معلومة

لماذا يؤدي تضيق الشريان الكلوي إلى تنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين؟

لماذا يؤدي تضيق الشريان الكلوي إلى تنشيط نظام الرينين أنجيوتنسين؟


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

حسب فهمي الحالي ، فإن تضيق الشرايين أو تضيقها يعني ارتفاع ضغط الدم ، على غرار تصلب الشرايين. لذلك يجب قمع نظام الرينين لمواجهة ارتفاع ضغط الدم. لكن…

لقد قرأت في كتاب مدرسي أن تضيق الشريان الكلوي يعني انخفاض تدفق الدم في الكلى بسبب ضيق الشريان. وبالتالي يتم تنشيط نظام الرينين لزيادة ضغط الدم.

فلماذا يؤدي تضيق الشريان الكلوي إلى انخفاض ضغط الدم وليس ارتفاعه؟


فلماذا يؤدي تضيق الشريان الكلوي إلى انخفاض ضغط الدم وليس ارتفاعه؟

لا. يسبب زيادة.

إذا انخفض تدفق الدم إلى الكلى لأي سبب (على سبيل المثال ، النزيف أو الجفاف) ، فإن الكلى هي أحد الأعضاء التي تحمي نضحها عن طريق التسبب في زيادة ضغط الدم من خلال نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) .

باختصار شديد: decr. تدفق الدم -> إفراز الرينين بواسطة الخلايا المجاورة للكبيبات -> تحويل مولد الأنجيوتنسين في الدم إلى أنجيوتنسين 1 (+ ACE) -> أنجيوتنسين 2 => ضغط الدم المرتفع (بواسطة مجموعة من الآليات).

إذا كان هناك تضيق في الشريان الكلوي ، فستحاول الكلية تعويض هذا (محليا) تقليل تدفق الدم عن طريق تنشيط RAAS. لا تعرف الكلية أن تدفق الدم / ضغطه ينخفض ​​محليًا فقط. سيسبب ارتفاع ضغط الدم الجهازي كوسيلة لزيادة تدفق الدم.

تصلب الشرايين عبارة عن كرة شمعية مختلفة تمامًا.


دور الكلى في تنظيم ضغط الدم الشرياني

تلعب الكلى دورًا مركزيًا في تنظيم ضغط الدم الشرياني. تشير مجموعة كبيرة من الأدلة التجريبية والفسيولوجية إلى أن التحكم الكلوي في الحجم خارج الخلية وضغط التروية الكلوي لهما دور وثيق في الحفاظ على الدورة الدموية الشريانية وضغط الدم. ينظم ضغط نضح الشريان الكلوي بشكل مباشر إفراز الصوديوم - وهي عملية تعرف باسم الضغط الداخلي للبول - ويؤثر على نشاط الأنظمة النشطة في الأوعية مثل نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون. نتيجة لذلك ، يجادل العديد من الباحثين بأن تحديد أي ارتفاع ملحوظ في ضغط الدم يتطلب إعادة ضبط العلاقة بين ضغط الدم الشرياني وإفراز الصوديوم في البول ، والذي يمكن أن يحدث من خلال مجموعة من الآليات الجهازية أو المحلية. تؤثر جميع أشكال ارتفاع ضغط الدم أحادية الجين تقريبًا على مواقع في الكلى مرتبطة بمعالجة ونقل الصوديوم. تم استخدام النماذج التجريبية لارتفاع ضغط الدم التلقائي ، مثل جرذ داهل الحساس للملح ، لدراسة آثار زراعة الكلى على ضغط الدم. تشير نتائج دراسات زرع الكلى إلى أن حساسية الضغط تجاه تناول الصوديوم "تتبع" الكلى ، مما يعني أن متلقي "الكلية المقاومة للملح" يكتسب مقاومة الصوديوم ، وأن متلقي "الكلية الحساسة للملح" يكتسب حساسية للضغط. . توضح الأمثلة المذكورة أعلاه والتي تمت مناقشتها في هذه المراجعة أنه لا ينبغي أن يكون مفاجئًا أن معظم الاضطرابات التي تؤثر على الكلى أو الأوعية الدموية الكلوية تؤدي عادةً إلى أشكال ثانوية من ارتفاع ضغط الدم.


آلية

ينشأ RBF من نقير الكلى من خلال الشريان الكلوي. من الشريان القطاعي إلى الشريان بين الفصين ، يصل الدم بشكل موازٍ للوصلة القشرية النخاعية في الشريان المقوس. يؤدي هذا إلى ظهور الشرايين بين الفصوص التي تشع باتجاه السطح. تتفرع الشرايين الواصلة مما يؤدي في النهاية إلى الكبيبة في كبسولة Bowman & # x02019s. من هنا ، تبدأ الشرايين الصادرة في تكوين الجهاز الوريدي وتنقسم إلى مجموعة أخرى من الشعيرات الدموية المعروفة باسم الشعيرات الدموية المحيطة بالنبيبات. ثم يخرج الدم من الكلية ويدخل في الدورة الدموية الوريدية. ومع ذلك ، فإن الشرايين الصادرة التي تقع فوق الحدود القشرية النخاعية تنتقل إلى أسفل إلى النخاع. ينقسمون كذلك إلى vasa recta الذي يحيط بحلقة Henle. الغرض من هذه الأوعية هو توفير الشعيرات الدموية الموجودة في النخاع. تلعب الاختلافات بين تدفق الدم في القشرة الكلوية والنخاع دورًا مهمًا في تنظيم الأسمولية الأنبوبية. يحافظ ارتفاع تدفق الدم والشعيرات الدموية حول الأنبوب في القشرة على بيئة خلالية مماثلة للنبيبات القشرية الكلوية مع بيئة بلازما الدم. ومع ذلك ، في النخاع ، تختلف البيئة الخلالية عن تلك الموجودة في بلازما الدم. يلعب هذا الاختلاف الحاسم دورًا مهمًا في التدرج التناضحي النخاعي وتنظيم إفراز الماء.

يشكل RBF حوالي 20 ٪ من إجمالي النتاج القلبي وهو ما يقرب من 1 لتر في الدقيقة. يتبع التدفق في الكلى نفس مبادئ الدورة الدموية التي تظهر في أماكن أخرى في الأعضاء الأخرى. يتناسب RBF مع الاختلاف في الضغوط بين الشريان الكلوي والوريد ، ولكنه يتناسب عكسياً مع مقاومة الأوعية الدموية. تتأثر المقاومة بما إذا كانت السفينة في سلسلة أو & # x000a0in متوازية. نظرًا لأن الكلية بها أوعية دموية متوازية ، تنخفض المقاومة الكلية ، مما يمثل ارتفاع تدفق الدم.

معدل الترشيح الكبيبي (GFR) هو كمية السوائل التي تمت تصفيتها من الكبيبة إلى كبسولة Bowman & # x02019s لكل وحدة زمنية. يشير إلى حالة الكلى ويمكن استخدامه للمساعدة في توجيه الإدارة في حالات مثل مرض الكلى المزمن. تم تصميم حاجز الترشيح الكبيبي بشكل فريد لمنع مرور بعض المواد وفقًا للحجم والشحنة. وهي تتألف من طبقة داخلية من البطانة الشعرية النفاذة التي يمكن نفاذها بحرية إلى كل شيء باستثناء خلايا الدم و 100 نانومتر أو جزيئات أكبر. الطبقة الوسطى عبارة عن غشاء قاعدي يتكون من النوع الرابع من الكولاجين وكبريتات الهيباران. تتكون الطبقة الظهارية الخارجية من عمليات قدم خلية بودوسية متداخلة مع الغشاء القاعدي. يمنع دخول الجزيئات الأكبر من 50 إلى 60 نانومتر. تحتوي جميع الطبقات على بروتينات سكرية سالبة الشحنة تساعد أيضًا في منع دخول الجزيئات الأخرى ذات الشحنة السالبة ، وعلى الأخص الألبومين.

يمكن تحديد GFR من خلال معادلة Starling ، وهو معامل الترشيح مضروبًا بالفرق بين ضغط الأورام الشعري الكبيبي وضغط الورم الورمي في مساحة بومان مطروحًا من الفرق بين الضغط الهيدروستاتيكي الكبيبي وضغط بومان الفضائي الهيدروستاتيكي. تؤدي الزيادات في الضغط الهيدروستاتيكي الكبيبي الشعري إلى زيادات في ضغط الترشيح الصافي و GFR. ومع ذلك ، فإن الزيادات في الضغط الهيدروستاتيكي في مساحة بومان تؤدي إلى انخفاض في ضغط الترشيح و GFR. قد ينتج هذا عن انقباض الحالب. تؤدي الزيادات في تركيز البروتين إلى رفع ضغط الأورام الشعري الكبيبي وتسحب السوائل من خلال التناضح ، وبالتالي تقليل معدل الترشيح الكبيبي (GFR).

جزء الترشيح (FF) هو جزء من تدفق البلازما الكلوي (RPF) المرشح عبر الكبيبة. المعادلة هي GFR مقسومة على RPF. يبلغ FF حوالي 20 ٪ مما يشير إلى أن 80 ٪ المتبقية تواصل مسارها عبر الدورة الدموية الكلوية. عندما يزداد جزء الترشيح ، يزداد تركيز البروتين في الشعيرات الدموية حول الأنبوب. هذا يؤدي إلى امتصاص إضافي في النبيبات القريبة. بدلاً من ذلك ، عندما ينخفض ​​جزء الترشيح ، تقل أيضًا كمية السائل التي يتم ترشيحها عبر حاجز الترشيح الكبيبي لكل وحدة زمنية. ينخفض ​​تركيز البروتين في اتجاه مجرى النهر في الأوعية المحيطة بالنبيبات وتقل أيضًا القدرة الاستيعابية للأنابيب القريبة.

الكلى لديها آليات مصممة للحفاظ على GFR ضمن نطاق معين. إذا كان معدل الترشيح الكبيبي منخفضًا جدًا ، فلن يتم ترشيح النفايات الأيضية من الدم إلى الأنابيب الكلوية. إذا كان معدل الترشيح الكبيبي مرتفعًا جدًا ، فإن القدرة الاستيعابية للملح والماء عن طريق الأنابيب الكلوية تصبح غارقة. يدير التنظيم التلقائي هذه التغييرات في GFR و RBF. هناك نوعان من الآليات التي يحدث بها هذا. الأول يسمى آلية العضل. أثناء التمدد المتزايد ، تنقبض الشرايين الواردة الكلوية لتقليل GFR. وتسمى الآلية الثانية ردود الفعل الأنبوبية الكبيبية. هذه الآليات لها تفاعل مهم لأنها تخلق تذبذبات فردية ، مما يتسبب في انتشار إشارة كهربائية متزامنة بين النيفرون. & # x000a0 [4] & # x000a0 يزيد الضغط الشرياني الكلوي من توصيل السوائل والصوديوم إلى النيفرون البعيد حيث توجد البقعة العميقة تقع. [5] يستشعر التدفق وتركيز الصوديوم. يتم تحرير ATP ويزيد الكالسيوم في خلايا العضلات الحبيبية والملساء للشريان الوارد. هذا يسبب انقباض الشرايين وانخفاض إطلاق الرينين. تساعد هذه العملية الشاملة على تقليل معدل الترشيح الكبيبي (GFR) والحفاظ عليه في نطاق محدود ، وإن كان أعلى قليلاً من خط الأساس. في حالة انخفاض معدل الترشيح الكبيبي (GFR) ، ينخفض ​​تدفق السوائل وتوصيل الصوديوم. تستجيب البقعة العميقة عن طريق تقليل إطلاق ATP ، ويحدث انخفاض لاحق في الكالسيوم من خلايا العضلات الملساء للشريان الوارد. والنتيجة المترتبة على ذلك هي توسع الأوعية وزيادة إفراز الرينين في محاولة لزيادة معدل الترشيح الكبيبي. يتراوح ضغط التنظيم الذاتي بين 80 و 180 ملم زئبق. خارج هذا النطاق ، تفشل هذه الآليات المذكورة أعلاه.


ارتفاع ضغط الدم الوعائي

ينجم تضيق الشريان الكلوي عن مرض التصلب الأذيني في الغالبية العظمى من المرضى ، أو بسبب خلل التنسج العضلي الليفي لجدار الشرايين لدى المريضات الأصغر سنًا عمومًا.

قد يتسبب RAS في ارتفاع ضغط الدم وقد يؤدي في النهاية إلى فشل كلوي. غالبًا ما يكون ثنائيًا ، وهو مسؤول عن ما يصل إلى 15 ٪ من المرضى الذين يحتاجون إلى غسيل الكلى على المدى الطويل. وهو مرتبط بتمدد الأوعية الدموية الأبهري أو الورم العصبي الليفي أو يمكن أن يكون مؤلمًا في الأصل

5٪ من حالات ارتفاع ضغط الدم ناتجة عن تضيق الشريان الكلوي (RAS).

10٪ من حالات RVH ناتجة عن مرض الحمى القلاعية

ميل قوي للشابات القوقازية (M: F = 8: 1)

إصابة الشريان الكلوي الثنائي بالامتداد إلى الجزء البعيد من الشريان وفروعه أمر شائع

التدخين عامل خطر بارز

هذا هو السبب على الأرجح في عدم حل التهاب الكبد الوبائي الثانوي إلى ARAS بعد إعادة تكوين الأوعية الدموية

الصورة العامة مختلطة حيث يلعب كل من الرينين وعوامل الحجم دورًا

2. تضخم الكلية المقابلة

3. فرط الترشيح
- يحدث في الكلى الوظيفية غير الفعالة مما يؤدي إلى تصلب كبيبات الكلى

إن تأثير ARBs على وظيفة الكلى المعتمدة على ATII هو أنه عندما تحجب ATII (يقيد الصادر) ، بطريقة ما ، سيزيد التضييق من ترشيح GFR. عندما تقوم بتوسيع ذلك ، يتم تحرير الضغط ، سينخفض ​​الترشيح.

كبار السن لديهم تكوين عصيدي.

3. HTN شديدة أو مقاومة

4. تدهور التحكم في ضغط الدم لدى مرضى ارتفاع ضغط الدم المتوافقين منذ فترة طويلة

5. تدهور وظائف الكلى مع ACEI

6. دليل على فرط الألدوستيرونية الثانوي (انخفاض بوتاسيوم البلازما ، ارتفاع الرينين)

7. الاستسقاء الرئوي المتكرر والوميض والإلحاح الناتج عن ارتفاع ضغط الدم (أكثر شيوعًا مع RAS الثنائي)
- في بعض الأحيان يكون المريض مستقرًا جدًا وفجأة يصاب بالوذمة الرئوية وهناك نوبات من ارتفاع ضغط الدم الملح.

8. المرضى كبار السن الذين يعانون من PVD (تشخيص الأوعية الدموية المحيطية)

9. لغط في البطن (OR 11.5)
- من المهم تسمع الأوعية الرئيسية في البطن.

10. آزوتيميا كلوية غير مفسرة

11. & gt 1.5 سم اختلاف في حجم الكلى في الولايات المتحدة (70٪ من الكلى الضامرة لدى كبار السن مرتبطة بـ ARAS)


نظام الرينين أنجيوتنسين والتحكم في ضغط الدم

ينظم نظام رينين أنجيوتنسين أو RAS ضغط الدم وتوازن السوائل في الجسم. عندما ينخفض ​​حجم الدم أو مستويات الصوديوم في الجسم ، أو يرتفع البوتاسيوم في الدم ، تطلق الخلايا في الكلى إنزيم الرينين. يقوم الرينين بتحويل مولد الأنجيوتنسين ، الذي يتم إنتاجه في الكبد ، إلى هرمون الأنجيوتنسين 1. يقوم الإنزيم المعروف باسم ACE أو الإنزيم المحول للأنجيوتنسين الموجود في الرئتين باستقلاب الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. يتسبب أنجيوتنسين 2 في انقباض الأوعية الدموية وزيادة ضغط الدم. يحفز أنجيوتنسين 2 إفراز هرمون الألدوستيرون في الغدد الكظرية ، مما يؤدي إلى احتفاظ الأنابيب الكلوية بالصوديوم والماء وإفراز البوتاسيوم. يعمل أنجيوتنسين 2 والألدوستيرون معًا على رفع حجم الدم وضغط الدم ومستويات الصوديوم في الدم لاستعادة توازن الصوديوم والبوتاسيوم والسوائل. إذا أصبح نظام الرينين أنجيوتنسين مفرط النشاط ، ينتج عنه ارتفاع مستمر في ضغط الدم.


