاصة بالعقار (Zoffmann ، S. وآخرون. ، الملاحظات غير المنشورة المقدمة في ندوة Keystone لعام 2016 "اكتشاف الأدوية المظهرية الحديثة: تحديد المسار إلى الأمام"). أشار كلا النهجين إلى القدرة على تحديد المسارات الخلوية التي تنبأت ب MoAs للجزيئات المعروفة المضادة للبكتيريا. تمكن الفريق في Roche من ترجمة النتائج من RNA-seq إلى توقيع مبني على الإجهاد لمراسل البكتيريا عالي الإنتاجية ، وذكر أيضًا أن التوقيع سمح بتحديد الضربات الجديدة باستخدام MoA الجزيئي المطلوب ، وبالتالي توفير بداية كيميائية جديدة نقاط.

للتلخيص ، نعتقد أن القدرة على التقاط MoA الجزيئية ذات الصلة بالأمراض في نظام الفحص هي ميزة تمكين رئيسية لـ PDD. يمكن ترميز أهمية المرض في نظام خلوي بسيط ، ويمكن استكشاف مساحة كيميائية جديدة من خلال اعتماد قراءات مبتكرة تم إنشاء سلسلة من قابلية الترجمة لها. في غياب العناصر الأساسية الثلاثة المذكورة أعلاه - معرفة المرض ، وتكرار و / أو مراقبة وزارة الزراعة الجزيئية في المختبر، وتوافر نظام خلوي مناسب 8 - تقل احتمالية نجاح برنامج PDD بشكل كبير.


مقدمة

لا يزال التطوير قبل السريري للأدوية في الأمراض المهملة عملية بطيئة بسبب نقص الوصول إلى المركبات ، والتعقيدات القانونية على ملكية الملكية الفكرية. تتمثل إحدى طرق تسريع اكتشاف الأدوية في إتاحة الوصول المفتوح إلى الجزيئات النشطة بيولوجيًا مع الكشف العام عن البيانات البيولوجية الناتجة. يمكن أن تساعد البيانات من الوصول المفتوح للجزيئات النشطة بيولوجيًا في تحديد أولويات المركبات التي يجب إجراء مزيد من البحث عنها من خلال الكيمياء الطبية للإشارة الأصلية ويمكن أيضًا الكشف عن مؤشرات أخرى لتطوير المركب. وبهذه الروح المتمثلة في توفير الوصول المفتوح للمركبات النشطة بيولوجيًا للملاريا ، ونشر النتائج في المجال العام ، تم إطلاق مشروع Malaria Box بواسطة مشروع أدوية الملاريا.

أصول مجموعة مركبات "صندوق الملاريا"

منذ عام 2007 ، تم فحص أكثر من 6 ملايين مركب ضد المرحلة اللاجنسية المتصورة المنجلية، في شركتين للأدوية (GlaxoSmithKline [1] و Novartis [2]) ، ومركزين أكاديميين (سانت جود ، ممفيس [3] ، وإسكيتيس ، أستراليا [4]) ، مما أدى إلى وجود أكثر من 20000 مركب نشط في المناطق المنخفضة لنطاق شبه ميكرومولار. تم توفير هياكل 20000 حالة إصابة لمكافحة الملاريا في ChEMBL (www.ebi.ac.uk/chembl) ، لكن المناقشات مع مجموعات علم الأحياء أكدت أهمية الوصول إلى المركبات نفسها للاختبار. أدى التحليل العنقودي والتوافر التجاري إلى تقليل هذا إلى مجموعة من 400 مركب تمثيلي ، "صندوق الملاريا" ، والذي تم توزيعه مجانًا على الباحثين الذين قدموا الأساس المنطقي للفحص [5]. تقدم هذه الورقة ملخصًا وتحليلاً للنتائج التي تم جمعها لفحص صندوق الملاريا من 55 مجموعة أجرت مجموعة متنوعة من الاختبارات ، والتي يتم تقديم الغالبية العظمى منها في هذه الورقة. النتائج الجماعية أكبر من مجموع المقايسات الفردية ، لأنه يمكن الاستعلام عن كل مركب عن بيانات النشاط والحركية الدوائية والسلامة لقياس مدى ملاءمته كنقطة انطلاق لجهود تحسين الكيمياء الطبية اللاحقة.


