معلومة

صعوبة تطوير لقاحات معينة

صعوبة تطوير لقاحات معينة


We are searching data for your request:

Forums and discussions:
Manuals and reference books:
Data from registers:
Wait the end of the search in all databases.
Upon completion, a link will appear to access the found materials.

لدي خلفية جامعية في علم الأحياء ، لنقل على مستوى كامبل. لدي فضول شديد لمعرفة سبب صعوبة تطوير لقاحات لأمراض معينة. هناك حالتان أنا مهتم بهما حقًا ملاريا و الإيدز. سيكون من الرائع أن يقدم شخص ما عرضًا موجزًا ​​للمشكلات الرئيسية التي تواجهها دون الخوض في التفاصيل الفنية الشديدة. شكرا لك مقدما.


ليس سؤالًا سهلاً ، خاصة وأن أسباب كلا الممرضين مختلفة.

بالنسبة لفيروس نقص المناعة البشرية ، فإن المشاكل عديدة:

  • المعرفة غير الكافية حول المناعة المطلوبة

ليس معروفًا ، ما هي المعلمات المهمة حقًا لرفع مناعة كافية.

  • الاختلاف في سلالات فيروس نقص المناعة البشرية

فيروس نقص المناعة البشرية لديه معدل طفرة مرتفع للغاية ، مما يؤدي إلى العديد من الأنواع الفرعية المختلفة. هذا يجعل الفيروس ناجحًا للغاية ، ولكنه يسبب أيضًا مشاكل في صنع اللقاحات. لدينا مشكلة مماثلة مع لقاحات الأنفلونزا ، ولكن هناك عدد من الأنواع الفرعية معروف وليس مرتفعًا جدًا. ما زلنا بحاجة إلى لقاح جديد لكل موسم يعتمد على الفيروسات الحالية. بالنسبة لفيروس نقص المناعة البشرية ، لا توجد بروتينات معروفة يمكن للمناعة أن توجه ضدها كما في حالة الأنفلونزا. يتحد فيروس نقص المناعة البشرية أيضًا بسرعة كبيرة ، لذلك يمكن أن تظهر متغيرات جديدة بسرعة كبيرة.

  • يستهدف فيروس نقص المناعة البشرية جهاز المناعة

يستهدف فيروس HI خلايا الجهاز المناعي البشري (وبالتحديد خلايا CD4 T) المهمة لتطوير استجابة مناسبة للتلقيح. تحتاج هذه الخلايا إلى التحفيز ، ولكن من ناحية أخرى يتم تدميرها واستهدافها بشكل خاص بواسطة الفيروس.

  • عدم وجود نموذج حيواني فعال

لتطوير واختبار اللقاحات الجيدة ، يحتاج العلماء إلى نماذج حيوانية جيدة لاختبار العامل الممرض ومعرفة تأثير العلاج. تظهر الشمبانزي بعض الاستجابة لعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، لكن الاحتفاظ بها كحيوانات مختبرية باهظة الثمن ، كما أنها نادرة الحصول عليها. تكمن المشكلة في أن فيروس نقص المناعة البشرية جيد جدًا ويتكيف مع مضيفه البشري.

  • تجارب على البشر

هذه مشكلة أخلاقية بشكل أكبر ، لكنها لا تزال بحاجة إلى معالجة. لاختبار كفاءة الأدوية الجديدة ، يتم إجراء اختبار مضبوط وهمي مزدوج التعمية. بعد ذلك يمكنك مقارنة مجموعة الدواء الوهمي بمجموعة العلاج وتحليل النتيجة. كيف تفعل هذا بمرض مميت؟ يمكن العثور على مزيد من المعلومات على صفحة الويب هذه من المعاهد الوطنية للصحة.

بالنسبة للملاريا ، بعض المشاكل متشابهة والبعض الآخر مختلف. كانت المشكلة الأكبر لسنوات هي عدم توفر أموال كافية للبحث ، والتي تم التغلب عليها مؤخرًا:

  • يمر المتصورة بمراحل مختلفة

يمر الطفيل المسبب للملاريا بثلاث مراحل مختلفة في تطوره في جسم الإنسان. مع كل خطوة يختبئ مرة أخرى من جهاز المناعة. المراحل المختلفة موجودة أيضًا في أنواع مختلفة من الخلايا ، انظر هذه الصورة من JCI ("التطورات والتحديات في تطوير لقاح الملاريا"):

  • مولد المضاد

ليس من الواضح ، أي مستضدات يجب أن يوجه مثل هذا اللقاح. هذا بسبب مشكلة المراحل المختلفة ولم يتم العثور عليها بعد.

  • مسببات الأمراض المختلفة

هناك أربعة أشكال من البلازموديوم التي تسبب الملاريا بالتأكيد: المتصورة المنجلية ، المتصورة النشيطة ، المتصورة البيضوية والمتصورة الملاريا. تشير النتائج الأحدث إلى أن المتصورة النولسية هي أيضًا أحد مسببات الأمراض للإنسان.

  • عدم وجود نماذج حيوانية

ويمكن الاطلاع على مزيد من المعلومات هنا.


  • يتم تعديل جميع اللقاحات وراثيا بطريقة ما. يمكن برمجة الجين لإنتاج بروتين مضاد للفيروسات في خلية بكتيرية. بمجرد إغلاقها في الحمض النووي ، تتم الآن إعادة برمجة البكتيريا بشكل فعال لتكرار هذا البروتين الجديد المضاد للفيروسات.
  • يتم استكشاف اللقاحات المهندسة المؤتلفة على نطاق واسع ، لا سيما للقضاء على الأمراض المعدية والحساسية والسرطانات.
  • تثير بروتوكولات اللقاحات المعدلة وراثيًا قضايا تتعلق بفعاليتها وفوائدها الإجمالية.
  • ادارة الاغذية والعقاقير: إدارة الغذاء والدواء ، وهي وكالة تابعة لوزارة الصحة والخدمات الإنسانية بالولايات المتحدة.
  • مصل: مادة تعطى لتحفيز الجسم و rsquos على إنتاج الأجسام المضادة وتوفير مناعة ضد المرض ، محضرة من العامل المسبب للمرض ، أو بديل اصطناعي.
  • الهندسة الوراثية: التعديل المتعمد للتركيب الجيني للكائن الحي. يستخدم مصطلح التعديل الجيني كمرادف.

الهندسة الوراثية ، وتسمى أيضًا التعديل الوراثي ، هي المعالجة المباشرة لجينوم الكائن الحي و lsquos باستخدام التكنولوجيا الحيوية. يمكن إدخال DNA جديد في جينوم المضيف عن طريق عزل ونسخ المادة الجينية ذات الأهمية أولاً باستخدام طرق الاستنساخ الجزيئي لتوليد تسلسل DNA ، أو عن طريق توليف الحمض النووي ثم إدخال هذا البناء في الكائن الحي المضيف. يمكن إزالة الجينات ، أو & ldquoknocked out ، & rdquo باستخدام نوكلياز. استهداف الجينات هو أسلوب مختلف يستخدم إعادة التركيب المتماثل لتغيير الجين الداخلي ، ويمكن استخدامه لحذف الجين أو إزالة exons أو إضافة جين أو إدخال طفرات نقطية.

تعمل الهندسة الوراثية على تغيير التركيب الجيني للكائن الحي باستخدام تقنيات تزيل المواد الموروثة ، أو التي تُدخل الحمض النووي المحضر خارج الكائن الحي إما مباشرة إلى المضيف أو في الخلية التي يتم بعدها دمجها أو تهجينها مع المضيف. يتضمن ذلك استخدام تقنيات الحمض النووي المؤتلف (DNA أو RNA) لتشكيل مجموعات جديدة من المواد الوراثية القابلة للتوريث ، يليها دمج تلك المادة إما بشكل غير مباشر من خلال نظام ناقل أو بشكل مباشر من خلال تقنيات الحقن الدقيق والحقن الكلي والتغليف الدقيق.

في الطب ، تم استخدام الهندسة الوراثية لإنتاج الأنسولين ، وهرمونات النمو البشري ، و follistim (لعلاج العقم) ، والألبومين البشري ، والأجسام المضادة وحيدة النسيلة ، والعوامل المضادة للهيموفيليك ، واللقاحات ، والعديد من الأدوية الأخرى. يتضمن التطعيم عمومًا حقن أشكال حية ضعيفة أو ميتة أو معطلة من الفيروسات أو سمومها في الشخص الذي يتم تحصينه. يجري تطوير فيروسات معدلة وراثيًا يمكنها أن تمنح المناعة ، لكنها تفتقر إلى التسلسلات المعدية. أورام الفأر الهجينة ، تم دمج الخلايا معًا لتكوين أجسام مضادة وحيدة النسيلة تم إضفاء الطابع الإنساني عليها من خلال الهندسة الوراثية لإنتاج أجسام مضادة بشرية وحيدة النسيلة.

شكل: الفيروسات المعدلة وراثيا: عالم يدرس فيروس الأنفلونزا H5N1 لتصميم لقاح.

