معلومة

8.5: مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) - علم الأحياء

8.5: مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) - علم الأحياء


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

تتوسط كينازات مستقبلات التيروزين الاستجابات لعدد كبير من الإشارات ، بما في ذلك هرمونات الببتيد مثل الأنسولين وعوامل النمو مثل عامل نمو البشرة. مثل GPCRs ، تربط كينازات التيروزين بالمستقبل إشارة ، ثم تنقل الرسالة عبر سلسلة من الجزيئات داخل الخلايا ، والتي يعمل آخرها على البروتينات المستهدفة لتغيير حالة الخلية.

كما يوحي الاسم ، فإن مستقبل التيروزين كيناز هو مستقبل سطح الخلية الذي له أيضًا نشاط التيروزين كيناز. يقع مجال ربط الإشارة لمستقبل التيروزين كيناز على سطح الخلية ، بينما يتواجد النشاط الإنزيمي للتيروزين كيناز في الجزء السيتوبلازمي من البروتين (انظر الشكل أعلاه). يربط حلزون ألفا عبر الغشاء بين هاتين المنطقتين من المستقبل.

ماذا يحدث عندما ترتبط جزيئات الإشارة بمستقبلات التيروزين كينازات؟

يؤدي ربط جزيئات الإشارة إلى المجالات خارج الخلية لجزيئات مستقبلات التيروزين كيناز إلى تضاعف جزيئات المستقبلات (تجتمع معًا وترتبط). هذا يجعل ذيول السيتوبلازمية للمستقبلات قريبة من بعضها البعض ويسبب تشغيل نشاط التيروزين كيناز لهذه الذيول. ثم تقوم الأطراف المنشطة بفوسفوريلات بعضها البعض على العديد من بقايا التيروزين. وهذا ما يسمى بالفسفرة الذاتية.

تؤدي فسفرة التيروزينات الموجودة على ذيول المستقبل إلى تجميع مجمع إشارات داخل الخلايا على الذيول. تعمل التيروزينات المفسفرة حديثًا كمواقع ربط للإشارة إلى البروتينات التي تنقل الرسالة بعد ذلك إلى بروتينات أخرى. يسمى البروتين المهم الذي يتم تنشيطه لاحقًا بواسطة مجمعات الإشارة على مستقبلات التيروزين كينازات راس.

بروتين Ras هو بروتين رابط أحادي النوكليوتيدات يرتبط بالوجه الخلوي لغشاء البلازما (في الواقع ، يشبه إلى حد كبير الوحدة الفرعية ألفا لبروتينات G الثلاثية). تمامًا مثل الوحدة الفرعية ألفا لبروتين G ، يكون Ras نشطًا عندما يكون GTP مرتبطًا به وغير نشط عندما يكون الناتج المحلي الإجمالي مرتبطًا به. أيضًا ، مثل وحدة ألفا الفرعية ، يمكن لـ Ras تحلل GTP إلى الناتج المحلي الإجمالي.

عندما تصل إشارة إلى مستقبلات التيروزين كيناز ، تتجمع مونومرات المستقبل معًا وتفسفر التيروزينات الخاصة ببعضها البعض ، مما يؤدي إلى تجميع مركب من البروتينات على الذيل السيتوبلازمي للمستقبل. يتفاعل أحد البروتينات في هذا المركب مع Ras ويحفز تبادل الناتج المحلي الإجمالي المرتبط بـ Ras غير النشط من أجل GTP. هذا ينشط راس.


يُطلق الراس المنشط سلسلة فسفرة من ثلاثة كينازات بروتينية ، والتي تنقل الإشارة وتوزعها. كينازات البروتين هذه هي أعضاء في مجموعة تسمى كينازات MAP (كينازات البروتين المنشط Mitogen Activated Protein Kinases). يعمل الكيناز الأخير في هذا الشلال على فسفرة البروتينات المستهدفة المختلفة ، بما في ذلك الإنزيمات والمنشطات النسخية التي تنظم التعبير الجيني.

يمكن أن تؤدي فسفرة الإنزيمات المختلفة إلى تغيير أنشطتها ، وبدء تفاعلات كيميائية جديدة في الخلية ، في حين أن فسفرة المنشطات النسخية يمكن أن تغير الجينات التي يتم التعبير عنها. يعمل التأثير المشترك للتغيرات في التعبير الجيني ونشاط البروتين على تغيير الحالة الفسيولوجية للخلية.

مرة أخرى ، باتباع مسار تحويل الإشارة بوساطة RTKs ، من الممكن تمييز نفس النمط الأساسي للأحداث: إشارة مرتبطة بالمجالات خارج الخلية من مستقبلات كينازات التيروزين ، مما يؤدي إلى تضاعف المستقبلات وفسفرة ذاتي الذيل العصاري الخلوي ، وبالتالي نقل الرسالة إلى داخل الخلية.

يتم تمرير الرسالة عبر مجمع إشارات إلى Ras والذي يقوم بعد ذلك بتحفيز سلسلة من الكينازات. يعمل الكيناز النهائي في السلسلة على البروتينات المستهدفة ويحدث تغييرات في أنشطة البروتين والتعبير الجيني.

توفر الأوصاف أعلاه مخططًا بسيطًا للغاية لبعض الفئات الرئيسية للمستقبلات وتتعامل بشكل أساسي مع التفاصيل الآلية للخطوات التي تؤدي بها الإشارات التي تتلقاها أنواع مختلفة من المستقبلات إلى إحداث تغييرات في الخلايا. الدرس الرئيسي الذي يمكن استخلاصه من المنزل هو التشابه الأساسي بين المسارات المختلفة.

هناك نقطة أخرى يجب مراعاتها وهي أنه بينما نظرنا إلى كل مسار فردي على حدة ، تتلقى الخلية في أي وقت إشارات متعددة تطلق مجموعة متنوعة من الاستجابات المختلفة في وقت واحد. تُظهر المسارات الموضحة أعلاه درجة كبيرة من "الكلام المتقاطع" وتتأثر الاستجابة لأي إشارة معينة بالإشارات الأخرى التي تتلقاها الخلية في وقت واحد. إن العديد من المستقبلات والإشارات ومجموعاتها المختلفة هي الوسائل التي يمكن من خلالها للخلايا أن تستجيب لمجموعة متنوعة هائلة من الظروف المختلفة.


مستقبل مرتبط بالإنزيم

تحتوي المستقبلات المرتبطة بالإنزيم على مجال غشاء واحد فقط لكل وحدة فرعية من البروتين ، مع موقع تحفيزي إنزيمي على الجانب السيتوبلازمي للمستقبل (انظر الشكل 1-1 ، ج ). بالنسبة للعديد من هذه المستقبلات ، ينشط الثنائى المستقبلات لتوفير التغيير التوافقي المطلوب للتعبير عن النشاط الأنزيمي. أهم المواقع السيتوبلازمية لها إحدى الوظائف التالية: (1) نشاط التيروزين كيناز ، (2) نشاط التيروزين الفوسفاتيز ، (3) نشاط سيرين أو ثريونين كيناز ، أو (4) نشاط محلقة جوانليل. بالنسبة للنوعين 1 و 3 ، تحدث الفسفرة الذاتية للمستقبلات أيضًا في مواقع التيروزين ومواقع سيرين / ثريونين ، على التوالي. يوضح الشكل 1-2 كيف تتضاءل بعض هذه المستقبلات بعد ارتباط ناهض الدواء.

يبدو أن العديد من أشكال السرطان تنطوي على متغيرات متحولة من المستقبلات المرتبطة بالإنزيم والتي يتم فيها تنشيط الموقع التحفيزي أو كيناز البروتين غير المستقبلي المرتبط به باستمرار. تم اكتشاف ما يقرب من نصف جميع الجينات الورمية المكتشفة حتى الآن لتشفير كينازات البروتين النشطة باستمرار.


الملخص

أثناء التقدم من نمو الورم إلى ورم خبيث ، تمكّن إشارات إنتغرين معينة الخلايا السرطانية من الانفصال عن الخلايا المجاورة ، وإعادة توجيه قطبيتها أثناء الهجرة ، والبقاء على قيد الحياة والتكاثر في البيئات الدقيقة الأجنبية. هناك أدلة متزايدة على ارتباط بعض الإنتجرينات بمستقبلات كينازات التيروزين (RTKs) لتنشيط مسارات الإشارات اللازمة لغزو الورم والورم الخبيث. قد يكون تأثير هذه الإنتغرينات مهمًا بشكل خاص في الخلايا السرطانية التي لها طفرات نشطة ، أو تضخمات ، للجينات التي تكوِّد هذه الخلايا السرطانية.


2. آلية بيوكيميائية لعمل التيروزين كيناز

كينازات التيروزين هي إنزيمات تفسد بشكل انتقائي بقايا التيروزين في ركائز مختلفة. يتم تنشيط مستقبلات التيروزين كينازات عن طريق الارتباط الترابطي بمجالها خارج الخلية. الروابط هي جزيئات إشارة خارج الخلية (مثل EGF و PDGF وما إلى ذلك) التي تحفز ثنائيات المستقبل (باستثناء مستقبل الأنسولين). تستخدم الروابط المختلفة استراتيجيات مختلفة تحقق من خلالها التشكل الخافت الثابت. قد يتحد ليجند واحد مع جزيئين من المستقبلات لتشكيل يجند 1: 2: مجمع مستقبلات على سبيل المثال هرمون النمو ومستقبل هرمون النمو ، بينما في حالات أخرى يرتبط رابطان في وقت واحد بمستقبلين 2: 2 مجمع مستقبلات ligand ويوفر أبسط آلية لثنائي المستقبل مثل VEGF و VEGFR. يتم أيضًا تثبيت ثنائيات المستقبل عن طريق تفاعلات المستقبلات & # x02013. بعض مستقبلات اللجند ليست كافية لبعض المعقدات ويتم تثبيتها بواسطة جزيئات ملحقة مثل FGFs غير قادر على تنشيط مركب FGFR ويتم تثبيته بواسطة البروتيوجليكان كبريتات الهيبارين (HSPG). يعمل ارتباط يجند بالمجال خارج الخلية على استقرار تشكيل المخفتات النشطة وبالتالي تنشيط بروتين التيروزين كيناز.

قدمت الدراسات الهيكلية للجوهر التحفيزي للعديد من RTKs ، مدعومة بالدراسات الكيميائية الحيوية والحركية لمستقبلات الفسفرة ، دليلاً على أن قلة القلة في المستقبلات تزيد من التركيز المحلي لـ RTKs ، مما يؤدي إلى تحويل الفسفرة الفعال لبقايا التيروزين في حلقة التنشيط للمجال التحفيزي. عند فسفرة التيروزين ، تتبنى حلقة التنشيط شكلاً مفتوحًا يتيح الوصول إلى ATP والركائز ويجعل نقل ATP من Mg-ATP إلى بقايا التيروزين على المستقبل نفسه وعلى البروتينات الخلوية المشاركة في نقل الإشارة.

يعرض المجال التحفيزي داخل الخلايا المرتبط بـ ATP الذي يحفز مستقبلات الفسفرة الذاتية أعلى مستوى من الحفظ بين RTKs. يعمل موقع ربط ATP كموقع لرسو السفن للربط المحدد لبروتينات الإشارات السيتوبلازمية التي تحتوي على مجالات Src homology-2 (SH2) وبروتين التيروزين (PTB). تقوم هذه البروتينات بدورها بتجنيد جزيئات المستجيب الإضافية التي لها مجال تماثل SH2 و SH3 و PTB و Pleckstrin (PH). ينتج عن هذا تجميع معقدات الإشارة للمستقبل المنشط والغشاء والتفعيل اللاحق لسلسلة من الإشارات البيوكيميائية داخل الخلايا ، مما يؤدي إلى تنشيط أو قمع مجموعات فرعية مختلفة من الجينات وبالتالي يحدد الاستجابة البيولوجية للإشارات. خلال هذه العمليات ، تهاجر المستقبلات داخل غشاء البلازما ويتم استيعابها من خلال الانغماس المغلف بالكالاثرين ، والذي يؤدي في النهاية إلى سد وتشكيل حويصلة داخلية. تندمج الحويصلات الداخلية مع الجسيمات الحالة وفي هذه العملية قد يتحلل المستقبِل والرابط بواسطة الإنزيمات الليزوزومية. يتم إعادة تدوير المستقبلات أيضًا في بعض الحالات. خلال العملية الكاملة لاستيعاب المستقبلات ، يتم فصل معقد مستقبلات الترابط وهذا يؤدي إلى إنهاء تفاعل الإشارة.


نتائج

العلاقات التطورية بين الفقاريات التيروزين كيناز

لقد درسنا أولاً العلاقات التطورية بين 58 RTKs المعروفة و 32 CTKs في الإنسان (Robinson et al. 2000 Lemmon and Schlessinger 2010) من خلال تحليل النشوء والتطور لنطاق المعارف التقليدية (الشكل 1). لم تشكل أي من RTKs أو CTK مجموعات أحادية اللون مميزة بوضوح ، ولم يتم دعم العديد من الروابط بين العائلات الفرعية RTK و CTK إلا من خلال قيم التمهيد المنخفضة. ومن ثم ، لم يكن علم التطور الذي تم الحصول عليه قويًا بما يكفي لإنشاء سيناريو على وجه اليقين يشرح التبديل التطوري بين RTKs و CTK من خلال الكسب مقابل فقدان المجالات خارج الخلية وعبر الغشاء. لم يكشف التحليل التركيبي ولا دراسة مرحلة intron والموقع على طول مجال TK عن معلومات إضافية مهمة لتقييم العلاقات بين RTKs و CTK (الشكل 1 ، التين التكميلي S1 و S2 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت).

تحليل النشوء والتطور عن طريق الحد الأقصى من احتمالية جميع كينازات التيروزين للمستقبلات عبر الغشاء (باللون الأحمر) وكينازات التيروزين غير المستقبلة السيتوبلازمية (باللون الأخضر) الموصوفة في الإنسان. تعتمد المحاذاة على مجال التيروزين كيناز الشائع ويتم تجذير هذه البروتينات بواسطة كينازات PRKCD و MELK. مكررات Bootstrap: 1،000. يتم إعطاء اسم عائلات الجينات على العمود الأيمن من الشجرة. يشار أيضًا إلى الجينات الموجودة في الجوار القريب في الجينوم البشري على اليمين باستخدام نفس رمز اللون ، وتكون الجينات الأخرى المتباعدة باللون الرمادي.

ضمن RTKs ، تم تجميع بعض العائلات الفرعية العشرين معًا في السلالة الجزيئية لمجال المعارف التقليدية مع قيم تمهيدية مهمة (الشكل 1). تم العثور على مجموعات النشوء والتطور للفصائل الفرعية Tie / Fgfr / Ret / Vegfr / Pdgfr و Met / Ryk / Tam و Alk / Ros1 / Insr و Ddr / Ror / Musk / Trk الفرعية ، وكذلك بين Lmr و Styk1 ولكن مع التمهيد السفلي القيمة. شكلت مستقبلات Ephrin (Eph ، مقسمة إلى EphA و EphB) وعائلة Erbb الفرعية مجموعات فرعية متميزة. لم يكن Ptk7 مرتبطًا بشكل خاص بأي RTK آخر.

تم تأكيد مجموعة فصيلة RTK التي تم الحصول عليها باستخدام تسلسل مجال TK من خلال تحليل النشوء والتطور بناءً على خصائص intron (التين التكميلي S1 و S2 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). بالإضافة إلى ذلك ، 13 من أصل 20 عائلة فرعية RTK ، بما في ذلك Tie / Fgfr / Ret / Vegfr / Pdgfr ، Met / Ryk / Tam ، و Alk / Ros1 / Insr بالإضافة إلى Lmr و Styk1 انضمت جميعها إلى مرحلة واحدة 2 intron ، مما يشير إلى أصل مشترك لجميع هذه الجينات. يرتبط Styk1 بشكل خاص بالعائلات الفرعية Vegfr / Pdgfr / Ret / Fgfr / Tie ويشارك معهم ثلاثة إنترونات. في هذه المجموعة من الجينات ، تتميز جميع الجينات باستثناء Tie بنطاق TK مقسم إلى جزأين (Lemmon and Schlessinger 2010). ال Lmr يشارك الجين introns المشترك مع ألك / Ros1 / Insr. مع مجالها خارج الخلية الصغير مقارنة بالمجالات الطويلة والمميزة التي تميز جميع RTKs الأخرى ، قد لا يتم اعتبار Lmr و Styk1 على أنها حسن النية تشير RTKs وموقعها النشئي في شجرة مجال TK إلى أنها متباعدة بالفعل (الشكل 1 ، قاعدة بيانات كينوم البروتين البشري ، www.kinase.com/human/kinome Manning et al.2002). ومع ذلك ، لديهم مجال عبر الغشاء ويتشارك مجال كيناز الخاص بهم تشابهًا قويًا في التسلسل مع RTKs الأخرى. تشير التماثلات المستندة إلى Intron إلى أن Lmr و Styk1 مشتقان من RTK ، وربما يعكس قصر منطقتهما خارج الخلية تخفيضات أو خسائر ثانوية في مجال المستقبل خارج الخلية.

ضمن عائلة Eph الفرعية ، يمكن تمييز EphA و EphB ، اللذان لم يتم فصلهما بوضوح عن طريق التطور الجزيئي لتسلسل مجال TK ، بواسطة intron واحد (إفا يحتوي على intron إضافي من المرحلة 1 مقارنةً بـ إف بي).