الاحتمالات المختارة لتآزر نبات الكانابينويد-تربينويد

القنب وحب الشباب

تحاكي AEA إنتاج الدهون في الخلايا الدهنية البشرية من الغدد الدهنية بتركيزات منخفضة ، ولكنها تحفز موت الخلايا المبرمج عند مستويات أعلى ، مما يشير إلى أن هذا النظام يخضع لسيطرة ECS (Dobrosi وآخرون، 2008). لم يؤثر CBD 10-20 ميكرومتر على تخليق الدهون القاعدية في الخلايا الدهنية SZ95 ، لكنه منع مثل هذا التحفيز بواسطة AEA و arachidonate (Biro وآخرون، 2009). جرعات عالية من الكانابيديول (30-50 ميكرومتر) تسببت في موت الخلايا المبرمج الدهني ، والذي تم زيادته في وجود AEA. تم حظر تأثير CBD على زيادة Ca ++ بواسطة الروثينيوم الأحمر ، وهو مثبط TRP. فشل إسكات TRPV1 و TRPV3 بوساطة الحمض النووي الريبي في التخفيف من تأثيرات اتفاقية التنوع البيولوجي ، لكن التجارب دعمت الدور المسبّب للمسببات لـ TRPV4 ، وهو منظم مفترض للضغط الاسموزي النظامي (T. Bíró، 2010، pers. comm.). بالنظر إلى القدرة الملحوظة لاتفاقية التنوع البيولوجي على الامتصاص عبر الجلد ، فإنها تقدم وعدًا كبيرًا للتخفيف من زيادة إنتاج الزهم في الجذر المرضي لحب الشباب.

يمكن أن توفر تيربينويد القنب نشاطا تكميليا. اثنين من الحمضيات المؤلفة أساسا من الليمونين مثبط حب الشباب بروبيونيباكتيريوم، العامل الممرض الرئيسي في حب الشباب (MIC 0.31 ميكرولتر · مل -1) ، أقوى من التريكلوسان (كيم. وآخرون، 2008). أظهر Linalool وحده MIC من 0.625 ميكرولتر · مل -1. تم منع كل من EOs P. حب الشباب- الناجم عن إنتاج TNF-α ، مما يشير إلى وجود تأثير مساعد مضاد للالتهابات. وبطريقة مماثلة ، كان البينين هو العنصر الأكثر فاعلية في شجرة الشاي الكينا EO في قمع P. حب الشباب و العنقوديات النيابة. في تقرير آخر (رامان وآخرون., 1995 ).

بالنظر إلى الحد الأدنى من السمية المعروفة لاتفاقية التنوع البيولوجي وهذه التربينويدات والنتائج المذكورة أعلاه ، قد تقدم علاجات حب الشباب الجديدة التي تستخدم المستخلصات السائدة في اتفاقية التنوع البيولوجي بأكملها ، عبر استهداف متعدد (Wagner و Ulrich-Merzenich ، 2009) ، نهجًا علاجيًا جديدًا وواعدًا يطرح الحد الأدنى المخاطر بالمقارنة مع الايزوتريتنون.

شكلت MRSA 10 ٪ من حالات تسمم الدم و 18650 حالة وفاة في الولايات المتحدة في عام 2005 ، وهو رقم أكبر من ذلك الذي يُعزى إلى فيروس نقص المناعة البشرية / متلازمة نقص المناعة المكتسب (بانكروفت ، 2007). نقي CBD و CBG يمنعان بقوة MRSA (MIC 0.5-2 ميكروغرام · مل -1) (الملحق وآخرون., 2008 ).

بين التربينويدات ، كان البينين مكونًا رئيسيًا في التهاب الحمر الحمر EO الذي كان فعالًا ضد MRSA والسلالات البكتيرية الأخرى المقاومة للمضادات الحيوية مثل الفانكومايسين والعوامل الأخرى (Kose وآخرون، 2010). أ سالفيا روزيفوليا كان EO مع 34.8٪ pinene فعالًا أيضًا ضد MRSA (MIC 125 ميكروغرام · مل -1). قد تؤدي قدرة monoterpenoids على تعزيز نفاذية الجلد ودخول أدوية أخرى إلى تعزيز فوائد المضادات الحيوية (Wagner and Ulrich-Merzenich ، 2009).