تتضمن عملية الهندسة الوراثية تضفير منطقة من الكروموسوم ، الجين ، الذي يتحكم في خصائص معينة من الجسم. يتم استخدام نوكلياز الإنزيم لفصل تسلسل الحمض النووي وفصل الجين عن باقي الكروموسوم. على سبيل المثال ، يمكن برمجة هذا الجين لإنتاج بروتين مضاد للفيروسات. يتم إزالة هذا الجين ويمكن وضعه في كائن حي آخر. على سبيل المثال ، يمكن وضعها في بكتيريا ، حيث يتم غلقها في سلسلة الحمض النووي باستخدام الليغاز. عندما يتم إغلاق الكروموسوم مرة أخرى ، تتم الآن إعادة برمجة البكتيريا بشكل فعال لتكرار هذا البروتين الجديد المضاد للفيروسات. يمكن للبكتيريا أن تستمر في عيش حياة صحية ، على الرغم من أن الهندسة الوراثية والتدخل البشري قد تلاعب بشكل فعال بماهية البكتيريا في الواقع.

على الرغم من النجاح المبكر الذي تم إثباته مع لقاح التهاب الكبد B ، لم تتم الموافقة على استخدام لقاح مُعدّل هندسيًا معاد التركيب في البشر. من غير المحتمل أن يتم تطوير لقاح معاد التركيب ليحل محل لقاح بشري مرخص له مع سجل مثبت من السلامة والفعالية. هذا يرجع إلى الواقع الاقتصادي لصنع لقاحات للاستخدام البشري. يعد تصنيع لقاحات الوحدات الفرعية المعدلة وراثيًا أكثر تكلفة من اللقاحات التقليدية ، حيث يجب تنقية المستضد إلى مستوى أعلى مما هو مطلوب من اللقاحات التقليدية القديمة. يجب أيضًا أن يخضع كل لقاح لاختبارات مكثفة ومراجعة من قبل إدارة الغذاء والدواء ، حيث سيتم اعتباره منتجًا جديدًا. يعد هذا مكلفًا للشركة من حيث الوقت والمال وغير ضروري إذا كان المنتج المرخص موجودًا بالفعل في السوق. على الرغم من أن لقاحات الوحيدات المؤتلفة تبشر بالخير ، إلا أنها تقدم بعض القيود المحتملة.

بالإضافة إلى كونها أقل تفاعلًا ، فإن لقاحات الوحيدات المؤتلفة تميل إلى أن تكون أقل مناعة من نظيراتها التقليدية. يمكن أن يُعزى ذلك إلى أن هذه اللقاحات يتم الاحتفاظ بها بدرجة نقاء أعلى مما كان يتم إجراؤه تقليديًا لجيل سابق من لقاحات الوحيدات المرخصة. ومن المفارقات أن الملوثات الموجودة غالبًا في لقاحات الوحيدات التقليدية قد تكون قد ساعدت في عملية الالتهاب ، وهو أمر ضروري لبدء استجابة مناعية قوية. يمكن التغلب على هذه المشكلة المحتملة من خلال استخدام أحد الأنواع الجديدة العديدة من المواد المساعدة التي أصبحت متاحة للاستخدام في البشر. قد تعاني لقاحات الوحيدات المؤتلفة أيضًا من كونها محددة جيدًا لأنها تتكون من مستضد واحد. في المقابل ، تحتوي اللقاحات التقليدية على كميات ضئيلة من مستضدات أخرى قد تساعد في منح مناعة للعوامل المعدية التي تكون أكثر صلابة مما يمكن أن يوفره لقاح أحادي التكافؤ. يمكن التقليل من هذه المشكلة ، عند الضرورة ، عن طريق إنشاء لقاحات مؤتلفة تتكون من مستضدات متعددة من نفس العامل الممرض.


الاعتبارات الأخلاقية لتجارب اللقاح الوبائي

اللقاحات إجراء قوي لحماية صحة الأفراد ومكافحة تفشي وباء كوفيد -19. تنشأ معضلة أخلاقية عندما يتم تطوير لقاح فعال واحد بنجاح ضد مرض وبائي ويسعى الباحثون لاختبار فعالية لقاح آخر للممرض نفسه في التجارب السريرية التي تشمل البشر. من ناحية أخرى ، هناك أسباب مقنعة تجعل من غير الأخلاقي تجربة لقاح جديد عندما يكون المنتج الفعال موجودًا بالفعل. أولاً ، من المبادئ الراسخة للأخلاقيات الطبية أنه لا ينبغي حجب العلاج أو اللقاح الفعال عن المرضى إذا كانت حياتهم تعتمد عليه. ثانيًا ، نظرًا لأن الفاشيات الوبائية غالبًا ما تظهر في البيئات ذات الأنظمة الصحية الأقل مواردًا ، فهناك خطر واضح من أن أي تجربة تحجب لقاحًا فعالًا ستؤثر بشكل غير متناسب على السكان المعرضين للخطر الذين تم استغلالهم تاريخيًا في البحوث الطبية الحيوية. ثالثًا ، قد تتعارض التجارب السريرية للقاحات الجديدة مع الجهود المبذولة للسيطرة على الفاشيات النشطة. من ناحية أخرى ، قد يكون هناك ما يبرر إجراء تجربة للقاح مرشح إذا كان من المتوقع أن يكون له مزايا معينة مقارنة بالمنتج الحالي. يناقش هذا المقال العوامل الرئيسية لمقارنة اللقاحات ضد مسببات الأمراض الوبائية ، بما في ذلك الاعتبارات المناعية واللوجستية والاقتصادية. إلى جانب دراسة حالة لتطوير لقاحات الإيبولا ، يسعى المقال إلى إنشاء إطار عام يجب توسيعه وتزويده بعلماء المناعة وعلماء الأوبئة والاقتصاديين وأخصائيي الأخلاقيات الحيوية ، ويمكن تطبيقه في النهاية على حالة لقاحات COVID-19.

الكلمات الدالة: أخلاقيات التجارب السريرية.

© المؤلف (المؤلفون) (أو صاحب العمل (أصحاب العمل)) 2020. ممنوع إعادة الاستخدام التجاري. انظر الحقوق والأذونات. تم النشر بواسطة BMJ.


أنظمة توصيل الأدوية

أنظمة توصيل الأدوية عبارة عن تقنيات مصممة للتسليم المستهدف و / أو الإطلاق المتحكم فيه للعوامل العلاجية.

لطالما استخدمت الأدوية لتحسين الصحة وإطالة العمر. لقد تغيرت ممارسة توصيل الأدوية بشكل كبير في العقود القليلة الماضية ومن المتوقع حدوث تغييرات أكبر في المستقبل القريب. ساهم مهندسو الطب الحيوي بشكل كبير في فهمنا للحواجز الفسيولوجية التي تحول دون توصيل الدواء بكفاءة ، مثل النقل في الدورة الدموية وحركة الأدوية عبر الخلايا والأنسجة ، كما ساهموا في تطوير العديد من الأساليب الجديدة لإيصال الأدوية التي دخلت الممارسة السريرية.

ومع ذلك ، مع كل هذا التقدم ، فإن العديد من الأدوية ، حتى تلك التي تم اكتشافها باستخدام استراتيجيات البيولوجيا الجزيئية الأكثر تقدمًا ، لها آثار جانبية غير مقبولة بسبب تفاعل الدواء مع الأنسجة السليمة التي ليست هدف الدواء. تحد الآثار الجانبية من قدرتنا على تصميم الأدوية المثلى للعديد من الأمراض مثل السرطان والأمراض التنكسية العصبية والأمراض المعدية.

تتحكم أنظمة توصيل الدواء في معدل إطلاق الدواء والموقع في الجسم حيث يتم إطلاقه. يمكن لبعض الأنظمة التحكم في كليهما.

حاول الأطباء تاريخيا توجيه تدخلاتهم إلى مناطق الجسم المعرضة للخطر أو المتأثرة بمرض ما. اعتمادًا على الدواء وطريقة توصيله وكيفية استجابة أجسامنا ، تحدث آثار جانبية في بعض الأحيان. يمكن أن تختلف هذه الآثار الجانبية بشكل كبير من شخص لآخر من حيث النوع والشدة. على سبيل المثال ، قد يسبب دواء يؤخذ عن طريق الفم للحساسية الموسمية نعاسًا غير مرغوب فيه أو اضطراب في المعدة.

تُعد إدارة الأدوية محليًا وليس نظاميًا (تؤثر على الجسم بالكامل) طريقة شائعة لتقليل الآثار الجانبية وسمية الأدوية مع زيادة تأثير العلاج إلى أقصى حد. يمكن للمرهم الموضعي (المستخدم على الجلد) المضاد للبكتيريا للعدوى الموضعية أو حقن الكورتيزون لمفصل مؤلم أن يتجنب بعض الآثار الجانبية الجهازية لهذه الأدوية. هناك طرق أخرى لتحقيق توصيل الدواء المستهدف ، ولكن لا يمكن إعطاء بعض الأدوية إلا بشكل منهجي.

يمكن وصف البحث الحالي حول أنظمة توصيل الأدوية في أربع فئات عريضة: طرق التسليم ، ومركبات التوصيل ، والبضائع ، واستراتيجيات الاستهداف.

طرق التسليم

يمكن تناول الأدوية بعدة طرق - عن طريق البلع أو الاستنشاق أو الامتصاص عن طريق الجلد أو الحقن في الوريد. لكل طريقة مزايا وعيوب ، ولا يمكن استخدام كل الطرق لكل دواء. يمكن أن يؤدي تحسين طرق التسليم الحالية أو تصميم طرق جديدة إلى تعزيز استخدام الأدوية الموجودة.