تم تشكيل مرجع RTK للفقاريات الفكية على نطاق واسع بواسطة WGDs الأسلاف

قمنا بتحليل 7376 جينة RTK (الجدول التكميلي S1 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت) التي تم استردادها من 143 نوعًا تغطي جميع الكتل الرئيسية بين الفقاريات الفكية. نظرًا لأنه تم وصف عدد قليل فقط من RTK في بعض الأنواع ، فقد ركزنا على 47 نوعًا مع أكبر مجموعة من RTK (الشكل 2) ، لكننا أضفنا معلومات من الأنواع الأخرى للتأكيد (الجدول التكميلي S1 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). على وجه الخصوص ، تم تحليل الأنواع ذات الصلة عند توفرها للتمييز بين الغياب الحقيقي المحدد للنسب للجين من مجموعات الجينوم غير المكتملة أو التعليقات التوضيحية الجينية. تم تقييم العلاقات التطورية بين الجينات من خلال نسالة تسلسل البروتين (الشكل التكميلي S3 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت) والتحليل التركيبي (الشكل التكميلي S4 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). تم العثور على ما مجموعه 63 جينة RTK تمثل 20 عائلة فرعية في أنواع الفقاريات غير الفكية (بما في ذلك القرش المرقط وسمك القرش الفيل).

تمثيل تخطيطي لحدوث مستقبلات التيروزين كينازات في 47 نوعًا من الفقاريات التمثيلية. يتم استخدام المربع الأبيض في حالة عدم العثور على تسلسل ، حتى جزئي ، في أحد الأنواع ، والذي تمت تسميته على اليسار. تشير المربعات الصفراء إلى عدم وجود جين في مجموعة تصنيفية من الأنواع ، والتي تظهر على اليمين. يتم استخدام المربعات ذات الألوان العادية الأخرى عند العثور على تسلسل ، حتى جزئي. يتم عرض الجينات المكررة من تكرار الجينوم الكامل المحدد عن بعد بواسطة المربعات المزدوجة. يشير أصل السلالة الأعلى إلى تحليل النشوء والتطور ذو الاحتمالية القصوى لـ RTKs الموجودة في الإنسان وأنواع الفقاريات الأخرى لتلك التي فُقدت في الثدييات (ephA4-مثل، AXL-مثل، ddr2-مثل، kdr-مثل و ستيك 1مثل ، انظر التفاصيل في الشكل التكميلي. S3 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). جميع العائلات الفرعية المنهارة متجذرة بواسطة deuterostomes غير الفقارية ولها قيمة تمهيدية كبيرة. يتم تمثيل ارتباط الجينات المضاعفة ترادفيًا في الفصائل الفرعية vegfr و pdgfr.

لتقييم التطور الخاص بالفقاريات في ذخيرة RTK ، قمنا بفحص جينومات deuterostome غير الفقارية المتاحة ، أي الأمفيوكسوس ، بخ البحر ، دودة البلوط ، وأنواع قنفذ البحر ، باستخدام جينات RTK البشرية كاستعلامات. باستثناء Eph (عدة جينات في غير الفقاريات) و Pdgfr (لا يوجد تسلسل تقويمي واضح في غير الفقاريات ، ولكن انظر أدناه) ، كان لدى 18 من أصل 20 عائلة فرعية RTK بشكل عام جين تمثيلي واحد بين deuterostomes غير الفقاريات (شكل. 3 والشكل التكميلي S5 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). بالنسبة إلى Met و Tie و Eph ، تم العثور على ازدواجية خاصة بالنسب في بخ البحر و / أو الأمفيوكسوس.

التحليل الوراثي عن طريق الحد الأقصى من الاحتمالية لجميع جينات التيروزين كيناز للمستقبلات العابرة للغشاء التي لوحظت في الإنسان (باللون الأحمر) وتلك المفقودة في الإنسان ولكن الموجودة في الأنواع الأخرى (باللون الأزرق) (ephA4-مثل، AXL-مثل، ddr2-مثل، kdr-مثل و ستيك 1مثل باللون الأحمر). تم محاذاة هذه الجينات مع بروتينات RTK الموجودة في deuterostomes غير الفقارية (باللون الأسود) ، والتي تجذر جميع فصائل RTK الفرعية باستثناء فصيلة pdgfr الفرعية. مكررات Bootstrap: 1،000. تم الاحتفاظ بقيم التمهيد الرئيسية فقط في العقد التطورية الرئيسية.

لوحظ التوسع الخاص بالفقاريات لمعظم عائلات RTK (الشكل 3). خمسة فقط من فصائل RTK الفرعية من أصل 20 تحتوي على جين واحد: ريك, روس 1, المسك, Ptk7، و متقاعد. تتكون خمس عائلات فرعية أخرى من جينين: Met (التقى/Mst1r) ، ألك (ألك/ليتك) ، رور (رور 1/رور 2)، ربطة عنق (التعادل 1/تك) و Styk1 (Styk1/Styk1-مثل). تتكون أربع فصائل فرعية من ثلاثة جينات: Insr (INR/Igfr/Insrr) ، Ddr (دي دي ار 1/دي دي ار 2/دي دي ار 2مثل) ، Trk (نترك 1/نترك 2/نترك 3) و Lmr (عتك/لمتك 2/لمتك 3). احتفظت أربع فصائل فرعية بالمجموعة الكاملة المكونة من أربعة جينات: Erbb (اغفر/Erbb2/Erbb3/Erbb4) ، تام (Tyro3/أكسل/أكسل-مثل/ميرتك) ، فيغفر (Flt1/Kdr/Kdr-مثل/Flt4) و Fgfr (Fgfr1/Fgfr2/Fgfr3/Fgfr4). تتكون فصيلة Pdgfr الفرعية من خمسة جينات وتنقسم إلى مجموعتين أحاديتين Csf1r/عدة/Flt3 و بدجفرا/PdgfrB ( تين. 3 ). أخيرًا ، تحتوي فصيلة Eph الفرعية على ما يصل إلى 15 جينًا (انظر أدناه). يتوافق التوسع الملحوظ في ذخيرة RTK في قاعدة الفقاريات مع مشاركة 1R / 2R-WGDs. تم الاحتفاظ بما يصل إلى أربع نسخ في حوالي 75٪ من فصائل RTK الفرعية ، اعتمادًا على معدل الاحتفاظ بالجينات بعد إعادة الصبغيات.

مجتمعة ، دون النظر إلى الفصيلة الفرعية لجين Eph ، والتي لها تاريخ تطوري معقد إلى حد ما ، و Insrr، والتي قد تكون نتيجة التكرار القطاعي (انظر أدناه) ، وإذا افترضنا أن الفصائل الفرعية Vegfr / Pdgfr قد تشكلت من ثلاثة جينات قبل WGD (انظر أدناه) ، فإن معدل الاحتفاظ بجينات RTK بعد 1R / 2R هو 58.75٪ [47 / (20 * 2 * 2)]. على سبيل المقارنة ، تم الاحتفاظ بـ 31 جينًا من الجينات CTK بعد تكرار 1R / 2R لـ 11 (أو 12) من سلالات الأسرة الفرعية ، بمعدل استبقاء 70.45٪ (أو 64.5٪).

بعد 1R / 2R-WGDs ، حدثت خسائر جينية خاصة بالنسب تساهم في اختلافات في ذخيرة RTK في مجموعات مختلفة من الفقاريات. أكسل ضاع في رباعيات الأرجل ، إف إيه 4 إل و Styk1l في amniotes (sauropsids والثدييات) ، و دي دي ار 2 ال في الثدييات. العضو الرابع في عائلة Vegfr ، الذي أطلقناه على اسمه Kdrl (Kdr-مثل) وفقًا للبيانات التركيبية ونسالة فصيلة Vegfr الفرعية ، لم يتم الحفاظ عليها في eutherians. تم الكشف أيضًا عن المزيد من الخسائر الجينية المقيدة (على سبيل المثال ، ليتك الجين في Carnivora).

كما تطورت عائلتان فرعيتان RTK من خلال الازدواج المحلي للأسلاف

و Pdgfr (Flt3/عدة/Csf1r, بدجفرا/PdgfrB) و Vegfr (Flt1/Kdr/Flt4) الفصائل الفرعية مرتبطة نسبيًا ومتشابهة جدًا في التركيب ، مع خمسة وسبعة نطاقات من الغلوبولين المناعي (Ig) تميز الجزء خارج الخلية من البروتينات (Robinson et al. 2000 Lemmon and Schlessinger 2010). اللافت للنظر أن الجينات من فصيلة Pdgfr تتجمع مع جينات من فصيلة Vegfr في الفقاريات البشرية والفقاريات الأخرى. Csf1r/PdgfrB يتم تنظيمها جنبًا إلى جنب ، و Kdr/عدة/بدجفرا تتجمع دون أي جينات متداخلة أخرى (الشكل 4). Flt1 و Flt3 هم جيران ويفصل بينهم جين واحد فقط (ليس PTK) (Pan3). Flt4 موجود على نفس الكروموسوم مثل Csf1r& # x02013PdgfrB بالتزامن. يوجد جين واحد فقط موجود في deuterostomes غير الفقاري الذي يقوم بجذور فصيلة جين Vegfr الفرعية ، ولم يتم تحديد أي جين لعائلة Pdgfr الفرعية (الشكل 3 والتين التكميلي S5 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). بدجفر الجينات لها نفس مرحلة intron وهيكل الموضع (111210012) ، والذي يختلف عن طريق تغيير واحد فقط لطور intron وموضعه من فيجفر الجينات (111010012) (الشكل التكميلي S1 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت).

السيناريوهات المحتملة المقترحة لتطور فصائل vegfr و pdgfr الفرعية. بدأت SSD جنبًا إلى جنب في تضخيم هذه العائلة الفرعية. تسلسل مراحل intron الخاصة بهم تظهر أحداث SSD. يدعم السيناريو 1 جزئيًا نسالة vegfr ، أقدم الجينات. يؤيد هذا السيناريو أعضاء عائلات الجينات الأخرى ، Cdx و Chic ، بالتزامن مع الفصائل الفرعية vegfr و pdgfr. نسالة عدة/Csf1r/Flt3 يفضل السيناريو 2. نظرًا لأن Vegfr هي جينات الأسلاف ، ولأن كلا من البيانات التركيبية والتطور يدعم السيناريو 1 ، يجب أن يكون الجين المفقود في eutherians هو الاسم Kdrl.

مجتمعة ، تشير هذه الملاحظات إلى أن سلف ال بدجفر تم تكرار الجينات وجهاً لوجه جنبًا إلى جنب من سلف فيجفر الجينات ، في وقت مبكر جدًا في قاعدة الفقاريات ، قبل WGDs الأجداد (الشكل 4). بدجفرا و PdgfrB ترتبط الجينات ببعضها البعض أكثر من ارتباطها بالأعضاء الثلاثة الآخرين من عائلة Pdgfr الفرعية (الشكلان 1 و 2). هذا يشير إلى أن الأجداد بدجفرا / ب تم إنشاء الجين من تكرار ترادفي آخر ، ذيلًا لرأس هذه المرة ، من النسخة المكررة سابقًا. وهكذا ، ربما نشأت الفصائل الفرعية Vegfr و Pdgfr من ازدواجين مترادفين لسلف واحد (الشكل 4).

تقدم فصيلة Eph (EphA / B) صورة أكثر تعقيدًا والعلاقات التطورية بين جينات الأعضاء أكثر صعوبة في الفصل. تم اكتشاف ما يصل إلى 15 جينًا في الفقاريات. بالإضافة إلى ذلك ، يتم نسخ Eph & # x02019 أيضًا في سلالات حبلي أخرى ، مع ست نسخ على الأقل في بخ البحر سيونا واثنان في السُرقة ، وهناك جين واحد فقط موجود في Ambulacraria superphylum الأكثر ارتباطًا والذي يمثله قنفذ البحر ودودة البلوط (الشكلان 2 و 3 والتين التكميلي S5 ، المواد التكميلية عبر الإنترنت). يشير هذا إما إلى توسع مستقل خاص بالنسب لعائلة جين Eph في مجموعات مختلفة من الحبليات أو وجود ازدواجية في أسلاف الحبليات قبل 1R / 2R-WGDs. لم يتم الكشف عن حالة واضحة للازدواج الترادفي في هذه العائلة الفرعية (الشكل 1). داخل إف بي الجينات ، والتي يمكن تمييزها بوضوح إفا الجينات من خلال مرحلة واحدة - 1 intron ، إف بي 1/EphB2/إف بي 3/إف بي 4 تشكل مجموعة أحادية اللون مدعومة بقوة ، وفيها إف بي 6 لم يتم تضمينه (الشكل 3). ومن المثير للاهتمام أن إف بي 1/EphB2/إف بي 3/إف بي 4 ترتبط الجينات بتسلسلات Ciona أكثر من ارتباطها بالفقاريات إف بي 6. يشير هذا إلى حدوث ازدواجية في الجينات قبل انقسام urochordate / الفقاريات ، مع تكرار 1R / 2R بوساطة من إف بي 1/EphB2/إف بي 3/إف بي 4 السلف في الفقاريات.

قد تكون جينات أخرى قد تولدت عن طريق مضاعفات الجينات المحلية. على سبيل المثال ، ملف إف إيه 1 و Insrr تم العثور على الجينات في أنواع ساركوبتيجيان بما في ذلك كولاكانث ، ولكن ليس في الأكتينوبتيرجيانس ولا في قرش الفيل. يتضمن التفسير البسيط لهذا التوزيع أحداث الازدواجية المحلية في قاعدة ساركوبتيرجيانس ، حتى لو كان فقدان الجينات في الأسماك الغضروفية وذات الزعانف الشعاعية مع الحفاظ على السيلكانث / رباعيات الأرجل بعد 1R / 2R-WGDs لا يمكن استبعاده.

تم تشكيل مرجع RTK لأسماك Teleost بواسطة 3R WGD

تم تشكيل جينومات أسماك Teleost بواسطة WGD ثالث يسمى 3R. الأسماك التي تم فحصها هنا هي نوعان من Ostariophysi (سمكة الكهف ، سمكة الكهف ، وسمك الزرد ، وهو سيبريني الشكل) وتسعة أنواع من Percomorpha ، والتي تنتمي مع سمك القد إلى Neoteleostei. جينوم القار Lepisosteus oculeatus تم تحليله أيضا. تباعدت سمكة holostean هذه عن سلالة الأسماك التي تتضمن teleosts قبل 3R WGD ، ومن المتوقع أن تحدد مجموعة الجينات التي كانت موجودة قبل WGD عن بُعد (Amores et al. 2011).

وفقًا لمجموعة الجينات RTK الموجودة في Gar ، و coelacanth ، و قرش الفيل ، فمن المحتمل وجود 61 جينًا RTK قبل حدث 3R في النسب المؤدية إلى teleosts. من بين الجينات الـ 14 Eph ، تم الاحتفاظ بثمانية مكررات في جميع الأسماك من 3R-WGD حتى الانقسام بين Neoteleostei و Ostariophysi (الشكل 2). نسخة مكررة من إف إيه 4 إل ثم فقد في Neoteleostei ، ولم يتم الاحتفاظ بنسخة واحدة في ممثلي Ostariophysi لـ EphA6b و EphB1b. من بين 47 جينًا متبقيًا من RTK ، تم تكرار 15 في teleosts. تم فقد Ros1 و Tek لاحقًا في Neoteleostei وواحد PdgfrB نسخة مكررة غير موجودة في Ostariophysi.

مجتمعة ، تم الاحتفاظ بـ 23 من أصل 61 جينة RTK مكررة بواسطة 3R WGD في مجموعة رئيسية واحدة على الأقل من teleosts. هذا يجعل 84 جينة RTK في ممثلي teleosts المستخدمة في هذا التحليل ، بمعدل استبقاء 68.8٪ [84 / (61 * 2)]. هذه القيم عالية مثل تلك التي تم الحصول عليها من أجل الفقاريات السلفية 1R / 2R-WGDs. وبالتالي ، تمتلك teleosts ذخيرة أكبر بكثير من RTK من رباعيات الأرجل.