بالنظر إلى أنه يمكن إنتاج CBG في أنماط كيميائية مختارة من القنب (de Meijer and Hammond ، 2005 de Meijer وآخرون. ، 2009a) ، مع عدم وجود بقايا من THC كمخاطر محتملة لتعاطي المخدرات ، يبدو أن مستخلص نباتي كامل من النمط الكيميائي CBG الذي يعبر أيضًا عن البينين يقدم عامل مطهر جديد ممتاز وآمن.


ما هي النتيجة؟

وفقًا لمقال نُشر في Cell ، فإن الأنماط التي يمكن للشبكة العصبية اكتشافها في بنية المواد المضادة للبكتيريا كافية لتحديد العوامل المحتملة المضادة للميكروبات بين المركبات المختلفة. على وجه الخصوص ، من بين المركبات التي تنبأت بها الشبكات العصبية والعلماء أن يكون لها تأثير مضاد للبكتيريا ، تبين أن أكثر من نصفها يعمل بالفعل كمضادات حيوية.

تمكن العلماء من العثور على مادة فعالة واحدة على الأقل ، لم تكن خصائصها المضادة للبكتيريا معروفة من قبل. كان هذا مركبًا أطلق عليه العلماء اسم "halicin" - وهو أحد مثبطات كيناز التي لم يتم دراستها جيدًا ، والتي لم تكن تستخدم سابقًا كمضاد حيوي. تم إجراء عدد من التجارب المعملية معه ، واكتشف العلماء أن هذه المادة قادرة حقًا على تثبيط نمو مجموعة واسعة من البكتيريا ، بما في ذلك تلك السلالات المقاومة لمعظم المضادات الحيوية الحديثة. حدث هذا بسبب الآلية التالية (التي لم تُستخدم سابقًا في المضادات الحيوية): يمنع الهاليسين نشاط مضخة البروتون عن طريق تقليل حساسية أغشية البكتيريا للتغيرات في درجة الحموضة. وبما أن مضخة البروتون هي أهم مكون في الخلية البكتيرية ، فهي غير متوافقة مع وظائفها الحيوية.

بالإضافة إلى الهليسين ، توقعت الشبكة العصبية ما لا يقل عن ثمانية مركبات جديدة يمكن أن يكون لها خصائص مضادة للبكتيريا. في هذه المركبات ، وجدت أيضًا آليات لم يتم استخدامها من قبل كعوامل مضادة للبكتيريا من قبل ، وأظهر اثنان منها على الأقل نتائج ناجحة خلال الأبحاث المختبرية. لاحظ العلماء أنه على الرغم من أن هذه النتائج تبدو مثيرة للإعجاب ، إلا أنه لا تزال هناك العديد من الصعوبات التي يجب مواجهتها في مزيد من الدراسات من هذا النوع.


مسار ميفالونات وتربينيس: تنوع في المواد الكيميائية الوقائية

الهدف من المراجعة الحالية هو إعطاء نظرة عامة على أحدث الأوراق التي توضح تأثيرات الوقاية الكيميائية من التربين. كنا مهتمين بإظهار التنوع الهيكلي لهذه المركبات وتوضيح العوامل الميكانيكية المتداخلة التي قد تكون مسؤولة عن الوقاية الكيميائية بواسطة التربينات بشكل عام في هذه التأثيرات.

النتائج الأخيرة

تشير الدراسات التي تمت مراجعتها إلى تأثيرات الوقاية الكيميائية عبر مجموعة واسعة من الفئات الهيكلية للتربينات ، من جزيئات monoterpenes ذات الجزيء الصغير جدًا (10 ذرات كربون) إلى رباعي اليرقات (40 ذرة كربون). هذه المركبات لها تأثيرات وقائية كيميائية في سرطانات القولون والمثانة والجلد والكبد. أظهرت بعض الدراسات أن خلائط المنتجات الطبيعية لها تأثيرات أقوى وأن التآزر بين المركبات يمكن العثور عليه في هذه المنتجات الطبيعية.

ملخص

تربين هي أكثر فئات المركبات تنوعًا على وجه الأرض. لقد تطورت البيولوجيا المعقدة للحيوانات بما في ذلك تطور السرطانات مع هذه المركبات مما أتاح للعديد من المجموعات المتنوعة هيكليًا من التربين أن يكون لها تأثيرات مماثلة على تطور وتطور السرطانات. من الناحية الميكانيكية ، تميل هذه الإجراءات إلى التجمع في تأثيرات أنواع الأكسجين التفاعلية ووسطاء الالتهاب الذين يلعبون دورًا رئيسيًا في التسرطن.


