معلومة

6.2: عملية تطوير الأدوية - علم الأحياء

6.2: عملية تطوير الأدوية - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

ملخص

يمكن أن تستغرق الأدوية الجديدة أكثر من 12 عامًا وتكلفتها 2.6 مليار دولار (Phrma ، 2015). تؤدي بعض أشكال التجارب في معمل البحث والتطوير إلى تطوير مكون صيدلاني نشط (API) قد يكون له نشاط علاجي في جسم الإنسان. تتضمن هذه المرحلة المبكرة من التطور ما يعرف باسم "الاختبار قبل السريري" ، ويتم إجراؤه في المختبرات ومنشآت الاختبار على الحيوانات. قد تشمل هذه المهام الاختبارات على الحيوانات ، والاختبارات البشرية ، والتصنيع الفعلي.

يكتشف!

تقدم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية نظرة عامة بسيطة على عملية مراجعة الأدوية هنا.

هل تخضع الأدوية التي لا تستلزم وصفة طبية لنفس عملية الموافقة؟

معالم في صناعة الدواء

البحث والتطوير

تضمنت المناهج المبكرة لاكتشاف الأدوية تحديد وعزل المكونات النشطة للمواد الكيميائية التي تحدث بشكل طبيعي ، مثل تلك الموجودة في النباتات وغيرها من العلاجات المثلية. في المختبر الحديث ، يبحث الباحثون أيضًا عن العوامل المسببة للأمراض (مثل البروتينات المفقودة أو المفرطة النشاط) لتوجيه أبحاث الأدوية من خلال فهم المشكلات التي يجب استهدافها. يعد الفحص عالي الإنتاجية (HTS) نهجًا آخر يمكّن العلماء من فحص الآلاف من الأدوية المحتملة دفعة واحدة ويسمح بتحديد واستهداف المركبات التي يحتمل أن تكون مفيدة بشكل سريع.

التطور قبل السريري

قبل اختبار الدواء على البشر ، يجب أن يخضع لاختبارات غير سريرية للحصول على السمية الأساسية والبيانات الدوائية. يجب أن تشمل الاختبارات غير السريرية نماذج حيوانية ومقايسات لاستكشاف علم العقاقير والسمية والسمية الإنجابية والسمية الجينية. يمكن أن يستغرق التطور قبل السريري في أي مكان من 1-4 سنوات وقد يتطلب مزيدًا من الاختبارات ليكون بالتزامن (أو بالتوازي) مع الدراسات السريرية.

أهداف التطور قبل السريري:

  1. تحديد الخصائص الفيزيائية والكيميائية للعقار المرشح
  2. اختبار الدواء المرشح في المختبر
  3. تحديد المستحضر للإعطاء لفحص الأشخاص والمرضى
  4. تطوير طرق تصنيع الدواء المرشح
  5. اختبار الدواء المرشح في الخلايا المستنبتة
  6. اختبار الدواء المرشح على الحيوانات من أجل السلامة
  7. تطوير المقايسات التحليلية
  8. تأمين حماية الملكية الفكرية للمنتج المحتمل واستخداماته وتصنيعه

ADME

لكي يكون هذا الدواء المحتمل مفيدًا ، يجب أن يكون مستقرًا وآمنًا ويتم تصنيعه عمليًا. هذه المرحلة مخصصة أيضًا لتحديد نشاط الدواء والسمات الكيميائية وقابلية الذوبان وتحديد مخططات التصنيع لضمان إمكاناته كدواء. إذا أظهر الدواء إمكانات في المختبر ، فإن الخطوة التالية تتطلب اختبارات السمية. تُعرف هذه الاختبارات أيضًا باسم دراسات ADME (الامتصاص ، والنشر ، والتمثيل الغذائي ، والإخراج). تُجرى دراسات ADME على الحيوانات وتساعد الباحثين على تحديد:

  • ما مقدار الدواء الذي يمتصه الدم؟
  • كيف يتم تغيير المادة الأيضية في الجسم؟
  • ما هي التأثيرات السمية للمنتجات الأيضية الثانوية؟
  • ما مدى سرعة إفراز الدواء ومشتقاته؟

تسمم

يتم تقييم السلامة باستخدام دراسات السمية. تُجرى هذه الدراسات باستخدام إرشادات GLP لمدة 30-90 يومًا ، في نوعين من الثدييات على الأقل ، يجب أن يكون أحدهما غير قارض. ترتبط الجرعة وطول الدراسة وتعقيد الدراسة بالدراسة السريرية المقترحة ؛ يجب أن تكون المدة والتعقيد مساوية أو تتجاوز ما هو مقترح في البشر. بالإضافة إلى ذلك ، إذا كان الدواء الجديد أيضًا كيان كيميائي جديد (NCE) وليس لديها بيانات بشرية طويلة المدى على الإطلاق ، قد يلزم أن تتجاوز الدراسة 12 شهرًا.