رقعة بحجم الدايم من الإبر المجهرية القابلة للذوبان للإعطاء الذاتي للقاح الأنفلونزا. الائتمان: جورجيا تك.

تعتبر مصفوفات إبرة مجهرية أحد الأمثلة على طريقة جديدة لإيصال الأدوية عبر الجلد. في هذه المصفوفات ، يمكن تصنيع العشرات من الإبر المجهرية ، كل منها أرق بكثير من خصلة الشعر ، لتحتوي على دواء. الإبر صغيرة جدًا لدرجة أنها على الرغم من أنها تخترق الجلد ، إلا أنها لا تصل إلى الأعصاب الموجودة في الجلد ، وبالتالي يتم توصيل الأدوية دون ألم.

يقوم العلماء الممولين من NIBIB بتطوير مثل هذه الرقعة بمجموعة من الإبر الدقيقة القابلة للذوبان لتوصيل اللقاح. هذه الرقع سهلة الاستخدام ولا تتطلب التبريد أو طرق التخلص الخاصة ، لذا يمكن استخدامها من قبل المرضى أنفسهم في المنزل. يمكن أن تكون هذه التكنولوجيا مفيدة بشكل خاص في المجتمعات منخفضة الموارد التي قد لا يكون لديها العديد من مقدمي الرعاية الصحية أو مرافق تخزين مناسبة للأدوية التقليدية المبردة.

سيارات التوزيع

يؤدي التقدم في التكنولوجيا الحيوية إلى تحسين الأدوية التي يمكن أن تستهدف الأمراض بشكل أكثر فعالية ودقة. بدأ الباحثون في إعادة صياغة الأدوية بحيث يمكن استخدامها بشكل أكثر أمانًا في ظروف معينة. كلما كان الدواء أكثر استهدافًا ، قلت فرصته في إثارة مقاومة الأدوية ، وهو قلق تحذيري يحيط باستخدام المضادات الحيوية واسعة الطيف.

تفتح تقنية النانو آفاقًا جديدة لمركبات توصيل الأدوية. أفاد باحثون ممولون من NIBIB عن نتائج واعدة في تطوير علاج للورم الأرومي الدبقي ، وهو سرطان دماغي مدمر. في نماذج الفئران للمرض ، أظهروا أن الأورام يمكن اختراقها وتقليصها عند حقنها بالجسيمات النانوية. تستهدف الجسيمات النانوية الورم عن طريق إيصال جين متغير ، أو جين انتحاري ، مبرمج لموت الخلايا. تحل طريقة الجسيمات النانوية محل نوع من العلاج الجيني باستخدام الفيروسات ، والتي يمكن أن يكون لها نتائج غير متوقعة.

يقوم باحثون آخرون مموّلون من NIBIB بتطوير نظام لإيصال الأدوية باستخدام نوع من البكتيريا يحتوي على نظام ملاحة من جزأين - الاستشعار المغناطيسي والأكسجين. لقد اختبروا نظام التوصيل على الفئران ، وحققوا نجاحًا ملحوظًا في توصيل الأدوية للأورام. تبحث البكتيريا عن مناطق فقيرة بالأكسجين ، وهي سمة من سمات الأورام. باستخدام مجال مغناطيسي مبرمج بالكمبيوتر لتوجيه البكتيريا إلى الأورام ، وجد الباحثون أن البكتيريا تم سحبها بعمق في الأورام المتعطشة للأكسجين ، بعيدًا عن الخلايا السليمة. يمكن أن تفتح هذه العملية الباب لتوجيه البكتيريا المحملة بالأدوية إلى الأورام العميقة في الجسم.

ربما تكون الطريقة الأكثر وضوحًا لتحسين علاج المرض هي التركيز على الأدوية نفسها. بالإضافة إلى الأدوية واللقاحات الجديدة ، يستكشف الباحثون أيضًا استخدام الجينات والبروتينات والخلايا الجذعية كعلاجات.

الفحص المجهري الإلكتروني متعدد الألوان للقاح ثلاثي الأبعاد يتكون من قضبان سيليكا مسامية مجهرية. المصدر: James C. Weaver، Wyss Institute

يتابع الباحثون المموّلون من NIBIB طرقًا لتحسين الاستجابة المناعية ضد السرطان والعدوى باستخدام لقاحات النانو التي لها هياكل فريدة وتتضمن مواد غير عضوية. في إحدى الدراسات ، قاموا بحقن الفئران بلقاح مصنوع من قضبان السيليكا التي تتجمع مثل كومة من أعواد الثقاب. سقالة القضبان قادرة على تجنيد الخلايا المناعية وإسكانها ومعالجتها لتوليد استجابة مناعية قوية. وجد الباحثون أن اللقاح النانوي يمكن أن يؤخر نمو الورم في الفئران المصابة بسرطان الغدد الليمفاوية ، وهو سرطان يؤثر على الخلايا المكافحة للعدوى في الجهاز المناعي.

في دراسة أخرى ، قام الباحثون بإطالة فترة بقاء الفئران المصابة بالورم الميلاني من خلال معالجتها بلقاح نانوي يجمع بين الحمض النووي البكتيري - المبرمج لتحفيز الاستجابة المناعية - ومادة غير عضوية بحجم النانو تساعد اللقاح النانوي على البقاء لفترة أطول في بيئة الورم. يشكل حقن اللقاح النانوي معقدات تشبه أزهار الأزهار ويتم الاحتفاظ بها لفترة كافية في الورم لتتناولها الخلايا المناعية. هناك ، يوجهون الخلايا المناعية للتعرف على الخلايا السرطانية على أنها غريبة ومهاجمتها.

استراتيجيات الاستهداف

يعتبر العمل إلى الوراء أحيانًا طريقة فعالة لحل مشكلة ما. في أبحاث توصيل الدواء ، يعني هذا البدء بطريقة التوصيل. قد يكون الهدف أعضاء كاملة (القلب ، الرئة ، المخ) ، أنواع الأنسجة (العضلات ، الأعصاب) ، الهياكل الخاصة بالمرض (الخلايا السرطانية) ، أو الهياكل داخل الخلايا.

للحصول على كميات كبيرة من الجسيمات النانوية الفيروسية المشتقة من النباتات لأغراض البحث ، يقوم العلماء بزراعة الفيروسات في البيوت الزجاجية المختبرية. تُصاب أوراق نبات البازلاء سوداء العينين (أ) بفيروس فسيفساء اللوبيا (ب ، نموذج ثلاثي الأبعاد تم إنشاؤه بواسطة الكمبيوتر لهيكل الفيروس) ، والذي يبدأ سريعًا في التكاثر والانتشار في جميع أنحاء النباتات ، وفي غضون 7-10 أيام تبدأ الأوراق تظهر علامات العدوى (ج). مقتبس بإذن من Macmillan Publishers Ltd: Nature Protocols، 5 (8): 1406-17، حقوق النشر 2010.

باستخدام نهج الهندسة العكسية هذا ، طور باحثون ممولون من NIBIB جسيمات نانوية لفيروس نباتي يمكنها استهداف خلايا سرطان البروستاتا وربطها بها. عند وصفها بأصباغ الفلورسنت ، يمكن للجسيمات النانوية الفيروسية أن تُظهر للباحثين ما إذا كانت الخلايا السرطانية قد انتشرت في العظام في مراحل مبكرة من المرض مقارنةً بمسح العظام التقليدي.

مصنوعة من فيروسات معدلة ، تستفيد الجسيمات النانوية الفيروسية من الطرق الطبيعية التي طورتها الفيروسات لتتجاوز الدفاعات المناعية وتدخل الخلايا. هذا يعني أنها لا تحتاج إلى تعديل مثل الأنواع الأخرى من الجسيمات النانوية لتتصرف بالطرق المرغوبة ، وأفعالها داخل جسم الإنسان مفهومة جيدًا. كما أن الجسيمات النانوية الفيروسية النباتية قابلة للتحلل ، وغير ضارة بالبشر ، وسهلة الاستخدام ، ورخيصة الإنتاج.

تهدف الأبحاث الإضافية إلى تطوير جزيئات نانوية فيروسية يمكنها توصيل أدوية العلاج الكيميائي مباشرة إلى الأورام. مثل هذا التقدم من شأنه أن يقلل من الآثار الجانبية الشديدة المرتبطة عادة بعلاج السرطان.