الجزء الأول مقدمة 1

1.1 المستقبلات والتشوير 3

1.1.1 الجوانب العامة للإشارات 3

1.1.2 الإشارات اللفظية والفسيولوجية 3

1.1.3 معايير التعرف على المرسلات والمستقبلات 4

1.1.6 المستقبلات و ndash تشابه الإنزيم 4

1.2 أنواع المستقبلات والهرمونات 5

1.2.1 العائلات الفائقة للمستقبلات 5

1.3 المستقبلات هي التعبير الكيميائي عن الواقع 6

2 أصول التفكير الكيميائي 9

2.1 نظرة عامة على التاريخ الدوائي المبكر 9

2.1.1 تطوير الفرضية الكيميائية 9

2.1.2 التركيب الكيميائي والعمل الدوائي 10

2.1.3 موقع العمل الدوائي 10

2.2 علم الأدوية الحديث 10

2.2.1 لانجلي وإيرليش: أصول مفهوم المستقبل 10

2.2.2 نضوج مفهوم المستقبل 13

2.3 علم الوراثة العرقي للتشوير 13

2.3.1 أول المتصلين 13

أساسيات الجزء الثاني 15

3 أغشية وبروتينات 17

3.1.1 الغشاء السيتوبلازمي - أهمية أغشية الخلايا 17

3.1.2 تاريخ نماذج الأغشية 17

3.1.2.1 أدوار البروتينات في الأغشية 18

3.1.2.2 التحديات التي تواجه نموذج Danielli & ndashDavson 19

3.1.2.3 منظر جديد للبروتينات الغشائية 19

3.1.2.4 المفهوم الحديث للأغشية - نموذج الفسيفساء المائع 19

3.1.3 مكونات الغشاء 19

3.1.3.2 عدم التناسق وعدم التجانس في الدهون الغشائية 20

3.1.3.3 تركيب الغشاء وإدخال البروتينات 20

3.2 طبيعة ووظيفة البروتينات 21

3.2.1 الهياكل الخطية وثلاثية الأبعاد 22

3.2.3 الهيكل الثانوي 23

3.2.4 هيكل التعليم العالي 24

4 الهرمونات كأول رسل 27

4.1 الهرمونات والاتصالات الخلوية 27

4.1.1 اكتشاف الهرمونات 27

4.2.1 الفيرومونات للإشارة بين الأفراد 28

4.2.2 العتائق والبكتيريا 28

4.2.3.2 Unikonts و ndash Amoebozoa ، الفطريات ، الحيوانات 29

4.2.3.3 الفيرومونات اللافقارية 31

4.2.3.4 الفيرومونات الفقارية 31

4.3 هرمونات الفقاريات وأجهزة الإرسال 31

4.3.1 ناهضات الببتيد وغير الببتيد 31

4.3.2 هرمونات الببتيد لمستقبلات البروتين G 32

4.3.2.1 المحور الوطائي - الغدة النخامية 32

4.3.2.2 الهرمونات الغذائية الأمامية للغدة النخامية 34

4.3.3 الببتيدات العصبية الأخرى 35

4.3.3.2 ببتيدات ناقل غير أفيوني 36

4.3.4 الببتيدات من مصادر غير عصبية 36

4.3.4.1 هرمونات الجهاز الهضمي 36

4.3.4.2 الهرمونات من أنسجة الأوعية الدموية 38

4.3.4.3 هرمونات الدم 38

4.3.4.4 هرمونات الببتيد من الأنسجة التناسلية 39

4.3.4.5 الهرمونات من الأنسجة الأخرى 39

4.3.5 غير الببتيدات التي تعمل على مستقبلات البروتين G- 39

4.3.5.1 المرسلات المشتقة من الأحماض الأمينية 39

4.3.5.2 المرسلات المشتقة من النيوكليوتيدات 40

4.3.5.3 المرسلات المشتقة من الغشاء الدهني وندش البروستاجلاندينات والقنب 41

4.3.6 مرسلات القنوات الأيونية 41

4.3.7 هرمونات كينازات المستقبلات ومستقبلات عامل النمو ndash 43

4.3.7.2 عوامل النمو الشبيهة بالأنسولين

4.3.7.3 الببتيدات الطبيعية 43

4.3.7.4 جزيئات إشارة الببتيد المهمة في التطور الجنيني 43

4.3.7.5 هرمونات الغدة النخامية وندش سوماتوتروبين وبرولاكتين 43

4.3.8 هرمونات المستقبلات النووية 44

4.3.8.2 الهرمونات النووية غير الستيرويدية 46

4.4 المسكنات والسموم كمستقبلات الترابط 46

5.1 تجسيد المستقبلات 47

5.2.1 ربط الناهض بالمستقبل 48

5.3.1 مقاربات مبكرة لفهم عمل المستقبل 49

5.3.1.1 نموذج الإشغال 49

5.3.1.2 العمليات التي تتبع تنشيط المستقبل 52

5.3.1.3 الكفاءة والمستقبلات الاحتياطية 52

5.3.2 مناهج حديثة لنظرية المستقبلات 52

5.3.2.1 نموذج الدولتين 52

5.3.2.2 النموذج الثلاثي المعقد 53

5.3.2.4 المركب الثلاثي المكعب (CTC) موديل 55

5.3.3 ملخص الدول النموذجية

5.4 تصور بنية ووظيفة المستقبل 55

5.4.1 تحديد مستقبل Kd 55

5.4.2 تصور تجليد يجند 57

5.4.2.1 تحضير المستقبلات 58

5.4.2.2 دراسات ربط التوازن 58

5.4.2.3 دراسات المنافسة 58

5.4.3 علم البلورات بالأشعة السينية للمستقبلات الأصلية والمضغوطة 59

5.4.4 توصيف المسبار (الفلوريسنت والضوضاء اللاصقة) 60

5.5 مقاربات البروتينات لفاعلية المستقبل 60

5.6 العوامل الفيزيائية التي تؤثر على ارتباط المستقبلات

5.6.2 علاقة التقارب والفعالية بالمسافة المقطوعة بعد الإصدار 61

أنواع المستقبلات ووظائفها 63

6 النقل الأول: القنوات الأيونية والناقلات 65

6.1.1 العلاقات الأسرية

6.2 قنوات الجزيئات الصغيرة 66

6.2.1 كاشفات التناضح والتمدد 66

6.2.2 قنوات الكاتيون ذات الجهد الكهربائي 66

6.2.2.1 تاريخ دراسات القنوات ذات الجهد الكهربائي 66

6.2.2.2 تركيب وفسيولوجيا القنوات الأيونية 68

6.2.3 قنوات البوتاسيوم 68

6.2.4.1 القنوات البكتيرية Na + 70

6.2.4.2 قنوات الفقاريات Na + 70

6.2.6 قنوات الكاتيونات غير ذات الجهد الكهربي وقنوات مستقبلات مستقبلات عابرة (TRP) 72

6.3.1 المضخات والانتشار الميسر 73

6.3.2 قناة الكلوريد 76

6.4 البروتينات الجوهرية الرئيسية 76

6.4.2 ناقلات الجلسرين 77

6.5 قنوات أيون ليجاند بوابات 77

6.5.1 أربعة مجالات TM - مستقبلات Cys-Loop 77

6.5.1.1 أربع قنوات TM للكاتيونات 78

6.5.1.2 أربع قنوات TM للأنيونات 80

6.5.2 ثلاثة مجالات TM & ndash مستقبلات الغلوتامات Ionotropic Ionotropic 82

6.5.2.1 قنوات الغلوتامات ذات البوابات 82

6.5.2.2 مستقبلات N-Methyl-D-aspartate (NMDA) 82

6.5.2.3 مستقبلات غير NMDA 82

6.5.3 نطاقات ثنائية TM & ndash ATP-gated Receptors (P2X) 82

7 التنبيغ الثاني: مستقبلات البروتين G- المقترنة 85

7.1.2 النقل الحسي 87

7.1.2.1 الاستقبال الكيميائي في غير الثدييات 87

7.1.2.2 الاستقبال الكيميائي في الثدييات 87

7.2 عائلات مستقبلات البروتين G- 89

7.3 آليات التحويل 89

7.3.1 اكتشاف التحكم في مستقبلات الأيض & ndash Cyclic AMP و G البروتينات 89

7.3.1.1 مكونات عملية التنشيط الأيضي 89

7.3.1.2 اكتشاف Cyclic AMP 90

7.3.1.3 اكتشاف البروتينات G 90

7.3.2 إجراءات البروتينات G 91

7.3.2.2 أدوار الوحدة الفرعية بيتا وجاما 95

7.3.3 البروتينات التي تعزز (GEF) أو تمنع (GAP) GTP Binding 96

7.3.4 تضخيم الإشارة 97

7.3.5 توقف الإشارة & ndash العديد من العمليات تقلل نشاط المستقبل 97

7.3.6 التفاعلات بين المستقبلات والبروتينات G 97

7.3.7 ملخص إجراءات GPCRs: المنبهات ، والمستقبلات ، والبروتينات G ، وسلسلة الإشارات 98

7.4 العائلات الرئيسية لمستقبلات البروتين G 99

7.4.1 عائلة أ & ndash رودوبسين مثل 99

7.4.2 عائلة B & ndash Secretin-Like 104

7.4.3 عائلة C و ndash مستقبلات الغلوتامات الأيضية ومستقبلات الطعم الحلو / أومامي 104

7.4.3.1 طعم 1 مستقبلات (T1Rs) 105

7.4.3.2 مستقبلات استشعار الكالسيوم 106

7.4.4 مستقبلات التصاق الأسرة D و ndash 106

7.4.5 عائلة F & ndash مستقبلات مجعد متجعد 106

7.4.6 عائلة E & ndash Cyclic AMP Receptors 106

7.4.7 أنواع مستقبلات البروتين G الأخرى المقترنة في حقيقيات النوى 106

7.4.7.1 مستقبلات فرمون تزاوج الخميرة 106

7.4.7.2 مستقبلات طعم الحشرات 106

7.4.7.3 مستقبلات النيماتودا الكيميائية 106

8 التنبيغ الثالث: مستقبلات كينازات وجلوبيولينات مناعية 107

8.2 مستقبلات انقسام الخلايا والتمثيل الغذائي 108

8.2.1 نظرة عامة على أفراد الأسرة 108

8.2.2 الوظائف العامة لـ RTK 108

8.2.2.1 المجالات خارج الخلية 108

8.2.2.2 المجالات داخل الخلايا 109

8.2.3 الفصائل الفرعية للمستقبلات Tyrosine Kinase 110

8.2.3.1 فصيلة مستقبلات عامل النمو البشري (EGF) 111

8.2.3.2 فصيلة مستقبلات الأنسولين 111

8.2.3.3 الفصائل الفرعية لمستقبلات FGF و PDGF 111

8.2.3.4 فصيلة مستقبلات NGF 111

8.3 مستقبلات سيرين / ثريونين كيناز 112

8.3.1 مستقبل عامل النمو المحول بيتا (TGF- وبيتا) 112

8.4 مستقبلات Guanylyl Cyclase Subfamily & ndash Natriuretic Peptide Receptide 112

8.5 جزيئات غير كيناز ومستقبلات LDL

8.5.1 نقل الكوليسترول 113

8.5.2 مستقبل البروتين الدهني منخفض الكثافة (LDL) 114

8.5.2.1 الحفر المطلية بالكالذرين 114

8.6 تشوير الاتصال بالخلية و ndashCell 115

8.6.1 Notch & ndashDelta Signaling 115

8.7 مستقبلات الجهاز المناعي والأجسام المضادة والسيتوكينات 115

8.7.1 الاستجابات المناعية الفطرية 115

8.7.2 خلايا وجزيئات جهاز المناعة التكيفي 116

8.7.3 مستقبلات الخلايا التائية والجلوبيولينات المناعية 116

8.7.4 جزيئات سطح الخلية 117

8.7.4.1 بروتينات MHC 117

8.7.4.2 مستقبلات الخلايا B و T 118

9 التنبيغ الرابع: المستقبلات النووية 121

9.2 الإجراءات الجينومية للمستقبلات النووية 122

9.2.1 عائلات المستقبلات النووية 122

9.2.2 التحكم في النسخ 122

9.2.3 المستقبلات النووية النشطة تكوينًا 122

9.2.4 المستقبلات المترابطة 122

9.2.5 تاريخ دراسات مستقبلات الستيرويد 123

9.2.6 بنية المستقبل 123

9.2.7 الوحدة النمطية الملزمة للروابط 124

9.2.8 وحدة ربط الحمض النووي 125

9.2.9 إجراءات نووية محددة 125

9.2.9.1 الأسرة 1 & ndash هرمون الغدة الدرقية ومستقبلات فيتامين أ ود 125

9.2.9.2 الأسرة 2 & ndash الأحماض الدهنية (HNF4) ومستقبلات Retinoic X (RXR) 127

9.2.9.3 الأسرة 3 و ndash مستقبلات الستيرويد للإستروجين والأندروجينات والمركبات بروجستيرونية المفعول والقشرانيات المعدنية والقشرانيات السكرية 128

9.3 إجراءات مضادات المستقبلات 129

9.4 الإجراءات غير التقليدية للهرمونات الشبيهة بالستيرويد ومستقبلاتها 130

9.4.1 مستقبلات البروجسترون ذات الغشاء الخلوي 131

9.4.2 مستقبلات القشرانيات المعدنية و الجلوكوكورتيكويد ذات الغشاء الخلوي 131

9.4.3 غشاء الخلية هرمون الغدة الدرقية ومستقبلات فيتامين أ / د 131

9.4.4 التنشيط المستقل لـ Ligand للنسخ 131

133ـ المصلح

10 تعقيد الإشارات 135

10.2 التحديد التجريبي لشلالات الإشارة 135

10.2.2 MAPK: سلسلة فسفرة 136

10.3 النقل عبر الغشاء 138

10.3.2 مستقبلات البروتين G138

10.3.2.1 محولات أخرى شبيهة بالبروتين G و ndash Ras 139

10.3.2.2 محولات أخرى شبيهة ببروتين G و ndash Ran 139

10.3.3 تجميع الخلايا وتطويرها 140

10.3.3.1 تجلط الدم في البكتيريا 140

10.3.3.2 التجميع في حقيقيات النوى 140

10.3.3.3 جزيئات التصاق الخلية 141

10.4 التعقيد في أدوار Cross Talk & ndash لـ PIP3 و Akt و PDK1141

10.4.1 تسلسل الإشارات باستخدام PIP3 142

10.4.3 مستقبلات التيروزين كيناز 144

10.4.4 مستقبلات السيتوكين وبروتينات JAK / STAT 144

10.4.5 الجمع بين الإشارات الخلوية وإجراءات GPCR و RTK المدمجة

10.5.1 التنشيط التأسيسي مقابل التنشيط المحرض 144

10.6 الإشارات بوساطة جزيئات الغاز 146

10.6.3 كبريتيد الهيدروجين 148

11 التفاعلات الخلوية في التنمية 149

11.2 أصول تعدد الخلايا 150

11.2.1 الأنساب متعددة الخلايا في بدائيات النوى 150

11.2.2 السلالات متعددة الخلايا في حقيقيات النوى 150

11.2.2.1 Chromalveolates & ndash أحادي الخلية بشكل عام ولكن مع كيد واحد متعدد الخلايا 151

11.2.2.2 الأركيبلاستيدا وندش الطحالب والنباتات 151

11.2.2.3 Amoebozoans، Fungi، Choanoflagellates، and Animals 151

11.3 أصل التناظر والمحاور 152

11.3.1 خطة الجسم متعدد الخلايا 152

11.3.2 و Porifera & ndash غير متماثل مع طبقة خلية واحدة 152

11.3.3 تناظر القراصات وندش الشعاعي ، طبقتان من الخلايا ، الأنسجة 153

11.4 الإخصاب وتنظيم خطة الجسم متعدد الخلايا 154

11.4.1 التعرف على الحيوانات المنوية و ndashEgg 154

11.4.1.1 تخصيب قنفذ البحر 154

11.4.1.2 إخصاب الثدييات 157

11.5 تمايز الأجنة ثلاثية الأرومات وتكوين الأعضاء - 158

11.5.2 أصل الحيوانات ثلاثية الأرومات 158

11.5.3 التطور في البروتوستومات 159

11.5.3.1 التقسيم وتكوين الأعضاء في ذبابة الفاكهة 159

11.5.3.2 التفاعلات الخلوية في التطور اللاحق ذبابة الفاكهة 161

11.5.4 التطور في Deuterostomes 162

11.5.4.1 التطور المبكر للضفدع 162

11.6 موت الخلايا المبرمج (موت الخلايا المبرمج) 165

11.6.1 موت الخلايا المبرمج أثناء التطور 166

11.6.2 موت الخلايا المبرمج أثناء حياة البالغين 166

12 آليات المستقبلات في عمليات المرض 169

12.1 الأساس الجيني لوظيفة المستقبل 169

12.1.1 التركيب الوراثي والنمط الظاهري 169

12.1.2 آليات الهيمنة الكلاسيكية 169

12.1.3 المستويات الأخرى للتعبير الجيني 170

12.1.4 طفرات ما قبل المستقبلات 170

12.1.5 طفرات المستقبلات 171

12.1.6 طفرات ما بعد المستقبل 171

12.2 أمراض المستقبلات 171

12.2.1 العائلة الفائقة للقناة الأيونية 171

12.2.1.1 قنوات الكالسيوم 172

12.2.1.2 قنوات بروتين المستقبلات العابرة (TRP) 172

12.2.1.3 قنوات الصوديوم ذات البوابات ذات الجهد الكهربائي 172

12.2.1.4 قنوات Ligand-Gated Na + 172

12.2.1.5 ناقل الكلوريد وندش التليف الكيسي 172

12.2.2 عائلة فائقة البروتين مقترنة ب G 172

12.2.2.2 أمراض الغدة الدرقية 173

12.2.2.3 أمراض القلب والأوعية الدموية 173

12.2.3 عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة 176

12.2.3.1 داء السكري 176

12.2.3.2 تصلب الشرايين 176

12.2.4 المستقبلات النووية الفصيلة الفائقة ومستقبلات الستيرويد ndash176

12.2.4.1 التعديلات في النسخ 176

12.2.4.2 تأثيرات إضافية 177

12.3 إشارات الطفرات المؤدية إلى السرطان 177

12.3.1 إمراض السرطان 177

12.3.2 السرطان كمرض في إشارات الجزيئات 178

12.3.2.1 الجينات المسرطنة التي تشفر المرسلات المتحولة 178

12.3.2.2 الجينات المسرطنة التي تشفر RTKs المتحولة 178

12.3.2.3 الجينات المسرطنة التي تشفر البروتينات G المتغيرة 179

12.3.2.4 الجينات المسرطنة التي تشفر عوامل النسخ المتحولة ومستقبلات الستيرويد ndash 180