تسمم

بسبب آلية عملها ، ترتبط عوامل IO بطيف فريد ولكن متغير من السميات ، يُعرف باسم irAEs [84] ، [85]
. في حين أن السميات يمكن أن تختلف اختلافًا كبيرًا اعتمادًا على المريض ، فإن خطر حدوث مشاكل سريرية خطيرة يحد من استخدام عوامل IO للأطباء المتخصصين الذين لديهم خبرة في التعامل مع IRAE في حالة ظهورهم. The most serious concern is potential supra-physiologic stimulation of the immune system leading to a potentially life-threatening uncontrolled and rapid production of pro-inflammatory cytokines (a so-called &lsquocytokine storm&rsquo)
[85] . Since there are several potential irAEs that can present following initiation of IO therapy, it is important to have clear and robust guidelines of when to refer to other medical specialists who are able to provide input to managing individual patients. For this to work in practice, it is essential that good relationships are developed with other specialties, perhaps most importantly gastroenterology, endocrinology and dermatology. The European Society for Medical Oncology (ESMO) clinical practice guidelines, &lsquoManagement of toxicities from immunotherapy&rsquo, contain comprehensive guidance for the use of IOs in the clinic (see Figure 2).


Figure 2: The most common immune-related adverse events associated with the use of immune checkpoint inhibitors

Abx: Antibiotics CRP: C-reactive protein G: grade irAE: immune-related adverse event

For the ICPis, the frequency of irAEs with anti-PD-1/PD-L1 agents appears to be lower than that for anti-CTLA-4 therapies, with the most frequently observed irAEs being mild fatigue, rash, pruritis and gastrointestinal disturbances. The occurrence of grade 3 or grade 4 toxicities with CTLA-4 inhibitors appears to be 20&ndash30% compared with 10&ndash15% for anti-PD-1/L1 agents, with the most serious being dysimmune colitis and interstitial pneumonitis. Delayed hepatic, gastrointestinal and endocrine toxicities can also occur with IO agents and, as with ipilimumab, might only present after the final dose has been administered (see Figure 5) [86]
. Therefore, patient follow-ups are of paramount importance and, for ipilimumab, liver function tests are required prior to each dose, with elevated levels of liver enzymes or bilirubin usually prompting withholdment of treatment.

Combination treatment using two IO agents (i.e. nivolumab and ipilimumab) is currently approved for advanced melanoma, colorectal and kidney cancer [87]
, [88]
, [89]
. In one study, administration of anti-PD-1 and anti-CTLA-4 agents in combination resulted in 95% of patients experiencing irAEs, 55% of which were grade 3 or higher [90]
. Higher toxicity rates are also observed when combining conventional chemotherapy with anti-CTLA-4 agents, such as ipilimumab (58%) compared with chemotherapy alone (42%) [90]
.

A meta-analysis, published in 2017, has revealed that ICPi therapy is associated with a risk of death from a variety of irAEs [91]
. Although this study concluded that clinical specialists should be aware of these potentially serious complications, in reality, the risk of fatal irAEs is low and should not prevent the use of IO agents that can be potentially curative for some patients. For example, in one study, 3,545 patients treated with ICPis were reviewed and the rate of fatal irAEs found to be 0.59% (i.e. seven cases with ipilimumab, nine with anti-PD-1 agents and five with a combination) [92]
. In another study, a meta-analysis of ICPi trials involving 19,217 patients demonstrated that the overall toxicity rate ranged from 0.36% to 1.23%. Other researchers identified a total of 613 irAE-related fatalities from screening the World Health Organization Vigilyze pharmacovigilance database for fatal toxicity events associated with ICPis [92]
. They concluded that fatal irAEs may not have been recorded as consistently as for conventional AEs, but instead noted as &lsquocomplications&rsquo of irAEs (e.g. sepsis following colon perforation) [92]
.

The results of clinical trials with combinations of ICPis have revealed an increased incidence of irAEs, and the occurrence of grade 3 or grade 4 toxicities is significantly higher with IO combination therapies compared with monotherapy [93]
. There is currently only one ICPi combination approved for clinical use &mdash nivolumab and ipilimumab &mdash for the treatment of metastatic melanoma and previously untreated advanced RCC [94]
. While the concept of IO combination therapies is still in its infancy, in the first six months of 2017, 403 combination trials were underway, a dramatic increase from 2013 when only 20 combination clinical trials were active [95]
.