مجموعة البطاقات التعليمية المشتركة

تعتبر مدرات البول الثيازيدية ، ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ، الخيار الأول ما لم يتم بطلانها.

Clonidine هو ناهض مستقبلات alpha-2. ينشط مستقبلات a2 في Nucleus Tractus Solitarius و Rostral Ventrolateral Medulla. إنه عمل هنا يقلل من النغمة الودية المركزية ، وهذا يقلل من سرعة القلب ، والانقباض ، وتضيق الأوعية ، مما يؤدي إلى انخفاض الضغط الشرياني المتوسط!

ميثيل دوبا هو دواء آخر مشلول مركزياً له تأثير مشابه له. (يتم استقلابه لأول مرة إلى ناهض a2)

هذه الأدوية هي الخيار الثاني في علاج ارتفاع ضغط الدم.

Clonidine هو دواء شلل الودي يعمل بشكل مركزي. غالبًا ما يسبب التخدير ونقص نوم حركة العين السريعة وبطء القلب وجفاف الفم والضعف الجنسي.

(في الواقع ، يمكن أن تسبب جميع الأدوية الخافضة للضغط تقريبًا ضعفًا جنسيًا عند الذكور)

ميثيل دوبا (Methyldopa) ، الشلل الودي الآخر ذو التأثير المركزي (غير المباشر) يمكن أن يسبب فقر الدم الانحلالي (اختبار كومبس إيجابي), فرط برولاكتين الدم ، والسمية الكبدية. لكن methyldopa هو DOC لارتفاع ضغط الدم أثناء الحمل.

برازوسين هو مضاد alpha-1. نادرًا ما تستخدم مضادات ألفا -1 في علاج ارتفاع ضغط الدم في الوقت الحاضر. إنها تعمل عن طريق الحجب الانتقائي لمستقبلات a1 ، مما يؤدي إلى انخفاض في TPR.

غالبًا ما تسبب مضادات alpha-1 انخفاض ضغط الدم الوضعي. يحدث هذا عادة بعد الجرعة الأولى من الدواء ، ويطلق عليه "ظاهرة الجرعة الأولى". وهذا يشكل خطر الإصابة بنقص التروية في عضلة القلب أو الدماغ والإغماء. لهذا السبب ، يبدأ المريض عادة بنصف الجرعة العادية.

قد تسبب حاصرات A1 ​​أيضًا الخفقان. قد ينتج سلس البول لأن انسداد a1 يسبب ارتخاء العضلة العاصرة. كما هو الحال مع معظم الأدوية الخافضة للضغط ، قد ينتج عن ذلك اختلال وظيفي جنسي ، ويمكن أن يشمل ذلك الانتصاب المستمر.

حاصرات بيتا تقلل النتاج القلبي (B1)

تمنع حاصرات بيتا نظام الرينين أنجيوتنسين. (تحفز مستقبلات B1 إطلاق الرينين من الخلايا المجاورة للكبيبات)

تشمل الآليات الأخرى تقليل إطلاق NE وتقليل النغمة الودية المركزية.

بروبرانولول هو مضاد بيتا غير محدد. Labetalol هو مضاد ألفا و ناهض بيتا الجزئي.

الموارد البشرية: بروبرانولول = نقصان (ب 1)

أول أكسيد الكربون: بروبرانولول = انخفاض (ب 1)

النغمة الوريدية: بروبرانولول = لم يتغير

انخفاض ضغط الدم الوضعي: بروبرانولول = مهمل

تُستخدم حاصرات بيتا في أي وقت يكون فيه ارتفاع ضغط الدم مع سيناريو مصاحب حيث تكون حاصرات ب فعالة. هذا يشمل:

1) ارتفاع ضغط الدم الأساسي الناتج عن فرط الحركة (بسبب زيادة ثاني أكسيد الكربون ، وعدم انتظام دقات القلب وما إلى ذلك)

2) عدم انتظام ضربات القلب فوق البطيني

3) اعتلال عضلة القلب الضخامي الانسدادي

5) ما بعد احتشاء عضلة القلب

6) طوارئ ارتفاع ضغط الدم (لابيتالول)

يسبب النيتروبروسيد زيادة في معدل ضربات القلب ، وانخفاض في النغمة الوريدية ، وانخفاض إجمالي في النتاج القلبي. وذلك لأن النغمة الوريدية المنخفضة تقلل التحميل المسبق ، وهذا يؤدي إلى انخفاض SV وارتفاع معدل ضربات القلب. يكون الانخفاض النسبي لـ SV أكبر من الزيادة في معدل ضربات القلب ، لذلك ينخفض ​​ثاني أكسيد الكربون قليلاً.

ينخفض ​​TPR أيضًا بسبب توسع الأوعية.

انخفاض ضغط الدم الوضعي بارز بسبب انخفاض TPR.

سوف يتراكم السيانيد إذا تم إعطاء نيتروبروسيد موسع الأوعية بجرعات عالية جدًا. سيؤدي ذلك إلى الحماض الاستقلابي ، وعدم انتظام ضربات القلب ، وانهيار القلب والأوعية الدموية. تذكر أن السيانيد يثبط المركب IV من سلسلة نقل الإلكترون ، مما يمنع الإنتاج الهوائي لـ ATP. تعتمد الخلايا العضلية القلبية كليًا على التنفس الهوائي!

إدارة ثيوسلفات الصوديوم أو هيدروكسي كوبالامين يحول دون تراكم السيانيد. يمكن أن تكون حالات التسمم بالسيانيد يعالج مع النتريت الأميل.

تدار النيتروبروسيد عن طريق الوريد. تقوم كرات الدم الحمراء باستقلابها ، وإطلاق السيانيد ، والذي يتم تحويله بعد ذلك إلى ثيوسيانات. هذان المنتجان الثانويان شديد السمية. كما يتم إفراز أكسيد النيتريك الذي ينتج عنه توسع الأوعية ، وهو مفيد في حالات ارتفاع ضغط الدم.

إدارة ثيوسلفات الصوديوم أو هيدروكسي كوبالامين لمنع تراكم السيانيد. إذا كان هناك بالفعل سمية السيانيد ، فقم بإعطاء نتريت الأميل إلى couteract / معالجته.

يسبب نيتوروبروسيد توسع الأوعية لكل من الأوردة والشرايين. هذا يؤدي إلى انخفاض عميق في TPR. كما أنه يقلل بشكل كبير من الحمل المسبق للقلب. هذا التحميل المسبق المنخفض هو سبب العديد من موانع الاستعمال ، والتي تشمل:

ضعف الدورة الدموية الدماغية: يؤدي انخفاض SV و CO إلى إعاقة تدفق الدم إلى الدماغ.

تضيق الأبهر: يقلل بشكل أكبر من تدفق الدم من خلال الشريان الأورطي المتضيق ، ويضعف قدرة القلب على الانقباض ضد زيادة الحمل اللاحق (قانون ستارلينج ، انخفاض EDV = انخفاض الانقباض).

الأدوية التي تسبب انخفاض التحميل المسبق هي بطلان في اعتلال عضلة القلب الضخامي.

لا تستخدمه أيضًا في المرضى غير القادرين على استقلاب النيتروبروسيد بأمان. يفتقر هؤلاء المرضى إلى إنزيم روداناز ، الذي يزيل سموم السيانيد عن طريق تفاعله مع مانحين الكبريت لتكوين ثيوسيانات. في هؤلاء المرضى تصل مستويات السيانيد بسهولة إلى درجة سمية

استخدم حاصرات بيتا (إسمولول) مع نيتروبروسيد.

يمكنك أيضًا استخدام مانع قناة Ca ++ الذي يعمل على القلب (فيراباميل) مع نتروبروسيد.

يقترح أن الهيدرالازين يثبط إطلاق Ca ++ من الشبكة الساركوبلازمية للعضلات الملساء. تشمل الآثار الجانبية:

ضعف العضلات ، صداع ، دوار ، خفقان القلب ، نقص تروية عضلة القلب.

قد يؤدي Hyrdralazine أيضًا إلى تعجيل ردود الفعل المناعية ، مما يؤدي إلى متلازمة الذئبةومرض المصل وفقر الدم الانحلالي والتهاب الأوعية الدموية.

المينوكسيديل هو موسع للأوعية يستخدم فقط في علاج ارتفاع ضغط الدم الشديد الذي يستجيب بشكل سيئ للأدوية الأخرى. هذا بسبب درجة سميته العالية. إنه دواء أولي يجب أن يحوله الكبد إلى الجزيء النشط. لذلك ، ليس دواءً جيدًا للاختيار في مرضى الكبد. يعزز فتح قنوات K + في أغشية العضلات الملساء ، مما يؤدي إلى فرط الاستقطاب والاسترخاء. إنه يعمل فقط على الشرايين وليس الأوردة.

مينوكسيديل ، موسع للأوعية يفتح قنوات K + ، عادة ما يسبب فرط الشعر. هذا هو النمو المفرط للشعر على الجسم. (قد يتسبب الديازوكسيد أيضًا في حدوث ذلك)

قد يسبب أيضًا انصباب التامور. عدم انتظام دقات القلب ، والخفقان ، والاحمرار كلها نتائج للتأثير القوي لتوسيع الأوعية. إذا كانت واضحة جدًا ، فقد تؤدي إلى فشل القلب!

قد تحدث تفاعلات تحسسية ، مثل متلازمة ستيفنز جونسون.

بسبب سميته العالية ، نادرًا ما يستخدم المينوكسيديل. ومع ذلك ، يمكن استخدامه محليًا لعلاج الصلع (لأنه يعزز فرط الشعر)

("mino" مثل "minotaur" ، وهي مغطاة بالشعر)

(أو: كلا العقارين اللذين يحمل اسم "OX" في الاسم يسببان نموًا مفرطًا للشعر)

فقط النيتروبروسيد لديه احتمالية قوية لانخفاض ضغط الدم الوضعي.

الهيدرالازين ، مينوكسيديل ، ديازوكسيد ، وفينولدوبام لديهم خطر ضئيل من انخفاض ضغط الدم الوضعي.

ضياءلا ينبغي أن تستخدم في zoxide ضياءbetics لأنه يسبب ارتفاع السكر في الدم (مقاومة الأنسولين). هذا التأثير الجانبي يحد أيضًا من استخدامه في حالات الطوارئ الحادة وليس العلاج المزمن.

لا تستخدمه في حالة ضعف تدفق الدم في المخ أو تضيق الأبهر لأن الديازوكسيد قد يسبب انخفاض ضغط الدم المفرط ، مما يؤدي إلى تفاقم كلتا الحالتين.

Fenoldopam هو ناهض D1 محدد. يقوم بتوسيع الأوعية الكلوية والمساريقية. لها عمر نصف قصير جدًا ، لذلك لا يمكن استخدامها في العلاج المزمن ، وبدلاً من ذلك يتم تخصيصها فقط لحالات الطوارئ المرتبطة بارتفاع ضغط الدم.

فينولدوبام مضاد استطباب في الزرق

يؤدي انخفاض ضغط الدم إلى انخفاض معدل الترشيح الكبيبي. يتم امتصاص المزيد من الصوديوم في النبيب القريب ، ويصل أقل من الصوديوم إلى البقعة الكثيفة. تتمثل وظيفة macula densa في الشعور بتركيز Na + للسائل الأنبوبي. يشير نقص الصوديوم في البقعة العميقة إلى أن الخلايا المجاورة للكبيبات تفرز الرينين. الرينين يشق مولد الأنجيوتنسين إلى أنجيوتنسين 1 إنزيمات ACE تحول الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2. يسبب أنجيوتنسين 2 تقلصًا تفضيليًا للشرايين الصادرة في الكبيبة ، مما يؤدي إلى استعادة معدل الترشيح الكبيبي. كما أنه يحفز إفراز الألدوستيرون ، مما يعزز امتصاص الكلى للملح والماء ، مما يؤدي أيضًا إلى استعادة BP و GFR.

يمكن أيضًا تحفيز إفراز الرينين عن طريق مستقبلات Beta-1 للخلايا المجاورة للكبيبات ومستقبلات التمدد في الشرايين الواردة.

تذكر أن هذا يؤدي إلى فتح قنوات Ca ++ ، وهو ما يفسر سبب تسببه في تضيق الأوعية وزيادة إطلاق الكاتيكولامينات والألدوستيرون من الغدة الكظرية.

مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 هي "السارتان" ، على سبيل المثال اللوسارتان.

(أنيوتنسينصecepرأوانتاجوني)

تعمل هذه الأدوية بشكل انتقائي على منع مستقبل AT1 ، وهو المستقبل المسؤول عن غالبية تأثيرات الأنجيوتنسين II ، مما يؤدي إلى توسع الأوعية وفقدان الملح / الماء. هؤلاء "سارتان"الأدوية تمنع الأنجيوتنسين 2 بشكل كامل من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

انخفاض ضغط الدم الوضعي (ظاهرة الجرعة الأولى)

فرط بوتاسيوم الدم (لأن يحجب الألدوستيرون)

وذمة وعائية (نادرة) ناجمة عن البراديكينين والتي قد تؤدي إلى انسداد مجرى الهواء واختناق! ينتفخ جلد الوجه والحلق واللسان خلال فترة من دقائق إلى ساعات. تذكر أن البراديكينين هو موسع وعائي قوي يزيد أيضًا من نفاذية الأوعية الدموية. تتمثل إحدى إجراءات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في تفكيك البراديكينين: وبالتالي تراكمه في المرضى الذين يتناولون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

سام للجنين ، لذا تجنبه أثناء الحمل

كابتوبريل هو inhbitors ACE. يمنع استخدام جميع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ("__prils") في:

حمل! (أدوية الفئة د)

تضيق الشريان الكلوي = يتطلب نظام رينين-أنجيوتنسين للحفاظ على GFR عن طريق انقباض الشرايين الصادر بوساطة أنجيوتنسين 2 التفضيلي. ها هو بطلان مطلق ، لأنك ستقتل المريض إذا قمت بإعطائه.

فرط بوتاسيوم الدم (لأنه يمنع الألدوستيرون)

مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين II ، مثل لوسارتان، لها موانع مماثلة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لأن التأثيرات والنظام الذي تعمل عليهما متماثلان.

بطلان تماما في تضيق الشريان الكلوي!

لا تستخدم في مرضى فرط بوتاسيوم الدم.

لا تستخدم أثناء الحمل (أدوية الفئة د)

لا تترافق مع سعال جاف أو وذمة وعائية لأنها لا تمنع استقلاب الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من البراديكينين.

"سرطانات"غالبًا مع مدرات البول الثيازيدية

جرب أولاً تعديلات أسلوب الحياة: إنقاص الوزن ، وخفض الصوديوم الغذائي ، والإقلاع عن التدخين ، وممارسة الرياضة أكثر.

ثم ، إذا لم يستجب ، فابدأ بأحد الخيارات الأولى من مضادات ارتفاع ضغط الدم (مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، ومدرات البول ، وحاصرات قنوات الكالسيوم ++)

يحتاج المريض المصاب بارتفاع ضغط الدم من المرحلة الثانية إلى العلاج بمزيج من دوائين. أحد هذه الأدوية هو مدر للبول الثيازيدية. يمكن أن يكون الآخر مثبطًا للإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أو مضادات مستقبلات AT ، أو مانع قناة Ca ++.

إذا فشل ذلك في تحقيق أهداف ضغط الدم ، أضف دواء آخر من وزارة الزراعة.


حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين

يلعب تنشيط نظام الرينين - أنجيوتنسين - الألدوستيرون (RAAS) دورًا مهمًا في تطور وتطور قصور القلب (HF). من المعروف أن أنجيوتنسين 2 ، أحد أقوى الهرمونات العصبية في هذا النظام ، يسبب تضيق الأوعية واحتباس الصوديوم وتضخم القلب وموت الخلايا والخلل البطاني والتأثيرات القلبية الوعائية الضارة الأخرى. تتم التوسط في معظم هذه الإجراءات من خلال مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من النوع 1 (AT1). تعمل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (ARBs) بشكل انتقائي على منع ارتباط الأنجيوتنسين II بمستقبلات AT1.