13 المستقبلات والعقل 181

13.1 أصول السلوك 181

13.1.1 الذاكرة البكتيرية قصيرة المدى 181

13.1.2 الحيوانات بدون تنظيم عصبي حقيقي: The Porifera 182

13.1.3 الحيوانات ذات الشبكات العصبية: القراصات 182

13.1.4 الحيوانات المتماثلة ثنائية الأطراف: Acoela 183

13.2.3.1 توليف وإطلاق أجهزة إرسال الدماغ 185

13.2.3.2 تحويل الذاكرة قصيرة المدى إلى ذاكرة طويلة المدى 186

13.3 ذاكرة الحيوانات: اللافقاريات 186

13.3.1 اكتشاف مساهمة الإشارات في الذاكرة 186

13.3.2 آليات المستقبل لتفاعلات الخلايا العصبية 186

13.3.2.1 منعكس سحب الخيشوم من Aplysia 186

13.3.2.2 الآليات الكامنة وراء الحساسية والذاكرة قصيرة المدى 187

13.3.2.3 تدفقات الأيونات في إمكانات عمل الأعصاب 187

13.3.2.4 التوحيد في الذاكرة طويلة المدى (LTP) 188

13.4 ذاكرة الحيوانات: الفقاريات 188

13.4.1 آليات التقوية داخل الخلايا 188

13.5 المستقبلات والسلوك: الإدمان والتسامح والاعتماد 190

13.5.1 مستقبلات المواد الأفيونية 190

13.5.1.1 مسارات العصبونات الأفيونية في الدماغ 191

13.5.1.2 الببتيدات والمستقبلات الأفيونية 192

13.5.1.3 آليات التحويل 192

13.5.1.4 خصائص الاستجابات لاستمرار وجود المخدرات 192

13.5.2 التوزيع الفردي والثقافي للاكتئاب 193

13.5.2.2 تعدد الأشكال في ناقلات النواقل العصبية 194

13.5.2.3 تعدد الأشكال في الأنواع الفرعية لمستقبلات الأفيون 194

13.5.2.4 تعدد الأشكال في الإنزيمات للتخلص من جهاز الإرسال 194

13.5.2.5 الإجراءات على مستوى المجتمع 194

13.5.2.6 الآليات الممكنة 195

14 تطور المستقبلات وأجهزة الإرسال والهرمونات 197

14.1.1 نسالة الاتصال: أفكار عامة 197

14.2 أصول المرسلات والمستقبلات 197

14.2.1 تطور عمليات التشوير 197

14.2.2 المتتاليات المتماثلة 198

14.2.2.1 المتتاليات المتعامدة والمتوازية 198

14.2.3 الاستدلال الوراثي 199

14.2.4 توضيح علم الوراثة لعلاقات البروتين 199

14.2.5 ازدواجية الجينوم الكامل (WGD) 200

14.2.6 أصول المجالات الجديدة 201

14.2.7 تكييف أنظمة المستقبلات 201

14.2.8 التطور المشترك لمكونات مسارات الإشارة 202

14.2.9 هرمونات الببتيد ومستقبلاتها 202

14.2.10 المستقبلات وهرموناتها غير الببتيدية 202

14.3 تطور الهرمونات 202

14.3.1 هرمونات الببتيد لمستقبلات البروتين G 202

14.3.1.1 فرمونات تزاوج الخميرة 203

14.3.1.2 الهرمونات الغذائية الأمامية للغدة النخامية 203

14.3.1.3 إفراز الهرمونات تحت المهاد 203

14.3.1.4 هرمونات الغدة النخامية الخلفية 203

14.3.1.5 هرمونات الببتيد المتنوعة 204

14.3.2 هرمونات مستقبلات التيروزين كيناز 204

14.3.2.1 عائلة الأنسولين 204

14.3.2.2 مواد التغذية العصبية 204

14.3.2.3 عائلة هرمون النمو 204

14.4 تطور العائلات الفائقة للمستقبلات 205

14.4.1.1 قنوات الجهد الكهربائي 205

14.4.1.2 قنوات Ligand-Gated 205

14.4.2 جم مستقبلات البروتين 206

14.4.2.1 أنواع المستقبلات المقترنة بالبروتين G206

14.4.2.2 مستقبلات الأسرة A & ndash Rhodopsin Family 206

14.4.2.3 عائلة B & ndash مستقبلات السر والالتصاق 207

14.4.2.4 عائلة F & ndash مستقبلات مجعدة ومتجانسة 208

14.4.2.5 عناصر مسار تحويل GPCR 208

14.4.3 عائلة الغلوبولين المناعي الفائقة 210

14.4.3.1 مستقبلات التيروزين كينازات 210

14.4.3.2 جزيئات جهاز المناعة التكيفي 211

14.4.4 مستقبلات الستيرويد وفيتامين أ / د وهرمون الغدة الدرقية 211

14.4.4.1 أصل المستقبلات النووية: دور الترابطات 211

14.4.4.2 عائلات المستقبلات النووية

14.4.4.3 التطور اللاحق للمستقبلات النووية و ndash Ligand Exploitation 212


8.5: مستقبلات التيروزين كيناز (RTKs) - علم الأحياء

يتم توفير جميع المقالات المنشورة بواسطة MDPI على الفور في جميع أنحاء العالم بموجب ترخيص وصول مفتوح. لا يلزم الحصول على إذن خاص لإعادة استخدام كل أو جزء من المقالة المنشورة بواسطة MDPI ، بما في ذلك الأشكال والجداول. بالنسبة للمقالات المنشورة بموجب ترخيص Creative Common CC BY ذي الوصول المفتوح ، يجوز إعادة استخدام أي جزء من المقالة دون إذن بشرط الاستشهاد بالمقال الأصلي بوضوح.

تمثل الأوراق الرئيسية أكثر الأبحاث تقدمًا مع إمكانات كبيرة للتأثير الكبير في هذا المجال. يتم تقديم الأوراق الرئيسية بناءً على دعوة فردية أو توصية من قبل المحررين العلميين وتخضع لمراجعة الأقران قبل النشر.

يمكن أن تكون ورقة الميزات إما مقالة بحثية أصلية ، أو دراسة بحثية جديدة جوهرية غالبًا ما تتضمن العديد من التقنيات أو المناهج ، أو ورقة مراجعة شاملة مع تحديثات موجزة ودقيقة عن آخر التقدم في المجال الذي يراجع بشكل منهجي التطورات الأكثر إثارة في العلم. المؤلفات. يوفر هذا النوع من الأوراق نظرة عامة على الاتجاهات المستقبلية للبحث أو التطبيقات الممكنة.

تستند مقالات اختيار المحرر على توصيات المحررين العلميين لمجلات MDPI من جميع أنحاء العالم. يختار المحررون عددًا صغيرًا من المقالات المنشورة مؤخرًا في المجلة ويعتقدون أنها ستكون مثيرة للاهتمام بشكل خاص للمؤلفين أو مهمة في هذا المجال. الهدف هو تقديم لمحة سريعة عن بعض الأعمال الأكثر إثارة المنشورة في مجالات البحث المختلفة بالمجلة.


الدرس 1: إشارات الخلية

نظرة عامة / الأهداف

بعد الانتهاء من هذا الدرس ، يجب أن تكون قادرًا على:

  1. تحديد مصطلح & ldquocell الإشارات. & rdquo
  2. حدد المبدأ العام وراء تحويل الإشارة.
  3. ضع قائمة بالأنواع العامة للإشارات.

قراءات وأنشطة

  1. اقرأ ldquoCell Signaling & rdquo (الصفحات 196 و ndash198 من الكتاب المدرسي).
  2. يمكنك أيضًا مشاهدة محاضرتين بالفيديو حول آليات الإشارة لجميع الدروس في هذه الوحدة:

    (يوجد رابط لهذا أيضًا في الصفحة 196 من الكتاب المدرسي).

    (لاحظ أن الإصدار الحالي من الكتاب المدرسي لا يوفر عنوان URL هذا.)

    تعليق

    جميع الكائنات الحية ، من أحادية الخلية إلى الكائنات متعددة الخلايا المعقدة ، قادرة على الاستجابة لبيئتها وتنسيق أنشطتها الخلوية العديدة من خلال آليات نقل الإشارة. يتبع توصيل الإشارة مبدأً عامًا بسيطًا:

    إشارة تربط مستقبلات و rarr مسار وسيطة و rarr استجابة الخلية المستهدفة

    هذا المبدأ العام موضح في الصفحة 197 من الكتاب المدرسي. يوجد مخطط نظرة عامة أدناه:

    مقتبس من: جامعة طوكيو ، دليل شامل لعلوم الحياة14 & # 82091B ، https://csls-text3.c.u-tokyo.ac.jp/active/14_01.html

    هناك أنواع عديدة من المستقبلات على سطح غشاء الخلية ، والتي تنقل الإشارات من البيئة. تسمى الجزيئات التي ترتبط على وجه التحديد بتلك المستقبلات بروابط أو جزيئات الإشارة. تسمى جزيئات الإشارة التي تتوسط نقل الإشارة بين الخلايا بالرسل الأول ، ويشار إلى الجزيئات التي يتم إنتاجها وتعبئتها داخل الخلايا في المسار باسم الرسل الثاني.

    يؤدي ارتباط جزيء الإشارة من خارج الخلية إلى المستقبل إلى تحويل المستقبل وتحفيز الجزيئات الأخرى ، ويُشار إليه باسم التنشيط. ثم تنشط هذه المستقبلات المنشطة جزيئات أخرى في الخلية. ينقل هذا المسار المعلومات من البيئة ويضخم استجابة الخلية ، مما يضمن أن الخلية لديها استجابة مناسبة للإشارة البيئية. قد يتم تمرير هذه المعلومات إلى النواة ، حيث ستؤثر على التعبير الجيني ، أو تنتقل إلى البروتينات داخل الخلايا أو العضيات المشاركة في الوظائف الخلوية.

    الآن بعد أن أصبح لديك فهم لنقل الإشارة ، من المهم أن ترى كيف تتناسب هذه المفاهيم العامة مع الصورة الأكبر والأكثر تفصيلاً لهذه العملية الخلوية المهمة. فيما يلي رقم تفصيلي لمسارات تحويل الإشارة المختلفة:

    ملف: تحويل الإشارات pathways.svg. بواسطة cybertory ، 2010. GFDL أو CC BY-SA 3.0 عبر ويكيميديا ​​كومنز ، https://commons.wikimedia.org/wiki/File:Signal_transduction_pathways.svg.

    يوضح هذا الشكل التفصيلي مدى تعقيد بعض مسارات تحويل الإشارة في الخلية. كما يوضح هذا الشكل ، هناك عدد من المسارات في الخلايا ، مع العديد من الخطوات والمراسلين الثانية التي تبلغ ذروتها في مجموعة متنوعة من الاستجابات الخلوية ، والتي تعتمد على الإشارة الأولية المستلمة. (أنت مسؤول فقط عن المواد الموضحة في الكتاب المدرسي وفي تعليق دليل الدراسة ، لا يُتوقع منك معرفة جميع الخطوات الموضحة لكل مسار تحويل إشارة.)

    هناك العديد من الأرقام الممتازة عبر الإنترنت لتوصيل الإشارات ، والتي قد ترغب في الرجوع إليها أيضًا. حتى في تعقيده ، لا يحدد هذا الرقم جميع استجابات الخلية المحتملة والرسل الثاني. بينما تتابع الدروس الأخرى في هذه الوحدة ، وتتعرف على كل نوع من المستقبلات ومسار التنبيغ الناتج ، قد ترغب في العودة إلى هذا الشكل أو الأشكال الأخرى التي تجدها لترى كيف تتلاءم جميعًا معًا.

    أسئلة الدراسة

    1. على سطح الخلية ، لماذا توجد العديد من الأنواع المختلفة من المستقبلات بخصائص مرتبطة بجزيئات مختلفة؟
    2. ما هي الخطوات الثلاث العامة في توصيل الإشارة؟
    3. اذكر طريقتين عامتين يؤدي فيهما نقل الإشارة إلى حدوث تغيير أو استجابة في الخلية.

    إذا كنت ترغب في مناقشة أي من هذه الأسئلة أو كنت بحاجة إلى مساعدة بشأن المادة ، يرجى الاتصال بالخبير الأكاديمي (AE) عن طريق إرسال بريد إلكتروني إلى مركز نجاح الطلاب على [email protected]


    خلفية

    يعد سرطان الثدي سببًا رئيسيًا للمراضة والوفيات بين النساء في جميع أنحاء العالم. يختلف معدل الإصابة بسرطان الثدي بشكل كبير في جميع أنحاء العالم. من المتوقع أن يؤثر على 0.2 مليون وسيؤدي إلى ما يقدر بـ 41،070 حالة وفاة في عام 2017 في الولايات المتحدة الأمريكية [1]. يظهر سرطان الثدي نتيجة لخلل في تنظيم مسارات الإشارات المختلفة في الخلايا الظهارية للثدي. تعمل عوامل النمو والكيموكينات على تنشيط سلاسل إشارات مختلفة تتداخل في البيئة الدقيقة للورم مما يؤدي إلى تطور السرطان. ترتبط بعائلات مختلفة من المستقبلات. صeceptor تييوزين كتضم inases (RTKs) إحدى هذه العائلات. RTKs عبارة عن بروتينات عبر الغشاء أحادية المرور ، يتم التعبير عنها في أنواع مختلفة من الخلايا بما في ذلك تلك الموجودة في البيئة الدقيقة للورم. الإفراط في التعبير عن أنواع مختلفة من RTK مثل مستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRs) ، ومستقبلات عامل النمو البطاني الوعائي (VEGFRs) ، ومستقبلات عامل النمو المشتق من الصفائح الدموية (PDGFRs) ، ومستقبلات عامل النمو الشبيه بالأنسولين (IGFRs) ، ومستقبلات عامل نمو الأرومة الليفية تم العثور على (FGFRs) في أنواع مختلفة من السرطان بما في ذلك سرطان الثدي [2،3،4]. ترتبط المستويات المرتفعة من RTKs بزيادة عدوانية سرطان الثدي وانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بشكل عام وخالٍ من الأمراض [5]. يؤدي ارتباط Ligand إلى تغييرات توافقية في RTKs تؤدي إلى تنشيط جزيئات إشارات المصب. تشمل المسارات المهمة المعروفة بتنشيطها بواسطة RTKs بروتين كيناز المنشط بالميتوجين (MAPK) ، ومحول إشارة Janus kinase (JAK) ومنشط النسخ (STAT) و phosphoinositide 3-kinase (PI3K) / Akt [6،7 ، 8،9،10]. تلعب المسارات الخاضعة للتنظيم RTK أدوارًا رئيسية في مختلف جوانب تطور السرطان. تحفز الإشارات التي يتم تنشيطها بواسطة RTK أيضًا النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية (CSC) الذي يُظهر مقاومة للأنظمة العلاجية [6 ، 9]. لا يتم تنظيم تطور السرطان فقط من خلال شبكات الإشارات المستقلة ولكن أيضًا الإشارات الجزيئية المعتمدة على السياق والمستلمة من سدى الورم. يتكون سدى الورم من أنواع مختلفة من الخلايا غير السرطانية مثل الخلايا الليفية والخلايا البطانية والضامة والخلايا المناعية الأخرى [11]. يساهم التفاعل المنظم للإشارات RTK بين الخلايا السرطانية والخلايا اللحمية في إعادة تشكيل الأنسجة وتجنيد الخلايا اللحمية وتنشيطها. يتطلب بقاء الخلايا السرطانية المنتشرة في المواقع النقيلية تكوين مكانة ما قبل النقيلة بواسطة الخلايا اللحمية. من المعروف أن الخلايا اللحمية التي تعبر عن RTK يتم تجنيدها في مواقع النقائل وقد تم العثور عليها لتشكيل مكان ما قبل النقائل من خلال الإشارات التي تنظمها RTK [8]. تنظم RTK أيضًا التمايز العابر للخلايا السرطانية إلى الخلايا البطانية لتشكيل أوعية دموية جديدة في عملية تُعرف باسم محاكاة الأوعية الدموية [12 ، 13]. نظرًا لأن RTKs تلعب أدوارًا مهمة في جوانب مختلفة من تطور سرطان الثدي ، فقد يكون استهداف RTK مفيدًا في علاج السرطان. على مر السنين ، تم فحص واختبار العديد من مثبطات RTK في التجارب السريرية. تمت الموافقة على بعضها مثل lapatinib و trastuzumab و bevacizumab من قبل إدارة الغذاء والدواء (FDA) بالولايات المتحدة الأمريكية للإدارة السريرية لسرطان الثدي. ومن المثير للاهتمام ، أن مثبطات RTK تعود بالمقاومة التقليدية للأدوية المتعددة التي يسببها العلاج وتحسن البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض في مرضى سرطان الثدي النقيلي [14]. على الرغم من أن العلاج المضاد لـ RTK يظهر فوائد سريرية في مرضى سرطان الثدي ، إلا أن الخلايا السرطانية تتطور للأسف من جديد أو اكتسبت مقاومة تحد من نجاح العلاج الموجه باستخدام RTK [15]. في هذه المراجعة ، نتعامل مع إشارات EGFR و VEGFR و PDGFR و FGFR في تطور سرطان الثدي ، والحفاظ على النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية ، والتفاعل بين الورم والسدى ومقاومة الأدوية. علاوة على ذلك ، تناقش هذه المراجعة أيضًا التحديات الرئيسية في استهداف RTKs من أجل العلاج الناجح لسرطان الثدي.

    هيكل وتصنيف RTKs

    تم تمييز ثمانية وخمسين أنواعًا مختلفة من RTK في البشر وتم تصنيفها إلى 20 عائلة فرعية مختلفة على أساس السمات الهيكلية. تعرض كل عائلة فرعية من RTK تنظيمًا هيكليًا أوليًا جنبًا إلى جنب مع خصائص خاصة بالفئة. يحتوي النموذج الأولي RTK على مجال ربط يجند خارج الخلية ومجال التيروزين كيناز داخل الخلايا مفصول بمجال عبر الغشاء. الفئات الفرعية لـ RTKs هي (1) EGFR ، (2) InsR ، (3) PDGFR ، (4) VEGFR ، (5) FGFR ، (6) PTK7 / CCK4 ، (7) Trk ، (8) Ror ، (9) MuSK ، (10) Met ، (11) Axl ، (12) Tie ، (13) EphA / B ، (14) Ret ، (15) Ryk ، (16) DDR1 / 2 ، (17) Ros ، (18) LMR و (19) ALK و (20) SuRTK106 / STYK1. يحتوي المجال داخل الخلايا لـ RTKs على نشاط التيروزين كيناز (مجال التيروزين كيناز TKD). يمكن لمجال التيروزين كيناز هذا أن يفسفر بقايا التيروزين في رابطة الدول المستقلة (ضمن نفس الجزيء) أو في عبر (مقيم على جزيء مختلف) (الشكل 1). تم العثور على هذا التصميم الإجماعي لـ RTKs ليتم الحفاظ عليه عبر التطور. تم العثور على الطفرات في RTKs التي تؤدي إلى تشوهات هيكلية تؤدي إلى اضطرابات مختلفة.