بينما يدرس العلماء كيفية تطور الأمراض وتطورها ، فإنهم يتعلمون أيضًا المزيد عن الطرق المختلفة التي تستجيب بها أجسامنا للمرض وتأثير الإشارات البيئية أو الجينية المحددة. إلى جانب التقدم التكنولوجي ، يقترح هذا الفهم المتزايد مناهج جديدة لبحوث توصيل الأدوية. المجالات الرئيسية للبحث في المستقبل تشمل:

عبور الحاجز الدموي الدماغي (BBB) ​​في أمراض واضطرابات الدماغ

عند العمل بشكل صحيح ، تنظم الخلايا المختلفة التي تتكون منها BBB باستمرار نقل المواد الأساسية بين مجرى الدم والجهاز العصبي المركزي بالإضافة إلى التعرف على المواد التي قد تضر الدماغ ومنع دخولها.يعد توصيل الأدوية إلى الدماغ أمرًا بالغ الأهمية لنجاح علاج بعض الأمراض مثل أورام الدماغ ومرض الزهايمر ومرض باركنسون ، ولكن هناك حاجة إلى طرق أفضل لتجاوز الحاجز الدماغي أو تجاوزه. تستخدم إحدى الطرق قيد الدراسة حاليًا تقنيات الموجات فوق الصوتية المتقدمة التي تعطل BBB لفترة وجيزة وآمنة حتى تتمكن الأدوية من استهداف أورام المخ مباشرة ، دون الحاجة إلى جراحة.

تعزيز التسليم المستهدف داخل الخلايا

تمامًا كما يدافع جهاز المناعة عن الجسم ضد الأمراض ، فإن لكل خلية أيضًا عمليات داخلية للتعرف على المواد الضارة والأجسام الغريبة والتخلص منها. قد يشتمل هؤلاء العملاء الأجانب على أدوية محاطة بمركبات توصيل مستهدفة. لذلك بينما يعمل الباحثون على تطوير طرق موثوقة لتوصيل العلاجات للخلايا المستهدفة ، لا تزال هناك حاجة إلى مزيد من الهندسة لضمان وصول العلاجات إلى الهياكل الصحيحة داخل الخلايا. من الناحية المثالية ، ستشمل الرعاية الصحية المستقبلية أنظمة توصيل ذكية يمكنها تجاوز الدفاعات الخلوية ، ونقل الأدوية إلى مواقع داخل الخلايا المستهدفة ، وإطلاق الأدوية استجابةً لإشارات جزيئية محددة.

الجمع بين التشخيص والعلاج

تمتد الإمكانات الكاملة لأنظمة توصيل الأدوية إلى ما هو أبعد من العلاج. باستخدام تقنيات التصوير المتقدمة مع التسليم المستهدف ، قد يتمكن الأطباء يومًا ما من تشخيص الأمراض وعلاجها في خطوة واحدة ، وهي استراتيجية جديدة تسمى العلاج الطبيعي.


موافقة مسبقة

تدور المناقشات الأخلاقية أيضًا حول تنفيذ اللقاح وإيصاله ، مثل تلك المتعلقة بالموافقة المستنيرة. [10] على الرغم من أن الإرشادات الفيدرالية لا تتطلب موافقة كتابية قبل التطعيم (كما هو الحال بالنسبة لبعض الإجراءات الأخرى ، مثل العمليات الجراحية) ، فإن قانون إصابات لقاح الطفولة الوطني لعام 1986 يتطلب من الأطباء إعطاء متلقي اللقاح ، أو والديهم أو ممثليهم القانونيين ، بيان معلومات اللقاح (VIS). يوفر VIS معلومات أساسية حول مخاطر وفوائد اللقاح وهو مصمم لتوفير المعلومات التي يحتاجها المريض أو الوالد لاتخاذ قرار مستنير. [16]

بعض الدول لديها قوانين موافقة مستنيرة محددة. [16] يعتقد بعض المشرعين وغيرهم من المدافعين عن حقوق المريض أن طلب موافقة محددة أمر أخلاقي ومناسب ، بحيث يكون الآباء على دراية أفضل باللقاحات ، ويكون لديهم الوقت الكافي لطرح الأسئلة إذا لزم الأمر. يخشى المعارضون من أن إجراء الموافقة الكتابية المنظمة قد يضيف خوفًا أو قلقًا لا داعي له لعملية التطعيم. [17]


بدأ كل شيء بنسخ ولصق

أحد الأسباب الرئيسية التي جعلت العلماء يتجهون لأول مرة إلى الأدوات الحسابية لفهم جهاز المناعة هو أنهم بحاجة إلى ذلك. تعني ملايين السنين من الانتقاء الطبيعي أن جهاز المناعة قد خلق طبقات دفاعية متعددة مع التكرار والقدرة على التكيف لمواجهة أي تهديد يواجهه تقريبًا. والنتيجة النهائية هي نظام عضوي لا يزال الباحثون حتى اليوم لا يفهمونه تمامًا.

نظرًا لأن معظم الأعمال المبكرة في علم المناعة كانت على الفئران ، فهناك فهم مفصل لجهاز مناعة الفئران ، كما يوضح مارك ديفيس ، عالم المناعة الحاسوبية في جامعة ستانفورد في كاليفورنيا. ومع ذلك ، فإن فهم ما يحدث عند البشر هو قصة أخرى.

تقول مايا سميث ، مهندسة المعلوماتية الحيوية في AbCellera في فانكوفر ، كندا: "النماذج الرياضية ، والأساليب الإحصائية ، والتعلم الآلي هي الطريقة الوحيدة التي يمكنك من خلالها جعل المعنى من الكثير من البيانات".

مع نمو مجال المعلوماتية الحيوية ، بدأ علماء المناعة في استعارة بعض التقنيات التي يستخدمها علماء الوراثة وعلماء أحياء الأنظمة ، مما أدى في النهاية إلى إنشاء حقل فرعي من علم المناعة الحاسوبي أو أنظمة المناعة.

بدأت هذه النماذج الرياضية بمعادلات تفاضلية عادية وجزئية بسيطة نسبيًا تسمح للعلماء بوصف وتوقع كيف يتغير النظام بمرور الوقت والمكان ، كما يقول فيليبو كاستيجليون ، عالم المناعة الحاسوبية في معهد تطبيقات الحوسبة في المجلس الوطني للبحوث في إيطاليا.

كان منتصف التسعينيات نقطة تحول في مجال علم المناعة. في ذلك الوقت ، بدأت أزمة فيروس نقص المناعة البشرية (HIV) - الإيدز المتصاعدة ونتائج تسلسل الحمض النووي المبكر من مشروع الجينوم البشري في إنشاء مجموعات بيانات كبيرة حول وظائف المناعة. أعطى ذلك لعلماء المناعة ضرورة ملحة جديدة للتعامل مع الوباء القاتل ، وكذلك نقطة انطلاق لتطوير نماذجهم ، وفقًا لآني دي جروت ، المديرة التنفيذية ومؤسس شركة علم المناعة الحاسوبية EpiVax في بروفيدانس ، رود آيلاند.

كانت المشكلة أنه عندما بدأ اختصاصي المناعة في هذا المجال ، كان من الصعب جدًا الحصول على التمويل ، لأن الناس لم يصدقوا أن أجهزة الكمبيوتر يمكنها القيام بذلك ، كما يقول دي جروت.

لكي نكون منصفين ، بالمقارنة مع تطور الأدوات الحالية ، كانت الخوارزميات الحسابية الأولية لـ De Groot بسيطة نوعًا ما. في ذلك الوقت ، كانت باحثة ما بعد الدكتوراة في مختبر جاي بيرزوفسكي وكانت تعمل على فهم كيف تتعرف الخلايا التائية على مسببات الأمراض. بمجرد أن تم تسلسل هيليكوباكتر بيلوري لأول مرة ، في عام 1997 ، قامت ببساطة بنسخ ولصق التسلسل في معالج كلمات وتشغيل بعض الماكرو ، بحثًا عن تحديد الببتيدات التي تم التعرف عليها بواسطة بروتينات الفئة الثانية من معقد التوافق النسيجي الرئيسي (MHC) - وقد نجحت.

واصلت دي جروت البحث في الأدبيات عن المزيد من الببتيدات وبروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية لتتمكن من تحسين دقة حساباتها عندما بدأت مختبرها الخاص في العمل على مرض السل وفيروس نقص المناعة البشرية في جامعة براون. ما نتج عن ذلك هو EpiMatrix ، وهي خوارزمية حاسوبية تقوم بتقسيم تسلسلات بروتين العامل الممرض إلى أجزاء مكونة من عشرة أحماض أمينية في الطول ، ثم تصنفها حسب احتمالية ارتباطها ببروتين معين من معقد التوافق النسيجي الكبير. الناتج هو احتمالية ربط تقديرية تقارن تنبؤات الخوارزمية بدرجاتها لمجلدات MHC المعروفة وغير المُجلدات.

عندما اختبرت De Groot البرنامج في Mycobacterium tuberculosis لتحديد البروتينات التي قد تجعل اللقاح مرشحًا جيدًا ، تمكنت من تقليل عدد الحلقات بنسبة 99.8٪ ، من 1.6 مليون إلى 3000. حددت الخوارزمية أيضًا حواتم فيروس نقص المناعة البشرية المحفوظة التي تم التعرف عليها بواسطة بروتينات معقد التوافق النسيجي الكبير.


داخل مخزون سري من الإمدادات الطبية في مركز طبي رئيسي في بوسطن

كانت تلك فرصة كبيرة ضائعة ، وفقًا لهوتز وعلماء لقاحات آخرين ، الذين يجادلون بأن السارس ومتلازمة الشرق الأوسط التنفسية أو MERS ، لعام 2012 ، كان ينبغي أن يطلقوا استثمارات فدرالية وعالمية كبيرة لتطوير اللقاحات تحسباً للأوبئة في المستقبل.