دليل على حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين كبديل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من HF المزمن

مع الفعالية المؤكدة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في HF مع وظيفة انقباضية منخفضة ، قام عدد من التجارب بتقييم فعالية حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بالمقارنة مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. أظهر تقييم Losartan في تجربة المسنين I (ELITE I) في المرضى المسنين الذين يعانون من أعراض قصور القلب والضعف الانقباضي LV عدم وجود فرق كبير في نقطة النهاية الأولية للزيادة المستمرة لـ & gt 0.3 ملغ / ديسيلتر في الكرياتينين في المصل بين مجموعتي اللوسارتان وكابتوبريل ، لكنها اقترحت نتائج أفضل على المدى الطويل مع بنك ARB.

أظهرت تجربة ثانية أكبر ، تقييم Losartan في The Elderly II (ELITE II) ، عدم وجود فرق مهم في الوفيات لجميع الأسباب مع العلاج باستخدام كابتوبريل مقابل اللوسارتان في المرضى الذين يعانون من HF. في الواقع ، يبدو أن مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين متفوقة بشكل هامشي على ARBs (نسبة الخطر 1.13 ، 95٪ CI 0.95-1.35 ، p = 0.16). على الرغم من أن هذه النتيجة يمكن تفسيرها على أنها دعم لإمكانية أن تمنح تأثيرات البراديكينين لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين فائدة عملية في المرضى الذين يعانون من قصور في القلب ، فقد تم اقتراح أن جرعة اللوسارتان المستخدمة في تجارب ELITE (50 مجم يوميًا) قد لا يحجب مستقبلات AT1 بالكامل.

بناءً على تجربة ELITE II ، استمر التوصية بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعوامل الخط الأول المختارة للمرضى الذين يعانون من HF وجزء طرد مكتئب ، ولكن إذا كان المرضى غير قادرين على تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لأحداث سلبية مثل السعال أو الوذمة الوعائية ، فقد تم تقديم ARBs كعوامل بديلة مفيدة لمنع RAAS. تم تقديم المزيد من الدعم لـ ARBs كإستراتيجية بديلة في المرضى الذين يعانون من عدم تحمل HF لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من خلال نتائج اختبار فالسارتان في تجربة قصور القلب (Val-HeFT) في مجموعة فرعية صغيرة من المرضى (7٪) وليس على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عند خط الأساس ، التي أظهرت انخفاضًا بنسبة 33٪ في الوفيات وانخفاضًا بنسبة 49٪ في الوفيات والمراضة مع فالسارتان.

تم تقديم الإجابة النهائية حول ما إذا كانت حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بديلًا فعالًا في المرضى الذين يعانون من HF الانقباضي والذين لا يتحملون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين من قبل Candesartan في قصور القلب: تقييم انخفاض معدل الوفيات والمراضة (CHARM) - تجربة بديلة. تم اختيار المرضى الذين يعانون من أعراض HF مع طرد منخفض وتاريخ عدم تحمل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين إما إلى ARB أو كانديسارتان أو الدواء الوهمي. ارتبط كانديسارتان بانخفاض كبير بنسبة 23٪ في النتيجة الأولية المركبة للوفيات القلبية الوعائية أو الاستشفاء في المستشفيات ذات التردد العالي (نسبة الخطر 0.77 ، 95٪ فاصل الثقة 0.67-0.89 ع = 0.0004).

وبالتالي ، فإن نتائج دراسة CHARM البديلة ، جنبًا إلى جنب مع تحليل المجموعة الفرعية في تجربة Val-HeFT لـ 7٪ من المرضى الذين لم يتناولوا مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، أظهرت أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين (على وجه التحديد كانديسارتان وفالسارتان) تمنح فائدة كبيرة للوفيات والمراضة. في المرضى الذين يعانون من HF الذين لا يتحملون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وبالتالي يشكلون استراتيجية بديلة جيدة لهؤلاء المرضى.

دليل على حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين بالإضافة إلى مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من التهاب الكبد المزمن

قامت تجربتان سريريتان كبيرتان حديثتان ، تجربة فالسارتان لفشل القلب (Val-HeFT) وتجربة CHARM-added ، بتقييم الفائدة على المراضة والوفيات من إضافة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من HF بالفعل على مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. في Val-HeFT ، بدأ فالسارتان بجرعة 40 مجم مرتين يوميًا ، ومعايرتها حتى 80 مجم مرتين يوميًا ثم إلى 160 مجم مرتين يوميًا على خلفية العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (93٪) وحاصرات بيتا (35٪) في المرضى الذين يعانون من قلل HF الانقباضي المصحوب بأعراض من نقطة النهاية المشتركة للوفيات والمراضة بنسبة 13.2٪.

كان هذا في المقام الأول بسبب انخفاض بنسبة 24 ٪ في معدل الاستشفاء من HF ، وليس الوفيات. أظهرت تجربة CHARM-added أيضًا أنه في المرضى الذين يعانون من أعراض ضغط الدم الانقباضي والذين يخضعون بالفعل للعلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وحاصرات بيتا (55٪) ، قلل كانديسارتان من الموت القلبي الوعائي أو الاستشفاء بفشل القلب (معدل ضربات القلب غير المعدل 0.85 95٪ CI 0.75-0.96 p = 0.01).

دليل على حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من HF المزمن وجزء طرد محفوظ (HF-PEF)

وقد ثبت أن حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين ومثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تعمل على إبطاء تقدم تضخم البطين الأيسر أو تحريضه على الانحدار من خلال تأثيرها على ضغط الدم وعلى عضلة القلب ولكنها فشلت في إثبات أي فائدة للوفيات في HF-PEF. قيمت التجربة المحفوظة بواسطة CHARM ما إذا كان كانديسارتان سيكون له تأثير مفيد على النتيجة المركبة للوفيات القلبية الوعائية أو الاستشفاء HF في المرضى الذين يعانون من HF-PEF ولم تظهر أي فرق كبير في نقطة النهاية الأولية للوفاة القلبية الوعائية أو الاستشفاء HF (HR 0.89 ، 95٪ CI 0.77-1.03 ص = 0.118). وبالمثل ، في تجربة I-PRESERVE ، لم يُظهر العلاج بـ irbesartan أي فائدة كبيرة في جميع أسباب الوفيات أو الاستشفاء من CV في المرضى الذين يعانون من HF-PEF.

دليل على حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين في المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب

كانت مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مفيدة باستمرار في تحسين المراضة والوفيات في المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب. تم تقييم حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين لفائدة المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب ، سواء كبديل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وعند إضافتهم إلى العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. في التجربة المثلى في احتشاء عضلة القلب مع مضادات الأنجيوتنسين 2 لوسارتان (OPTIMAAL) ، أظهر اللوسارتان (50 مجم / يوم) ، عند مقارنته بمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، كابتوبريل (150 مجم / يوم) ، في المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب الحاد. نزعة قوية ولكن غير مهمة لصالح الكابتوبريل على اللوسارتان في نقطة النهاية الأولية للوفيات لجميع الأسباب (RR 1.13، 95٪ CI 0 • 99–1 • 28، p = 0.07).

وصلت نقطة النهاية المحددة مسبقًا لوفيات السيرة الذاتية إلى أهمية لصالح كابتوبريل (p = 0.03) واتجه الاستشفاء الأول HF لصالح كابتوبريل (RR للوسارتان: كابتوبريل 1.16 ، 95٪ CI 0.98 ، 1.37 ، p = 0.07). قد تكون الجرعة المنخفضة نسبيًا ومسار امتصاص اللوسارتان البطيء في هذه الدراسة قد ساهم في هذه النتائج. قارن فالسارتان في تجربة احتشاء عضلة القلب الحاد (VALIANT) تأثيرات فالسارتان أو كابتوبريل أو كليهما في مجموعة مرضى عالية الخطورة مع دليل سريري أو إشعاعي على HF و / أو دليل على خلل وظيفي في انقباض البطين الأيسر بعد احتشاء عضلة القلب الحاد ، وأثبت أن فالسارتان كان مشابهًا لـ كابتوبريل من حيث معدل الوفيات الإجمالي وكذلك نقطة النهاية المركبة للنتائج القلبية الوعائية القاتلة وغير المميتة.

في حين أن المرضى الذين يتلقون علاجًا مشتركًا قد عانوا من أكثر الأحداث الضائرة المتعلقة بالعقاقير ، كانت الأحداث الضائرة أقل شيوعًا في العلاج الأحادي ، حيث كان انخفاض ضغط الدم والخلل الكلوي أكثر شيوعًا في مجموعة فالسارتان والسعال والطفح الجلدي واضطراب التذوق أكثر شيوعًا في مجموعة كابتوبريل.

دليل على حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في الخلل الوظيفي البطيني الأيسر الانقباضي

يوصى باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لجميع المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي في البطين الأيسر الانقباضي بدون أعراض لتقليل التقدم إلى HF. ومع ذلك ، في الوقت الحاضر لا توجد بيانات لدعم الجمع بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي في البطين الأيسر الانقباضي. على الرغم من عدم وجود بيانات لتأكيد تكافؤ حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في هذه الفئة من المرضى ، فإن البيانات المأخوذة من مرضى ما بعد MI والمرضى الذين يعانون من أعراض قصور القلب في تجارب VALIANT و CHARM تسمح لنا باستقراء أن ARBs و valsartan و candesartan ، يجب استخدامه في المرضى الذين يعانون من خلل وظيفي في البطين الأيسر الانقباضي غير المصحوب بأعراض والذين لا يتحملون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.

الاختلافات بين الأدوية داخل الفصل

هل جميع ARBs متماثلون؟

على الرغم من أن جميع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين كمجموعة تحجب مستقبلات AT1 ، إلا أنها تختلف في الحرائك الدوائية ، بما في ذلك الاختلافات في خصائص الارتباط. تم تصنيف عداء مستقبلات AT1 على أنه لا يمكن التغلب عليه ولا يمكن التغلب عليه بناءً على القدرة على تحويل منحنى استجابة تركيز أنجيوتنسين II إلى اليمين. يشير العداء الذي يمكن التغلب عليه إلى أنه يمكن التغلب على الحصار من قبل الخصم بتركيزات متزايدة من ناهض أو أنجيوتنسين II ، بينما مع العداء الذي لا يمكن التغلب عليه ، لا يمكن التغلب على الحصار الذي يفرضه الخصم بتركيزات متزايدة من أنجيوتنسين 2.

وبالتالي ، فإن العداء الذي لا يمكن التغلب عليه يرتبط بانخفاض في استجابة الأنجيوتنسين II القصوى بينما العداء الذي لا يمكن التغلب عليه ليس كذلك. مع استخدام حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، تزداد تركيزات أنجيوتنسين 2 في البلازما نتيجة مقاطعة التغذية الراجعة السلبية في RAAS. يوفر هذا الأساس المنطقي النظري لمزيد من الفوائد السريرية باستخدام مناهض مانع مستقبلات AT1 الذي لا يمكن التغلب عليه. من غير المرجح أن يتم التغلب على مناهض مستقبلات AT1 الذي لا يمكن التغلب عليه وطويل المفعول والذي يظهر خصائص ربط محكمة بالمستويات الأعلى من الأنجيوتنسين II المنتشر. فالسارتان ، وإربيسارتان ، وكانديسارتان ومستقلب نشط من اللوسارتان ، هي مضادات مستقبلات AT1 لا يمكن التغلب عليها ، في حين أن اللوسارتان مضاد يمكن التغلب عليه.

ما إذا كان هذا عاملاً مساهماً في النتائج الأفضل التي شوهدت في التجارب السريرية باستخدام فالسارتان أو كانديسارتان مقارنة باللوسارتان في المرضى الذين يعانون من HF ، غير واضح. تؤكد نتائج الفعالية السريرية الأفضل مع جرعة أعلى من اللوسارتان كما تم تناوله في القسم التالي على أهمية الجرعة المناسبة لهذه العوامل ، والتي قد تفسر بعض الاختلافات في النتائج في التجارب السريرية مع بعض العوامل.

هل هو الدواء أم هو الجرعة؟

عامل مهم آخر يجعل تفسير الاختلافات في الفوائد التي لوحظت بين مختلف ARBs صعبًا هو مسألة الجرعات المناسبة. قد يكون اختيار الجرعة المناسبة للعامل العلاجي بنفس أهمية اختيار العامل العلاجي الصحيح. على سبيل المثال ، استراتيجية الجرعات 50 ملغ / يوم من اللوسارتان مقابل 150 ملغ / يوم من كابتوبريل فضلت استخدام كابتوبريل في تجربة OPTIMAAL ، وفضلت استخدام كابتوبريل على اللوسارتان في المرضى الذين يعانون من قصور قلبي متوسط ​​إلى شديد في تجربة ELITE II.

تمت معالجة مشكلة الجرعات في تجربة HEAAL (تقييم نقطة النهاية لفشل القلب من Angiotensin I Antagonists Losartan) التي قارنت آثار الجرعة العالية (150 مجم يوميًا) مقابل الجرعة المنخفضة (50 مجم يوميًا) من اللوسارتان على النتائج السريرية في 3846 مريضًا مصابًا بجرعة. NYHA Class II-IV فشل القلب ، LVEF 40٪ أو أقل ، وعدم تحمل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. في هؤلاء المرضى ، قلل لوسارتان 150 ملغ يوميًا من معدل الوفاة أو الدخول بسبب قصور القلب مقارنة باللوسارتان 50 ملغ يوميًا (HR 0 · 90 ، 95٪ CI 0 · 82-0 · 99 p = 0 · 027). كان القصور الكلوي وانخفاض ضغط الدم وفرط بوتاسيوم الدم أكثر شيوعًا بشكل طفيف في مجموعة 150 مجم عنها في مجموعة 50 مجم ، لكن هذه الأحداث الضائرة لم تؤد إلى توقف العلاج بشكل ملحوظ في مجموعة 150 مجم.

تؤكد هذه النتائج على قيمة جرعات ARB المعايرة لمنح فائدة سريرية ، وأن الجرعة مهمة بالفعل. يتضح من HeaAL أنه يجب استخدام لوسارتان لعلاج مريض يعاني من قصور في القلب ، يجب أن تكون الجرعة المستهدفة 150 مجم ، ولكن بحذر لفرط بوتاسيوم الدم ، ضعف وظائف الكلى أو انخفاض ضغط الدم مقارنة بجرعة 50 مجم يوميا. وبالمثل ، في التجارب السريرية لاثنين من المرضى المعرضين لمخاطر عالية مع تضخم البطين الأيسر وارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري ، ارتبطت الجرعات العالية من اللوسارتان التي تصل إلى 100 ملغ / يوم مع انخفاض كبير في حدوث HF ، مما أثار التساؤل عما إذا كان أعلى. يمكن أن تكون جرعات اللوسارتان أكثر فعالية في تقليل نتائج القلب والأوعية الدموية في OPTIMAAL و ELITE II.

اختبرت VALIANT جرعة أعلى من فالسارتان (160 مجم مرتين يوميًا) ، وهي جرعة أعلى من جرعتها المعتادة في ارتفاع ضغط الدم (160 مجم يوميًا). قد يكون هذا قد ساهم في فائدته المكافئة مقارنةً بكابتوبريل في تلك التجربة. حقيقة أن هناك انخفاضًا أكبر في ضغط الدم وتأثيرات ضائرة مرتبطة بانخفاض ضغط الدم أكثر تكرارًا مع فالسارتان في VALIANT مقارنة مع اللوسارتان في OPTIMAAL بالنسبة إلى مقارنة كابتوبريل ، يدعم هذا الرأي أيضًا.