As a general rule, where irAEs of any grade present in a patient, the initial management is to monitor, which is often quickly followed by withholding treatment and commencing corticosteroids. GI toxicity is the most frequently reported irAE of any grade associated with anti-CTLA4 therapy and is managed with a combination of fluids and anti-diarrhoeal agents, and sometimes intravenous steroids if symptoms are severe (see Figure 4) [90]
. However, in 2018, two cancer patients who developed colitis caused by immunotherapy and failed to respond to these supportive therapies based on current guidelines, were successfully treated with faecal microbiota transplants. While this study was based on a small number of patients, it suggested the potential for this innovative approach of using faecal microbiota to reduce adverse drug reactions (ADRs) [96]
.

Predicting the efficacy and safety of immune checkpoint inhibitors based on immune-related adverse effects

A recent study, published in 2019, has shown that patients who experience irAEs during anti-PD-1 monotherapy have a higher chance of achieving an objective response compared with those who do not experience any irAEs [97]
. This provides an opportunity to predict the likely efficacy of treatment, potentially allowing more informed decisions about whether treatment should be continued in certain patients. The study involved 106 patients who were treated with either nivolumab or pembrolizumab over a two-year period the most common irAEs were thyroid dysfunction and nephritis. The ORR for the cohort was 41.5% (n=44), but these patients represented 82.5% (n=40) of those experiencing irAEs of any grade, compared with 16.6% (n=66) who did not experience any irAEs. Furthermore, patients who experienced irAEs had significantly improved PFS than those who did not (i.e. 10 months vs. 3 months) as well as an improvement in OS (i.e. 32 months vs. 22 months), although the latter was not deemed significant on multivariate analysis [97]
.

In another study, clinical benefit associated with irAEs was observed in NSCLC patients receiving anti-PD-1 therapy who were shown to have autoimmune antibodies detectable prior to treatment. Investigators concluded that these autoimmune markers may help to determine the risk&ndashbenefit ratio for individual patients, allowing therapeutic benefit to be maximised while minimising irAEs [98]
. Based on analysis of patient records, 48% of the 137 patients were identified as having experienced irAEs, and for those whose blood samples testing positive for autoimmune factors (i.e. rheumatoid factor, antinuclear or antithyroid antibodies), significantly higher ORRs (i.e. 41% vs. 18%) and disease control rates (i.e. 81% vs. 54%) were achieved compared with those who had tested negative. PFS was also significantly improved by median values of 6.5 months versus 3.5 months. This effect appeared to be driven primarily by patients testing positive for rheumatoid factor compared with those who tested negative, with PFS values of 10.1 months and 3.7 months, respectively [98]
. A related study, published in 2019, found that patients with pre-existing antibodies were significantly more likely to experience any-grade irAEs with rates of occurrence of 60% compared with 32% in patients who tested negatively for autoimmune antibodies [99]
.

A more recent study in glioblastoma demonstrated a relationship between specific genetic alterations and immune expression signatures, and a tumour&rsquos clonal evolution during treatment with anti-PD-1 therapy [100]
. For example, certain non-response mutations have been identified in the PTEN gene, while some response-linked alterations have been identified in components of the MAP kinase pathway. This is a significant finding for glioblastoma therapy because PD-1 inhibitors have not provided a survival benefit for these patients to date. Initial clinical results suggest that a subgroup of patients may benefit from anti-PD-1 treatment (e.g. median survival in responders with ICPi therapy was 14 months vs. 10 months in non-responders).

The results of a prospective study published in early 2020 have suggested that it may be possible to predict the risk of thyroid dysfunction (i.e. destructive thyroiditis and hypothyroidism) in patients undergoing PD-1 inhibitor therapy [101]
. The study involved baseline measurements of anti-thyroid antibodies for 209 patients with re-measurement every 6 weeks for a total of 24 weeks after initiation of therapy. Thyroid dysfunction occurred in 34.1% of the 44 patients testing positive for anti-thyroid antibodies before treatment, versus 2.4% for the 165 patients testing negative at baseline. The results also support the 6&ndash7 week presentation timeline for thyroid dysfunction as indicated in Table 6, as no new cases occurred after 24 weeks post-treatment.


Table 6: Immune-related adverse advents associated with immune checkpoint inhibitors treatment (including incidence and onset of presentation)

Further research in this area may lead to methods to predict which patients are most likely to benefit from IO therapy across a wide range of tumour types.