وبدلاً من ذلك ، فإن لقاح السارس الذي ابتكره فريق هوتز بالتعاون مع علماء في فرع جامعة تكساس الطبي في جالفستون يجلس في ثلاجة ، وليس أقرب إلى الإنتاج التجاري مما كان عليه قبل أربع سنوات.

قال هوتيز ، الذي يعتقد أن اللقاح يمكن أن يوفر حماية متبادلة ضد فيروس كورونا الجديد ، الذي يسبب مرضًا تنفسيًا يعرف باسم كوفيد -19. "هناك مشكلة في النظام البيئي في تطوير اللقاحات ، وعلينا إصلاح ذلك."

ونقل هوتز هذه الرسالة إلى الكونجرس يوم الخميس أثناء الإدلاء بشهادته أمام لجنة مجلس النواب للعلوم والفضاء والتكنولوجيا. وجادل بأن الفيروس التاجي الجديد يجب أن يؤدي إلى تغييرات في الطريقة التي تمول بها الحكومة تطوير اللقاح.

وكتب هوتيز في تصريحات معدة مسبقاً: "إنه لأمر مأساوي ألا يكون لدينا لقاح جاهز لهذا الوباء". "من الناحية العملية ، سنكافح هذه الفاشيات بيد واحدة مقيدة خلف ظهورنا."

حتى يوم الأحد ، كان هناك أكثر من 100000 حالة إصابة مؤكدة بفيروس كورونا على مستوى العالم وما لا يقل عن 3700 حالة وفاة. يشعر مسؤولو الصحة العامة بالقلق من أن الفيروس ، الذي يمكن أن يؤدي إلى فشل الجهاز التنفسي الناجم عن الالتهاب الرئوي ، سينتشر على نطاق واسع في الولايات المتحدة ويستمر إلى ما بعد هذا العام - مثل الإنفلونزا الموسمية إلى حد كبير ، ولكنه أكثر خطورة وربما يكون أكثر فتكًا.

رداً على ذلك ، سارعت شركات الأدوية وباحثو الجامعات والحكومة الفيدرالية إلى تطوير لقاح. بالإضافة إلى الجهود الحكومية الرسمية التي تقودها المعاهد الوطنية للصحة ، فإن العديد من صانعي الأدوية يتدافعون أيضًا لتطوير لقاح يمكن اختباره على البشر في الأشهر المقبلة. ويقول مسؤولون حكوميون إنه حتى في ظل أكثر التوقعات وردية ، لن يكون المرء جاهزًا لأكثر من عام.

قال الدكتور أنتوني فوسي ، مدير المعاهد الوطنية للصحة للأمراض المعدية ، في مقابلة هذا الأسبوع: "أنا متفائل بحذر بأننا سنحصل على لقاح". "الشيء المثير للقلق هو أنه ليس لقاحًا سنحصل عليه الشهر المقبل ، لذلك علينا أن نجتازه من خلال هذا التطور."


جونسون & أمبير جونسون

من الذى: إحدى أكبر الشركات متعددة الجنسيات في العالم ، ومقرها نيوجيرسي ، وتتخصص في الرعاية الصحية والمنتجات الصيدلانية.

أحدث الأخبار: في 11 يونيو ، أ نيويورك تايمز ذكرت أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية قد طلبت من شركة Johnson & amp Johnson التخلص من 60 مليون جرعة صنعت في مصنعها في بالتيمور. جاءت هذه الأخبار بعد يوم من إعلان CNN أن الولايات المتحدة لم ترسل أي شحنات من اللقاح منذ الأسبوع الأول من شهر مايو بسبب نقص الإمدادات بسبب مشكلات سابقة في المصنع. في 10 يونيو ، أعلنت شركة Johnson & amp Johnson أيضًا أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وافقت على تمديد العمر الافتراضي للقاح من ثلاثة إلى أربعة أشهر ونصف.

في 9 يونيو ، نشرت دراسة في المجلة طبيعة سجية أظهر أن لقاح Johnson & amp Johnson فعال في الحماية من متغيرات الفيروسات ، بما في ذلك متغيرات Beta و Gamma المثيرة للقلق. أظهرت الدراسة أن اللقاح يتسبب في تحييد الأجسام المضادة واستجابة الخلايا التائية بين الأشخاص الذين يعيشون في مناطق تنتشر فيها المتغيرات على نطاق واسع ، بما في ذلك البرازيل وجنوب إفريقيا.

حالة القبول: معتمد للاستخدام في الولايات المتحدة والبحرين وكندا والاتحاد الأوروبي.

توزيع: في 2 مارس ، أعلنت الولايات المتحدة أن شركة Johnson & amp Johnson قد دخلت في شراكة مع منافستها Merck لزيادة المعروض من لقاح COVID-19. ستخصص شركة Merck منشأتين لإنتاج اللقاح ، والذي يمكن أن يضاعف كمية الجرعات المتاحة. قال بايدن إن الجرعات الإضافية ستسمح للولايات المتحدة بتطعيم جميع البالغين بحلول نهاية مايو.

في 9 أبريل ، أفادت CNBC أنه من المتوقع أن تنخفض شحنات لقاح Johnson & amp Johnson في الولايات المتحدة بنسبة 80 في المائة نتيجة اختلاط المصنع الذي دمر حوالي 15 مليون جرعة في نهاية مارس.

الفاعلية والأمان: في 24 فبراير ، أكد تحليل أجرته إدارة الغذاء والدواء الأمريكية تقرير شركة Johnson & amp Johnson السابق أن لقاحها آمن وفعال في الوقاية من COVID-19. وجد التقرير أن اللقاح فعال بنسبة 72 في المائة في الوقاية من COVID-19 بناءً على التجارب الأمريكية ، وفعال بنسبة 85 في المائة في الوقاية من الأمراض الشديدة في جميع المناطق. كما يُظهر أن اللقاح كان فعالًا بنسبة 64 في المائة في الوقاية من الأمراض في تجارب الشركة في جنوب إفريقيا ، وهو أعلى مما تم الإبلاغ عنه سابقًا.

في الربيع ، توقف طرح اللقاح لفترة وجيزة في الولايات المتحدة وفي جميع أنحاء أوروبا حيث حقق المنظمون في تقارير تجلط الدم بين الأشخاص الذين تلقوا اللقاح. استعرضت إدارة الغذاء والدواء ومركز السيطرة على الأمراض 15 حالة من حالات جلطات الدم. الحالات - التي أشارت إليها الوكالات "نادرة للغاية" - حدثت في النساء بين سن 18 و 48 في غضون ستة إلى 13 يومًا بعد التطعيم. وقالت وكالة الأدوية الأوروبية أيضًا أن الحالات التي راجعتها حدثت لأشخاص دون سن 60 - معظمهم من النساء - في غضون ثلاثة أسابيع من التطعيم.

في 23 أبريل ، رفعت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية ومراكز السيطرة على الأمراض (CDC) التوقف عن لقاح Johnson & amp Johnson وقالا إن التطعيمات يمكن أن تستأنف على الفور. وقالت الوكالات إن مخاطر الإصابة بجلطات دموية "منخفضة للغاية" وأن فوائد الحصول على اللقاح تفوق المخاطر. سيضيف معلومات حول الخطر المتزايد لجلطات الدم إلى ملصق اللقاح. جاء القرار بعد أيام من إعلان وكالة الأدوية الأوروبية أنه يجب إدراج جلطات الدم كأثر جانبي "نادر جدًا" للقاح COVID-19 من شركة Johnson & amp Johnson.

حالة التجارب السريرية: في 23 سبتمبر ، أعلنت شركة Johnson & amp Johnson عن إطلاق المرحلة الثالثة من تجربة "ENSEMBLE" لتقييم سلامة اللقاح - ومدى نجاحه - بين ما يصل إلى 60.000 بالغ من مجموعة متنوعة من البلدان. ستشمل التجربة "تمثيلًا مهمًا" من السكان الأكبر سنًا وأولئك الذين يعانون من ظروف أساسية تجعلهم أكثر عرضة للإصابة بـ COVID-19.

في 12 أكتوبر ، أعلنت شركة Johnson & amp Johnson أنها أوقفت مؤقتًا المرحلة الثالثة من التجارب لإجراء مراجعة مستقلة للسلامة بسبب مرض غير مبرر في أحد المشاركين. لم تقدم الشركة أي تفاصيل ، جزئيًا لحماية خصوصية المريض ، لكنها قالت إن الأمراض والحوادث متوقعة في دراسات سريرية كبيرة. علاوة على ذلك ، فإن التوقف المؤقت للدراسة أمر روتيني للتجارب السريرية ولا يتم الإبلاغ عنه عادةً. في 23 أكتوبر ، أعلنت الشركة أنها ستستأنف التجارب ، والتي تم تسجيلها بالكامل مع 45000 مشارك بحلول 17 ديسمبر.

في 2 أبريل ، أعلنت شركة Johnson & amp Johnson أنها بدأت في تطعيم الأطفال الذين تتراوح أعمارهم بين 12 و 17 عامًا كجزء من المرحلة 2 أ من تجربتها السريرية. قالت الشركة إنها ستختبر اللقاح في البداية على المراهقين الذين تتراوح أعمارهم بين 16 و 17 عامًا قبل توسيعه ليشمل الأطفال الأصغر سنًا.