بالنظر إلى أن فالسارتان كان فعالًا مثل كابتوبريل في تقليل الوفيات والأحداث القلبية الوعائية الضائرة الأخرى ، فإن السؤال الذي طرحته تجربة VALIANT هو ما إذا كان المرضى المعرضون لمخاطر عالية يجب أن يتلقوا مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو ARB بعد احتشاء عضلة القلب الحاد. قد يؤثر عدد من العوامل على الاختيار بين هذين العاملين بما في ذلك الخبرة السريرية التراكمية والتحمل.

على عكس تجارب HF ، حيث ثبت أن العلاج المشترك مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARBs مفيد في أمراض القلب والأوعية الدموية (Val-HeFT) والوفيات (CHARM) ، أظهرت تجربة VALIANT أن العلاج المشترك أدى إلى زيادة الأحداث الضائرة دون تحسين بشكل عام نجاة. تم تقديم عدد من الأسباب للنتائج المتناقضة في الذراع المركبة لـ VALIANT مقارنة بتلك الخاصة بتجارب CHARM و Val-HeFT.

أولاً ، يختلف التاريخ الطبيعي لاحتشاء عضلة القلب الحاد (VALIANT) عن HF المزمن. تميل الاستشفاء في المستشفى إلى أن تكون حدثًا مهمًا لمرضى HF المزمن ، في حين أن مرضى احتشاء عضلة القلب يميلون إلى الإصابة باحتشاء متكرر وموت قلبي مبكر. قد تكون التأثيرات الرئيسية للأدوية التي تمنع RAAS هي انخفاض أحداث HF ، كما كان التأثير الرئيسي الذي ظهر مع ARBs في دراسات CHARM و Val-HeFT. وبالتالي قد يكون من الأسهل إظهار فائدة العلاج المركب مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين في HF مقارنة بمرضى احتشاء عضلة القلب. بالإضافة إلى ذلك ، في دراسات CHARM و Val-HeFT ، تمت إضافة ARB إلى العلاج في المرضى الذين تناولوا بالفعل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين على المدى الطويل ، بينما في VALIANT بدأ كلا العقارين بشكل متزامن.

يُلاحظ هروب RAAS في المرضى الذين يتلقون علاجًا مزمنًا لتثبيط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين حيث يتشكل أنجيوتنسين 2 بشكل كبير من خلال مسارات لا تحتوي على ACE. في هذه الحالة ، قد يكون من الأرجح رؤية تأثير مفيد إذا تمت إضافة ARB. ولكن في حالة ما بعد احتشاء عضلة القلب ، إذا تم بدء كل من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين و ARB معًا ، فقد لا تكون آلية الهروب موجودة مما يؤدي إلى تقليل الاستفادة من ARB.

علاوة على ذلك ، فإن VALIANT هي التجربة الوحيدة من بين تجارب ARB التي تمت فيها معايرة جرعة مثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين حتى الحد الأقصى المستهدف. أدى ذلك إلى جرعة أعلى من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في VALIANT (متوسط ​​جرعة كابتوبريل 117 مجم) مقارنة بـ CHARM (متوسط ​​جرعة كابتوبريل حوالي 80 مجم). قد يكون هذا قد قلل من فرص ملاحظة التأثير المفيد لإضافة ARB في VALIANT.

أيضًا ، استخدمت تجربة VALIANT جرعة عالية من فالسارتان (160 مجم مرتين يوميًا) في ذراع العلاج الأحادي ، ولكن هذه الجرعة تم تخفيضها إلى النصف في الذراع المركبة ، مما يزيد من احتمال أن الجرعة قد لا تكون عالية بما يكفي لإظهار فائدة عند إضافتها لتثبيط جرعة كاملة من الإنزيم المحول للأنجيوتنسين.كان هذا على عكس CHARM و Val-HeFT ، اللذان يستخدمان جرعات عالية من ARB في جميع المرضى. مجتمعة ، لا تدعم البيانات الإضافة الروتينية لـ ARBs إلى العلاج القياسي مع الجرعات المستهدفة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا في المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب الحاد.

الادارة

بدء وصيانة

عند استخدامها ، يجب أن تبدأ مضادات مستقبلات الأنجيوتنسين بجرعات البداية (انظر الجدول الأول والجدول الثاني).

الجدول الأول.
المخدرات الجرعة (الجرعات) اليومية الأولية الجرعات القصوى متوسط ​​الجرعات المحققة في التجارب السريرية
كانديسارتان 4-8 مجم مرة واحدة 32 مجم مرة واحدة 24 ملغ / يوم
اللوسارتان 25-50 مجم مرة واحدة 50-150 مجم مرة واحدة 129 مجم / يوم
فالسارتان 20-40 مجم مرتين 160 مجم مرتين 254 مجم / يوم
الجدول الثاني.
المخدرات الجرعة الأولية اليومية الجرعة اليومية القصوى تمت الموافقة على بيان
إبروسارتان 600 مجم 800 مجم ارتفاع ضغط الدم
ايربيسارتان 150 مجم 300 مجم ارتفاع ضغط الدم واعتلال الكلية السكري
أولميسارتان 20 مجم 40 مجم ارتفاع ضغط الدم
تلميسارتان 40 مجم 80 مجم ارتفاع ضغط الدم والوقاية الأولية من الأمراض القلبية الوعائية في المرضى المعرضين لمخاطر عالية

يجب إعادة تقييم ضغط الدم (بما في ذلك تغيرات ضغط الدم الوضعي) ووظيفة الكلى والبوتاسيوم في غضون أسبوع إلى أسبوعين بعد البدء ومتابعتها عن كثب بعد التغييرات في الجرعة. المرضى الذين يعانون من ضغط الدم الانقباضي أقل من 80 مم زئبق ، وانخفاض الصوديوم في الدم ، وداء السكري ، وضعف وظائف الكلى يستحقون مراقبة خاصة أثناء العلاج باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين. يتم تحقيق المعايرة بشكل عام عن طريق مضاعفة الجرعات. بالنسبة للمرضى المستقرين ، من المعقول إضافة العلاج بعوامل حاصرات بيتا قبل الوصول إلى الجرعات المستهدفة الكاملة من أي من ACEIs أو ARBs.

مخاطر العلاج مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين هي تلك التي تعزى إلى قمع تحفيز الأنجيوتنسين. تكون مخاطر انخفاض ضغط الدم والضعف الكلوي وفرط بوتاسيوم الدم أكبر عند الدمج مع مثبط آخر لهذا المحور ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مضادات الألدوستيرون.

العمل الدوائي

الأساس المنطقي لاستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في قصور القلب

تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين عمل الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، وهو إنزيم تحويل الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 ، وتقليل الأنجيوتنسين 2 (الشكل 1). ومع ذلك ، فإن العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين لا يؤدي إلى قمع كامل لمستويات أنجيوتنسين 2 ، والتي تزداد تدريجياً على الرغم من العلاج المزمن بجرعة عالية من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (ظاهرة هروب مثبطات Ace). يؤدي التثبيط التنافسي للإنزيم المحول للأنجيوتنسين إلى زيادات في كل من الرينين والأنجيوتنسين 1 ، والتي تميل بعد ذلك إلى التغلب على الحصار المفروض على هذا الإنزيم. بالإضافة إلى ذلك ، يحدث إنتاج الأنجيوتنسين 2 أيضًا من خلال مسارات لا تحتوي على الإنزيم المحول للأنجيوتنسين (مثل الكيماز ، والكاليكرين ، والكاثيبسين جي والتونين) ، والتي تحول الأنجيوتنسين 1 إلى أنجيوتنسين 2 (مسارات غير آيس (الشكل 1). وقدمت هذه الاعتبارات الأساس المنطقي للتطور من حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين التي توفر حماية كاملة ضد الأنجيوتنسين II عن طريق الحجب المباشر لمستقبل AT1.

يُعتقد أيضًا أن التأثيرات المفيدة لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ترجع جزئيًا إلى زيادة تأثير البراديكينين. تمنع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين تفكك البراديكينين (الشكل 1) ، الذي له نشاط موسع للأوعية مباشر وغير مباشر من خلال إطلاق أكسيد النيتريك والبروستاجلاندين ، بالإضافة إلى وجود تأثيرات مضادة للتخثر ومضادة للتخثر يمكن أن تكون مفيدة في قصور القلب. من ناحية أخرى ، من المحتمل أيضًا أن يكون البراديكينين مسؤولاً عن التفاعل الضار للسعال باستخدام مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين. بالمقارنة مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، فإن حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين لا تزيد البراديكينين ولا تسبب السعال. تشير هذه الاختلافات في التعديل الهرموني العصبي والتأثيرات الضائرة بين مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات مستقبل الأنجيوتنسين إلى أن فوائد ومخاطر هذه العوامل قد تختلف في المرضى الذين يعانون من HF.

مؤشرات وموانع

ملخص الفوائد السريرية والمبادئ التوجيهية الحالية

تمت دراسة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في تجارب سريرية واسعة النطاق وتقرر أنها مفيدة:

في مرضى HF الذين يعانون من انخفاض LVEF ، والذين يعانون من عدم تحمل مثبطات ACE- (الإنزيم المحول للأنجيوتنسين).

كعلاج إضافي لمرضى HF الذين يعانون من انخفاض LVEF والذين يعالجون بالفعل بمثبطات Ace وحاصرات بيتا.

في مرضى ما بعد احتشاء عضلة القلب الذين تركوا الخلل الوظيفي الانقباضي البطيني والذين يعانون من عدم تحمل مثبطات الآس.

توصي إرشادات ACCF / AHA الحالية لتشخيص وإدارة قصور القلب باستراتيجيات العلاج التالية مع ARBs في المرضى الذين يعانون من HF:

في المرضى المعرضين لخطر الإصابة بقصور القلب (المرحلة أ):

يمكن أن تكون حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مفيدة في الوقاية من HF في المرضى المعرضين لخطر كبير لتطوير HF الذين لديهم تاريخ من أمراض الأوعية الدموية لتصلب الشرايين أو داء السكري أو ارتفاع ضغط الدم مع عوامل الخطر القلبية الوعائية المرتبطة بها (الفئة IIa ، مستوى الدليل C).

في المرضى الذين يعانون من تشوهات هيكلية قلبية أو إعادة تشكيل ولم تظهر عليهم أعراض قصور القلب (المرحلة ب):

يجب إعطاء ARB لمرضى ما بعد MI بدون HF والذين لا يتحملون ACEIs ولديهم LVEF منخفض. (الدرجة الأولى ، مستوى الدليل: ب).

يمكن أن تكون مثبطات Ace أو ARBs مفيدة في المرضى الذين يعانون من ارتفاع ضغط الدم و LVH ولا توجد أعراض لفيروس HF. (الفئة IIa ، مستوى الدليل: ب).

يمكن أن تكون حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين مفيدة في المرضى الذين يعانون من انخفاض EF وعدم وجود أعراض HF والذين لا يتحملون ACEIs (الفئة IIa ، مستوى الدليل: C).

في المرضى الذين يعانون من الأعراض الحالية أو السابقة لـ HF (المرحلة C):

يوصى باستخدام حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (انظر الجدول 1) في المرضى الذين يعانون من أعراض حالية أو سابقة من HF وانخفاض LVEF الذين يعانون من عدم تحمل ACEI (الفئة الأولى ، مستوى الدليل: أ).

حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 من المعقول استخدامها كبدائل لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين كعلاج من الدرجة الأولى للمرضى الذين يعانون من HF الخفيف إلى المعتدل وانخفاض LVEF ، خاصةً للمرضى الذين يتناولون بالفعل حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين 2 (الفئة IIa ، مستوى الدليل: A).

يمكن اعتبار إضافة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى الذين يعانون من أعراض مستمرة والذين يعانون من انخفاض LVEF والذين يعالجون بالفعل بالعلاج التقليدي لمثبطات Ace وحاصرات بيتا. (الفئة IIb ، مستوى الدليل: B).

لا يُنصح بالاستخدام الروتيني المشترك لمضادات ACEI و ARB و الألدوستيرون للمرضى الذين يعانون من أعراض حالية أو سابقة لفيروس الكبد الوبائي وانخفاض LVEF. (الدرجة الثالثة ، مستوى الدليل: ج).

لا ينبغي إعطاء مرضى HF حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين إذا كان لديهم:

من ذوي الخبرة ردود الفعل السلبية التي تهدد الحياة (الوذمة الوعائية أو الفشل الكلوي anuric) أثناء التعرض السابق للدواء.

انخفاض شديد في ضغط الدم الجهازي (ضغط الدم الانقباضي أقل من 80 ملم زئبق).

زيادة ملحوظة في مستويات الكرياتينين في الدم (أكبر من 3 ملغ لكل ديسيلتر أو معدل الترشيح الكبيبي & لتر 40 مل / دقيقة).

تضيق الشريان الكلوي الثنائي.

مستويات مرتفعة من البوتاسيوم في الدم (أكبر من 5.5 ميلي مكافئ لكل لتر).

عدم تحمل مثبطات Ace بسبب انخفاض ضغط الدم والقصور الكلوي وفرط بوتاسيوم الدم. من المرجح أن تؤدي حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين إلى انخفاض ضغط الدم وتفاقم وظائف الكلى وفرط بوتاسيوم الدم. تكون الوذمة الوعائية أقل شيوعًا مع حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين ، ولكن هناك حالات من المرضى الذين أصيبوا بوذمة وعائية لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ولاحقًا إلى حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين.

لا ينصح بالاستخدام الروتيني المشترك لمضادات ACEI و ARB و الألدوستيرون في مرضى HF.

تأثيرات غير مرغوبة

مخاطر العلاج مع حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين هي تلك التي تعزى إلى قمع تحفيز الأنجيوتنسين. هذه المخاطر ، التي تشمل انخفاض ضغط الدم ، والضعف الكلوي ، وفرط بوتاسيوم الدم ، تكون أكبر في مرضى السكري ، والمرضى الذين يعانون من انخفاض في وظائف الكلى الأساسية ، والمرضى المسنين أو عند دمجها مع مثبط آخر لهذا المحور ، مثل مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مضادات الألدوستيرون.

تشمل الآثار الجانبية الأخرى المدرجة الصداع والنعاس والإسهال وإحساس بطعم غير طبيعي وطفح جلدي. بالمقارنة مع مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يحدث السعال بشكل أقل مع حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بسبب عدم وجود زيادة ملحوظة في مستويات البراديكينين. فشل الكبد ، ردود الفعل التحسسية ، قلة الكريات البيض ، الوذمة الوعائية نادرة ولكن تم الإبلاغ عنها باستخدام ARB. لا ينبغي وصف حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين أثناء الحمل (أدوية من الفئة C / D) بسبب عيوب خلقية. مثل الأدوية الأخرى الخافضة للضغط ، ارتبطت حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين أيضًا بالضعف الجنسي.

النهج البديلة

في الوقت الحاضر ، بناءً على خبرة وفعالية أكبر بكثير لمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين مقارنةً بمضادات مستقبلات الأنجيوتنسين ، تستمر مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في أن تكون العلاج الأول لمرضى HF مع انخفاض EF ومرضى ما بعد احتشاء عضلة القلب. في المرضى الذين لا يتحملون مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين ، يجب استخدام حاصرات مستقبل الأنجيوتنسين بالجرعات المستهدفة المستخدمة في التجارب السريرية كعوامل بديلة. لا يوصى بالإضافة الروتينية لـ ARBs إلى العلاج بمثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين في المرضى المعرضين لمخاطر عالية بعد احتشاء عضلة القلب. ومع ذلك ، في حالة HF المزمن ، يمكن النظر في إضافة حاصرات مستقبلات الأنجيوتنسين في المرضى الذين لا يزالون يعانون من أعراض قصور القلب أو ارتفاع ضغط الدم غير المنضبط ، على الرغم من الجرعات المستهدفة من مثبطات الإنزيم المحول للأنجيوتنسين وحاصرات بيتا. حتى في هذه المجموعة من المرضى الذين يعانون من أعراض عالية ، فمن غير الواضح في الوقت الحالي ما إذا كان ينبغي إضافة مثبط الألدوستيرون أو ARB أولاً.