  • سمية الإنجابية. يتم أيضًا دراسة الخصوبة والتطور الجنيني على نطاق واسع في التجارب السريرية البشرية. وهذا يشمل التطور الجنيني المبكر ، وتطور الجنين ، وكذلك التطور قبل الولادة وبعدها.
  • السمية الجينية. يتم أيضًا دراسة السمية الجينية ، أي الميل إلى إتلاف المعلومات الجينية ، على نطاق واسع في كل من المختبر وفي الجسم الحي. يتم اختبار هذا التقييم للطفرات في كل من خلايا البكتيريا والثدييات.
  • السرطنة. دراسات السرطنة غير مطلوبة قبل أن تبدأ الدراسات السريرية وقد لا يلزم إجراؤها لبعض المنتجات. قد تستغرق هذه الدراسات ما يزيد عن عامين حتى تكتمل.

تطبيق عقار جديد تحقيقي (IND)

إذا كان المرشح الدواء واعدًا في الاختبار قبل السريري ، فإن الشركة تجمع بياناتها وتقدم خطة لاختبار الدواء على البشر إلى إدارة الغذاء والدواء ، تسمى تطبيق عقار جديد تحقيقي (IND). تحتوي IND على معلومات من الدراسات التي أجريت على الحيوانات ، ومعلومات تتعلق بتركيب الدواء وتصنيعه ، وخطة البحث. يتضمن تطبيق IND وصفًا للمنتج ، ونتائج الاختبارات على الحيوانات ، وخطط لمزيد من الاختبارات. تقرر إدارة الغذاء والدواء بعد ذلك ما إذا كانت مواد الشركة كاملة بما يكفي بحيث يمكن للشركة البدء في اختبار المنتج على البشر.

IND غير "موافق عليه" ؛ بدلاً من ذلك ، يصبح نشطًا في غضون 30 يومًا من استلام إدارة الغذاء والدواء له. إذا تم اكتشاف أوجه القصور ، يتم منح الشركة فرصة لتصحيحها. إذا لم تتم معالجة المشكلات ، فستقوم إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) بتعليق الدراسات السريرية حتى يتم حلها. تتضمن بعض المجالات التي تثير قلق إدارة الغذاء والدواء مخاطر غير معقولة على صحة الإنسان ، والمحققين الذين ليس لديهم أوراق الاعتماد المناسبة ، والبيانات غير الكاملة (أو المضللة) قبل السريرية.

تعديلات IND

أثناء التطوير السريري ، يجب تحديث IND إذا تم إجراء أي تغييرات. قد تشمل هذه التعديلات تغييرات على البروتوكولات ، وبيانات سموم جديدة من الدراسات على الحيوانات امتدت إلى الدراسات السريرية ، وأي أحداث سلبية ، وأي نتائج جديدة تكشف عن هذا الدواء قد تسبب مخاطر صحية كبيرة للمتطوعين من البشر.

التطور السريري

للحكومة مصلحة في حماية الجمهور من المنتجات والأدوية المعيبة. لذلك ، يجب على الشركات إثبات فعاليتها وسلامتها قبل التوزيع الشامل. ومع ذلك ، فإن الطريقة الوحيدة التي يمكنهم من خلالها القيام بذلك بنشاط هي من خلال اختبار الأشخاص على منتجاتهم. لتجديد المعلومات من الفصل السابق حول الدراسات السريرية ، شاهد هذا الفيديو حول التجارب السريرية: youtu.be/pm1igf85uoA

بنك بيانات التجارب السريرية

كما تمت مناقشته سابقًا ، يتم نشر جميع البيانات السريرية في بنك بيانات التجارب السريرية في Clintrials.gov ، والذي يتم الاحتفاظ به من قبل المعاهد الوطنية للصحة (NIH). يتعين على الشركات تقديم بيانات المرحلة 2 و 3 السريرية الخاصة بهم. قد تطلب الشركة حجب هذه البيانات إذا تمكنت من إثبات أنها ستتداخل بشكل كبير مع دراسة سريرية في الوقت المناسب ؛ ومع ذلك ، فإن هذا الأمر متروك لإدارة الغذاء والدواء.