صعوبة تطوير لقاحات معينة - علم الأحياء

هناك حاجة إلى مخزونات جديدة من لقاح الجدري كطوارئ لحماية الأفراد المدنيين والعسكريين من النشر المتعمد لفيروس الجدري من قبل الإرهابيين أو الحكومات غير الصديقة. يتكون لقاح الجدري الموجود في المخزون الحالي من فيروس جدري الحيوانات الحية (Vaccinia virus [VACV]) الذي نما على جلد العجول. بسبب المشكلات المحتملة في التحكم في عملية التصنيع السابقة هذه ، والتي تضمنت كشط آفات VACV من جلد العجل ، يتم تطوير وتصنيع لقاحات جديدة باستخدام التكاثر الفيروسي على ركائز خلوية جيدة التوصيف. نصف ، من منظور تنظيمي ، السلالات المختلفة لـ VACV ، والأحداث الضائرة المرتبطة بلقاح الجدري الليمفاوي المنتشر في ربلة الساق ، والقضايا المتعلقة باختيار واستخدام ركائز الخلايا لإنتاج اللقاح ، والقضايا التي ينطوي عليها إظهار دليل على السلامة والفعالية .

إن الهجوم على الولايات المتحدة بسلاح بيولوجي أو كيميائي هو احتمال يجب معالجته بفعالية (1،2). تستعد وكالات الصحة العامة المدنية والعسكرية لمواجهة الإرهاب البيولوجي والحرب من خلال الجهود المبذولة لتخزين اللقاحات والمضادات الحيوية اللازمة للحماية من الأمراض التي تسببها الأسلحة البيولوجية المحتملة. لقاحات جديدة ، مثل لقاح الجدري الجديد ، يجري تطويرها بنشاط ، وهناك حاجة إلى بيولوجيات أخرى لمواجهة آثار هذه الأسلحة على السكان المحليين والقوات العسكرية.

يعد الجدري (Variola major) تهديدًا خطيرًا للسلاح البيولوجي بشكل خاص بسبب خصائصه السريرية والوبائية (2،3). يمكن تصنيع هذا الفيروس بكميات كبيرة ، وتخزينه لفترة طويلة من الزمن ، وإيصاله كهباء معدي. أدت الأدلة التي تشير إلى أن الأعداء المحتملين للولايات المتحدة يمتلكون فيروس الجدري إلى مخاوف بشأن تعرض القوات الأمريكية والمدنيين للفيروس والحاجة إلى تطوير استراتيجيات دفاعية (4). مع نجاح حملة منظمة الصحة العالمية (WHO) في السبعينيات من القرن الماضي لاستئصال الجدري الذي يحدث بشكل طبيعي والتوقف اللاحق عن التطعيم ، فإن نسبة كبيرة من السكان ليس لديهم مناعة. يمكن أن تكون معدلات إماتة الحالات أعلى من 25٪ إذا تم إطلاق الجدري كسلاح إرهابي بيولوجي (5).

تحتفظ مراكز السيطرة على الأمراض والوقاية منها (CDC) بمخزون الولايات المتحدة من لقاح الجدري. قد تكون هذه الجرعات التي مضى عليها عقود غير كافية لتلبية احتياجات التطعيم المتوقعة بعد حادث سلاح بيولوجي. تمت مناقشة عدد الجرعات المطلوبة في سيناريوهات مختلفة مؤخرًا (6). في عام 1972 ، على سبيل المثال ، تطلبت حالة واحدة من الجدري في يوغوسلافيا 18 مليون جرعة من اللقاح لوقف انتشار المرض (7). من المتوقع أن تكون هناك حاجة إلى ما لا يقل عن 40 مليون جرعة من اللقاح للرد بفعالية على هجوم إرهابي في الولايات المتحدة (6).

لقاح الجدري

لقاح الجدري الوحيد المعتمد تجاريًا والمتوفر للاستخدام المحدود في الولايات المتحدة هو Wyeth Dryvax. هذا اللقاح عبارة عن مستحضر مجفف بالتجميد لفيروس اللقاح الحي (VACV) ، مصنوع باستخدام سلالة من سلالة مدينة نيويورك الليمفاوية (NYC_CL) ، مشتق من فيروس بذرة مجلس الصحة في مدينة نيويورك (NYCBH) لسلالة VACV التي خضعت لـ 22 إلى 28 مقطعا بقرة. يتكون اللقاح من ليمف عجل مجفد يحتوي على VACV محضر من عجول حية. أصيبت الحيوانات بالخدش ، وتمت إزالة الجلد الذي يحتوي على آفات فيروسية عن طريق القشط. يتم إعادة تشكيل لقاح النوع الليمفاوي للعجل المجفف بالتجميد باستخدام مادة مخففة تحتوي على 50٪ جلسرين و 0.25٪ فينول و 0.005٪ أخضر لامع. تم استخدام اللقاح الذي تم تحضيره بواسطة تقنية التصنيع التقليدية هذه من حصاد VACV من جلد الأبقار (والأغنام) في معظم مناطق العالم خلال حملة استئصال الجدري. لم تعد المرافق والخبرة والبنية التحتية اللازمة لإنتاج الفيروس بهذه الطريقة متوفرة. أوقفت مختبرات وايث توزيع لقاح الجدري على المدنيين في عام 1983 [8).

تسبب لقاح الفيروس الحي هذا أيضًا في ردود فعل سلبية نادرة ولكنها خطيرة وردود فعل محلية شائعة. تمت الإشارة إلى التطعيم الفعال ، المصنف على أنه "يأخذ" ، من خلال ملاحظة الآفة البثرية بعد 6 إلى 10 أيام من التطعيم في موقع الحقن. تمثل هذه الآفة عدوى موضعية وكانت مرتبطة بتوليد استجابة مناعية. تم قبول معدل أخذ اللقاح بشكل عام باعتباره علاقة ارتباط لفعالية اللقاح. على وجه التحديد ، هناك علاقة مباشرة بين شدة ومدى تكاثر الفيروس وحجم ومدة استجابة الجسم المضاد (9-13). معدل أخذ اللقاح من تكوين الآفة للقاح المخزن حاليًا هو & gt90٪. ينتج عن إعطاء لقاح VACV داخل الأدمة والعضل تفاعلات محلية أقل حدة ، مما يقلل من خطر التلقيح الذاتي غير المقصود أو الانتقال غير المقصود ، ومع ذلك ، ينتج عن طريق التلقيح هذا استجابات أقل بشكل كبير كما تم قياسها بواسطة مقايسة الممتز المناعي المرتبط بالإنزيم (ELISA) وتحييد اختبار الأجسام المضادة (9-13) ).

الأحداث الضائرة المرتبطة بلقاح VACV

تم توثيق المضاعفات الناتجة عن التطعيم ضد الجدري بشكل جيد خلال برنامج التطعيم (14-20). كانت اضطرابات الجلد والجهاز العصبي المركزي هي أكثر الأحداث الضائرة المعروفة. تضمنت المضاعفات الجلدية نخر اللقاح ، وهو اختلاط بمعدلات إماتة للحالات تتراوح من 75٪ إلى 100٪ يحدث بشكل حصري تقريبًا في الأشخاص المصابين بعوز المناعة الخلوي (21). ارتبط لقاح الأكزيما بمعدلات إماتة للحالات تصل إلى 10٪ إجمالاً و 30٪ إلى 40٪ في الأطفال و 2 سنة من العمر (22). تم الإبلاغ عن اللقاح المعمم وربما نتج عن انتشار نادر منقولة بالدم للفيروس في الأشخاص الطبيعيين. حدثت اندفاعات شروية حمامية في 1٪ من جميع اللقاحات الأولية ، ونادرًا ما حدثت متلازمة ستيفنز جونسون. تم وصف الأمراض النادرة مثل التهاب التامور (23) والتهاب المفاصل (24) والأورام الخبيثة عند ندبات التطعيم (25) في تقارير الحالة.

خلال برنامج التطعيم ضد الجدري في الولايات المتحدة ، نُسبت ما يقرب من سبع إلى تسع وفيات سنويًا إلى التطعيم ، مع أعلى مخاطر للوفاة عند الرضع. تُعزى معظم وفيات الرضع هذه إلى التهاب الدماغ التالي للطعم (26). تم إعطاء معظم التطعيمات الأولية في الولايات المتحدة للأطفال ، لذلك لا يُعرف الكثير عن الأحداث الضائرة عند البالغين. تميل المعدلات إلى أن تكون أعلى في اللقاحات الأولية وأيضًا في بعض البلدان مثل النمسا والدنمارك ، حيث تم استخدام سلالات قد تكون أكثر ضراوة.

من الشواغل المهمة إعطاء اللقاح عن غير قصد للأشخاص الذين يعانون من نقص المناعة أو لديهم موانع أساسية أخرى للتطعيم ضد VACV ، مثل الحمل. إن إعطاء اللقاح في سياق التطعيم الشامل للسيطرة على تفشي المرض يزيد من مخاطر الأحداث الضائرة الخطيرة ، لأن الفحص الدقيق لموانع استخدام اللقاح قد يكون مشكلة. أنتجت ثقافات مواقع التلقيح للقاحات الأولية ثقافات إيجابية من الأيام 3 إلى 14 بعد التطعيم. وبالتالي ، فإن انتقال VACV إلى المخالطين القريبين لمتلقي اللقاح يحدث بالفعل (27-30) ، وفي ضوء وباء فيروس نقص المناعة البشرية العالمي والانتشار الكبير للمرضى الذين يتلقون العلاج المثبط للمناعة ، يشكل مصدر قلق خطير (31).