    هيكل النموذج الأولي لمستقبلات التيروزين كيناز وآلية التنشيط. تحتوي كينازات التيروزين المستقبلة (RTKs) على الأجزاء الهيكلية التالية من الطرفية N إلى الطرف C: طيات الغلوبولين المناعي ، ومنطقة الغشاء ، ومنطقة الغشاء الجوكستامبراني ، و N-lobe ، وحلقة التنشيط ، والفص C ، والذيل السيتوبلازمي. توجد RTKs في غشاء البلازما كمونومر. يربط ارتباط Ligand بجزيئات المستقبلات ويؤدي إلى تغييرات توافقية تؤدي إلى مستقبلات الفسفرة الذاتية والتنشيط. يعمل RTK الفسفوري إما كموقع لرسو السفن المحول (B) أو قد يفسف جزيئات الإشارة (A) مباشرة. ترتبط بروتينات المحول أو جزيئات الإشارة بمستقبلات الفسفرة من خلال Src homology 2 (SH2) أو مجال ربط الفوسفوتيروزين (PTB). تعمل بروتينات المحول الراسية على نقل الإشارة عن طريق فسفرة جزيئات المصب الأخرى (C ، D)

    يتم تنشيط RTKs عن طريق ربط الروابط القابلة للذوبان. لا يتم تنشيط بعض RTKs (DDR1 ، DDR2) بواسطة الروابط القابلة للذوبان ولكن بواسطة ألياف الكولاجين في المصفوفة خارج الخلية [16]. حدثان إلزاميان في تنشيط RTK هما ارتباط الترابط وثنائي مستقبلات المستقبل. على الرغم من أن الفكرة السابقة كانت أن الارتباط الترابطي المتشابه يؤدي في النهاية إلى تضاعف المستقبلات ، فقد وجد أن عدد قليل من RTKs قليل القسيمات حتى في غياب الروابط [17]. يوجد EGFR في الغالب كمونومر بينما يوجد مستقبلات الأنسولين بشكل ثنائى على غشاء الخلية [18]. ومع ذلك ، يتطلب تنشيط المستقبلات ارتباطًا بالرابط وما يترتب على ذلك من تضاعف أو قلة قلة تكوين الأول في حالة نشطة. تم شرح آليات مختلفة لثنائيات مستقبلات الارتباط التي يسببها الارتباط بالرابط لفئات مختلفة من RTK من قبل مجموعات بحثية مختلفة. تشتمل الآليات على طرفين متطرفين حيث يتم تشكيل واجهة dimer بالكامل إما بواسطة ligand أو جزيئات المستقبل. تتضمن الآليتين الأخريين مشاركة كل من ligand والمستقبل لتشكيل واجهة dimer وفي حالة أخرى مشاركة جزيء إضافي. مثال على الآلية الأولى هو تنشيط مستقبل عامل نمو الأعصاب (NGF) ، TrkA حيث يشكل جزيئان فقط من NGF واجهة ديمر ولا يقوم أي من مجالات المستقبل خارج الخلية بالاتصال الجسدي بالجزيء المجاور [19 ، 20]. لا تشكل الروابط التي تنشط أعضاء عائلة EGFR نفسها ثنائيات ، بل تربط مجالين مختلفين من نفس الجزيء وتحدث تغييرات توافقية مواتية تؤدي إلى تكوين واجهة ثنائية بواسطة جزيئات المستقبل [21]. يرتبط عامل الخلايا الجذعية (SCF) بمستقبلاته ، KIT ويحفز ثنائيات المستقبل حيث تتشكل الواجهة البينية بواسطة كل من ligand وجزيئات المستقبل [22]. في حالة FGFR ، يقوم جزيء الهيبارين بتثبيت تكوين ثنائي FGFR بعد ارتباط يجند (عامل نمو الخلايا الليفية (FGF)) [23].

    في غياب الروابط المماثلة ، يتم الاحتفاظ بـ RTKs في حالة غير نشطة بواسطة آليات التثبيط الذاتي. تم وصف آليتين مختلفتين للتثبيط الذاتي لعائلات مختلفة من RTKs. يحتوي TKD الخاص بـ RTK على ثلاثة عناصر أساسية ، N الفص والفص C وحلقة التنشيط [24]. في آلية التثبيط الذاتي بوساطة حلقة التنشيط ، تقوم حلقة التنشيط بالاتصال الجسدي بالموقع النشط لـ TKD. يتم فسفرة بقايا التيروزين الحرجة في حلقة التنشيط ويتم تثبيط نشاط التيروزين كيناز تلقائيًا في رابطة الدول المستقلة [25]. في الآلية الأخرى ، تقوم متواليات الأغشية المجاورة بإجراء اتصال مكثف مع الموقع النشط لـ TKD ويتم إيقاف الأخير في شكل غير نشط مُثبط ذاتيًا [26 ، 27 ، 28]. يؤدي ربط Ligand إلى إحداث تغييرات توافقية مواتية تتخلص من الموانع الذاتية التي تلي ازدواج المستقبلات. يمكن لـ RTKs المنشط تجنيد العديد من جزيئات المستجيب النهائي. تحتوي هذه الجزيئات على مجالات SH2 أو PTB التي تربط بقايا الفوسفوتيروزين على RTKs [29]. يمكن أن تتفاعل هذه البروتينات إما مباشرة مع RTKs المنشط أو قد تتفاعل مع بروتينات الالتحام الأخرى التي يتم فسفرتها التيروزين بواسطة RTKs. بعض بروتينات الالتحام المعروفة التي تنظم تكوين مجمعات بروتينية كبيرة في اتجاه تنشيط RTK هي ركيزة مستقبلات FGF 2 (FRS2) ، وركيزة مستقبلات الأنسولين 1 (IRS1) والموثق 1 المرتبط بـ Grb2 (Gab1). تتمتع بعض بروتينات الالتحام بخصوصية من حيث فئات RTK التي ترتبط بها بينما ترتبط بروتينات الالتحام الأخرى بأعضاء RTK عبر عائلات مختلفة. يمكن لـ RTK واحد ربط روابط مختلفة. يربط EGFR سبعة روابط مختلفة [30]. تختلف قوة التفاعل مع RTK بالنسبة لجزيئات الترابط المختلفة هذه. تختلف سمات التكوين النشط للمستقبلات ثنائية الأبعاد اختلافًا كبيرًا في الروابط المختلفة. تعمل التوافقات ثنائية النشط المختلفة لـ RTK على تنشيط سلاسل إشارات مختلفة في اتجاه التيار [31]. تضفي عمليات إعادة ترتيب الجينات والطفرات ميزات هيكلية معينة على RTKs التي تؤدي إلى تنشيط وتفعيل مستقبلات Ligand المستقلة. يمكن أن يؤدي التنشيط الشاذ لـ RTK بهذه الوسائل إلى فيزيولوجيا مرضية مختلفة. يمكن أن تؤدي إعادة ترتيب الجينات إلى ملف غير طبيعي ملفوف وتوافقات سحاب لوسين للمجال خارج الخلية الذي يحفز الارتباط المستقل عن الترابط بين RTKs. يمكن أن تؤدي الطفرات الناتجة عن بقايا السيستين في المجال خارج الخلية أيضًا إلى ارتباط دائم لاثنين من مونومرات RTK [32]. يمكن أن تؤدي الطفرات في المجال عبر الغشاء أيضًا إلى التباين التأسيسي لـ RTKs مما يؤدي إلى بعض الفيزيولوجيا المرضية [33]. بصرف النظر عن التصنيف الموضح أعلاه ، تم تصنيف RTK أيضًا بناءً على القواسم المشتركة للإشارات ونمط التعبير عبر الأنسجة.ثلاثة من هذه الفئات هي (1) EGFR / FGFR1 / c-Met و (2) IGF-1R / NTRK2 و (3) PDGFRβ [34].

    الخلايا الجذعية لسرطان الثدي ومقاومة الأدوية

    على الرغم من ظهور طرق علاجية جديدة ، لا يزال انتكاس الورم يمثل تحديًا أكبر في إدارة سرطان الثدي. هناك أسباب مختلفة لتكرار الورم بما في ذلك الخلايا الشبيهة بسرطان الثدي (BCSCs) الموجودة في الورم الأولي وكذلك في المواقع النقيلية. الخلايا الجذعية السرطانية هي مجموعة سكانية فرعية من الخلايا السرطانية التي لديها القدرة على التجديد الذاتي وتكوين الأورام. تتميز BCSCs بالتعبير عن علامات سطح خلية محددة بما في ذلك EpCAM + / CD24 - / CD44 + [35]. علاوة على ذلك ، تم الإبلاغ عن أن الخلايا الجذعية السرطانية تعبر أيضًا عن مستوى عالٍ من نازعة هيدروجين الألدهيد (ALDH) وترتبط بنتائج سريرية سيئة [36]. ومع ذلك ، تشير دراسة حديثة إلى أن EpCAM + / CD24 - / CD44 + CSCs مختلفة تشريحيًا عن ALDH + ve CSCs. كشف التنميط الجزيئي لـ EpCAM + / CD24 - / CD44 + و ALDH + ve CSCs أن المجموعات السكانية الفرعية السابقة تظهر نمطًا ظاهريًا هادئًا ، ظهاريًا إلى انتقال اللحمة المتوسطة (EMT) بينما ALDH + ve CSCs تظهر النمط الظاهري الظهاري مع قدرة التجديد الذاتي [37] . تتكون البيئة الدقيقة للورم من الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان (CAFs) ، والضامة المرتبطة بالورم (TAMs) ، والخلايا الجذعية الوسيطة (MSCs) وغيرها من الخلايا المناعية والأوعية الدموية وتشارك في الحفاظ على الخلايا الجذعية السرطانية في سرطان الثدي [11 ، 38]. تلعب إشارات RTK في الخلايا السرطانية والسدوية دورًا مهمًا في تنظيم كل من CD24 - و CD44 + و ALDH + ve CSC. تُظهر الخلايا الجذعية السرطانية تأثيرًا كبيرًا على علاج السرطان لأنها تُظهر مقاومة للعلاجات الكيميائية التقليدية من خلال التعبير عن جينات مقاومة الأدوية المتعددة (MDR). CD44 + / CD24 - يزداد جزء الخلايا السرطانية في مرضى سرطان الثدي عند إعطاء العلاج الكيميائي المساعد الجديد [39]. علاوة على ذلك ، يرتبط العلاج الكيميائي القائم على الباكليتاكسيل والإيبيروبيسين بإثراء خلايا ALDH + الوريدية في أورام الثدي [40]. يرتبط التعبير / عدم التنظيم المتغير لـ RTKs بالنمط الظاهري BCSC ومقاومة الأدوية. تشير العديد من التقارير إلى أن علاج سرطان الثدي باستخدام العلاجات القائمة على RTK يعكس مقاومة الأدوية المتعددة [41،42،43]. تمت مناقشة دور إشارات RTK في تنظيم النمط الظاهري لـ CSC ومقاومة الأدوية بشكل أكبر.

    دور مستقبلات التيروزين كيناز (RTK) الذي يشير إلى تطور سرطان الثدي

    EGFR: منظم رئيسي للنمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية والنقائل في سرطان الثدي الالتهابي

    يتم إفراز EGFR بشكل مفرط في أنسجة سرطان الثدي ويترافق مع عدوانية أعلى ونتائج سريرية سيئة [44 ، 45]. EGFR هو RTK كلاسيكي ويخضع لعملية التماثل المتماثل أو غير المتجانسة والفسفرة الذاتية العابرة عند الارتباط بالليغند. تمتلك EGFRs سبعة روابط مشابهة مختلفة بما في ذلك EGF و TGFα و betacellulin (BTC) و EGF المرتبط بالهيبارين و amphiregulin (AREG) و epiregulin و epigen. تتكون عائلة EGFR من EGFR1 (EGFR ، HER1 ، c-erbB1) ، HER2 (EGFR2 ، c-erbB2) ، EGFR3 (c-erbB3 ، HER3) و EGFR4 (c-erbB4 ، HER4) [46 ، 47]. ويتون وآخرون. فحصوا تعبير EGFR1 و HER2 و EGFR3 و EGFR4 باستخدام الكيمياء الهيستولوجية المناعية في 220 مريضًا بسرطان الثدي ووجدوا فرطًا في التعبير عن EGFR1 في 16.4٪ ، و HER2 في 22.8٪ ، و EGFR3 في 17.5٪ ، و EGFR4 في 11.9٪ من أنسجة سرطان الثدي. ارتبطت زيادة تعبيرات EGFR1 أو HER2 أو EGFR3 بانخفاض معدل البقاء على قيد الحياة بينما ارتبط المستوى المرتفع من EGFR4 ببقاء أفضل لمرضى سرطان الثدي. تم الإبلاغ أيضًا عن زيادة تعبيرات EGFR1 و HER2 و EGFR3 مع انخفاض التعبير عن مستقبلات هرمون الاستروجين (ER) [48]. عند الارتباط بالرابط ، ينشط EGFR العديد من جزيئات الإشارات النهائية بما في ذلك Ras و PI3K و phospholipase C-γ (PLC-γ) و JAK مما يؤدي إلى بقاء الخلية ونمو الخلايا وتطور الورم (الشكل 2) [6 ، 49 ، 50]. وجدت دراسات مختلفة أن تعبير ER يرتبط عكسيًا مع EGFR أو النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية وهذا مدعوم جيدًا بالبيانات التي تشير إلى تعبير أعلى عن EGFR ووجود عدد سكان الخلايا الجذعية في TNBCs التي تفتقر إلى تعبير ER [51]. للتحقق مما إذا كان EGFR ينظم عملية نمو سرطان الثدي ، Wise et al. درسوا تخصيب الخلايا الجذعية السرطانية تحت تنشيط EGFR. وجدوا أن تنشيط EGFR المعتمد على البروتين المعدني يثري CD44 + / CD24 - الخلايا الجذعية في TNBC من خلال مسار MAPK / ERK (الشكل 2) [6]. سرطان الثدي الالتهابي (IBC) (وخاصة TNBC الالتهابي) هو شكل أكثر فتكًا وخطورة من سرطان الثدي يتميز بإثراء الخلايا الجذعية السرطانية المقاومة للعلاج الكيميائي والإشعاعي [52 ، 53]. تشير تقارير مختلفة إلى أن إشارات EGFR مهمة لإمراض IBC وتطورها [54 ، 55]. يؤدي تنشيط NF-B في IBC إلى تقليل تنظيم ER و EGFR و / أو التعبير الزائد لـ ErbB2 والتنشيط المفرط لـ MAPK. يميز توقيع MAPK IBC عن الأورام غير IBC بشكل أفضل من التقسيم الطبقي القائم على ER (54). وانغ وآخرون. لقد حددت أن الإشارات العقدية المنظمة للمحور EGFR / cyclooxygenase-2 (COX-2) تعزز النمط الظاهري لـ CSC وتزيد من غزو خلايا IBC من خلال تحريض EMT (الشكل 2) [55]. يعزز برنامج EMT TGF-β-elicited التعبير عن RTKs مثل EGFR و IGF-1R التي تشكل مجمعات هيولي مع ER-α و Src مما يؤدي إلى مقاومة الاستروجين في سرطان الثدي [56]. يتم التعبير عن Syndecan-1 (CD138) بشكل مفرط ويرتبط بتكاثر الخلايا والغزو ، وبرز كهدف دوائي مهم في IBC. إبراهيم وآخرون أنشأت العلاقة بين Syndecan-1 و EGFR في تنظيم النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية في TNBC الالتهابي. كشفت دراساتهم أن Syndecan-1 ينظم تعبير EGFR من خلال تنشيط إشارات Notch. ينظم الحديث المتبادل Syndecan-1 / Notch / EGFR interleukin-6 (IL-6) و gp130 والتعبيرات الخلوية الالتهابية الأخرى وبالتالي يعزز تكوين المستعمرة وتعبير علامة الخلايا الجذعية من خلال تنشيط NFκB بوساطة Akt (الشكل 2) [9].

    الإشارات التي تنظمها RTK في تطور سرطان الثدي. ينشط VEGFR مسار إشارات JAK / STAT للحث على النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية من خلال تعبير Myc و Sox2. يحفز Mutant p53 التعبير عن VEGFR من خلال التفاعل مع مجمع SWI / SNF. تلعب الإشارات التي ينظمها EGFR أيضًا دورًا محوريًا في تكوين الأوعية الدموية والورم الخبيث. ينظم EGFR تنشيط مسار إشارات JAK / STAT و MAPK للحث على التعبير عن Sox2 وعلامات الخلايا الجذعية الأخرى التي تؤدي إلى إثراء الخلايا الجذعية السرطانية. يحث EGFR فسفرة Akt لتعزيز الالتهاب. يتم التعبير عن PDGFR على الخلايا اللحمية مثل الخلايا الليفية وهو علامة على تنشيط الخلايا الليفية. يشارك تنشيط STAT الذي ينظمه PDGFR في تنظيم التمايز بوساطة miR-9 للخلايا السرطانية إلى الخلايا البطانية مما يؤدي إلى تكوين الأوعية. يحفز مسار MAPK المنشط بواسطة FGFR النمط الظاهري EMT و CSC. ينظم التعاون بين FGFR و HER2 الانتقال النووي لـ Cyclin D1 مما يؤدي إلى تعزيز تكاثر الخلايا السرطانية

    يُظهر الالتهام الذاتي دورًا ذا حدين في تطور الورم اعتمادًا على سياق الورم. كشفت دراسة حديثة أن الالتهام الذاتي ينظم تخصيب ALDH + الخلايا الجذعية السرطانية عبر إشارات EGFR / Stat3 في سرطان الثدي الفأري PyMT (الشكل 2) [57]. تحفز سدى الورم أيضًا النمط الظاهري للخلايا الجذعية السرطانية من خلال التفاعل مع EGFR الموجود على الخلايا السرطانية من خلال لاعبين جزيئيين مختلفين [58]. في نفس الخط من الأدلة ، يانغ وآخرون. ذكرت أن تنشيط EGFRs في الخلايا السرطانية بواسطة TAMs يؤدي إلى تعبير Sox2 بوساطة Stat3 مما أدى إلى زيادة عدد الخلايا الجذعية السرطانية وانتشار ورم خبيث في نماذج سرطان الثدي لدى الفئران (الشكل 2) [59].