دور تصميم الأدوية بمساعدة الحاسوب في اكتشاف الأدوية الحديثة

يستخدم اكتشاف الأدوية البيولوجيا الكيميائية وأساليب تصميم الأدوية الحاسوبية من أجل التحديد الفعال لمركبات الرصاص وتحسينها. تشارك البيولوجيا الكيميائية في الغالب في توضيح الوظيفة البيولوجية للهدف وآلية عمل المغير الكيميائي. من ناحية أخرى ، يستفيد تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر من المعرفة الهيكلية للهدف (القائم على الهيكل) أو الروابط المعروفة ذات النشاط الحيوي (القائمة على الترابط) لتسهيل تحديد الأدوية المرشحة الواعدة. يتم الآن استخدام تقنيات الفحص الافتراضية المختلفة من قبل كل من شركات الأدوية ومجموعات البحث الأكاديمية لتقليل التكلفة والوقت اللازمين لاكتشاف عقار فعال. على الرغم من التقدم السريع في هذه الأساليب ، فإن التحسينات المستمرة ضرورية لأدوات اكتشاف الأدوية في المستقبل. تشير المزايا التي يقدمها تصميم الدواء القائم على الهيكل والقائم على الترابط إلى أن استخدامها التكميلي ، بالإضافة إلى تكاملها مع الإجراءات التجريبية ، له تأثير قوي على تصميم الدواء العقلاني. في هذه المقالة ، نقدم لمحة عامة عن التصميم الحسابي الحالي للعقار وتطبيقه في تطوير الأدوية العقلاني المتكامل للمساعدة في تقدم أبحاث اكتشاف الأدوية.

الكلمات الدالة: تصميم الأدوية بمساعدة الكمبيوتر Pharmacophore QSAR الفحص الافتراضي.


التجارب السريرية

إذا تم منح طلب CTA ، فسيتم أولاً اختبار سلامة الدواء المرشح وعلم العقاقير في مجموعة صغيرة من المتطوعين الأصحاء في المرحلة الأولى من التجربة. سيتم إعطاء جرعات صغيرة من المركب لمجموعة من 20 إلى 100 متطوع سليم يخضعون للإشراف عن كثب. عادةً ما يُعتبر ما لا يقل عن نصف المركبات آمنًا بدرجة كافية للتقدم إلى المرحلة الثانية من التجارب.

تدرس دراسات المرحلة الثانية فعالية المركب في المرضى المتطوعين الذين لديهم الحالة التي ينوي الدواء علاجها. لتجنب تعريض متطوع دون داع لمادة قد تكون ضارة ، تستخدم هذه الدراسات أقل عدد ممكن من المرضى لتوفير قوة إحصائية كافية لتحديد الفعالية ، عادة 100 و ndash500 مريض ، الذين تتم مراقبتهم وتقييمهم بشكل مستمر. الهدف من دراسات المرحلة 2 هو تحديد الجرعة وطريقة التسليم الأكثر فعالية (على سبيل المثال ، عن طريق الفم أو في الوريد) ، وفترة الجرعات المناسبة ، وإعادة تأكيد سلامة المنتج. معظم الأدوية التي تفشل أثناء التجارب السريرية تفعل ذلك في المرحلة 2 لأنها تبين أنها غير فعالة أو لها مشاكل تتعلق بالسلامة أو آثار جانبية لا تطاق.

سيتم بعد ذلك اختبار المرشحين الذين نجحوا في اجتياز المرحلة الثانية على عدد أكبر بكثير من المرضى في تجارب المرحلة الثالثة ، غالبًا ما يتراوح من 1000 إلى 5000 عبر مواقع دولية متعددة. الهدف من تجارب المرحلة 3 هو إعادة تأكيد نتائج المرحلة 2 في عدد أكبر من السكان وتحديد نظام الجرعات الأفضل. عند القيام بذلك ، تحتاج شركة الأدوية إلى إنشاء بيانات كافية للسلامة والفعالية لإثبات فائدة المخاطر الشاملة للدواء للسماح بتقديم طلب ترخيص إلى السلطة التنظيمية. على الرغم من الاختبارات الصارمة التي تم إجراؤها بالفعل ، فإن ما يقرب من 10٪ من الأدوية ستظل تفشل في هذه المرحلة.


يجب على مطوري الأدوية ابتكار صيغة تضمن معايير توصيل الدواء المناسبة. من الأهمية بمكان البدء في التطلع إلى التجارب السريرية في هذه المرحلة من عملية تطوير الدواء. قد يتم تحسين صياغة الدواء وإيصاله باستمرار حتى ، وحتى بعد ، الموافقة النهائية على الدواء. يحدد العلماء استقرار الدواء - في المستحضر نفسه ، وفي جميع العوامل المتضمنة في التخزين والشحن ، مثل الحرارة والضوء والوقت. يجب أن تظل التركيبة قوية ومعقمة كما يجب أن تظل آمنة (غير سامة). قد يكون من الضروري أيضًا إجراء دراسات حول المواد المستخرجة والمواد المترشحة على الحاويات أو العبوات.