تطوير لقاحات جديدة ضد فيروس نقص المناعة البشرية

خلال حملة الاستئصال المبكر ، تم إجراء عدد من الدراسات لتحديد العوامل التي جعلت لقاح الجدري فعالًا ومستقرًا. قدمت منظمة الصحة العالمية ولجنة الخبراء التابعة لها التوصيات الأولية للقاحات الجدري في عام 1959 وتحديثها في عام 1965 ، وتحديد إجراءات الاختبار والمعايير ، بما في ذلك عدد البثور المطلوبة 1 × 10 8 PFU / مل من اللقاح غير المخفف (32). في عام 1967 ، نشرت المعاهد الوطنية للصحة متطلبات أكثر صرامة ، بما في ذلك استخدام إعداد لقاح مرجعي وطني.

اختيار سلالة

استخدمت حملة استئصال الجدري لقاحات مشتقة من العديد من سلالات VACV. في الولايات المتحدة ، تضمنت سلالات الغشاء الليمفاوي في مدينة نيويورك (NYC_CL) والغشاء المشيمي لمدينة نيويورك (NYC_CAM) ، وكلاهما مشتق من فيروس البذور لسلالة NYCBH. تسببت السلالات المشتقة من سلالة NYCBH في انخفاض معدلات الأحداث الضائرة ، وخاصة التهاب الدماغ. السلالات الأخرى المستخدمة بشكل متكرر في برنامج الاستئصال العالمي هي EM-63 (الاتحاد السوفياتي) ومعبد السماء (الصين). تم استخدام سلالة Lister أو Elestree (المملكة المتحدة) ، المحضرة على جلد الأغنام ، على نطاق واسع في أوروبا وأجزاء أخرى من العالم. تم توزيع سلالة ليستر ، التي بدت أنها تسبب مرضًا أقل من بعض سلالات اللقاح الأخرى ، من قبل المركز المرجعي الدولي لمنظمة الصحة العالمية إلى مختبرات الإنتاج لاستخدامها في مجموعات البذور. بحلول عام 1968 ، استخدم 71 منتجًا 15 سلالة رئيسية من VACV ، بالإضافة إلى بعض السلالات غير المعروفة. من عام 1968 إلى عام 1971 ، أصبحت سلالة ليستر هي الأكثر استخدامًا في جميع أنحاء العالم (33).

الأصل الدقيق ونسب العديد من هذه السلالات وعلاقتها ببعضها البعض غير واضح ، ومع ذلك ، فإن كل هذه السلالات (التي استخدمت في الأماكن التي حدث فيها الجدري بالفعل) كانت فعالة في القضاء على المرض. فيما يتعلق بالفعالية ، تشير هذه الملاحظة إلى درجة من خط العرض في اختيار سلالة VACV لتوفير مناعة وقائية. من منظور علمي وتنظيمي ، يجب أن تكون العديد من سلالات VACV مناسبة للقاح جديد طالما أن الشركة المصنعة يمكنها إثبات أن اللقاح الجديد آمن ويؤدي إلى "أخذ" واستجابة مناعية مماثلة لتلك التي لوحظت في اللقاح الحالي المرخص. .

اختيار الركيزة الخلية

تاريخيا ، أنتجت معظم الشركات المصنعة لقاح الجدري في الحيوانات الحية. ومع ذلك ، فإن طريقة الحصاد هذه لها قيود مهمة: فهي عرضة للتلوث بالبكتيريا والعوامل العارضة الأخرى ، ويمكن أن يؤدي الطابع المستضدي والمثير للحساسية للبروتين الحيواني المصاحب إلى الحساسية والحساسية. وبالتالي ، فإن استخدام ركيزة خلوية جيدة التوصيف لإنتاج اللقاح له بعض المزايا المحتملة. تتكاثر Orthopoxviridae ، بما في ذلك Vaccinia ، بشكل عام على مجموعة واسعة من خطوط خلايا الخلايا الليفية الفقارية المرشحة. يمكن أن يساعد اختيار ركيزة خلوية جيدة التوصيف أو يسهل اختبارها لإنتاج اللقاح في تسريع عملية المراجعة (34). قد تكون المشكلات المرتبطة بالركائز الخلوية التي تم استخدامها لتصنيع لقاحات الفيروسات الحية المرخصة هي الأسهل من حيث توقعها ومعالجتها.

إن استخدام ركائز الخلايا الأولية ، وخاصة لقاح الجدري الجنيني المنتج من بيض الدجاج ، من شأنه أن يساعد في معالجة القضايا الرئيسية فيما يتعلق بإعداد اللقاح في زراعة الخلايا. تم استخدام الخلايا المشتقة من بيض الدجاج المضغ (خاصة الخلايا الليفية لأجنة الدجاج) في إعداد العديد من المنتجات البيولوجية الآمنة ، بما في ذلك اللقاحات. يمكن تقييم مجموعة متنوعة من الطرق لضمان سلامة المنتج بسرعة وبدرجة عالية من الثقة.

تتضمن ركائز الخلايا المرشحة للقاح الجدري الجديد أيضًا خطوط الخلايا المستمرة أو سلالات الخلايا ثنائية الصبغيات من أصل بشري أو حيواني. بالنسبة لركائز الخلايا البشرية ، يجب وصف مصدر الخلايا بوضوح ، بما في ذلك النسيج أو العضو الأصلي ، والأصل العرقي والجغرافي ، والعمر ، والجنس ، والحالة الفسيولوجية العامة ، وكذلك الحالة الصحية أو الطبية للمتبرع ، إذا كان معروفًا . بالنسبة لركائز الخلايا الحيوانية ، يجب أن يشمل وصف المصدر الأنواع ، والسلالات ، وظروف التكاثر ، والأنسجة أو العضو الأصلي ، والأصل الجغرافي ، والعمر ، والجنس ، والحالة العامة للمتبرع الأصلي.

قامت إدارة الغذاء والدواء (FDA) بترخيص لقاحات الفيروسات الحية ، مثل الحماق والحصبة الألمانية ، المحضرة في ركائز الخلايا ثنائية الصبغيات (على سبيل المثال ، MRC-5 ، WI-38). في الآونة الأخيرة ، تم استخدام MRC-5 كركيزة خلوية لإعداد لقاح تجريبي للجدري في إطار تجربة المرحلة الأولى (9). تم استخدام سلالة خلية ثنائية الصبغة أخرى ، FrhL-2 ، كركيزة خلوية للقاح الفيروسة العجلية ولقاحات الفيروسات الحية الأخرى التي تم اختبارها في التجارب السريرية البشرية. إن خبرة إدارة الغذاء والدواء في تقييم لقاحات الفيروسات الحية المحضرة في ركائز الخلايا ثنائية الصبغيات تجعل اختيار واستخدام ركائز الخلايا هذه مناسبًا لتصنيع لقاح الجدري.

تم استخدام الخط الخلوي المستمر Vero لإعداد لقاح فيروس معطل مرخص من الولايات المتحدة ، لقاح شلل الأطفال المعطل. على الرغم من أن إدارة الغذاء والدواء الأمريكية (FDA) لم تقم بعد بترخيص لقاح فيروس حي يتم تصنيعه في خط خلوي مستمر ، إلا أن الخبرة الدولية مع خلايا فيرو تشير إلى أنها قد تكون ركيزة مناسبة للقاح الجدري. تمت مناقشة القضايا المتعلقة بخلايا فيرو كركيزة للقاحات الحية ، بما في ذلك إمكانات الورم ، في اجتماع اللجنة الاستشارية للقاحات والمنتجات البيولوجية ذات الصلة في مايو 2000 (35). يمكن الحصول على مزيد من المعلومات حول ركائز الخلايا في وثيقة إدارة الغذاء والدواء "مسودة النقاط التي يجب مراعاتها في توصيف خطوط الخلايا المستخدمة لإنتاج المواد البيولوجية" (1993). تم مؤخرًا إصدار خطاب إدارة الغذاء والدواء الأمريكية إلى مصنعي اللقاحات بشأن استخدام خلايا فيرو (http://www.fda.gov/cber/letters.htm).

من الناحية المثالية ، لا ينبغي أن يكون أي لقاح جديد للجدري أقل مناعة من اللقاحات المشتقة من الحيوانات. لقد ثبت أن خصائص مجموعة مضيف Poxviridae ، والفوعة ، وتركيب الجينوم تتغير على العديد من الممرات في خلايا زراعة الأنسجة. للاحتفاظ بالخصائص التي تجعل VACV لقاحًا جيدًا ضد الجدري ، يجب تقليل عدد الممرات في ركيزة ثقافة الخلية إلى الحد الأدنى.