    VEGFRs: العقد الرئيسية في ورم خبيث ينظمه VEGF ، وتكوين الأوعية الورمية وتكوين الأوعية اللمفاوية

    أثبتت دراسات مختلفة أن تكوين الأوعية الدموية أمر لا غنى عنه لتطور ورم الثدي. VEGFs هي عوامل محفزة لتشكيل الأوعية قوية ترتبط بثلاثة أنواع مختلفة من VEGFRs ، VEGFR1 (Flt1) ، VEGFR2 (KDR أو متماثل الفئران ، Flk1). يتم التعبير عن VEGFRs في الخلايا السرطانية والبطانية والخلايا اللحمية الأخرى. VEGFRs هي عبارة عن RTKs نموذجية تحتوي على مجال خارج الخلية لربط الترابط ، ومجال عبر الغشاء ، ومجال سيتوبلازمي يتضمن مجال كيناز التيروزين (TKD) [38]. يرتبط VEGF-A بكل من VEGFR1 و VEGFR2 للحث على تكوين الأوعية الدموية للورم بينما يتفاعل VEGF-C و D مع VEGFR3 لتعزيز تكوين الأوعية اللمفية في أنواع مختلفة من السرطان [38 ، 60]. ومع ذلك ، لاكونن وآخرون. ذكرت أن إشارات VEGF-C و VEGF-D التي تنظمها VEGF-D تحفز تكوين الأوعية الدموية للورم [61]. تشاكرابورتي وآخرون. لقد أظهروا أن osteopontin (OPN) يزيد من تعبير VEGF-A في خلايا سرطان الثدي ويحفز نمو الورم وتكوين الأوعية عن طريق تنظيم إشارات autocrine و paracrine و juxtacrine VEGF / VEGFR في الخلايا السرطانية والبطانية [62]. سرابوفيتش وآخرون. ذكرت أن التعبير عن VEGFR1 يزداد بشكل ملحوظ في أنسجة ورم الثدي مقارنة بالأورام الحميدة أو الأنسجة السليمة المحيطة ، بغض النظر عن حالة ورم خبيث في العقدة الليمفاوية [63]. Kosaka et al. حددوا مستويات مرتفعة من VEGFR1 mRNA في الدم المحيطي لمرضى سرطان الثدي والتي ترتبط بنقائل السرطان وتكرارها ويمكن استخدامها للتنبؤ بسرطان الثدي بأمراض من النوع القاعدية واللامعة [64]. في دراسة حديثة ، Kapahi وآخرون. كشفت أن تعدد الأشكال VEGFR1−710C / T يرتبط بارتفاع خطر الإصابة بسرطان الثدي لدى سكان شمال الهند [65]. نينغ وآخرون. كشفت أن تنشيط VEGFR1 يحفز EMT للخلايا السرطانية وبالتالي تعزيز الغزو والورم الخبيث في نماذج سرطان الثدي [66]. تشير الأدلة المتراكمة إلى أن الضامة المتسللة في البيئة المكروية للورم تعزز التقدم الخبيث وتعزز الانبثاث [11 ، 67]. اقترح تقرير حديث أن إشارات VEGFR1 تنظم تكوين الأورام الناجم عن السمنة. أدى استئصال VEGF1 في الحيوانات البدينة إلى تقليل نمو سرطان الثدي ونقائل الرئة عن طريق تقليل استقطاب الضامة M2 والتأثير على استقلاب الجلوكوز (الشكل 2) [67]. تشير الأدلة الحديثة إلى أن الخلايا الضامة المرتبطة بالورم الخبيث (MAMs) ، وهي مجموعة فرعية من TAMs يتم إثرائها في سرطان الثدي النقيلي مقارنة بالأورام الأولية. تنظم إشارات Flt1 في MAMs مجموعة من الجينات الالتهابية الضرورية لبقاء الخلايا السرطانية بعد البذر النقيلي. بالإضافة إلى ذلك ، تشارك VEGFR1 + ve الخلايا النخاعية المنتشرة في تكوين مكان ما قبل النقائل [8 ، 68]. تحفز TAMs المستقطبة CYP4A تكوين مكان ما قبل النقائل ورم خبيث في الرئتين عن طريق تعبئة وتجنيد الخلايا النخاعية VEGFR1 + ve (الشكل 2) [68]. VEGR-2 هو منظم رئيسي لتكوين الأوعية الدموية ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في أنسجة سرطان الثدي [69]. فيستر وآخرون درسوا تنشيط التعبير الجيني VEGFR2 بواسطة متحولة p53 في سرطان الثدي الثلاثي السلبي. في هذه الدراسة ، أظهروا أن p53 الطافر يتفاعل مع SWI / SNF ويجندهم إلى مروج VEGFR2 حيث يعيد هذا المركب تشكيل محفز VEGFR2 ويحث على النسخ مما يؤدي إلى تطور ورم الثدي بوساطة VEGFR. تشير هذه النتائج إلى أن اكتساب الوظيفة p53 المتحولة يتم توسطه عن طريق تنشيط تعبير VEGFR2 (الشكل 2) [70]. تشير الأدلة الجماعية إلى أن VEGFR2 يظهر دورًا بارزًا في ورم خبيث لسرطان الثدي. ومع ذلك ، فإن دور VEGFR2 في غزو الخلايا السرطانية وهجرتها يعتمد على السياق. في البيئة المكروية لورم الثدي ، يحفز نقص الأكسجة تكوين مركب c-Met / β1 لإنتجرين مما يؤدي إلى غزو أعلى وإمكانية هجرة للخلايا السرطانية. ومع ذلك ، فإن VEGFR2 المنشط VEGF يرتبط مباشرة بـ c-Met و 1 لإنتغرين لمنع التكوين المعقد مما يؤدي إلى عزل c-Met و β1 إنتجرين [71]. تشاو وآخرون. وجدت أن VEGF يقود تعبير VEGFR2 ثم ينشط تعبير JAK2 / STAT3 بوساطة إشارات Myc و Sox2. حلقة أوتوكرين مثبتة على محور VEGF / VEGFR2 تتكون من STAT3 و Myc و Sox2 والتي تشارك في تعزيز النمط الظاهري للخلايا الشبيهة بالسرطان في TNBC (الشكل 2) [10]. ومع ذلك, الخلايا الجذعية السرطانية مسؤولة عن ورم خبيث للخلايا السرطانية ، ومقاومة الأدوية ، وانتكاس الورم ، وقد يكون اضطراب محور VEGFR2 / STAT3 / Myc / Sox2 مفيدًا في التغلب على المقاومة الكيميائية في سرطان الثدي الثلاثي السلبي.

    يلعب تكوين الأوعية اللمفاوية ، وتشكيل الأوعية اللمفاوية الجديدة دورًا رئيسيًا في انتشار الخلايا السرطانية والورم النقيلي البعيد. ومن ثم ، فقد ثبت أن تكون الأوعية اللمفية هدف واعد لعلاج سرطان الثدي. ومع ذلك ، فإن عدم توافر علامات محددة لدراسة الأوعية اللمفاوية والورم الخبيث اللمفاوي يؤخر تطوير العلاج المضاد لتكوين الأوعية اللمفاوية لإدارة أنواع مختلفة من السرطان [72]. VEGFR3 هو عبارة عن RTK معبر عنه في الخلايا البطانية اللمفاوية (LECs) ويلعب دورًا رئيسيًا في تكوين الأوعية اللمفاوية [20]. اقترحت دراسة حديثة أن المحور الكيميائي CCL21 / CCR7 المعبر عنه في خلايا سرطان الثدي يتفاعل مع VEGFR3 الموجود على LECs للحث على تجنيد الأوعية اللمفاوية المعتمد على الورم وبالتالي تكوين الأوعية اللمفاوية في سرطان الثدي [73]. يعتبر تكوين الأوعية اللمفية أمرًا ضروريًا أيضًا للورم الخبيث في سرطان الثدي بعد الولادة. تشير التقارير الحديثة إلى أن COX-2 يحفز تعبير VEGFR3 وتكوين الأوعية اللمفية عبر محور VEGF-C / VEGFR3 لتعزيز ورم خبيث عقدي لسرطان الثدي بعد الولادة [74 ، 75]. لا يمكن الاستغناء عن VEGFR3 في الحديث المتبادل بين الجالكتين -8 الذي يتضمن مسارات VEGF-C ، والبودوبلانين ، والإنتجرين ، مما يؤدي إلى تكوين الأوعية اللمفية في سرطان الثدي [76]. بناءً على النتائج المذكورة أعلاه ، قد يكون استهداف تكوين الأوعية اللمفاوية باستخدام العلاج المضاد لـ VEGFR3 مفيدًا في منع ورم خبيث الخلايا السرطانية وزيادة بقاء مرضى سرطان الثدي.

    PDGFR: دور واعد في تفاعل الورم السدى في سرطان الثدي

    PDGFRs هي نوع III RTKs التي يتم التعبير عنها بشكل كبير في ورم الثدي والخلايا اللحمية. تتكون عائلة PDGFR من PDGFR-α و وكلاهما يظهر نوعًا مشابهًا من الوظائف. PDGFR-α و متشابهان هيكليًا ويحتويان على مجال خارج الخلية يتكون من خمسة طيات مثل الغلوبولين المناعي (Ig) - مثل الطيات والمجالات داخل الخلايا التي تظهر نشاط كيناز وتتكون من 100 بقايا من الأحماض الأمينية تختلف عن RTKs الأخرى. ترتبط PDGFs في الغالب بالمجالات الشبيهة بالـ Ig 2 و 3 ، وتحفز homo أو heterodimerization من المستقبلات. علاوة على ذلك ، يتم تثبيت هذه المستقبلات بشكل أكبر عن طريق تفاعلات المستقبلات المباشرة من خلال المجال الشبيه بـ Ig 4 بعد dimerization [77]. النشاط الشاذ لـ PDGFRs في أنواع مختلفة من السرطان بما في ذلك تكون أورام محركات الثدي. ذكرت دراسات مختلفة أن تعبير PDGFR مرتبط بسوء تشخيص مرضى سرطان الثدي وله إمكانات تنبؤية وتنبؤية [78،79،80]. من المعروف أن PDGFR ينظم العديد من شبكات الإشارات النهائية بما في ذلك Stat3 لدعم بدء ورم الثدي وتطوره [72]. بارك وآخرون. أبلغت أن تنشيط STAT3 الناجم عن AF1q يعزز تكاثر خلايا سرطان الثدي وتكوين الأوعية والورم النقيلي من خلال سلسلة إشارات PDGFR / Src [7]. بصرف النظر عن التنظيم المباشر للخلايا السرطانية ، تم العثور على PDGFRs أيضًا ليتم التعبير عنها في السدى التفاعلي الذي يظهر دوره المحتمل في تفاعل الورم والسدى. بهاردواج وآخرون. لقد اكتشفوا أن PDGFR يتم التعبير عنه بواسطة الخلايا الليفية العضلية الإيجابية α-SMA (الخلايا الليفية المرتبطة بالسرطان ، CAFs) والخلايا البطانية في السدى المحيط بالظهارة لأنسجة سرطان الثدي (الشكل 2) [79]. بولسون وآخرون. قاموا بفحص الدور النذير لتعبير PDGFR-β اللحمي باستخدام المصفوفات الدقيقة للأنسجة (TMAs) لسرطان الثدي. تشير النتائج التي توصلوا إليها إلى أن PDGFR-اللحمية تظهر أهمية إنذارية بارزة في المجموعة الفرعية من أورام الثدي. ووجدوا أيضًا أن تعبير PDGFR المحسن مرتبط بتقليل ER و PR وتعبير HER2 أعلى بالإضافة إلى معدل الانتشار المحرض وحجم الورم [80]. في دليل مماثل ، Pinto et al. أظهرت أن السدى الخبيث يؤدي إلى تكاثر خلايا سرطان الثدي اللمعي وتكوين الأوعية في ظروف خالية من هرمون الاستروجين من خلال سلسلة إشارات PDGFR [81]. تشير هذه النتائج إلى الدور الرئيسي لـ PDGFR في تطور سرطان الثدي في غياب إشارات ER. يتم دعم هذه الفكرة بشكل أكبر من خلال حقيقة أن PDGFR يحث على التمايز البطاني لخلايا TNBC باستخدام في المختبر تشكيل الأنبوب و في الجسم الحي نماذج xenograft. علاوة على ذلك ، D'Ippolito et al. حددت الآلية الجزيئية التي ينظم بها PDGFR التمايز البطاني للخلايا السرطانية في TNBC. يعزز تعبير miR-9 الناجم عن PDGFR الخصائص المولدة للأوعية من خلال استهداف STARD13 وتقليل تنظيم miR-200 في TNBC (الشكل 2) [13]. تشير هذه النتائج إلى أن استهداف PDGF / PDGFR في البيئة الدقيقة للورم قد يكون الأساليب العلاجية الواعدة لعلاج TNBC.

    FGFR: تم التعبير عنه بشكل شاذ في سرطان الثدي والآثار المترتبة على العلاج الموجه

    يتكون أفراد عائلة FGFR (FGFR1 و FGFR2 و FGFR3 و FGFR4) من مجال ربط يجند خارج الخلية ومجال عبر الغشاء ومجال التيروزين كيناز (TK) داخل الخلايا. يحتوي المجال خارج الخلية على ثلاثة مجالات شبيهة بالـ Ig (IgI-III). يؤدي ارتباط FGFs بـ FGFR إلى تضاعف وتفعيل مجال كيناز داخل الخلايا مما يؤدي إلى الفسفرة المتقاطعة لبقايا التيروزين الموجودة على الذيل السيتوبلازمي للمستقبل [82]. يتم تنشيط مسارات Ras / MAPK و PI3K / Akt في اتجاه مجرى النهر إلى هذه المستقبلات عند تحفيز الترابط. من المعروف أن هذه المسارات تنشط بشكل شاذ في سرطان الثدي وتشارك في بقاء الخلايا وانتشارها وموتها وهجرتها [83 ، 84]. تحتوي FGFRs على انحرافات وراثية مثل تضخيم FGFR1 و FGFR2 و FGFR4 والطفرات في جينات FGFR2 و FGFR4 في سرطان الثدي [84،85،86،87]. سرطان الثدي الفصيصي النقيلي الذي يظهر استجابة ضعيفة للعلاج الكيميائي يوضح تضخيم جين FGFR1 مع الآثار في العلاج الموجه [86]. Formisano et al. أظهر أن سرطان الثدي ER + يظهر تضخيمًا لـ FGFR1. وجدوا أن FGFR يرتبط بـ ERα في نوى خلايا سرطان الثدي وينظم الجينات المعتمدة على ER في وجود الحرمان من هرمون الاستروجين. بالإضافة إلى سرطان الثدي ER + ، ارتبط تضخيم جين FGFR1 بسوء التشخيص في سرطان الثدي HER2 [88]. علاوة على ذلك ، فإن ارتفاع معدل نمو الخلايا الجذعية الجنينية (FGFR) ينظم إعادة تشكيل سدى الورم وتكرار الورم في سرطان الثدي الناتج عن FGFR1 [2]. ومن ثم ، أظهرت الدراسات التي أجريت على العلاجات التوليفية ، التي تستهدف FGFR1 و RTKs الأخرى ، نتائج أفضل في علاج السرطان مقارنة باستهداف RTK واحد. ارتبطت أشكال النوكليوتيدات المفردة (SNPs) في FGFR2 بزيادة خطر الإصابة بسرطان الثدي ER + و PR + [89]. سيرلياني وآخرون. لاحظوا أن تفاعل FGFR2 مع البروجسترون و STAT5 في ورم الثدي أدى إلى زيادة نسخ الجينات الخاضعة للتنظيم PR / STAT5 [90]. لوحظ ارتباط تعبير FGFR2 و FGFR3 مع تطور سرطان الثدي ER + [91]. على الرغم من أن دور FGFR3 في تطور سرطان الثدي لم يتم دراسته جيدًا ، فمن المعروف أن متغيرات لصق FGFR3 تتمركز في نواة خلايا سرطان الثدي الطلائية [92]. كوزيكزاك وآخرون. أظهرت أن FGFR4 و ErbB2 ينظمان بشكل متعاون تعبير cyclin D1 لتعزيز تكاثر الخلايا في سرطان الثدي [93]. تستقر حلقة التغذية الراجعة الإيجابية لـ Twist1 التي يتم تنظيمها بواسطة إشارات FGFR في النمط الظاهري CD44 عالي المقاومة للأدوية بعد تثبيط ErbB (الشكل 2) [94].بناءً على النتائج المذكورة أعلاه ، من الواضح أن FGFRs مرتبطة ميكانيكيًا بوظائف RTKs الأخرى ومقاومة الأدوية وقد تكون أهدافًا محتملة لعلاج سرطان الثدي.