توفر دراسات الحركية الدوائية (PK) و ADME (الامتصاص / التوزيع / التمثيل الغذائي / الإخراج) ملاحظات مفيدة لعلماء الصياغة. تعطي دراسات PK معلمات مثل AUC (المنطقة الواقعة تحت المنحنى) ، Cmax (أقصى تركيز للدواء في الدم) ، و Tmax (الوقت الذي يتم فيه الوصول إلى Cmax). في وقت لاحق ، تتم مقارنة هذه البيانات من دراسات PK على الحيوانات بالبيانات من التجارب السريرية في المراحل المبكرة للتحقق من القدرة التنبؤية للنماذج الحيوانية.


1 التطوير المبكر للأدوية: التقدم بمركب مرشح إلى العيادات 1
فابريزيو جيوردانيتو

المادة المخدرة 9

2 نظرة عامة على تطوير عملية API في المرحلة المبكرة 11
كريستوفر ماكويليامز ومارك غوين

3 انتقال الاكتشاف / التطوير 31
كريستوفر إم سيماروستي وديفيد آر كروننتال

4 تكلفة المكونات الصيدلانية الفعالة للسلع: الاكتشاف حتى التطور المبكر 49
نيل جي أندرسون وتود دي نيلسون

5 تقنيات جديدة في تطوير العمليات 73
بيتر دبليو ساتون ، جوزيف ب. آدامز ، تشارلز واد ، وكاثرين ويلهاوس

6 اعتبارات Vortioxetine وتطوير الأدوية في وقت مبكر عند واجهة R & ampD 125
Morten J & Oslashrgensen و Kim Christensen و Martin Juhl و Benny Bang-Andersen

7 تطوير توليف عملي لـ 4 & Prime-Azido-2 & Prime & # 55349 & # 57027-Methyl-2 & Prime-Desoxycytosine وعقاقيرها الأولية كعوامل علاج كيميائي لـ HCV 145
S & eacutebastien Lemaire و Tom Govaerts و Vittorio Farina

المنتج الدوائي الجزء الثاني 169

8 الذوبان والنفاذية وتفاعلهم 171
أفيتال بيج وميليكا ماركوفيتش وأريك دهان

9 خصائص الحالة الصلبة 203
سي وي زانغ وروبرت ف. دان وألفريد واي لي

10 غربلة الملح والكوكريستال 229
آن نيومان وسين تشن وكارلوس سانرام

11 تقليل حجم الجسيمات: من التحجيم الدقيق إلى النانو 271
Dedong Wu و Beth A. Sarsfield

12 التطوير المبكر للأدوية: من مرشح دواء إلى العيادة 305
مارك مكاليستر وجوان بينيت وجون ديفيس وبريان هنري ومي وونغ

13 دليل عملي لإعداد المعلقات النانوية للأدوية للدراسات قبل السريرية: بما في ذلك دراسات الحالة في الجسم الحي 333
كالي سيجفريدسون ، وأوربان سكانتسي ، وبيا سكانتسه ، ولينارت ليندفورز

مقدمة شخصية xxiii

حركية الدواء وديناميكيات الدواء 365

14 تكامل منطق الحرائك الدوائية والديناميكيات الدوائية وأهميتها في اكتشاف الأدوية 367
يوهان جابريلسون وستيفان هورث

15 توقع حركية الدواء البشرية وديناميكيات الدواء 399
أولف بريدبرج

16 النمذجة والمحاكاة متعدية العوامل المضادة للسرطان الجزيئية المستهدفة جزيئيًا: دراسات حالة لمثبطات التيروزين كيناز المتعددة ، وكريزوتينيب ولورلاتينيب 433
شينجي يامازاكي

17 إبلاغ القرارات في الاكتشاف وبحوث التنمية المبكرة من خلال النمذجة الكمية والتحويلية 467
تجيرك بيترز ، كريستوفر آر جيبسون ، براجاكتي أ كوثري ، ماليكا لالا ، إريك إم باركر ، ماثيو إل رزق ، دانيال تاتوسيان ، ماريا إي تروخيو ، بافان فادادي ، وساندرا إيه جي فيسر