مراجع:

حقوق النشر & # 169 2017 ، 2013 دعم القرار في الطب ، LLC. كل الحقوق محفوظة.

لم يشارك أي راع أو معلن في المحتوى المقدم من Decision Support in Medicine LLC أو الموافقة عليه أو دفع ثمنه. المحتوى المرخص هو ملك لـ DSM ومحمي بحقوق النشر.


تورط جهاز المناعة في تطور مرض الكلى

توضح الأمثلة أعلاه كيف يساهم عدم انتظام الجهاز المناعي في بدء مرض الكلى. هناك تداخل كبير في الآليات التي تتسبب بها أمراض الكلى المناعية المباشرة وغير المباشرة ، ويؤدي تطور كل منهما في النهاية إلى الفشل الكلوي المزمن. يلعب الجهاز المناعي دورًا رئيسيًا في تطور أمراض الكلى ، بما في ذلك تلك التي تبدأ بآليات غير مناعية مثل نقص تدفق الدم أو التهاب الحويضة والكلية الانسدادي.

أثناء إصابة الكلى الحادة (AKI) بعد إصابة الأنسجة المعقمة ، على سبيل المثال بعد احتشاء الشريان الكلوي أو من خلال السموم ، يتم تنشيط الخلايا المناعية داخل الكلى. تعمل الخلايا الظهارية الكلوية التالفة على تنشيط مسارات الاستجابة للضغط ، مما يؤدي إلى إفراز السيتوكينات والعوامل النشطة في الأوعية 5. بالإضافة إلى ذلك ، يتم تنشيط البلاعم المقيمة و DC بواسطة الأنماط الجزيئية المرتبطة بالخطر (DAMPs) ، والتي يتم إطلاقها بواسطة الخلايا الظهارية الكلوية والنخرية. تقوم الخلايا المنشطة معًا بتجنيد المزيد من الكريات البيض وتبدأ استجابة مناعية لإزالة الحطام والأنسجة الميتة قبل أن يتم إصلاح الأنسجة 5. على الرغم من أن الاستجابة المناعية ضارة على المدى الطويل إذا استمرت ، إلا أنها ضرورية لإصلاح الأنسجة. نادرًا ما يمكن استعادة الضرر الشديد ، ولكن غالبًا ما تلتئم الكلى بعد إصابة إقفارية معتدلة. الآليات التي ينظم بها الجهاز المناعي عملية الشفاء ليست مفهومة بالكامل. تم تورط DCs ، الضامة والخلايا التائية التنظيمية ، وكذلك السيتوكينات IL-10 و IL-22 ، 38 ، 39. يمكن ملاحظة تحول النمط الظاهري في البلعمات أحادية النواة الكلوية من معقد مستضد الخلايا الليمفاوية 6 المسببة للالتهاب ، والموضع C (مرتفع Ly6C) إلى النمط الظاهري المرتبط بمضادات الالتهاب المنخفضة Ly6C كجزء من الدقة الطبيعية بعد الاستجابات الأولية لـ AKI (الشكل 2). ) 40. لا يزال من غير المؤكد كيف يتم تشغيل هذا التبديل.

التقدم عكس دقة العمليات الالتهابية في الكلى. المسارات التالية لإصابة الكلى الحادة وتنشيط الخلايا المناعية الكلوية الحارسة. التحول الأولي إلى النمط الظاهري للالتهاب وحيدات النوى الذي يتميز بالتعبير الملحوظ عن مستضد الخلايا الليمفاوية للبروتين السكري 6 الموضعي المركب C (مرتفع Ly6C). يفضّل التحول الظاهري إلى النمط الظاهري المضاد للالتهابات (منخفض Ly6C) إصلاح الأنسجة والعودة إلى التوازن المناعي. ومع ذلك ، يؤدي الالتهاب المتكرر أو المطول إلى نخر الخلايا وتغير ليفي وأمراض الكلى المزمنة.

في حالة عدم وجود عوامل مضادة للالتهابات أو بعد تلف الأنسجة الشديد ، يساهم الجهاز المناعي بشكل أكبر في تطور مرض الكلى المزمن وتطوره. كنتيجة لأي أمراض كلوية أولية ، قد تتسلل الخلايا المناعية إلى الأنسجة التالفة استجابةً لـ DAMPs والعوامل الكيميائية. يبدو أن هذه الخلايا تنشط بطريقة لا تعزز الشفاء وتديم العملية الالتهابية بدلاً من ذلك. يؤدي تلف الأنسجة أيضًا إلى إطلاق مستضدات "مخفية" سابقًا ، والتي يمكن التعرف عليها بواسطة الخلايا التائية النشطة. هذه من جديد تم اقتراح تكوين المناعة الذاتية كآلية تحافظ على الاستجابة المناعية 38. تؤدي إعادة التشكيل التدريجي في النهاية إلى ضمور أنبوبي وتندب خلالي ، والذي يظهر سريريًا على أنه تدهور وظيفة الكلى 1.

علاج القصور الكلوي الحاد ومرض الكلى المزمن داعم ، بهدف إبطاء التقدم إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة ، الأمر الذي يتطلب العلاج بالبدائل الكلوية. لم يتم تطوير العلاجات المستهدفة حتى الآن ، كما أنها غير متوفرة للعديد من أمراض الكلى المناعية. يتم التعامل مع هذه الأخيرة عادة عن طريق تثبيط المناعة العام ، على سبيل المثال مع الكورتيكوستيرويدات. ومع ذلك ، فقد تم تحديد العديد من المستضدات المستهدفة لأمراض المناعة الذاتية الكلوية الأولية ، مما يعني أن العلاج الموجه يمكن ، من الناحية النظرية ، أن يكون ممكنًا. على سبيل المثال ، تم استخدام نموذج فأري لمرض مضاد GBM لإثبات أنه يمكن تقليل نشاط المرض عن طريق تحريض تحمل الغشاء المخاطي من خلال إعطاء الأنف لببتيد مناعي من الهدف المضاد لـ GBM α3 (IV) NC1 41. ومع ذلك ، بالنسبة للعديد من الأمراض ، لا يزال المستضد المستهدف الدقيق وحلقاته الرئيسية غير معروفين. بالإضافة إلى ذلك ، غالبًا ما تحدث المظاهر السريرية للمرض في وقت متأخر نسبيًا في التسبب في المرض ، عندما يكون قد حدث بالفعل ضرر كبير. على الرغم من زيادة المعرفة بالحساسية الجينية ، لا تزال العوامل البيئية ضرورية لبدء أمراض المناعة الذاتية ، لذلك فإن العلاج الوقائي غير ممكن أو غير ممكن في هذه المرحلة.

سيكون من المثير للاهتمام تحديد ما إذا كان يمكن إيقاف التقدم إلى الداء الكلوي بمراحله الأخيرة من خلال تدخل واحد ، بغض النظر عن المسببات الأولية لمرض الكلى. ربما يمكن تسخير جهاز المناعة نفسه لتعزيز الشفاء. تشير العديد من الدراسات في أمراض القصور الكلوي الحاد التجريبية إلى أن العلاج الخلوي باستخدام الخلايا التائية التنظيمية والخلايا التائية التنظيمية يمكن أن يعزز إصلاح الأنسجة 42-44. تبدو هذه العلاجات فعالة أثناء الإصابة الأولية ، لكن الإعطاء المبكر في الظروف السريرية العادية غير ممكن عادة 38. لذلك هناك حاجة إلى مزيد من البحث للعثور على خيارات العلاج التي يمكن استخدامها في الممارسة السريرية. يمكن أن تشمل الخطوات الأولى مزيدًا من التحقيق في الاستجابات المناعية وإصلاح الأنسجة لدى مرضى القصور الكلوي الحاد الذي لا يتطور إلى مرض الكلى المزمن. قد يكون التمايز بين مجموعات الخلايا التائية ذا أهمية خاصة. علاوة على ذلك ، يمكن أحيانًا أن يكون مرض مكافحة GBM محدودًا ذاتيًا وقد تم وصف مجموعات الخلايا التنظيمية في المراحل اللاحقة 45. قد يساعد البحث الإضافي في هذه الخلايا التائية بشكل أكبر في فهم نقطة القرار بين تنشيط الخلايا التائية التنظيمية أو المستجيبة.

في الختام ، يلعب الجهاز المناعي دورًا مركزيًا في بدء المرض الكلوي وتطوره وحلّه (تم تلخيصه في الشكل 3). يتزايد فهمنا للخلايا المناعية المقيمة في الكلى والآليات المناعية المتنوعة الكامنة وراء أمراض الكلى ، وقد تساعد في تصميم علاجات مستقبلية قائمة على المناعة لاستعادة التوازن في الجهاز المناعي ، بدلاً من قمعه ببساطة ، من أجل تعزيزه. الشفاء المناسب ومنع التقدم إلى CKD و الداء الكلوي بمراحله الأخيرة.

الدور المركزي لجهاز المناعة في أمراض الكلى. CKD = مرض الكلى المزمن الداء الكلوي بمراحله الأخيرة = مرض الكلى في نهاية المرحلة.


مقدمة

إن النظرة المستقبلية لشخص مصاب بمرض السكري اليوم مختلفة تمامًا عن النظرة المستقبلية لشخص مصاب بمرض السكري قبل 60 عامًا (1). تحسن متوسط ​​العمر المتوقع (1) ولكنه لا يزال أقل من متوسط ​​العمر المتوقع لشخص في نفس العمر غير مصاب بالسكري (2). في الوقت نفسه ، تغير مشهد المضاعفات أيضًا. التصنيف ثنائي التفرع للمضاعفات على أنها "الأوعية الدموية الدقيقة" أو "الأوعية الدموية الكبيرة" تم (أو يجب أن يتم) في المحفوظات ، وأهمية المضاعفات الأخرى لمرض السكري (على سبيل المثال ، قصور القلب ، والسرطان ، والتدهور المعرفي ، والكسور ، وأمراض الكبد ) اكتسبت قوة الجر بحق. بالنسبة لأمراض الكلى ، فإن النموذج التاريخي "لاعتلال الكلية السكري" قد أفسح المجال لفهم أكثر دقة للطريقة غير المتجانسة التي قد يظهر بها خلل وظائف الكلى في مرض السكري. هنا أقوم بإثبات أنه ، بالتوافق مع هذا التقدير المتطور ، حان الوقت الآن لإدراك أن إصابة الكلى الحادة (AKI) هي مضاعفة حقيقية لمرض السكري.

تعريف AKI

عندما نشر موغنسن وكريستنسن وفيتينجهوس (3) وصفهم الأساسي للمراحل الخمس لاعتلال الكلية السكري في عام 1983 ، لم يكن هناك نظام تصنيف معاصر لـ AKI. عادةً ما يُطلق على الإهانات الحادة للكلية "الفشل الكلوي الحاد" ويتم تصنيفها وفقًا للافتراض السريري لمكان الإصابة: "قبل الكلى" و "كلوي" و "ما بعد كلوي". شكل عدم وجود نظام تصنيف موحد تحديات في تحديد وبائيات القصور الكلوي الحاد ومدى تأثيره ، وبالتالي ، على مدى العقود التالية ، تم بذل جهود لتنسيق التقارير. في عام 2004 ، قدمت مبادرة جودة غسيل الكلى أول تعريف إجماعي للفشل الكلوي الحاد ، يُطلق عليه RIFLE (الخطر ، والإصابة ، والفشل ، وفقدان وظائف الكلى ، ومرض الكلى في المرحلة النهائية) (4). ثم ، بعد 3 سنوات ، اقترحت شبكة إصابات الكلى الحادة (AKIN) استخدام مصطلح "AKI" لتمثيل طيف الفشل الكلوي الحاد ، وأدخلت تعديلات على تصنيف RIFLE (5). في الآونة الأخيرة ، في عام 2012 ، نشر مرض الكلى: تحسين النتائج العالمية (KDIGO) دليل الممارسة السريرية الخاص به لتعديل معايير RIFLE و AKIN لتوفير تعريف واحد موحد ونظام التدريج لـ AKI (6) (الجدولان 1 و 2). مع هذه التحسينات في تعريف القصور الكلوي الحاد ، ظهرت صورة أوضح عن مدى شيوع القصور الكلوي الحاد على وجه الدقة ، لا سيما بين مرضى السكري.

يعتبر AKI عبئًا متزايدًا ومكلفًا للرعاية الصحية

تشير التقديرات المعاصرة إلى أن القصور الكلوي الحاد يعقد 10-15٪ من جميع حالات الاستشفاء (7). يُعتقد أن أمراض القصور الكلوي الحاد تؤثر على 13 مليون شخص كل عام ، ويعيش 80 ٪ منهم في العالم النامي ، ويساهم في ∼1.7 مليون حالة وفاة سنويًا (8،9). في عام 2014 ، قُدر أن التكلفة السنوية لرعاية المرضى الداخليين المرتبطة بالـ AKI في إنجلترا وحدها كانت أكثر بقليل من 1 مليار جنيه إسترليني أو 1٪ من الميزانية الإجمالية للخدمات الصحية الوطنية (10). كما أن معدل الإصابة السنوي بـ AKI آخذ في الارتفاع بمعدل ينذر بالخطر. على سبيل المثال ، تشير البيانات الإدارية الصادرة عن مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها إلى أن عدد حالات الاستشفاء التي تعاني من أمراض القصور الكلوي الحاد تضاعف أكثر من أربعة أضعاف بين عامي 2000 و 2014 ، حيث ارتفع من 953،926 حالة دخول في المستشفى عام 2000 إلى 3،959،560 حالة دخول في المستشفى عام 2014 (11). في تلك الدراسة ، كان الأشخاص المصابون بالسكري يمثلون 40٪ من جميع حالات الاستشفاء من أمراض القصور الكلوي الحاد ، مع زيادة مطلقة بمرور الوقت في الاستشفاء من أمراض القصور الكلوي الحاد بين الأشخاص المصابين بالسكري مقارنة بالأشخاص غير المصابين بالسكري (11).

يزيد مرض السكري من مخاطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي

توصلت العديد من الدراسات الأخرى إلى استنتاجات مماثلة: أن القصور الكلوي الحاد أكثر شيوعًا لدى مرضى السكري.على سبيل المثال ، في تقييم البيانات من 449،524 مريضًا يخضعون لعملية تطعيم مجازة الشريان التاجي (CABG) أو جراحة الصمام ، كانت نسبة الأرجحية (OR) لمتطلبات غسيل الكلى بعد الجراحة 2.17 (95٪ CI 2.03–2.33) لوجود مرض السكري عولج بالأنسولين و 1.42 (95٪ CI 1.33-1.51) لوجود مرض السكري المعالج بالعوامل الفموية (12). ومن المثير للاهتمام ، أنه من بين 36106 مريضًا من سجل السويد الذين خضعوا لتحويل مسار الشريان التاجي بين عامي 2003 و 2013 ، كان التهاب المفاصل الروماتويدي أكثر شيوعًا بين الأشخاص الذين تم تشخيص إصابتهم بداء السكري من النوع 1 (معدل الأرجحية 4.89 ، فاصل الثقة 95٪ 3.82-6.25) من مرضى السكري من النوع 2 (معدل OR 1.27، 95٪ CI 1.16-1.40) بالمقارنة مع المرضى غير المصابين بداء السكري (13). في التحليل التلوي الذي شمل & gt1 مليون مشارك ، ارتبطت معدلات الترشيح الكبيبي المنخفضة المقدرة (eGFRs) وارتفاع نسب البول الزلال إلى الكرياتينين (ACRs) بزيادة في خطر الإصابة بـ AKI ، مع ارتفاع نسب الخطر (HRs) بشكل عام بين الأفراد المصابين بداء السكري لأي مستوى من eGFR أو ACR (14). يبدو أن هذه الزيادة في مخاطر القصور الكلوي الحاد مع مرض السكري موجودة بغض النظر عن المسببات الأساسية لحدث القصور الكلوي الحاد ، حيث يتم ملاحظتها في المرضى الذين يصابون بأمراض القصور الكلوي الحاد نتيجة لجراحة القلب ، أو استخدام بعض الأدوية ، أو الإنتان أو بدون مادة مسببة واضحة (تمت مراجعتها في يو و Bonventre [15]). علاوة على ذلك ، ليس فقط التهاب المفاصل الروماتويدي أكثر شيوعًا في الأشخاص المصابين بداء السكري ، ولكن أيضًا إذا أصيب الشخص المصاب بمرض التهاب المفاصل الروماتويدي ، فإن توقعاته تكون أسوأ أيضًا. في إحدى الدراسات ، كانت معدلات القصور الكلوي الحاد التي تتطلب غسيل الكلى أعلى بخمس مرات تقريبًا بين الأشخاص المصابين بداء السكري منها بين الأشخاص غير المصابين بالسكري (16) ، وبينما بدت معدلات القصور الكلوي التي تتطلب غسيل الكلى في حالة استقرار بين الأفراد غير المصابين بالسكري ، فقد استمرت في الزيادة في الأشخاص مع مرض السكري (16). أخيرًا ، تجدر الإشارة إلى أن زيادة خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي في مرض السكري ليس مجرد عامل من عوامل الشيخوخة أو الشيخوخة المبكرة. في الواقع ، إن تأثير العمر على مخاطر القصور الكلوي الحاد في مرض السكري ليس واضحًا كما هو متوقع. على سبيل المثال ، من بين 3471 مريضًا يعانون من مرض السكري والالتهاب الرئوي المكتسب من المجتمع ، لاحظ الباحثون وجود علاقة أكثر تدرجًا بين انخفاض معدل الترشيح الكبيبي وخطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي في الأشخاص الذين تقل أعمارهم عن 80 عامًا مقارنة بالأفراد الأصغر سنًا (17). وبالمثل ، في دراسة سجل من تايوان ، أثرت الأمراض المصاحبة والتدخلات وبعض الأدوية على خطر الإصابة بأمراض القصور الكلوي الحاد لدى الأشخاص المصابين بداء السكري في بعض الفئات العمرية ولكن ليس في فئات أخرى (18).