    دور miRNAs و lncRNAs في تنظيم إشارات RTK

    في السنوات الأخيرة ، أبلغت العديد من الدراسات عن دور microRNAs (miRNAs) و RNAs طويلة غير مشفرة (lncRNAs) في تنظيم التعبير عن مكونات مسارات إشارات RTK المختلفة. تان وآخرون. أظهرت أن مستوى ErbB2 في سرطان الثدي ER + المقاوم للتاموكسيفين يتم تنظيمه بإحكام من خلال التفاعل بين miR-26a / b والمستضد البشري R (HuR) (الشكل 2) [95]. تنظم miR-34a و miR-155 أيضًا التعبير عن ErbB2 في مستوى ما بعد النسخ (الشكل 2) [96 ، 97]. يستهدف miR-24 منظمين (نوع غير مستقبلات الفوسفاتيز التيروزين والبروتين 9 (PTPN9) ومستقبلات بروتين التيروزين فوسفاتيز F (PTPRF)) لتنشيط EGFR ، وبالتالي تعزيز ورم خبيث لسرطان الثدي [98]. EGFR هو هدف مباشر لـ miR-206 في سرطان الثدي ويتم تحفيز هذا الأخير في سرطان الثدي الذي يعاني من نقص العامل النووي (مشتق من كرات الدم الحمراء 2) على غرار 2 (NRF2) [99]. في سرطان الثدي البشري ، يستهدف miR675 المشتق من H19 lncRNA c-Cbl و Cbl-b و E3 ubiquitin ligases المعروف أنها تحلل EGFR و c-MET وبالتالي تزيد من استقرار الأخير [100]. ينظم lncRNA CYTOR تطور سرطان الثدي من خلال المسار المعتمد على EGFR [101]. وهناك lncRNA آخر ، وهو BCAR4 الذي يعزز نشاط مستقبلات ErbB2 / 3 [102]. يتم سرد دور مختلف miRNAs و lnRNAs في تنظيم مكونات إشارات RTK في الجدول 1.

    دور إشارات RTK في مقاومة الأدوية

    علاج الغدد الصماء هو العلاج الذي يمنع على وجه التحديد وظيفة إشارات ER باستخدام مضادات (تاموكسيفين ، فولفيسترانت) أو الحرمان من هرمون الاستروجين [103]. ما يقرب من 20 ٪ من المرضى يكتسبون مقاومة للعلاج الموجه إلى ER عن طريق تنشيط مسارات إشارات الهروب للتغلب على الاعتماد على الاستروجين [104]. يؤدي الإفراط في التعبير أو تنشيط RTKs مثل EGFR و HER2 و IGF1R إلى تقليل تنظيم ER ومقاومة تاموكسيفين من خلال تنشيط مسارات PI3K / Akt و MAPK (الشكل 3) [105 ، 106]. يعزز محور EGFR / MAPK فسفرة مجال AF-1 من ER لتعزيز التنشيط المستقل عن الترابط لإشارات ER [106 ، 107]. يؤدي تنشيط إشارات EGFR / ErbB2 في خلايا سرطان الثدي ER + المقاومة للتاموكسيفين إلى إحداث النمط الظاهري للخلايا الجذعية شديدة العدوانية في هذه الخلايا [108،109،110]. تثبيط إشارات EGFR باستخدام erlotinib يقلل بشكل كبير من جذوع السرطان ويعكس مقاومة الغدد الصماء عن طريق تحفيز التعبير عن ER [111]. علاوة على ذلك ، يرتبط تضخيم HER2 في سرطان الثدي المقاوم لـ ER مع مجموعة الخلايا الجذعية ALDH + [108]. يعبر مجتمع CSC عن مستوى عالٍ جدًا من HER2 mRNA والبروتين مقارنةً بالسكان غير CSC في المرضى المقاومين للغدد الصماء. قد يكون التنشيط العالي لـ EGFR / HER2 هو القوة الدافعة في إثراء سكان CSC في سرطان الثدي المقاوم للتاموكسيفين [36 ، 108]. تم شرح ارتباط تعبير HER2 بمقاومة ER في عدة تقارير. كشفت دراسات التسلسل الكامل للإكسوم عن 13 طفرة في مجالات مختلفة من HER2 في مرضى سرطان الثدي النقيلي المقاوم للغدد الصماء ER + [112]. تنتج هذه الطفرات مستوى مختلفًا من المقاومة لعقار تاموكسيفين وفولفيسترانت في سلالات خلايا سرطان الثدي ER +. علاوة على ذلك ، تم العثور على العوامل المساعدة ER ، HOXB3 و HOXB7 مفرطة التعبير في خلايا سرطان الثدي المقاومة للتاموكسيفين وتعزز النمط الظاهري لـ CSC. القمع النسخي بوساطة Myc لـ miR-375 و miR-196a يعزز التعبير عن HOXB3 و HOXB7 على التوالي [113 ، 114]. البروتين المرتبط بالورم الأرومي الشبكي 2 (RBP2) ، وهو منظم مشارك في ER يتم التعبير عنه بشكل مفرط في مرضى سرطان الثدي المقاوم للتاموكسيفين ويزيد من ثبات RTKs مثل EGFR و HER2. علاوة على ذلك ، ينشط مجمع RBP2-ER-NRIP1-HDAC1 IGF1R من خلال القمع النسخي لـ IGFBP4 و 5 [115]. يتم التعبير عن مُنشِط آخر للنسخ ER ، الوحدة الفرعية الوسيطة 1 (MED1) بشكل مفرط في الخلايا السرطانية المنتشرة وأنسجة أورام الثدي الأولية بعد علاج عقار تاموكسيفين مما يؤدي إلى مقاومة ER بوساطة HER2. تقوم فسفرة MED1 بوساطة HER2 بتجنيد ضغوط النسخ مثل HDAC1 و N-CoR و SMART لمحفز الجينات المنظمة لـ ER في الخلايا المقاومة لـ HER + تاموكسيفين [116 ، 117].

    إشارات RTK في مقاومة الأدوية. أ تقلل عوامل العلاج الكيميائي التقليدية من تطور السرطان من خلال تثبيط محور إشارات MAPK / PI3K / Akt. يعزز التضخيم والإفراط في التعبير عن RTKs بما في ذلك EGFR و HER2 و PDGFR تنشيط محور PI3K / Akt / YB-1 / RTK للحفاظ على مقاومة الأدوية يزيد من نشاط كيناز وبالتالي يؤدي إلى تطور السرطان وتدفق الدواء واستئصال السرطان. ب تُظهر الخلايا السرطانية مقاومة للعلاج باستخدام RTK بسبب اضطراب التفاعل بين الدواء والمستقبلات أو تنشيط إشارات RTK البديلة

    بصرف النظر عن علاج الغدد الصماء ، تتوفر أيضًا أنواع أخرى من العلاج مثل الجراحة والعلاج الإشعاعي والأدوية السامة للخلايا لسرطان الثدي. بشكل أساسي ، تُستخدم الأنثراسيكلين (عوامل ضارة للحمض النووي) والتاكسانات (عوامل تثبيت الأنابيب الدقيقة) على نطاق واسع لسرطان الثدي كعلاجات مساعدة أو مساعدة جديدة [118]. ومع ذلك ، فإن مقاومة أدوية السرطان السامة للخلايا هي العائق الرئيسي في علاج السرطان. ترتبط مقاومة الأدوية المتعددة بشكل أساسي بجذع السرطان وتدفق الدواء مدفوعًا بإشارات البقاء المختلفة [119]. الأهم من ذلك ، أن RTKs هي المنظمين الرئيسيين لجذع السرطان وترتبط بمقاومة الأدوية في خلايا سرطان الثدي. بشكل عام ، تقوم العديد من RTK بتنشيط إشارات PI3K / Akt للحث على التعبير عن عوامل جذعية السرطان ، ومقاومة الأدوية المتعددة المرتبطة بالبروتينات وناقلات الأغشية في الخلايا السرطانية. تشير الأدلة المتراكمة بوضوح إلى أن تنظيم RTKs بما في ذلك EGFR و HER2 و VEGFR و IGF-1R في سياق العلاج الكيميائي يرتبط بإفراط في التعبير / تنشيط ناقلات تدفق الأدوية [41 ، 42]. جين وآخرون. أظهرت العلاقة الإيجابية القوية بين تعبير البروتين السكري و EGFR مع البقاء على قيد الحياة بشكل عام وخالٍ من الأمراض [43]. علاوة على ذلك ، تم الكشف عن تعبيرات أعلى من EGFR و HER2 في خلايا MCF7 المقاومة للدوكسوروبيسين مقارنة بخلايا MCF7 الحساسة للدوكسوروبيسين. يؤدي الإفراط في التعبير عن HER2 أيضًا إلى مقاومة العديد من عوامل العلاج الكيميائي مثل تاكسان وسيكلوفوسفاميد وميثوتريكسات وإبيروبيسين في سرطان الثدي [120]. علاوة على ذلك ، يُظهر HER2 الذي يعبر عن الخلايا السرطانية المنتشرة (CTCs) حساسية أقل لعوامل العلاج الكيميائي المختلفة بما في ذلك دوكسوروبيسين ودوسيتاكسيل و 5 فلورويوراسيل مقارنةً بـ CTCs سلبية HER [121]. يرتبط الإفراط في التعبير عن RTKs بالتعبير عن عوامل النسخ المرتبطة بمقاومة الأدوية في سرطان الثدي. YB-1 هو منظم نسخي / متعدية ويتم التعبير عنه بشكل مفرط في الخلايا الجذعية السرطانية. تم الإبلاغ عن التوطين النووي لـ YB-1 في انتكاس السرطان والمرضى المقاومين للأدوية بغض النظر عن حالة ER و HER2. فوسفوريلات PI3K / Akt الخاضع للتنظيم RTK في YB-1 في Ser-102 لتسهيل التوطين النووي. علاوة على ذلك ، يرتبط YB-1 النووي بمنطقة المروج المحددة وينشط بشكل نسخ التعبير عن RTKs بما في ذلك EGFR و HER2 و VEGFR. الاضطراب في حلقة YB-1 / RTKs ذاتية التعزيز يقلل بشكل كبير من جذعية السرطان وتدفق الأدوية في خلايا سرطان الثدي [122]. علاوة على ذلك ، يزيد YB-1 نسبيًا من التعبير عن البروتينات السكرية p (MDR-1 و MDR-3) يثير مقاومة الأدوية المتعددة في سرطان الثدي (الشكل 3) [123 ، 124]. من المعروف أن TAMs تؤثر في الحفاظ على البيئة المكروية المناسبة للخلايا الجذعية السرطانية والمقاومة المستمرة للأدوية في سرطان الثدي. تنتج TAMs مستوى أعلى من السيتوكينات و TGFα و EGF و FGF و VEGF في البيئة الدقيقة للورم. تعمل المستويات الأعلى من هذه الروابط على تنشيط إشارات RTK في سرطان الثدي وكذلك الضامة [125]. تم العثور على ارتباط قوي بين تعبير EGFR و CD163 + الضامة في مرضى سرطان الثدي المقاوم للتاموكسيفين [126]. علاوة على ذلك ، تعمل TAMs على تنظيم الجينات المرتبطة بجذوع السرطان جنبًا إلى جنب مع زيادة تدفق الأدوية والمقاومة الكيميائية في نموذج سرطان الثدي قبل الإكلينيكي [127].

    مستقبلات التيروزين كيناز (RTK) - علاجات السرطان المستهدفة

    سرطان الثدي هو مرض غير متجانس تم توصيفه جزيئيًا إلى خمسة أنواع فرعية اعتمادًا على التعبير عن ER و PR و HER2. تتكون هذه الأنواع الفرعية من Luminal A (درجة منخفضة ، ER + / PR + ، HER2- ، منخفض Ki67) ، Luminal B (ER + / PR + ، HER2 + أو HER2- ، مرتفع Ki67) ، TNBC أو تشبه القاعدية (ER- / PR- و HER2 -) ، سرطان الثدي الطبيعي الشبيه ب HER2 [128]. بالنسبة لسرطان الثدي الإيجابي لمستقبلات الهرمونات (اللمعة A و B) ، فإن العلاج الهرموني يتكون من مُعدِّلات انتقائية لمستقبلات هرمون الاستروجين (تاموكسيفين ورالوكسيفين) تُستخدم بشكل روتيني كعلاج مساعد [129]. نظرًا لأن TNBC أو سرطان الثدي الشبيه بالقاعدية والمخصب HER لا يعبر عن مستقبلات الهرمونات ، لذا فإن العلاج الهرموني غير فعال في هذه الأنواع الفرعية. ومع ذلك ، نظرًا للتعبير البارز عن RTKs في الأنواع الفرعية المخصبة من TNBC و HER2 ، فإن حظر وظائف RTK هو أحد الأساليب الواعدة لإدارة سرطان الثدي المخصب TNBC و HER2. حتى الآن ، تم اعتماد استراتيجيات مختلفة لتثبيط الإشارات المعتمدة على RTK. تؤدي الطفرات أو الإفراط في التعبير عن جينات EGFR إلى تطور الورم ومقاومة الأدوية في أنواع مختلفة من السرطان بما في ذلك سرطان الثدي [127]. لذلك ، يحمل EGFR القدرة على أن يكون هدفًا دوائيًا جذابًا في سرطان الثدي ، وقد تم تطوير مثبطات EGFR ، بما في ذلك مثبطات الجزيئات الصغيرة والأجسام المضادة وحيدة النسيلة (mAbs) ، ويستخدم بعضها حاليًا في العيادات. كثيرا ما يوجد الإفراط في التعبير عن HER2 في سرطان الثدي. تم تطوير العديد من الأدوية التي تستهدف HER2 وتستخدم حاليًا لعلاج سرطان الثدي.

    Trastuzumab (Herceptin) هو mAb متوافق مع البشر يستهدف المجال خارج الخلية لـ HER2 في سرطان الثدي HER2 + وقد تم الإبلاغ عن أنه يعزز بقاء المرضى في المراحل المبكرة والمتأخرة من سرطان الثدي [130]. ومع ذلك ، فإن الآلية الدقيقة التي يُظهر من خلالها تراستوزوماب تأثيره العلاجي ليست مفهومة جيدًا. دي وآخرون. أبلغت أن تراستوزوماب يثبط HER2-HER3 heterodimerization المعروف أنه يحدث بطريقة مستقلة عن الترابط في سرطان الثدي HER2 +. أشارت العديد من التقارير أيضًا إلى أن تراستوزوماب قد يؤدي إلى تدهور HER2 ولكن الآلية الأساسية لم يتم استكشافها [131]. على الرغم من أن العلاج باستخدام تراستوزوماب يحسن بشكل كبير من نتائج المرض ، إلا أن مقاومة عقار تراستوزوماب تشكل عائقًا رئيسيًا لعلاج سرطان الثدي الإيجابي HER2. ما يقرب من 65 ٪ من مرضى سرطان الثدي الإيجابي HER2 لا يستجيبون للعلاج الأولي من تراستوزوماب. علاوة على ذلك ، فإن غالبية المرضى الذين يستجيبون في الأصل جيدًا للعلاج بالتراستوزوماب يظهرون انتكاسًا للورم لاحقًا [132 ، 133]. في عام 2013 ، وافقت إدارة الأغذية والعقاقير (FDA) على اقتران الأجسام المضادة T-DM1 أو trastuzumab emtansine أو ado trastuzumab emtansine (الاسم التجاري Kadcyla) لعلاج مرضى سرطان الثدي النقيلي الإيجابي HER الذين عولجوا سابقًا بالتراستوزوماب والتاكسين. يتكون T-DM1 من تراستوزوماب وعامل سام للخلايا إمتانسين (DM1) الذي يقتل الخلايا السرطانية عن طريق الارتباط بالتوبولين [134]. أظهرت تجربة عشوائية أُجريت على 991 مريضًا مصابًا بسرطان الثدي المتقدم الإيجابي HER2 معدل البقاء على قيد الحياة بلا تقدم أعلى في المرضى المعالجين بـ T-DM1 مقارنةً باللاتينيب بالإضافة إلى المرضى المعالجين بالكابسيتابين [135]. ومع ذلك ، تم الانتهاء مؤخرًا من تجربة المرحلة الثالثة باستخدام تراستوزوماب بالإضافة إلى تاكسان ، أو T-DM1 بالإضافة إلى الدواء الوهمي ، أو T-DM1 ، أو T-DM1 بالإضافة إلى أنظمة البيرتوزوماب بجرعات قياسية في 1095 من مرضى سرطان الثدي المتقدم الإيجابي HER2. لم يلاحظ أي زيادة ملحوظة في البقاء على قيد الحياة بدون تقدم في مجموعات T-DM1 و T-DM1 بالإضافة إلى بيرتوزوماب بالمقارنة مع تراستوزوماب بالإضافة إلى تاكسين ، على الرغم من أن T-DM1 المحتوية على الأسلحة أظهرت قدرة تحمل أفضل [136]. Pertuzumab (الاسم التجاري perjeta) هو جسم مضاد أحادي النسيلة آخر ضد HER2 والذي تمت الموافقة عليه للعلاج المساعد الجديد أو المساعد لسرطان الثدي المتقدم الإيجابي HER2 بالاشتراك مع تراستوزوماب ودوسيتاكسيل. أظهرت التجارب السريرية أن مريضة سرطان الثدي التي تدار بمزيج من بيرتوزوماب وتراستوزوماب ودوسيتاكسيل قد عززت البقاء على قيد الحياة بدون تقدم مقارنة بمجموعة التحكم [137 ، 138].