مناقشة

Previous open-access high-throughput screens have had a great impact on malaria research, and we anticipate that our data provide a rich resource in the search for new antimalarials. Despite the reliance on a nonhuman malaria species for screening, the repeated rediscovery of chemotypes with known, potent activity against المتصورة المنجلية blood stages and P. النشيطة liver schizonts, or clinical efficacy in humans, shows that the data from this rodent malaria model are predictive. Furthermore, liver schizonticidal activity is a required component of next-generation antimalarials proposed by Medicines for Malaria Venture, critical components of which include prophylactic and chemoprotective liver-stage efficacy after single exposure (TCP4) (30). Another advantage of the Pbluc assay is the reduced metabolic capacity of the host cells used this should result in a higher hit rate with metabolically liable compounds in a high-throughput phenotypic screen. Last, although it is possible that some compounds were missed through the use of a rodent parasite, rodent malaria remains an efficient and important in vivo model for drug efficacy testing compounds that do not act in this model would be costlier to progress into animal causal prophylaxis testing. In addition, some of the compounds that have activity here may eventually show activity against P. النشيطة hypnozoites, and if a radical cure chemotype is to be found, its discovery would be made much more likely through elimination of liver schizont-inactive compounds. The use of the low-cost rodent model allowed a much higher number of compounds to be evaluated than would be possible with human parasites, which can be difficult and expensive to acquire. The large size of the library used here facilitated compound clustering and allowed a probabilistic identification of active families.

The high number of parasite mitochondrial inhibitors (57) that were discovered with combined target identification methods is perhaps not surprising given that compounds were selected for target identification on the basis of potency, and substantial work has shown that mitochondrial inhibitors are very potent antimalarials. Nevertheless, the dataset contains a rich set of other ABS scaffolds that could still be good starting points for medicinal chemistry efforts designed to improve potency, selectivity, and reduced toxicity. The picomolar inhibitor and clinical candidate KAE609 was derived from an

90 nM IC50 starting point that was discovered in a high-throughput ABS screen (31).

Although our target identification efforts showed that several compounds with activity across species were mostly in known target classes, a much larger number of compounds were active in the liver stages and had no activity in the blood stages. These presumably act against host pathways that the parasite requires for development, or alternatively, the infected cell may be weakened by the presence of a parasite and be more susceptible to killing by compounds that target essential host cellular processes. It is worthwhile to mention that because there are no reported antimalarial compounds with exclusive prophylactic activity, and methods for target identification are not readily available for compounds that do not act in the blood stage, we are unable to conclude much about their mechanism of action. Nevertheless, the scaffolds should still represent important starting points for prophylaxis stage drugs and exploring new mechanism of actions.

In theory, liver-stage antimalarial compounds could function as more cost-effective “chemical vaccines” that could replace conventional vaccines in malaria-elimination campaigns, provided sufficient safety. A fully protective conventional vaccine has never been developed for malaria (32) vaccines are very species-specific (and potentially strain-specific), whereas chemotherapy is generally not, and vaccines, which typically consist of recombinant protein or a heat-killed organism, require maintenance of a cold chain. In the case of the irradiated or attenuated cryopreserved sporozoite vaccine (33), the cost of goods (sporozoites that are hand-dissected from infected mosquitoes) will be much higher than a small-molecule therapy. We estimate that it costs 10 cents per well to create the 1000 sporozoites needed for one well of a 1536-well plate. Creating enough sporozoites to immunize a human would cost many times this amount.

In an analogous situation, long-acting, injectable HIV drugs have now been developed, and their deployment may help to prevent the spread of the HIV virus (34). Such intramuscular or subcutaneous chemoprotection injections or “chemical vaccines” can be deployed in resource-poor settings, and patient compliance is not as much of an issue as with standard, orally available tablet drugs. Because the injectable typically consists of a small molecule, refrigeration and maintenance of a cold chain may not be needed. The cost of goods for an injectable that needs to be supplied once every 1 to 3 months will most likely be lower than the cumulative cost of a tablet that needs to be taken every day, even considering the cost of a syringe and a health care worker to provide delivery. There are also other low-cost delivery methods, such as patches. Thus, it seems entirely feasible that a contribution to the eradication of malaria could come through the use of a long-acting chemical vaccine.


شاهد الفيديو: تمارين التأزر البصري الحركي (كانون الثاني 2023).