لماذا يزيد مرض السكري من مخاطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي؟

هناك ، بالطبع ، العديد من الأسباب التي تجعل مرض السكري قد يزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي (الشكل 1).

أسباب القصور الكلوي الحاد في مرض السكري. توضيح المساهمين الرئيسيين في زيادة خطر الإصابة بأمراض القصور الكلوي الحاد في مرض السكري. وتشمل هذه أمراض القلب والأوعية الدموية المزمنة والأمراض القلبية الوعائية ، بما في ذلك متلازمات الشريان التاجي الحادة وجراحة القلب. في التحقيق في الأمراض المصاحبة للأشخاص المصابين بداء السكري (على سبيل المثال ، التباين الإشعاعي).

يزيد مرض الكلى المزمن من مخاطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي

مرض السكري هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن (CKD) في جميع أنحاء العالم ، كما أن أمراض الكلى المزمنة أكثر شيوعًا لدى الأشخاص المصابين بمرض الكلى المزمن. حتى عام 2016 ، كان معدل الانتشار العالمي لمرض الكلى المزمن 3،732 حالة لكل 100،000 شخص ، منها 1،691 حالة لكل 100،000 شخص تُعزى إلى مرض السكري (19). بدوره ، يزيد مرض الكلى المزمن بشكل مستقل من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. على سبيل المثال ، أفادت إحدى الدراسات المبكرة أن معدل الأرجحية المعدل للغسيل الكلوي الذي يتطلب "فشل كلوي حاد" في مجموعة من المرضى في المستشفى ، مقارنةً بالمرضى الذين لديهم معدل ترشيح كبيبي أساسي لـ eGFR ≥60 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، كان 1.95 (95٪) CI 1.66-2.30) للمرضى الذين يعانون من معدل eGFR الأساسي 45-50 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، 6.54 (95٪ CI 5.57-7.69) للمرضى الذين يعانون من خط الأساس eGFR 30-44 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، 28.50 (95) ٪ CI 24.50 - 33.14) للمرضى الذين يعانون من معدل الترشيح الكبيبي الأساسي (eGFR) 15-29 مل / دقيقة / 1.73 م 2 ، و 40.07 (95٪ فاصل الثقة 33.75-47.48) للمرضى الذين يعانون من خط الأساس eGFR و 15 مل / دقيقة / 1.73 م 2 (20). ومن المثير للاهتمام أنه في هذه الدراسة ، تمت زيادة نسبة الأرجحية المعدلة لغسيل الكلى الذي يتطلب الفشل الكلوي الحاد أيضًا للمرضى الذين يعانون من بيلة بروتينية موثقة (2.89 ، فاصل الثقة 95٪ 2.41-3.47) وللمرضى المصابين بداء السكري (2.08 ، فاصل الثقة 95٪ 1.75-2.47) (20) ). ومع ذلك ، فإن ارتفاع معدل انتشار مرض الكلى المزمن بين مرضى السكري لا يفسر كل المخاطر المتزايدة للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي.

تزيد أمراض القلب والأوعية الدموية وفشل القلب من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي

يزيد مرض السكري أيضًا من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية (CVD) وفشل القلب ، ويمكن أن تزيد هذه الحالات في حد ذاتها من خطر الإصابة بأمراض القلب والأوعية الدموية. ما يقرب من 40 ٪ من المرضى الذين يخضعون لجراحة القلب لديهم تشخيص لمرض السكري (21) ، ويتفاوت معدل حدوث أمراض القلب المرتبطة بجراحة القلب بشكل كبير ، بين 5 و 42 ٪ ، وفقًا للسكان الذين تتم دراستهم (22). في المرضى الذين يخضعون لعملية تحويل مسار الشريان التاجي ، تطور القصور الكلوي الحاد في 26٪ من مرضى قصور القلب (23) ، وهو بحد ذاته أكثر شيوعًا لدى مرضى السكري. المرضى الذين يعانون من مرض الشريان التاجي (CAD) قد يتعرضون لعوامل تباين أثناء العمل للحصول على CAD مستقرة أو في علاج متلازمات الشريان التاجي الحادة. في تحليل بأثر رجعي لـ & GT2000 مريض خضعوا للتدخل التاجي عن طريق الجلد ، كان معدل حدوث AKI 2.3 ٪ وحدثت الحاجة إلى العلاج بالبدائل الكلوية في 0.3 ٪ من الحالات (24،25).

أزمات ارتفاع السكر في الدم تسبب القصور الكلوي الحاد

بالإضافة إلى المضاعفات طويلة المدى لمرض السكري ، يمكن أن تزيد أيضًا مضاعفات ارتفاع السكر في الدم الحادة من مرض السكري (مثل الحماض الكيتوني السكري [DKA] أو حالة فرط سكر الدم [HHS]) من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. في دراسة بأثر رجعي على 94 مريضًا تم قبولهم في وحدة العناية المركزة مع "DKA شديد" ، تم تقديم 47 مريضًا (50 ٪) مع AKI عند القبول (26). في دراسة منفصلة شملت 165 طفلًا مصابًا بداء السكري من النوع الأول تم نقلهم إلى المستشفى من أجل DKA ، طور 106 (64.2٪) أمراض القصور الكلوي الحاد ، وتطلب اثنان منهم غسيل الكلى (27). كان معدل حدوث AKI في مرضى HHS أقل وضوحًا. ومع ذلك ، غالبًا ما يصاب HHS بجفاف عميق ، مما يهيئ لـ AKI ، وقد يكون HHS نفسه معقدًا بسبب انحلال الربيدات ، مما يزيد من الميل لتطوير AKI.

AKI يزيد من مخاطر AKI

بصرف النظر عن المساهمات في مخاطر AKI للمضاعفات الحادة والمزمنة لمرض السكري ، فإن القصور الكلوي الحاد نفسه يزيد من خطر حدوث نوبات مستقبلية من القصور الكلوي الحاد. على سبيل المثال ، في دراسة أجريت على 11863 حالة استشفاء من أمراض القصور الكلوي الحاد ، تم إدخال 2954 مريضًا (25٪) إلى المستشفى بسبب أمراض القصور الكلوي الحاد خلال 12 شهرًا من الخروج (28). وبالمثل ، في دراسة جماعية بأثر رجعي على 38659 عضوًا في المستشفى في كايزر بيرماننتي شمال كاليفورنيا ، عانى 11048 مريضًا من دخول المستشفى الثاني الذي كان معقدًا بسبب القصور الكلوي الحاد ، والذي حدث بمتوسط ​​0.6 سنة بعد دخول المستشفى لأول مرة (29). من المحتمل أن تكون هناك عدة أسباب لزيادة خطر الإصابة بأمراض القصور الكلوي الحاد في المستقبل بعد نوبة من القصور الكلوي الحاد. من ناحية أخرى ، فإن حدوث AKI في الفرد يحدد ذلك الفرد ، بحكم التعريف ، كشخص معرض لخطر الإصابة بـ AKI. من ناحية أخرى ، قد يكون هناك أيضًا تفسيرات خلوية. على سبيل المثال ، توفر عمليات الوراثة اللاجينية وسيلة يمكن من خلالها للإهانة البيئية العابرة أن تسبب تغيرًا خلويًا مستمرًا ، وقد تم التعرف مؤخرًا على العمليات اللاجينية كلاعبين مهمين في كل من القصور الكلوي الحاد وإصلاح الكلى (30).

الأدوية المستخدمة في إدارة مرض السكري قد تزيد من مخاطر القصور الكلوي الحاد ، لكنها قد تقللها أيضًا

من الممكن أيضًا أن الأدوية المستخدمة في إدارة أو التحقيق مع مرضى السكري قد تزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، فإن المساهمة الفعلية للأدوية في زيادة حدوث أمراض القصور الكلوي الحاد في مرض السكري ليست واضحة كما هو متوقع. تستخدم حاصرات نظام الرينين أنجيوتنسين والألدوستيرون (RAAS) بشكل شائع في إدارة ارتفاع ضغط الدم ، وحماية الأوعية الدموية ، وإبطاء تقدم مرض الكلى لدى مرضى السكري. خلال أوقات انخفاض التروية الكلوية ، كما يحدث مع نقص حجم الدم أو تضيق الشريان الكلوي على سبيل المثال ، قد يعزز حصار RAAS تطور AKI عن طريق تقليل الضغط داخل الكبيبة من خلال توسع الأوعية التفضيلي للشريان الصادر. ومع ذلك ، فإن البيانات التي تدعم دورًا رئيسيًا لموانع RAAS كعوامل مسببة في تطوير AKI شحيحة بشكل مدهش (31). على سبيل المثال ، في دراسة جماعية باستخدام UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD) ، والتي شملت 570،445 مشاركًا (303،761 موصوفًا لمثبط الإنزيم المحول للأنجيوتنسين أو مانع مستقبلات الأنجيوتنسين 2) ومتابعة متوسطة تبلغ 4.1 سنوات ، كان الخطر النسبي المعدل لـ AKI هو فقط 1.12 (95٪ CI 1.07-1.18) (32). ومع ذلك ، فإن الحصار المزدوج لنظام الرينين أنجيوتنسين يزيد من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ولا يوصى به (33).

كان هناك أيضًا قلق بشأن استخدام مثبطات الصوديوم-الجلوكوز الناقل 2 (SGLT2) وخطر الإصابة بـ AKI ، لكن الأدلة الحالية تشير إلى الاتجاه المعاكس: يبدو أن تثبيط SGLT2 مرتبط بانخفاض أحداث AKI. تم إثبات هذا الانخفاض في مخاطر القصور الكلوي الحاد في ثلاثة تحليلات تلوية منفصلة (HR 0.66 ، 95٪ CI 0.54-0.80 [34] ، OR 0.64 ، 95٪ CI 0.53–0.78 [35] ، أو الخطر النسبي 0.59 ، 95٪ CI 0.39-0.89 [36] ، اعتمادًا على تصميم الدراسة الفردية). وبالمثل ، في تحليل مطابقة الميل لمجموعتين ، لم يجد الباحثون أي زيادة في خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي في مرضى السكري من النوع 2 الذين وصفوا مثبط SGLT2 ، مع وجود اتجاه نحو تقليل المخاطر (37). حتى في التجارب المعشاة ذات الشواهد للأفراد المعرضين لخطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي ، لم يتم العثور على أن تثبيط SGLT2 مرتبط بزيادة حدوث التهاب المفاصل الروماتويدي. على سبيل المثال ، بين المشاركين في Canagliflozin والأحداث الكلوية في مرض السكري مع تجربة التقييم السريري لاعتلال الكلية (CREDENCE) ، الذين يعانون من مرض السكري من النوع 2 و CKD الألبومينوريك (eGFR 30-89 مل / دقيقة / 1.73 م 2 والبول ACR & gt 300 مجم / جم [& gt33.9 مجم / مليمول] ، تمت معالجته بحصار RAAS) كان معدل ضربات القلب لـ AKI 0.85 (95 ٪ CI 0.64-1.13) (38).

يتنبأ وجود مرض السكري أيضًا باحتمالية الإصابة باعتلال الكلية الناجم عن التباين في المرضى الذين يخضعون لإجراءات تشخيصية أو تدخلية تتضمن استخدام وسائط التباين الإشعاعي (39). إذا حدث اعتلال الكلية الناجم عن التباين في المرضى الذين يتناولون الميتفورمين ، فقد يكون هناك أيضًا خطر متزايد للإصابة بالحماض اللبني. ومع ذلك ، من المسلم به الآن أن هذا الخطر منخفض للغاية ، ونتيجة لذلك ، تم تعديل توصيات المجتمع الأخيرة وفقًا لذلك (40). باختصار ، لا يمكن أن تُعزى زيادة الإصابة بالتهاب القصور الكلوي الحاد في مرض السكري ببساطة إلى استخدام الأدوية أو العوامل التدخلية التي قد تكون ضارة بالكلى في "أيام المرض".

مرض السكري وحده يهيئ لالتهاب المفاصل الروماتويدي

أخيرًا ، يزيد مرض السكري بحد ذاته من خطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي. ميكانيكيًا ، تم إثبات ذلك في النماذج قبل السريرية. على سبيل المثال ، في إحدى الدراسات البارزة ، أظهرت الفئران المصابة بداء السكري الناجم عن الستربتوزوتوسين أو الفئران المصابة بداء السكري من أكيتا قابلية متزايدة لتلف الخلايا الأنبوبية وموت الخلايا المبرمج الناجم عن إصابة ضخ نقص التروية (IRI) (41). في نفس الدراسة ، أظهرت خلايا النبيبات القريبة المعرضة لارتفاع نسبة الجلوكوز موت الخلايا المبرمج المتزايد بعد استنفاد ATP أو التعرض لنقص الأكسجة الحاد (41). ميكانيكيًا ، حدد المؤلفون تنشيط المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج الذي يتميز بتراكم باكس الميتوكوندريا وإطلاق السيتوكروم ج (41). باستخدام دراسات التثبيط الكيميائي ، والحمض النووي الريبي المتداخل القصير ، وفئران خروج المغلوب الخاصة بالخلايا ، أرجع المؤلفون تنشيط المسار الجوهري لموت الخلايا المبرمج إلى زيادة تنظيم البروتين p53 في الخلايا الأنبوبية المعرضة لارتفاع نسبة الجلوكوز والإهانة الإقفارية (41). ذكرت دراسة سابقة أجريت على الفئران المصابة بداء السكري بالستربتوزوتوسين أن هذه الحيوانات أظهرت حساسية عالية تجاه IRI ، والتي تكهن المؤلفون في ذلك الوقت بأنها قد تكون بسبب تقليل تنظيم bcl-2 ، وهو مضاد للخلايا ، والبروتين المكون للعظام 7 (BMP-7) ، وهو مضاد للالتهاب و proregenerative (42). في دراسة منفصلة ، أفاد المحققون أن مرض السكري من النوع 2 ديسيبل / ديسيبل أظهرت الفئران تلفًا متزايدًا في الكلى استجابةً للـ IRI الثنائي ، مصحوبًا بانتفاخ عامل نخر الورم α (TNF-α) ومستقبلات تشبه Toll 4 (TLR4) ، في حين أن الأجسام المضادة المضادة لـ TNF-α تخفف إصابة الكلى (43) . تشير هذه الدراسات إلى أدوار المسارات الالتهابية أو موت الخلايا المبرمج في زيادة الميل للإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي مع مرض السكري. ومع ذلك ، من المحتمل أن تساهم آليات أخرى أيضًا. على سبيل المثال ، أفادت الدراسات التي تستخدم التصوير بالرنين المغناطيسي المعتمد على مستوى الأكسجين في الدم عن انخفاض أكسجة الكلى في مرض السكري (44،45) ، والذي من المحتمل أن يتم توسطه جزئيًا على الأقل عن طريق تقليل عدد وكثافة الشعيرات الدموية حول الأنبوب.