الجزء الرابع علم السموم 497

18 تقييم السموم قبل السريرية 499
سارة موسى وأولف أندرسون ومارتن بيلجر

19 علم الأدوية غير الإكلينيكي للسلامة 527
بروس هـ.موريموتو

20 تطوير الأدوية في وقت مبكر 549
لويس جي فاليريو جونيور

21 معالجة مخاطر السمية الجينية في تحسين الرصاص: دراسة حالة لمثبط PDE10A 581
بي إم بي فيربيست ، ومارجولين كراب ، وفريدي فان جوته ، وهينريش دبليو إتش جي وأومهلمان

22 التحسين المتكامل للأمان وخصائص DMPK التي تمكن من التطور قبل السريري: تاريخ حالة مع ناهضات S1P1 603
سايمون تايلور

23 من TRAIL إلى ONC201: دراسة حالة حول فوائد السلامة لتطوير عوامل مستهدفة ضد المسارات الانتقائية للسرطان 631
كريستينا ليا ب. كلاين ، جيسيكا واجنر ، أمريتى لولا ، ماري دي رالف ، أفيتال ليف ، لانلان زو ، فارون ف. برابهو ، مارتن ستوجنيو ، لي شالوب ، فولفجانج أوستر ، جوشوا ألين ، وفيق س. الديري

الجزء الخامس الملكية الفكرية 647

24 قانون البراءات المتعلق بالتطوير المبكر للأدوية 649
جوانا ت. بروغر إسق ، MPH ، وأودري أوغورشاك

25 إستراتيجية حماية البراءات 667
مارك أ. بورسوس

26 الملكية الفكرية: مشهد البراءات من منظور عام ومن منظور المنشئ 691
جوناثان د. أتكينسون D. Phil EPA C Chem. FRSC

27 اعتبارات براءات الاختراع في تطوير الأدوية التعاوني 721
ماري آن ارمسترونج


تطبيقات التعلم الآلي في اكتشاف الأدوية وتطويرها

إن خطوط أنابيب اكتشاف الأدوية وتطويرها طويلة ومعقدة وتعتمد على عوامل عديدة. توفر مناهج التعلم الآلي (ML) مجموعة من الأدوات التي يمكنها تحسين الاكتشاف واتخاذ القرار للأسئلة المحددة جيدًا مع بيانات وفيرة وعالية الجودة. تحدث فرص تطبيق ML في جميع مراحل اكتشاف الدواء. تشمل الأمثلة التحقق من صحة الهدف وتحديد المؤشرات الحيوية الإنذارية وتحليل بيانات علم الأمراض الرقمية في التجارب السريرية. تراوحت التطبيقات في السياق والمنهجية ، مع بعض الأساليب التي أسفرت عن تنبؤات دقيقة ورؤى. تكمن تحديات تطبيق ML في المقام الأول في عدم قابلية تفسير وتكرار النتائج الناتجة عن ML ، مما قد يحد من تطبيقها. في جميع المجالات ، لا يزال يتعين توليد بيانات عالية الأبعاد منهجية وشاملة. مع الجهود المستمرة لمعالجة هذه المشكلات ، بالإضافة إلى زيادة الوعي بالعوامل اللازمة للتحقق من صحة مناهج تعلم الآلة ، يمكن لتطبيق ML أن يعزز صنع القرار القائم على البيانات ولديه القدرة على تسريع العملية وتقليل معدلات الفشل في اكتشاف الأدوية و تطوير.

الأرقام

الشكل 1 |. تطبيقات التعلم الآلي في ...

الشكل 1 |. تطبيقات التعلم الآلي في خط أنابيب اكتشاف الأدوية والبيانات المطلوبة ...

الشكل 2 |. أدوات التعلم الآلي و ...

الشكل 2 |. أدوات التعلم الآلي وتطبيقات اكتشاف الأدوية الخاصة بهم.

الشكل 3 |. التحديات المركبة ...

الشكل 3 |. تحديات تمثيل الهيكل المركب في نماذج التعلم الآلي.

الشكل 4 |. استخدام المؤشرات الحيوية التنبؤية من أجل ...

الشكل 4 |. استخدام المؤشرات الحيوية التنبؤية لدعم اكتشاف الأدوية وتطويرها.

الشكل 5 |. مهام علم الأمراض الحسابي لـ ...

الشكل 5 |. مهام علم الأمراض الحسابية لتطبيقات التعلم الآلي.


تحسين وتسريع التطور العلاجي لاضطرابات الجهاز العصبي: ملخص ورشة العمل.