    من المعروف أن TNBC أو سرطان الثدي الشبيه بالقاعدية سلبي بالنسبة لـ HER2 ، والذي يظهر أنه يعبر عن EGFR في 40٪ من المرضى ، ومن هؤلاء 18٪ تم الإبلاغ عن تضخيم جين EGFR. وبالتالي ، يعد EGFR أحد الأهداف المهمة لسرطان الثدي السلبي HER2 بما في ذلك TNBCs. Lapatinib (Tykerb) ، مثبط مزدوج للكيناز التيروزين ، يرتبط بجيب ربط ATP لنطاق EGFR و HER2 kinase ويمنع ارتباط ATP مما يؤدي إلى تثبيط نشاط EGFR و HER2 كيناز. من المعروف أن مثبطات التيروزين كيناز (TKIs) تستخدم كنظام علاجي بديل في مرضى سرطان الثدي HER2 + الذين يعانون من مقاومة تراستوزوماب [139 ، 140]. علاوة على ذلك ، تم استخدام lapatinib مع أدوية أخرى مضادة للسرطان ، كابسيتابين أو ليتروزول. أظهرت هذه العلاجات المركبة نسبة بقاء أعلى خالية من الأمراض في HER2 + مرضى سرطان الثدي النقيلي [141 ، 142]. تم إجراء تجارب سريرية متعددة لتقييم فعالية وسمية TKIs إما بمفردها أو بالاشتراك مع أدوية أخرى في سرطان الثدي. لسوء الحظ ، كانت نتائج هذه التجارب مخيبة للآمال حتى الآن. تم إدراج عدد قليل من التجارب ونتائجها في الجدول 2. أظهرت التجارب السريرية للمرحلة الثانية لجيفيتينيب أو إرلوتينيب ضعف معدل الاستجابة الإجمالي (ORR) بينما أظهرت التجارب السريرية مع الجيفيتينيب بالاشتراك مع الإبيروبيسين وسيكلوفوسفاميد عدم وجود فرق كبير في الاستجابة المرضية الكاملة في ER- سرطان الثدي السلبي [142،143،144،145،146]. علاوة على ذلك ، لم يُظهر afatinib ، وهو الجيل الثاني من EGFR TKI الذي لا رجعة فيه ، أي استجابات موضوعية في تجربة المرحلة الثانية في مرضى TNBC النقيلي [147].

    كانت هناك ست تجارب سريرية مع مضادات EGFR mAbs لاستكشاف فعاليتها وسلامتها في مرضى TNBC على النحو الوارد في الجدول 2. Carey et al. أجروا تجربة سريرية في سرطان الثدي المتكرر النقيلي المتقدم لفحص فعالية سيتوكسيماب أو سيتوكسيماب بالاشتراك مع كاربوبلاتين. أظهر السيتوكسيماب بالاشتراك مع كاربوبلاتين معدل استجابة أعلى مقارنةً بالكربوبلاتين وحده. ومع ذلك ، أظهر 13 من أصل 18 مريضًا معالجًا إشارات EGFR نشطة تشير إلى فشل سيتوكسيماب في تثبيط مسار EGFR [148]. تم الإبلاغ عن معدل استجابة أعلى في المرضى الذين عولجوا سيسبلاتين سيتوكسيماب (20 ٪) مقارنة بالمجموعة المعالجة سيسبلاتين (10 ٪) في TNBC المتقدم. ومع ذلك ، لم تكن النتائج ذات دلالة إحصائية [149]. وبالمثل ، تم إجراء تجربة المرحلة الثانية من ixabepilone بمفرده و ixabepilone plus cetuximab في المرضى الذين يعانون من TNBC المتقدم / النقيلي بواسطة Tredan وآخرون. لم تظهر هذه الدراسة أي تحسن في معدل الاستجابة [150]. وفي الوقت نفسه ، أظهر كل من irinotecan و cetuximab زيادة في معدل الاستجابة في مرضى TNBC مقارنة بالأنواع الفرعية الأخرى ، ومع ذلك ، لم تكن النتائج ذات دلالة إحصائية [151]. لوحظ استجابة متواضعة عندما عولج مرضى TNBC القابلون للتشغيل باستخدام FEC القياسي (5-فلورويوراسيل ، إيدوكسوروبيسين ، وسيكلوفوسفاميد) بعد العلاج الكيميائي قبل الجراحة المكون من البانيتوماب أو سيتوكسيماب جنبًا إلى جنب مع دوسيتاكسيل [152 ، 153]. تم رصد الخلايا الليمفاوية المرتفعة للورم CD8 + (TILs) في البيئة المكروية للورم استجابةً للعلاج المساعد الجديد EGFR mAb. بشكل عام ، يبدو أن نتائج التجارب السريرية لـ EGFR mAbs في TNBC أفضل قليلاً من نتائج EGFR TKIs. تم إدراج العديد من التجارب التي تستخدم العلاج المضاد لـ RTK ونتائجها في الجدول 2 [146 ، 154،155،156،157،158،159،160،161،162،163،164،165،166،167،168،169،170،171،172،173،174].

    التحديات في استهداف RTKs في سرطان الثدي: التركيز على العناصر التعويضية

    من المعروف أن الأدوية العلاجية التي تستهدف RTK تقلل من مقاومة الأدوية المتعددة والنمط الظاهري لـ CSC في خلايا سرطان الثدي. ومع ذلك ، تظهر الخلايا السرطانية مقاومة لمثبطات RTK في النماذج السريرية وقبل السريرية. على سبيل المثال ، من المعروف أن العلاجات التي تستهدف HER2 (تراستوزوماب ، وبيرتوزوماب ، و TDM1 ، ولاباتينيب) تعيق تطور الورم الأولي وانتكاس السرطان ، ولكن لا تزال هناك مقاومة للأدوية في حوالي 80٪ من مرضى سرطان الثدي النقيلي HER2 + [142]. وبالمثل ، غالبًا ما تكتسب العديد من أنواع السرطان بما في ذلك الثدي مقاومة لمثبطات RTK المختلفة مثل مثبطات VEGFR (bevacizumab) [175] ومثبطات EGFR (gefitinib) [176] ومثبطات FGFR (AZD4547) [177]. تم اشتقاق العديد من الآليات لوصف حدوث مقاومة لمثبطات RTK. العديد من الطفرات في RTKs وأهدافها النهائية وتفعيل العديد من RTKs الأخرى هي العناصر التعويضية الرئيسية التي حرضت على مسارات البقاء على قيد الحياة ومقاومة العلاجات المضادة لـ RTK في سرطان الثدي. IGF1R و EGFR و AXL و VEGFR هم أعضاء آخرون في RTK يشتركون في جزيئات الإشارات النهائية الشائعة مثل PI3K / Akt / mTOR و MAPK مع HER2 في سرطان الثدي [178]. علاوة على ذلك ، يتم التعبير عن IGF1R بشكل مفرط في سرطان الثدي HER2 + ويشكل مركبًا غير متجانس مع HER2 و HER3 لتنشيط مسار إشارات PI3K. ارتبط هذا التكوين المركب غير المتجانسة مع بروتينات عائلة HER بمقاومة التراستوزوماب في مرضى سرطان الثدي النقيلي HER2 + [179]. تم الإبلاغ عن مزيج من الأدوية المضادة لـ HER2 مع مضادات IGF1R mAbs (ميتفورمين وفيجيتوموماب) لإنتاج تأثيرات تآزرية في خلايا سرطان الثدي. C-Met هو RTK ، يتم التعبير عنه بشكل متكرر في مرضى سرطان الثدي HER2 + ويساهم في مقاومة trastuzumab. يحمي تنشيط c-Met الخلايا السرطانية من trastuzumab عن طريق إلغاء تحريض p27 بينما يؤدي تثبيط c-Met إلى تحسيس الخلايا السرطانية لعلاج trastuzumab [180]. يرتبط الفسفرة بوساطة c-Src لـ EGFR في Tyr845 و Tyr992 و Tyr1086 بمقاومة العلاج المضاد لـ EGFR في سرطان الثدي. تنشيط c-Met أثناء علاج EGFR يسهل الفسفرة المرتبطة بـ c-Src kinase ونمو الخلايا في خلايا سرطان الثدي. علاوة على ذلك ، فإن مجموعة c-Met التي تستهدف مثبطات الجزيئات الصغيرة جنبًا إلى جنب مع مثبط EGFR تقلل من فسفرة EGFR ونشاط كيناز عن طريق تثبيط c-Src kinase وبالتالي تقلل مقاومة EGFR [181]. تم الإبلاغ عن زيادة عدد نسخ FGF3 / 4/19 في أورام lapatinib و trastuzamab المقاومة. يرتبط التعبير العالي والفسفرة لـ FGFR بانخفاض البقاء على قيد الحياة الخالية من الأمراض ومقاومة العلاج المضاد لـ HER2 في مرضى سرطان الثدي. تنشيط FGFR يحفز كذلك فسفرة كينازات غير المستقبلات مثل MAPK و PI3K / Akt من خلال تنشيط فسفوليباز Cγ في سرطان الثدي المقاوم لعقار تاموكسيفين [182]. تتجاوز التضخمات والطفرات في الجينات المستهدفة النهائية المعتمدة على RTK (PI3KCA أو Akt) دور RTK في تنشيطها بحيث تنتج تنشيطًا غير متقطع لإشارات النمو في خلايا سرطان الثدي. ترتبط الطفرة في PI3CA ارتباطًا وثيقًا بإفراط التعبير ErbB2 ونقائل العقدة الليمفاوية [183].

    Bevacizumab هو أول دواء مضاد لـ VEGFR معتمد من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية لعلاج سرطان الثدي ولكن تم إيقافه في النهاية بسبب حدوث مقاومة له. يتسبب العلاج المضاد لـ VEGFR في حدوث نقص الأكسجة في البيئة الدقيقة للورم ويؤدي إلى زيادة عدوانية سرطان الثدي.تحت المنبهات ناقصة التأكسج ، تفرز الخلايا اللحمية مستوى عالٍ جدًا من السيتوكينات التي تنشط مسارات وعائية بديلة وتزيد من جذوع السرطان والالتهام الذاتي [175]. يعتبر إيفرين A1 و B2 من العوامل المسببة لتكوّن الأوعية الدموية ، وهو أمر مهم لإعادة تشكيل ونضوج الأوعية الدموية الجديدة. يتوسط نقص الأكسجة في زيادة إفرين ويرتبط التعبير عن الإيفرين بقوة بمقاومة العلاج بـ VEGFR. العديد من العوامل المسببة لتولد الأوعية مثل angiopoietin 2 (ANG-2) و EGF و bFGF وعامل نمو الخلايا الكيراتينية و IGF-1 و TGF-β و TNF-α و interleukins (IL-1 و IL-8 و IL-12 و IL-17 ) في علاج حران الورم المرتبط بنقص الأكسجة للعلاج بمضادات VEGFR [184]. يعمل إفراز البيئة المكروية للورم IL-17 و G-CSF و IL-6 و SDF1in على تجنيد الخلايا النخاعية CD11b + Gr1 + للورم ومنح تكوين الأوعية الدموية المستقل عن VEGFR المرتبط بـ Bv8 يؤدي إلى مقاومة العلاج المضاد لـ VEGFR. نضوب CD11b + Gr1 + تسلل الخلايا النخاعية بواسطة Bv8 معادلة الأجسام المضادة يحسس الخلايا السرطانية للعلاج الموجه لـ VEGFR [185].

    يعد التفاعل الضعيف بين العوامل المضادة لـ RTK والمستقبلات الخاصة بها سببًا آخر وراء تطور المقاومة. قد يكون هذا بسبب الوجود العالي لبروتينات الإخفاء على مقربة شديدة من المستقبلات ، والتغيرات الهيكلية في المستقبلات ونقص التعبير عن المجال المستهدف. Mucin-4 و CD44 هما بروتينات سطح الخلية المفرطة في التعبير في مرضى سرطان الثدي المقاوم للتراستوزوماب. إن التعبير عن هذه البروتينات بالقرب من حاتمة HER2 يخفي التفاعل بين تراستوزوماب و HER2 ويزيد من نمو سرطان الثدي [186 ، 187]. من ناحية أخرى ، فإن التعبير عن نسخة مبتورة من HER2 يتجاوز حساسية trastuzumab في سرطان الثدي. يشكل p95 HER2 مغايرًا مغايرًا مع بروتين HER3 وينشط إشارات المصب بطريقة مستقلة عن الترابط (الشكل 3) [188]. إلياتكين وآخرون. أظهر أن 28 ٪ من المرضى الذين طوروا مقاومة التراستوزوماب لديهم تعبير أعلى من p95 HER2. ومع ذلك ، تم العثور على مستوى منخفض من تعبير p95 HER2 في المرضى الذين يعانون من حساسية trastuzumab أيضًا [189]. علاوة على ذلك ، يمكن أن تؤدي الطفرات في HER2 إلى اضطراب التعرف على الجسم المضاد أو التفاعل المادي بين الدواء والمستقبلات. أظهرت طفرة T798M في HER2 زيادة نشاط التحفيز الذاتي والتعبير عن روابط EGFR يؤدي إلى تغييرات 10 أضعاف في IC50 من lapatinib في خلايا سرطان الثدي البشرية. علاوة على ذلك ، فإن EGFR الذي يستهدف الجسم المضاد ، سيتوكسيماب أو لاباتينيب يعيد مقاومة التراستوزوماب في هذه الخلايا المحددة T798M [190]. هانكر وآخرون أظهرت أن المرضى الذين يعانون من طفرة HER2 L869R يكتسبون طفرة ثانوية في HER2 T798I كاستجابة لاحقة لعلاج neratinib. اقترحت دراسات النمذجة الجزيئية أن HER2 T798I قد زاد من محتوى الإيزولوسين في هيكل البروتين الخاص به مما يقلل من الارتباط بين neratinib و HER2 [191].


    MiR-219-5p يثبط مسار مستقبلات التيروزين كيناز عن طريق استهداف EGFR في الورم الأرومي الدبقي

    الورم الأرومي الدبقي هو أحد الأنواع الشائعة لأورام الدماغ الأولية بمتوسط ​​بقاء يتراوح بين 12 و 15 شهرًا. من المعروف أن مسار مستقبلات التيروزين كيناز (RTK) غير منظم في 88٪ من مرضى الورم الأرومي الدبقي. يظهر 45 ٪ من مرضى GBM تضخمات وتنشيط طفرات في جين EGFR مما يؤدي إلى انتظام المسار. في هذه الدراسة ، أوضحنا أن ميرنا محددة للدماغ ، miR-219-5p ، قمعت EGFR من خلال الارتباط المباشر بـ 3'-UTR. تم تقليل التعبير عن miR-219-5p في الورم الأرومي الدبقي ، كما أدى الإفراط في التعبير عن miR-219-5p في خطوط خلايا الورم الدبقي إلى منع الانتشار والنمو المستقل والهجرة. بالإضافة إلى ذلك ، أعاقت miR-219-5p مسارات MAPK و PI3K في خطوط خلايا الورم الدبقي بالتوافق مع قدرتها على استهداف EGFR. يمكن إنقاذ التأثير المثبط لـ miR-219-5p على مسارات MAPK و PI3K وترحيل خلايا الورم الدبقي من خلال الإفراط في التعبير عن النوع البري EGFR و vIII mutant لـ EGFR (كلاهما يفتقر إلى 3'-UTR وبالتالي فهو غير حساس لـ miR-219-5p ) مما يشير إلى أن التأثيرات المثبطة لـ miR-219-5p كانت بالفعل بسبب قدرتها على استهداف EGFR. وجدنا أيضًا ارتباطًا سلبيًا كبيرًا بين مستويات miR-219-5p والإجمالي وكذلك الأشكال الفسفورية من EGFR في عينات مرضى الورم الأرومي الدبقي. يشير هذا إلى أن تقليل تنظيم miR-219-5p في مرضى الورم الأرومي الدبقي يساهم في زيادة نشاط مسار RTK عن طريق تنظيم EGFR. وبالتالي ، فقد حددنا ووصفنا miR-219-5p باعتباره ميرنا الذي ينظم مثبط الورم الجديد RTK في الورم الأرومي الدبقي.

    بيان تضارب المصالح

    تضارب المصالح: أعلن المؤلفون أنه لا توجد مصالح متنافسة.

    الأرقام

    الشكل 1. miR-219-5p خاضع للتنظيم في الورم الأرومي الدبقي.

    الشكل 1. miR-219-5p خاضع للتنظيم في الورم الأرومي الدبقي.

    التعبير عن miR-219-5p في ورم نجمي خبيث [ورم نجمي كشمي ...

    الشكل 2. الإفراط في التعبير عن miR-219-5p في الورم الدبقي ...

    الشكل 2. أدى الإفراط في التعبير عن miR-219-5p في خطوط خلايا الورم الدبقي إلى انخفاض التكاثر ونمو الإرساء المستقل و ...

    الشكل 3. miR-219-5p يستهدف EGFR.

    الشكل 3. miR-219-5p يستهدف EGFR.

    الشكل 4. فرط التعبير عن miR-219-5p قلل ...

    الشكل 4. أدى الإفراط في التعبير عن miR-219-5p إلى تقليل أنشطة مسارات MAPK و PI3K.

    الشكل 5. تثبيط مسارات MAPK / PI3K و ...

    الشكل 5. يتم التوسط في تثبيط مسارات MAPK / PI3K وهجرة خلايا الورم الدبقي بواسطة miR-219-5p بواسطة ...

    الشكل 6. مستويات بروتين EGFR مرتبطة سلبًا ...

    الشكل 6. مستويات البروتين EGFR مرتبطة سلبيا مع مستويات التعبير miR-219-5p في عينات الورم الأرومي الدبقي.


    شاهد الفيديو: MAPK and Wnt pathways - Receptor tyrosine kinase بالعربى - الطرق التى تتبعها الخلايا للانقسام (شهر نوفمبر 2022).