هل يزيد AKI من خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن في مرض السكري؟

بالنظر إلى أن القصور الكلوي الحاد أكثر شيوعًا لدى مرضى السكري ، فإن مرض السكري هو السبب الأكثر شيوعًا لمرض الكلى المزمن في جميع أنحاء العالم ، فما هو إذن الدليل على أن القصور الكلوي الحاد يساهم في خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن؟

يزيد AKI من خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن ، وأمراض الكلى في المرحلة النهائية ، والوفيات

تشير ثروة من البيانات الوبائية التي تم إنشاؤها على مدى العقد الماضي إلى أن AKI هو حالة حميدة ومحددة ذاتيًا وقابلة للعكس ، ولكن بدلاً من ذلك ، فإن نوبة من AKI تزيد من خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن ، وأمراض الكلى في المرحلة النهائية (ESKD) ، و وفيات وأن هذا الخطر يزداد مع كل نوبة لاحقة من القصور الكلوي الحاد ومع شدة القصور الكلوي الحاد. ساعدت المراجعة المنهجية والتحليل التلوي المنشور في عام 2012 على التأكيد على أهمية العلاقة بين القصور الكلوي الحاد وتفاقم وظائف الكلى على المدى الطويل أو ESKD (46). خلص هذا التقرير ، الذي استوعب نتائج 13 دراسة جماعية ، إلى أن معدل ضربات القلب المجمَّع يبلغ 8.8 من أجل CKD في المرضى الذين يعانون من القصور الكلوي الحاد مقابل أولئك الذين لا يعانون من القصور الكلوي الحاد (95٪ CI 3.1-25.5) و HR لـ ESKD 3.1 (95٪ CI 1.9-5.0) (46) ، مع وجود علاقة متدرجة بين شدة AKI وإما CKD أو ESKD (46). أبلغ التحليل التلوي الأحدث للبيانات التي تضم & gt2 مليون مشارك عن ارتباطات مماثلة ، حيث كانت الموارد البشرية لـ CKD الجديدة أو التقدمية في المرضى الذين يعانون من AKI 2.67 (95 ٪ CI 1.99-3.58) ، كانت الموارد البشرية لـ ESKD 4.81 (95 ٪ CI 3.04-7.62 ) ، وكان معدل ضربات القلب للوفاة 1.80 (95٪ CI 1.61-2.02) (47). تم الإبلاغ أيضًا عن هذا الارتباط بين مخاطر AKI و CKD على وجه التحديد بين السكان المصابين بداء السكري (48). على سبيل المثال ، من بين 3679 شخصًا مصابًا بداء السكري تمت دراستهم على مدار 10 سنوات ، كان معدل ضربات القلب للمرحلة 4 من مرض الكلى المزمن لأي حلقة من AKI مقابل عدم AKI 3.56 (95 ٪ CI 2.76-4.71) (48) ، مع خطر المرحلة 4 يتضاعف مرض الكلى المزمن تقريبًا لكل حلقة لاحقة من AKI (48). بين المرضى في الإدارة الصحية للمحاربين القدامى ، كان الخطر النسبي المعدل للمرحلة 3 CKD أو أعلى بعد حلقة من المرحلة 1 AKI 1.35 (95٪ CI 1.31-1.38) للأفراد الذين لديهم تشخيص مسبق لمرض السكري (49). بصرف النظر عن مخاطر CKD و ESKD ، بين مرضى السكري ، فقد ثبت أيضًا أن AKI مرتبط بزيادة خطر الوفاة من أسباب القلب والأوعية الدموية وغير القلب والأوعية الدموية ، وأحداث القلب والأوعية الدموية العكسية الرئيسية ، وقصور القلب في المستشفى ، وبتر الأطراف السفلية ، و إعادة توعية الشريان السباتي (50). في الواقع ، لا يزيد مرض السكري من خطر الإصابة بمرض الكلى المزمن بعد القصور الكلوي الحاد فحسب ، بل وجد أيضًا أنه يزيد من العلاقة بين القصور الكلوي الحاد والوفيات (من خلال الانحدار التلوي).ص = 0.03) (47).

يزيد القصور الكلوي الحاد من خطر الإصابة بالبيلة البروتينية في المستقبل

أشارت الدراسات المستقبلية الحديثة أيضًا إلى أن القصور الكلوي الحاد هو عامل خطر لبروتينية في المستقبل. على سبيل المثال ، في دراسة جماعية بأثر رجعي على قدامى المحاربين الأمريكيين الذين تم إدخالهم إلى المستشفى بين عامي 2004 و 2012 ، من بين 90614 زوجًا متطابقًا مع أو بدون AKI ، كان OR بالنسبة لبروتينية إيجابية مقياس العمق 1.20-1.39 لـ AKI مقابل عدم AKI (51). كان هذا الارتباط موجودًا بغض النظر عما إذا كان المريض لديه تشخيص أساسي لمرض السكري (51). في تحليل متعدد المتغيرات لـ 2.048 مشاركًا تم تسجيلهم من مجموعتين محتملين (التقييم والتقييم التسلسلي والعقابيل اللاحقة لإصابة الكلى الحادة [ASSESS-AKI] ومجموعة فرعية من مجموعة القصور الكلوي المزمن [CRIC]) ، وهي حلقة من الاستشفاء مع AKI كان مرتبطًا بزيادة بنسبة 9 ٪ في نسبة البروتين إلى الكرياتينين في البول (52). علاوة على ذلك ، في دراسة منفصلة لمجموعة ASSESS-AKI ، كانت نسبة ACR الأعلى بعد AKI تنبئًا بتطور أمراض الكلى ، والتي تم تعريفها على أنها خفض معدل eGFR أو ESKD إلى النصف (HR 1.53 لكل مضاعفة لـ ACR ، 95٪ CI 1.43-1.64) (53) ).

تقدم الدراسات التجريبية رؤى حول كيفية تسبب القصور الكلوي الحاد في تلف الكلى الدائم

في حين أن الملاحظات الوبائية مثل تلك التي تم تلخيصها أعلاه تعمل على توضيح العلاقة بين القصور الكلوي الحاد والضعف الكلوي طويل الأمد ، فإنها لا تثبت نفسها السببية. هنا ، مثل الحالة السابقة لربط مرض السكري بزيادة مخاطر القصور الكلوي الحاد ، يمكننا اللجوء إلى النماذج التجريبية. على سبيل المثال ، استخدمت مجموعة من الباحثين تقنية Six2-Cre-LoxP للتنشيط الانتقائي للتعبير عن مستقبلات ذيفان الخناق في الخلايا الظهارية الكلوية المشتقة من اللحمة المتوسطة (54). في هذا النموذج ، تسبب التعرض المتكرر لسم الخناق في إصابة حادة خاصة بالقطعتين S1 و S2 من النبيبات القريبة التي أعقبها تسلل الخلايا الالتهابية وتكاثر الخلايا الأنبوبية واستعادتها (54). ومع ذلك ، فإن تكرار هذا التعرض على فترات أسبوعية لمدة 3 أسابيع تسبب في إصلاح غير قادر على التكيف مع التليف الخلالي ، وتصلب الكبيبات ، وخلخلة الشعيرات الدموية الخلالية (54). يوضح هذا كيف يمكن للخلايا الالتهابية التي يتم تجنيدها في الكلى بعد القصور الكلوي الحاد أن تطلق السيتوكينات الاحترافية ، والتي يمكن أن تسبب تندبًا مزمنًا في الكلى. تم الإبلاغ عن أن الفئران المصابة بـ AKI التي يسببها IRI تعاني من الإجهاد التأكسدي الكلوي المستمر الذي يعزز الآثار الضارة للأنجيوتنسين 2 مما يؤدي إلى زيادة تضيق الأوعية الكلوية وتليف الأنسجة (55) ، وتعرض الكلى للفئران لتجربة نقص التروية لفترات طويلة ، وإن كانت عابرة ، حول الأنبوب. تسرب الشعيرات الدموية (56) ، مما يضعف أكسجة الأنسجة. يمكن أن يؤدي عدم التمايز في الخلايا الظهارية المستمرة ، والشيخوخة المبكرة ، وتوقف دورة الخلية أيضًا إلى تعزيز إصابة الأنسجة المزمنة. قد يكون للشيخوخة الخلوية استجابة للإصابة الحادة فائدة على المدى القصير ، مما يسهل إصلاح الأنسجة من خلال تمكين الإزالة المستهدفة للخلايا التالفة. ومع ذلك ، تظل الخلايا المتشيخة نشطة في التمثيل الغذائي ، ويمكنها أن تفرز عددًا من السيتوكينات وعوامل النمو التي تولد حالة التهابية مزمنة وتعزز تليف الأنسجة (على سبيل المثال ، إنترلوكين 6 [IL-6] ، CXC motif ligand 1 [CXCL1] ، IL -8 ، مثبط منشط البلازمينوجين -1 [PAI-1] ، و chemokine [CC motif] ligand 2 [CCL2]) ، يطلقان معًا على النمط الظاهري الإفرازي المرتبط بالشيخوخة أو SASP (57-61). كما تم اقتراح أن الخلايا الأنبوبية قد تتوقف في المرحلة G2 / M من دورة الخلية ، وفي هذه الحالة ، تنشط هذه الخلايا c-Jun NH2- إشارات كينيز الطرفية (JNK) ، والتي تحفز إنتاج السيتوكينات الليفية والانتقال من AKI إلى CKD (62). تشمل الآليات الأخرى التي قد تساهم أيضًا في تطوير CKD بعد AKI تمايز تحولات البويضات ، وتغيير الاتصال بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية المحيطة بالنبيب والخلايا الظهارية الأنبوبية ، وارتفاع ضغط الدم الجهازي (15،57،63) (الشكل 2).

الآليات التي من خلالها يمكن أن يؤدي AKI إلى CKD.تشمل الآليات الخلوية والجزيئية التي تعزز الانتقال من AKI إلى CKD ما يلي: تجنيد الخلايا الالتهابية والاحتفاظ بها ، وإطلاق السيتوكينات المسببة للالتهابات وعوامل النمو الاحترافية عن طريق الخلايا الظهارية الأنبوبية مع ترسب المصفوفة خارج الخلية الناتج ، والإجهاد التأكسدي المستمر ، وتوقف دورة الخلية في الأنبوب الطلائي الخلايا والشيخوخة المبكرة التي يسببها الإجهاد ، ونقص التمايز في الخلايا الظهارية المستمرة ، وتغيير الاتصال بين الخلايا البطانية للشعيرات الدموية المحيطة بالنبيب والخلايا الظهارية الأنبوبية ، والتمايز حول الخلايا ، وضعف نضح الأوعية الدموية الدقيقة.

ما الذي يمكن فعله لتحسين نتائج القصور الكلوي الحاد في مرض السكري؟

لسوء الحظ ، على الرغم من الجهود البحثية المكثفة في السنوات الأخيرة ، لا توجد علاجات فعالة على وجه التحديد لـ AKI بخلاف الرعاية الداعمة. وقد أدى هذا القصور الذاتي إلى دفع مبادرتين بارزتين في المجتمع مؤخرًا: مبادرة الجمعية الدولية لأمراض الكلى 0by25 ، والتي تهدف إلى تحقيق هدف طموح يتمثل في عدم حدوث وفيات يمكن تجنبها من أمراض الكلى المزمنة بحلول عام 2025 (9) ، ومبادرة الجمعية الأمريكية لأمراض الكلى. AKI! الآن مبادرة ، مع الهدف المعلن المتمثل في تعزيز التميز في الوقاية والعلاج من أمراض الكلى المزمنة (64). أحد التركيز المشترك لهذه المبادرات هو تجنب نوبات القصور الكلوي الحاد التي يمكن الوقاية منها ، بالنظر إلى أن العديد من نوبات القصور الكلوي الحاد يمكن التنبؤ بها. على سبيل المثال ، في مراجعة الرسم البياني لـ 170 مريضًا في المستشفى يعانون من القصور الكلوي الحاد ، تم تحديد سبب يمكن تجنبه في 51 حالة (65). من بين هذه الأسباب ، كانت الأسباب الأكثر شيوعًا التي يمكن الوقاية منها هي الفشل في إدارة الوقاية من المحلول الملحي للتباين الوريدي عند الإشارة (16 حالة) ، والعلاج دون الأمثل لعدم استقرار الدورة الدموية أو ارتفاع ضغط الدم (15 حالة) ، والاستخدام غير المناسب للأدوية (9 حالات) ، واستخدام الأدوية المتعددة. العوامل السامة للكلية (11 حالة) (65). تؤكد الاستراتيجيات الأخرى لتحسين النتائج للأفراد المصابين بالتهاب المفاصل الروماتويدي على إجراءات العملية الموحدة والتنبيهات لتسهيل التعرف المبكر على الحالات والوقاية من أحداث القصور الكلوي الحاد. تشدد مبادرة 0by25 على تحديد AKI تحت "5 Rs" ، أي تقييم المخاطر ، والاعتراف ، والاستجابة ، والدعم الكلوي ، وإعادة التأهيل (9). تشمل تدابير العملية الأخرى التحقق الدقيق من حدوث AKI وعواقبه ، وزيادة الوعي بمخاطر AKI ، واستخدام أنظمة التنبيه الإلكترونية (9،64). في الواقع ، أظهرت أنظمة الإنذار الإلكترونية المؤتمتة واعدة بشكل خاص. على سبيل المثال ، أدى أحد هذه الأنظمة القائمة على معايير AKIN و RIFLE إلى 59،921 تنبيهًا يتعلق بـ 15،550 مريضًا مختلفًا خلال فترة عامين ، تم إصدار 50٪ منها خلال 24 ساعة من القبول (66).

تساعد المؤشرات الحيوية الجديدة في التعرف المبكر على القصور الكلوي الحاد

على الرغم من إحراز تقدم ضئيل حتى الآن فيما يتعلق بتطوير علاجات محددة لـ AKI ، فقد حدثت تطورات مهمة في استخدام المؤشرات الحيوية التي تسهل التنبؤ المبكر بمخاطر القصور الكلوي الحاد. تنقسم معظم المؤشرات الحيوية البولية لـ AKI إلى واحدة من ثلاث فئات: 1) تلك التي يتم ترشيحها بحرية عن طريق الكبيبات الكلوية وتنتشر داخل النبيب القريب ، تتعطل عملية إعادة الامتصاص هذه في AKI (على سبيل المثال ، β2- ميكروغلوبولين) 2) تلك التي يتم التعبير عنها بشكل أساسي بواسطة خلايا الأنابيب القريبة ويتم إطلاقها في المرشح البولي في حالة حدوث AKI (على سبيل المثال ، N-acetyl β-glucosaminidase [NAG]) و 3) تلك التي يتم التعبير عنها بواسطة الخلايا الظهارية الأنبوبية التي تتبع القصور الكلوي الحاد وتطلق في البول (على سبيل المثال ، ليبوكالين المرتبط بالجيلاتيناز المتعادلة [NGAL] وجزيء إصابة الكلى -1 [كيم -1]) (67). في عام 2013 ، تم اكتشاف علامة بيولوجية جديدة تفوقت على جميع المؤشرات الحيوية الأخرى لـ AKI ، بما في ذلك NGAL و KIM-1 (68). هذا المرقم الحيوي هو المستوى البولي للمنتج الحسابي لمثبط الأنسجة من البروتينات المعدنية -2 (TIMP-2) وبروتين ربط عامل النمو الشبيه بالأنسولين 7 (IGFBP7) (68). تم تحديد البول [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7] من شاشة من 340 بروتينًا مرشحًا تم اختيارها من خلال فرضيات تستند إلى الفيزيولوجيا المرضية لـ AKI ، حيث يكون كل من TIMP-2 و IGFBP7 محفزين لـ G1 كان توقيف دورة الخلية هما المرقمان الحيويان الأفضل أداءً ، وفي مجموعة التحقق من الصحة (دراسة الياقوت) ، كان للبول [TIMP-2] [IGFBP7] منطقة تحت منحنى 0.80 لتطوير المرحلة 2 أو 3 AKI خلال 12 ساعة من القياس (68). تم تأكيد القدرة التنبؤية للاختبار لاحقًا في العديد من الدراسات الأخرى ، وتمت الموافقة على اختبار تجاري قائم على هذه العلامات (NephroCheck) من قبل إدارة الغذاء والدواء الأمريكية في عام 2014. ظهور [TIMP-2] ⋅ [IGFBP7 ] أدى المرقم الحيوي إلى تجديد الاهتمام بدور إيقاف دورة الخلية في التسبب في التهاب المفاصل الروماتويدي. ومع ذلك ، فقد طعنت النماذج الحيوانية مؤخرًا في الرأي القائل بأن TIMP-2 و IGFBP7 متورطان ميكانيكيًا في إيقاف دورة الخلية الناجم عن AKI ، مع عدم وجود تغييرات نسخية ملحوظة لأي من العلامات الحيوية (67). يشير هذا بدلاً من ذلك إلى أن زيادة مستويات البول من TIMP-2 و IGFBP7 ناتجة على الأرجح عن زيادة الترشيح ، وانخفاض امتصاص النبيبات ، وتسرب الأنابيب القريبة من البروتينات المترجمة (67). في حين تم تضمين مرضى السكري في دراسات [TIMP-2] [IGFBP7] ، لم تفحص أي دراسات منشورة حتى الآن فائدة الفحص على وجه التحديد بين السكان المصابين بداء السكري.