النقاط الرئيسية

ملاحظة: تم تناول البنود الواردة في هذه القائمة من قبل المتحدثين الأفراد والمشاركين وتم تحديدها وتلخيصها لهذا التقرير من قبل المقررين ، وليس المشاركين في ورشة العمل. لا يُقصد بهذه القائمة أن تعكس الإجماع بين المشاركين في ورشة العمل.

افتتح David Michelson ، نائب رئيس علم الأعصاب السريري وطب العيون في مختبرات Merck Research ، ورشة العمل من خلال التأكيد على تحديات اكتشاف الأدوية لاضطرابات الجهاز العصبي. يمكن أن تكون العملية التي تمتد من سنوات إلى عقود معقدة ، وهناك دائمًا لحظة من عدم اليقين من أن الدواء سينجح في المرحلة التالية من التطوير. يواجه خط أنابيب التطوير الطويل هذا تكاليف متزايدة وتحديات إضافية ، بما في ذلك الافتقار إلى الصلاحية التنبؤية للنماذج الحيوانية الحالية ، وعدم كفاية المعرفة فيما يتعلق بالآليات الأساسية للمرض ، وعدم تجانس المريض ، ونقص الأهداف والمؤشرات الحيوية ، وارتفاع معدل التجارب السريرية الفاشلة ، والتحديات التنظيمية . لفهم كيفية خلق هذه التحديات للاختناقات في خط أنابيب التنمية بشكل أفضل ، بدأ ويليام بوتر ، كبير المستشارين في مكتب مدير المعهد الوطني للصحة العقلية ، بإلقاء نظرة عامة على الممارسات الحالية.


تحديد سلسلة النتائج

تم تجميع المكتبات المركبة لتحتوي على جزيئات ذات وزن جزيئي صغير تخضع لمعايير كيميائية مثل قاعدة ليبينسكي للخمسة (ليبينسكي وآخرون. ، 2001) ، وغالبًا ما يكون لها أوزان جزيئية أقل من 400 و clogP (مقياس من محبة الدهون التي تؤثر على الامتصاص في الجسم) أقل من 4. جزيئات مع هذه الميزات تسمى & # x02018drug-like & # x02019 ، في الاعتراف بحقيقة أن غالبية الأدوية المسوقة إكلينيكيًا لها وزن جزيئي أقل من 350 و cLogP أقل من 3. من المهم جدًا بدء برنامج اكتشاف دواء بجزيء بسيط صغير كتحسين رئيسي لتحسين الفاعلية و الانتقائية ، وعادة ما تنطوي على زيادة في الوزن الجزيئي والتي بدورها يمكن أن تؤدي إلى مشاكل السلامة والتحمل.

بمجرد الحصول على عدد من النتائج من الفحص الافتراضي أو HTS ، فإن الدور الأول لفريق اكتشاف الأدوية هو محاولة تحديد المركبات الأفضل للعمل عليها. تعد عملية الفرز هذه ضرورية ، حيث أنه من مكتبة كبيرة ، من المحتمل أن يترك الفريق مع العديد من النتائج المحتملة التي سيحتاجون إلى تقليلها وتأكيدها وتجميعها في سلسلة. هناك عدة خطوات لتحقيق ذلك. أولاً ، على الرغم من أن هذه مشكلة أقل نظرًا لتحسن جودة المكتبات ، إلا أن المركبات التي يعرفها أمناء المكتبة على أنها ضاربات متكررة في حملات HTS يجب إزالتها من مزيد من الدراسة. ثانيًا ، تم تطوير عدد من خوارزميات الكيمياء الحسابية لتجميع الزيارات بناءً على التشابه الهيكلي لضمان تمثيل مجموعة واسعة من الفئات الكيميائية في قائمة المركبات التي تم طرحها. يسمح تحليل قائمة النتائج المركبة باستخدام هذه الخوارزميات باختيار النتائج للتقدم بناءً على الكتلة الكيميائية والفعالية وعوامل مثل كفاءة الترابط الذي يعطي فكرة عن مدى ارتباط المركب بحجمه (قوة السجل مقسومة على عدد & # x02018 ذرات ثقيلة & # x02019 أي ذرات غير هيدروجين ، في جزيء).