التطلع إلى المستقبل لمرض القصور الكلوي الحاد في مرض السكري

حددت ورشة عمل عقدها المعهد الوطني للسكري وأمراض الجهاز الهضمي والكلى بعنوان "نتائج AKI: التغلب على حواجز القصور الكلوي الحاد" العديد من التحديات والفرص في البحث عن علاجات جديدة لـ AKI (69). تشمل النقاط البارزة من ورشة العمل هذه الاعتراف بعدم تجانس AKI والحاجة الناتجة إلى تحديد أنماط داخلية معينة من AKI. هذا من شأنه أن يسهل "نهج الطب الترجمي العكسي" حيث يمكن تصور التجارب السريرية وفقًا لمجموعات سكانية فرعية معينة من المرضى ونقاط النهاية المناسبة لهؤلاء السكان. ثم يمكن تطوير نماذج حيوانية تلخص بدقة أكبر هذه المجموعات السكانية الفرعية (69) ، لتحل محل النماذج الحيوانية الحالية التي تفتقر إلى التعقيد الذي تحدث من خلاله نوبات القصور الكلوي الحاد عادةً في المرضى. على الفور ، وفقًا لـ ClinicalTrials.gov ، هناك ما يقرب من 100 تجربة تدخلية لـ AKI يتم تجنيدها ، ويستخدم العديد منها أساليب علاجية جديدة بما في ذلك ANG-3777 ، وهو عامل محاكاة نمو خلايا الكبد (سجل التجارب السريرية رقم NCT02771509) SBI-101 ، مزيج بيولوجي / جهاز يستخدم خلايا انسجة اللحمة المتوسطة البشرية الخيفية (NCT03015623) نيكوتيناميد وبتروستيلبين (NCT04342975) بربارين (NCT02808351) و QPI-1002 ، سيرنا موجه p53 (NCT03510897). تختبر إحدى هذه الدراسات على وجه التحديد تدخلها في المشاركين المصابين بداء السكري (NCT02808351) ، وتشمل دراسات أخرى مرض السكري من بين عوامل الخطر المدرجة في معايير التضمين (NCT02771509 و NCT03510897). لا يزال يتعين تحديد ما إذا كانت هذه الدراسات أو أي من الدراسات الأخرى التي تبحث في الاستراتيجيات الأخرى أو فرص إعادة تحديد الغرض في AKI ستحسن النتائج بشكل فعال للمرضى.

ما الذي يحدد مضاعفات مرض السكري؟

في الختام ، دعونا نعود إلى السؤال حول ما إذا كان القصور الكلوي الحاد من المضاعفات الحقيقية لمرض السكري. مضاعفات مرض السكري هي مشكلة صحية تحدث بسبب مرض السكري. يمكن تقسيم المضاعفات بطرق مختلفة ، على سبيل المثال ، المضاعفات الحادة (على سبيل المثال ، DKA ونقص السكر في الدم) والمضاعفات المزمنة (على سبيل المثال ، اعتلال الكلية ، اعتلال الشبكية ، أو اعتلال الأعصاب). من بين المضاعفات طويلة المدى لمرض السكري ، تم تصنيف المشكلات الصحية تاريخيًا على أنها "الأوعية الدموية الدقيقة" أو "الأوعية الدموية الكبيرة". بدلاً من ذلك ، يمكن تقسيم مضاعفات مرض السكري وفقًا لخصوصيتها لمرض السكري. يُعد اعتلال الكلية السكري (الذي يتميز بالعقدة النسيجية المرضية الكلاسيكية كيميلستيل ويلسون) أو اعتلال الشبكية السكري ، على سبيل المثال ، من المضاعفات الخاصة بمرض السكري. تصلب الشرايين أو قصور القلب أو الكسور أو إعتام عدسة العين ، على سبيل المثال ، هي أيضًا من مضاعفات مرض السكري. ومع ذلك ، فإن هذه الحالات تحدث أيضًا لدى الأشخاص غير المصابين بداء السكري مما يزيد من خطر حدوثها. في هذا الصدد ، فإن القصور الكلوي الحاد يفي بجميع شروط اعتباره من مضاعفات مرض السكري. مثل الكسور ، غالبًا ما يتطلب القصور الكلوي الحاد عامل ترسيب. ومع ذلك ، في حالة حدوث حدث معجل ، فمن المرجح أن يحدث القصور الكلوي الحاد بشكل كبير إذا كان الشخص مصابًا أيضًا بمرض السكري. من المأمول أن يساعد إدراج القصور الكلوي الحاد في القائمة الموسعة لمضاعفات مرض السكري في تسليط الضوء على المشكلة وحشد الجهود لتحسين النتائج للأشخاص المصابين بالسكري المعرضين لخطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي أو المتأثرين بمرض القصور الكلوي الحاد وعواقبه.

ملخص

باختصار ، مع اقترابنا من عقد جديد ، ومع تطور فهمنا للمخاطر طويلة الأجل لمرض السكري ، كذلك فهمنا لعدد لا يحصى من التحديات التي قد يجلبها مرض السكري ومضاعفاته. القصور الكلوي الحاد هو أحد مضاعفات مرض السكري وهو ليس حالة حميدة وقابلة للعكس. بدلاً من ذلك ، فإنه يزيد من خطر حدوث نوبات مستقبلية من AKI و CKD و ESKD وأحداث القلب والأوعية الدموية العكسية الرئيسية والوفيات الناجمة عن جميع الأسباب. يجب أن تركز الاستراتيجيات الحالية لتحسين النتائج في AKI على التحديد والتخفيف المبكر ، واستخدام التدابير الداعمة ، وإزالة أي مسببات. تم إحراز تقدم في التنبؤ المبكر بـ AKI ، على الرغم من توقف تطوير علاجات محددة لـ AKI في الأشخاص المصابين بالسكري أو غير المصابين به. باستثناء التحكم في الجلوكوز ، وحصار RAAS ، ومؤخرًا تثبيط SGLT2 ، كانت معظم علاجات أمراض الكلى في مرض السكري في التجارب السريرية مخيبة للآمال. هذه التجارب مكلفة وتستغرق وقتًا طويلاً ، وغالبًا ما تتطلب عددًا كبيرًا من المرضى لتكوين الأحداث. بالنظر إلى المساهمة المتطورة لـ AKI في النتائج السلبية لمرض السكري ، يمكن إثبات أن تطوير الأدوية لهذه المضاعفات الحادة قد يوفر عائدًا أفضل على الاستثمار. قد يؤدي الفهم الأفضل لبيولوجيا القصور الكلوي الحاد في الأشخاص المصابين بداء السكري وفي النماذج التجريبية إلى فتح طرق لتطوير علاجات جديدة. في غضون ذلك ، يجب على الممارسين توخي الحذر بشأن مخاطر الإصابة بالتهاب المفاصل الروماتويدي لدى الأشخاص المصابين بداء السكري وعواقب حدوثه.


السيطرة طويلة المدى على إفراز الرينين

إن الآليات التي تتحكم في إفراز الرينين كما تم دراستها حتى الآن قد عالجت في الغالب التغيرات السريعة في الإفراز التي تحدث في الإطار الزمني للدقائق ، والتي ترجع إلى التغيرات الحادة في إطلاق الرينين المخزن. إذا استمرت التغيرات في ضغط التروية داخل الكلى أو في توازن الملح على مدى أيام أو أكثر ، بغض النظر عما إذا كانت تنشط أو تمنع إفراز الرينين ، فإن عدد خلايا إفراز الرينين يتغير بالتوازي (الشكل 5).

تجنيد الخلايا المنتجة للرينين. لمزيد من التفاصيل انظر النص.

قبل النظر في هذه العملية بالذات ، يجب أن نتذكر أن ظهور الخلايا المنتجة للرينين في الكلى النامية يتبع نمطًا زمانيًا مكانيًا مميزًا. 87 عادةً ما تظهر الخلايا التي تعبر عن الرينين في جدران الأوعية قبل الكُبيبة النامية ، على الأرجح كخلايا شبيهة بالخلية. بمجرد أن ينضج جزء معين من الوعاء ، يتم إيقاف تعبير الرينين ، ولكن يتم الاحتفاظ بالقدرة على إعادة تنشيط تعبير الرينين. ولذلك فإن الخلايا التي تعبر عن الرينين في الكلى الناضجة محصورة في الجزء الأبعد من شجرة الأوعية الدموية قبل الكُبيبة. لا تزال خلايا الأوعية قبل الكبيبة قادرة على إعادة التحول إلى خلايا منتجة للرينين. يفعلون ذلك في اتجاه رجعي نموذجي بدءًا من القطب الوعائي إلى الشرايين المقوسة أو الشرايين البينية. 88 ، 89 الخلايا المظهرية ذات المظهر الشبيه بالخلية العضلية الملساء تتحول إلى خلايا ذات مظهر إفرازي تتميز بحويصلات تخزين بارزة تم وصفها من قبل. يبدو كما لو أن تبديل النمط الظاهري هذا هو ظاهرة الكل أو لا شيء ، مما يعني أن الخلايا المنتجة للرينين المُجنَدة تعرض بنية فائقة الدقة مشابهة جدًا لتلك الموجودة في الخلايا الظهارية المجاورة للكبيبات. 90 وتجدر الإشارة إلى أن عملية تبديل النمط الظاهري هذه قابلة للعكس تمامًا حتى في الكلى البالغة. بالإضافة إلى إعادة تحويل خلايا العضلات الملساء الوعائية قبل الكبيبة إلى منتجي الرينين ، يمكن أيضًا للخلايا المسراق الكبيبية تشغيل أو إيقاف تعبير الرينين بشكل عكسي مما يؤدي إلى ظاهرة "تضخم" الجهاز المجاور للكبيبات ، إذا تم تشغيل تعبير الرينين. 91 ، 92 لم يتم تحديد البرنامج الجيني الذي يتسبب في تغيير النمط الظاهري هذا. ربما يكون أكثر من تنشيط جين الرينين كما يتضح من الملاحظة التي تشير أيضًا إلى أن أنماط التعبير عن خيوط العضلات الملساء 7 والكونكسينات تتغير 93 مع النمط الظاهري. المواقف المعروفة التي تؤدي إلى التجنيد الرجعي للخلايا المنتجة للرينين على طول جدار الوعاء الدموي هي الحالات التي ينخفض ​​فيها ضغط التروية الكلوية. 94 يبدو كما لو أن اعتماد عدد الخلايا المنتجة للرينين على ضغط التروية الكلوي الذي يتطور على مدار أيام يشبه إلى حد ما اعتماد إفراز الرينين الحاد على ضغط التروية الكلوي كما ذكر من قبل. لذلك يبدو من غير المحتمل أن آليات مستقبلات الضغط الكلوية لا تنظم فقط إفراز الرينين الحاد ولكن أيضًا التحول طويل الأمد لخلايا العضلات الملساء الوعائية إلى منتجي الرينين.

الحالات المعروفة التي تؤدي إلى تضخم الجهاز المجاور للكبيبات هي أمراض فقدان الملح 91 ، 95 أو سوء استخدام مدرات البول. ليس من المستبعد أن يكون التكوين المعزز للبروستاغلاندين E داخل الكلى2 في هذه الحالات هو محفز رئيسي لتشغيل تعبير الرينين في الخلايا المسراق الكبيبية. 96 في الواقع ، سلسلة إشارات cAMP ، والتي يتم تنشيطها بواسطة PGE2, هو محفز مهم لنسخ جينات الرينين وتجنيد خلايا الرينين. دعمًا لذلك ، تُظهر الفئران التي تفتقر إلى بروتين G التحفيزي لـ adenylate cyclase (Gsα) قدرة منخفضة بشدة على تجنيد خلايا الرينين. 97

يؤدي التثبيط الدوائي 98 ، 99 أو الانقطاع الجيني لـ RAAS 100 ، 101 أيضًا إلى زيادات تعويضية في عدد الخلايا المنتجة للرينين ونتيجة لإفراز الرينين ، وهذا يحبط إلى حد ما الحصار المقصود لـ RAAS. يبدو أن حجم الزيادة التعويضية في إفراز الرينين يعتمد على درجة تثبيط RAAS. من المحتمل ألا يكون التأثير المباشر لـ ANG II هو الذي يؤثر على مفتاح النمط الظاهري الكامن وراء ظهور أو اختفاء الخلايا المنتجة للرينين ، بل يؤثر على النتائج الوظيفية لعمل ANG II مثل التغيرات في ضغط الدم وتوازن الملح. 102 ، 103

ملاحظات ختامية

حتى بعد 100 عام من اكتشافه ، لا يزال الرينين جزيءًا مطلوبًا. تم تحديد المنظمات الفسيولوجية الرئيسية لتخليق وإفراز الرينين الكلوي ، مثل SNS والبروستاجلاندين وضغط الدم والحجم خارج الخلية ، لكن طريقة عملها على مستوى الخلايا المنتجة للرينين لا تزال غير مفهومة. من المعروف جيدًا أن عدد الخلايا المنتجة للرينين في الكلى متغير ، اعتمادًا على الطلب ، لكن فهم الأحداث الجزيئية التي تؤدي إلى تحول قابل للانعكاس لخلايا العضلات الملساء الوعائية الكلوية إلى خلايا منتجة للرينين لا يزال في حدوده. بداية. توجد أيضًا أسئلة مفتوحة حول المعنى الفسيولوجي للبرورينين المنتشر ، والذي يصل إلى مستويات أعلى في الدورة الدموية من الرينين نفسه ، على الأقل في البشر. إن التقدم الذي أحرزه جيل الفئران المناسبة المعدلة وراثيًا ، بالإضافة إلى التحليلات الواعدة للتنميط الجيني المعقد للخلايا المنتجة للرينين ، تثير الأمل في أن الأسئلة الأساسية المفتوحة ستحصل على إجابة في المستقبل القريب.

يشكر المؤلف Hayo Castrop على القراءة النقدية والمناقشات المفيدة. المؤلف عضو في SFB 699 ويعترف بامتنان بالدعم المالي المقدم من مؤسسة الأبحاث الألمانية (DFG). تم دعم هذه الدراسة من قبل مؤسسة الأبحاث الألمانية.


شاهد الفيديو: نظام رينين-أنجيوتنسين-ألدوستيرون: الخلايا والهرمونات. الأحياء. فسيولوجيا الجهاز البولي المتقدمة (ديسمبر 2022).