تتمثل المرحلة التالية في عملية التنقية الأولية في إنشاء منحنيات الاستجابة للجرعة & # x02013 في الاختبار الأساسي لكل إصابة ، ويفضل أن يكون ذلك باستخدام عينة جديدة من المركب. إظهار السلوك التنافسي الطبيعي في الزيارات أمر مهم. المركبات التي تعطي استجابة الكل أو لا شيء لا تعمل بطريقة عكسية وقد لا تكون مرتبطة بالبروتين المستهدف على الإطلاق ، مع النشاط بتركيزات عالية ينشأ عن تفاعل بين العينة ومكون آخر من نظام الفحص. يفضل استخدام المركبات العكوسة لأن آثارها يمكن أن تكون أسهل & # x02018washed-out & # x02019 بعد سحب الدواء ، وهو اعتبار مهم عند استخدامها في المرضى. يسمح الحصول على جرعة & # x02013 منحنى الاستجابة بتوليد تركيز مثبط نصف أقصى يستخدم لمقارنة فاعلية المركبات المرشحة. من المستحسن للغاية الحصول على عينات جديدة من المركبات واستخدامها لهذا التمرين. يتم تخزين جميع مكتبات HTS تقريبًا كحلول DMSO مجمدة ونتيجة لذلك ، بعد مرور بعض الوقت ، يمكن أن يتدهور المركب أو يتغير. عمليا أي شخص عمل مع مكتبات من هذا النوع قد حصل على حكايات حول كيفية اختفاء النشاط الفعال عند إعادة تركيب المركب واستخدامه في إعادة الاختبار ، على الرغم من أن التعرف على الشوائب القوية في بعض الأحيان قد سمح بإحراز تقدم.

مع منحنيات الاستجابة للجرعة الموثوقة & # x02013 المتولدة في الاختبار الأولي للهدف ، يتم تعيين المرحلة لفحص النتائج الباقية في اختبار ثانوي ، إذا كان متاحًا ، للهدف المختار. لا يلزم أن يكون هذا اختبارًا بتنسيق عالي الإنتاجية ولكنه سيتضمن النظر في تأثير المركبات في استجابة وظيفية ، على سبيل المثال في اختبار رسول ثان أو في اختبار حيوي قائم على الأنسجة أو الخلايا. سيعطي النشاط في هذا الإعداد الطمأنينة بأن المركبات قادرة على تعديل أنظمة أكثر سلامة بدلاً من مجرد التفاعل مع البروتين المعزول والذي غالبًا ما يتم هندسته والمستخدم في الفحص الأولي. خلال عملية التأكيد ، سيتطلع الكيميائيون الطبيون إلى تجميع المركبات في مجموعات يمكن أن تشكل أساس سلسلة الرصاص. كجزء من هذه العملية ، سيتم النظر في خصائص كل مجموعة مثل ما إذا كان هناك بنية محددة وعلاقة نشاط (SAR) # x02013 تتطور عبر عدد من المركبات ، أي تحديد مجموعة من المركبات التي تحتوي على بعض الأقسام أو الحافز الكيميائي المشترك وإضافة مجموعات كيميائية مختلفة إلى هذا الهيكل الأساسي ينتج عنه فاعلية مختلفة. كما سيتم فحص قضايا التوليف الكيميائي. وبالتالي ، سيتم تقييم سهولة التحضير ، والقابلية المحتملة للتوليف المتوازي والقدرة على توليد التنوع من المواد الوسيطة في المرحلة المتأخرة.

مع وجود مجموعات محددة في مكانها ، يمكن الآن إجراء تمرين على عدة مجموعات من المركبات بالتوازي. ستشمل هذه المرحلة التوليد السريع لبيانات SAR الأولية وتحديد العناصر الأساسية في الهيكل المرتبط بالنشاط. في الوقت نفسه ، ستخضع أمثلة تمثيلية لكل من هذه السلسلة المصغرة لمختلف في المختبر فحوصات مصممة لتوفير معلومات مهمة فيما يتعلق بخصائص الامتصاص والتوزيع والتمثيل الغذائي والإفراز (ADME) وكذلك القياسات الفيزيائية والكيميائية والحركية الدوائية (انظر الجدول 2). التنميط الانتقائي ، خاصة ضد أنواع الأهداف ، إن وجدت ، التي صنعت من أجلها المركبات في الأصل ، مفيد أيضًا في هذا الوقت. على سبيل المثال ، قد ترغب في تثبيط كيناز إكس لكن تجنب كيناز واي لتقليل غير المرغوب فيه في الجسم الحي آثار جانبية. سيكشف هذا التمرين عن نقاط القوة والعيوب في كل سلسلة ويسمح باتخاذ قرار بشأن سلسلة المركبات الواعدة التي سيتم التقدم فيها. ستعتمد أعداد السلاسل التي يتم التقدم بها في هذه المرحلة على المورد المتاح ، ولكن من الناحية المثالية ، يجب أخذ العديد منها في مرحلة الضربة إلى الرصاص للسماح بالتناقص في المرحلة القادمة.


تحديد كيميائي للرصاص

استغرق بول إيرليش سنوات لفحص 606 مادة كيميائية أدت إلى تطوير مادة arsphenamine كأول علاج دوائي فعال لمرض الزهري. من وقت نجاح إيرليش (1910) حتى النصف الأخير من القرن العشرين ، اعتمدت معظم اختبارات الفحص للأدوية الجديدة المحتملة بشكل حصري تقريبًا على الشاشات في حيوانات كاملة مثل الجرذان والفئران. فحص إيرليش مركباته في الفئران المصابة بمرض الزهري ، وأثبتت إجراءاته أنها أكثر فاعلية من تلك الخاصة بمعاصريه. منذ الجزء الأخير من القرن العشرين ، سمحت تقنيات الفرز الآلي في المختبر بفحص عشرات الآلاف من المركبات الكيميائية للتحقق من فعاليتها في يوم واحد. في الشاشات ذات السعة الكبيرة في المختبر ، يتم خلط المواد الكيميائية الفردية مع أهداف العقاقير في آبار صغيرة تشبه أنابيب الاختبار من ألواح ميكروتيتر ، ويتم تحديد التفاعلات المرغوبة للمواد الكيميائية مع أهداف الأدوية من خلال مجموعة متنوعة من التقنيات الكيميائية. يمكن أن تكون أهداف الدواء في الشاشات خالية من الخلايا (إنزيم أو مستقبلات دوائية أو ناقل بيولوجي أو قناة أيونية) ، أو يمكن أن تحتوي على بكتيريا أو خمائر أو خلايا ثديية. تُعرف المواد الكيميائية التي تتفاعل مع أهداف الأدوية بطرق مرغوبة بأنها خيوط وتخضع لمزيد من الاختبارات التنموية. أيضًا ، يمكن تصنيع مواد كيميائية إضافية ذات هياكل متغيرة قليلاً إذا كان المركب الرئيسي لا يبدو مثالياً. بمجرد تحديد مادة كيميائية رئيسية ، ستخضع لعدة سنوات من الدراسات الحيوانية في علم الأدوية وعلم السموم للتنبؤ بسلامة الإنسان وفعاليته في المستقبل.


التجارب السريرية على مجموعة من الأدوية المعاد توجيهها والعلاجات المضادة للسرطان

طريقة دراسات تغيير الغرض من الدواء

تتطور فرص تغيير موقع الأدوية من الملاحظات والمناقشات وأشكال التعاون الأخرى ، بما في ذلك التطوير الهادف لمنصات تحديد الأدوية ، والتي تحدد الأهداف المحتملة وتسمح بالوصول إلى المركبات. يمكن الحصول على المواد المرشحة لإعادة استخدام العقاقير من الأدوية في التطوير السريري التي فشلت في إثبات فعاليتها لمؤشر معين خلال تجارب المرحلة الثانية أو الثالثة ولكن ليس لها مخاوف كبيرة تتعلق بالسلامة والأدوية التي تم إيقافها لأسباب تجارية وتوشك براءات اختراع الأدوية على الانتهاء في السوق ، ومن المرشحين الذين لم يتم طرحهم. يتم استخدام ثلاثة مناهج رئيسية تعتمد على الحسابية والتجريبية البيولوجية والمختلطة بشكل عام لدراسات إعادة توظيف الأدوية. اشتملت العديد من الاستراتيجيات على دراسات إعادة توظيف الأدوية التي تشمل طرقًا مختلفة في السيليكو ، وتقنيات الفحص الجيني ، وتقنيات الفحص عالية الإنتاجية ، والتعدين الأدبي. توفر طرق الفحص هذه أيضًا فرصًا لاستغلال نموذج المصدر المفتوح (الجدول 15.1). يمثل DrugBank ، وقاعدة بيانات الأدوية المستهدفة المحتملة ، وقاعدة بيانات الهدف العلاجي ، و Super Target المصادر المفتوحة التي توفر الأهداف والأدوية ، بما في ذلك هياكل البروتين والمواقع النشطة ، والارتباط بالأمراض ذات الصلة ، والوظائف البيولوجية ، ومسارات الإشارات. يتم توفير قواعد البيانات الخاصة بالمركب بواسطة PubChem و ChEMBL و ChemSpider و FDA & # x27s Electronic Orange Book & # x27s قائمة منتجات الأدوية المتوقفة ، وخريطة المعرف (عقار تحقيقي) [2].


شاهد الفيديو: اقراص تيراليبسي لعلاج الصرع والتشنجات العصبية Tiralepsy دواعى الاستخدام والاثار الجانبية (شهر فبراير 2023).