تم اشتقاق LC16m8 ، سلالة VACV الموهنة التي طورتها اليابان في عام 1975 للتلقيح الأولي ، عن طريق تمرير سلالة Lister 36 مرة عبر خلايا كلية الأرانب الأولية عند درجة حرارة منخفضة (30 درجة مئوية) (36). كان لسلالة LC16m8 معدل أخذ 95٪ (مقارنة بـ 93.7٪ لـ Lister) ، ومعدل حمى 7.7٪ (مقارنة بـ 26.6٪ لـ Lister) ، وانخفاض الفوعة العصبية في اختبار القرد. يعتبر انخفاض معدل الحمى وانخفاض الفوعة العصبية مؤشرات على أن هذا كان لقاحًا أكثر أمانًا (37). كانت عيار الأجسام المضادة وحجم التصلب أقل من تلك الموجودة في سلالة ليستر ، ومع ذلك ، فإن تأثير انخفاض المناعة على قدرة هذا اللقاح على الحماية من عدوى الجدري غير معروف نظرًا لأن اللقاح لم يستخدم أبدًا في منطقة موطن الجدري.

وبالمثل ، تم اشتقاق اللقاح المعدل لأنقرة من سلالة لقاح أنقرة وهي واحدة من أكثر السلالات توهينًا. مع & gt570 الممرات في الخلايا الليفية لجنين الدجاج ، يكون مضيفًا مقيدًا وغير قادر على التكاثر في الخلايا البشرية والثديية الأخرى. لم تتشكل آفات الثور في موقع التلقيح ، ولم تُلاحظ أي ردود فعل سلبية في التجارب السريرية لدى الأشخاص المعرضين لخطر كبير بالإصابة بآفات جلدية (38). كان القصد من لقاح اللقاح المعدل في أنقرة أن يكون بمثابة لقاح موهن ضد الجدري للتطعيمات الأولية في المناطق التي لا يتوطن فيها الجدري ، لأن معظم التفاعلات الضائرة المرتبطة بـ VACV تحدث بعد التطعيم الأولي. تم استخدام اللقاح بأمان لتحصين 120.000 شخص في تركيا وألمانيا ومع ذلك ، فعاليته ضد الجدري غير معروفة.

يجب فحص ركيزة الخلية على نطاق واسع لكل من التلوث الفيروسي الداخلي والخارجي. يجب وصف التدابير المتخذة لإزالة أو تعطيل أو منع تلوث المنتج من أي عامل عرضي موجود في الركيزة الخلوية. عند الاقتضاء ، يجب إجراء دراسات إزالة الفيروس المصممة بعناية باستخدام طرق مختلفة لتعطيل الفيروس أو إزالته في نفس عملية الإنتاج لتحقيق أقصى إزالة للفيروسات. بالإضافة إلى ذلك ، يجب إجراء دراسات لتقييم تعطيل الفيروس وإزالته. قامت إدارة الغذاء والدواء بصياغة العديد من الوثائق التي تقدم إرشادات بشأن اختبار المنتجات البيولوجية للعوامل العرضية (الجدول A1 والجدول A2 والجدول A3).

التجارب السريرية

المرحلة 1

تم تصميم تجارب اللقاح في المرحلة الأولى بشكل أساسي لتقييم السلامة والاستمناع في مجموعات صغيرة (على سبيل المثال ، من 10 إلى 20 شخصًا) من المتطوعين البالغين الأصحاء الذين يخضعون للمراقبة عن كثب. يجب أن تشمل التقييمات السريرية للسلامة في دراسات المرحلة الأولى كلاً من موقع الحقن الموضعي (قياس الآفة) والتفاعلات الجهازية ، بالإضافة إلى اختبارات الدم ، وكيمياء المصل ، والدراسات المختبرية الأخرى. في فترات زمنية محددة مسبقًا ، عادةً ما يتم تسجيل التقييمات الدورية لموقع الحقن المحلي والعلامات والأعراض الجهازية. لقاحات VACV الحية الموهنة ، ستكون المراقبة النشطة لموقع التحصين مطلوبة لمدة 21 يومًا على الأقل أو حتى تكون الجرب وفصلها ، أيهما أطول.

تتمثل إحدى الصعوبات في تقييم لقاح جديد للجدري في إثبات أن اللقاح يولد استجابة مناعية وقائية في المتلقي. يُعتقد أن ظهور اللقاح أو الإصابة به علاقة ارتباط مهمة بالمناعة. في تجارب المرحلة الأولى ، ينبغي مقارنة تواتر وحجم الآفة الناتجة عن لقاح جديد مع القيم التي لوحظت تاريخيًا للقاح من النوع الليمفاوي العجول المرخص حاليًا. من المهم أيضًا مقارنة اتساع وحجم الاستجابة المناعية للمضيفين بالاستجابات الناتجة عن اللقاحات المستخدمة سابقًا ضد عدوى الجدري. سيكون أحد التحديات هو تطوير فحوصات مصدقة لتقييم فعالية اللقاح. في تجربة المرحلة الأولى ، يجب تحديد الأجسام المضادة المرتبطة بـ VACV بواسطة اختبارات ELISA وتحييد البلاك. يمكن متابعة التوصيف الشامل للاستجابة المناعية ، بما في ذلك التحقيق في الاستجابة الخلوية وكذلك الاستجابة الخلطية ، في دراسات المرحلة الثانية.

يجب توقع المواقف في تجارب الترخيص المسبق التي قد تؤدي إلى مشاكل تتعلق بالسلامة لكل من اللقاحات والمخالطين لهم. تشمل موانع استخدام اللقاحات الاضطرابات المناعية ، وعدوى فيروس نقص المناعة البشرية ، والأكزيما ، وتاريخ الإكزيما ، والحالات الجلدية الأخرى بما في ذلك الحروق ، والعلاج المثبط للمناعة ، والأورام الخبيثة ، والأورام اللمفاوية وسرطان الدم ، والحمل. يجب أيضًا استبعاد اللقاحات الذين لديهم اتصال وثيق بهذه الموانع. يجب تناول آليات معالجة مضاعفات لقاح VACV الخطيرة النادرة (على سبيل المثال ، توافر علاج الغلوبولين المناعي VACV) في البروتوكول.

بالنسبة لمنتجات VACV الحية الموهنة ، يجب على الرعاة وصف إجراءاتهم المقترحة لاحتواء المادة البيولوجية الحية أثناء دراساتهم السريرية ويجب أن يقدموا بيانات عن البقاء المتوقع للكائن الحي في البيئة. قد يحتاج التخلص من كائنات اللقاح الحية إلى التقييم.قد يكون عزل المتطوعين في وقت مبكر من التطور السريري ضروريًا لتقييم تساقط VACV واحتمالية انتشاره إلى جهات الاتصال. يجب تغطية موقع التطعيم في جميع الأوقات بضمادة مسامية حتى تنفصل القشرة ويلتئم الجلد تحتها. يُفضل استخدام ضمادة جافة مسامية لمنع تراكم العرق حول موقع التلقيح ، مما قد يزيد من خطر التلقيح الثانوي (9). يجب أن يحصل الأشخاص على مجموعة تضميد ، بما في ذلك كيس نفايات طبية في حالة خلع الضمادة. يجب إرشاد الأشخاص وأخصائيي الرعاية الصحية الذين قد يتعاملون مع هذه الضمادات حول أهمية غسل اليدين بعد الاتصال بالموقع لمنع التلقيح الذاتي للفيروس والاتصال بالموقع من قبل الأشخاص غير المطعمين.

المرحلة الثانية

في دراسات المرحلة الثانية ، يتم تسجيل المزيد من الموضوعات بشكل عام مقارنة بدراسات المرحلة الأولى ، ويتم توفير المزيد من البيانات حول السلامة والاستمناع. غالبًا ما تكون دراسات اللقاح في المرحلة الثانية عشوائية ويتم التحكم فيها جيدًا في التصميم. يتمثل أحد أهداف دراسات المرحلة الثانية في تحديد تركيبة اللقاح المفضلة ، والجرعة ، والجدول الزمني لمزيد من التطوير السريري في تجارب السلامة والفعالية النهائية.

سيتم إجراء الدراسات السريرية لمقارنة اللقاح الجديد بلقاح Dryvax المرخص في هذه المرحلة. سيعتمد حجم الدراسة لدراسة المناعة المحورية على التصميم الإحصائي لتوفير القوة الكافية لاكتشاف الاختلافات في "أخذ اللقاح" والاستجابة المناعية والسلامة (التفاعلات المحلية الشائعة) بعد التلقيح عن طريق الخدش ، مقارنةً بـ Wyeth Dryvax المرخص. يجب قياس كل من الأذرع الخلطية والخلوية لاستجابة المضيف.

يجب أن تبدأ الدراسات للتحقق من صحة فحوصات الاستجابة المناعية في وقت مبكر من عملية تطوير الدواء. الهدف هو التحقق من صحة المقايسات لتقييم الاستجابات المناعية الحرجة قبل الشروع في دراسات الاستمناع المحوري (39). كحد أدنى ، يجب تحديد الانقلاب المصلي عن طريق مقايسات تحييد اللويحات ، والأجسام المضادة المرتبطة بـ VACV بواسطة ELISA ، والاستجابات الخلوية عن طريق استجابة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا ومقايسات الانتشار اللمفاوي.

المرحلة 3 وما بعدها

لا يمكن التخطيط لإجراء تجارب ميدانية على نطاق واسع لفعالية نقطة النهاية السريرية للقاح جديد للجدري في هذا الوقت ، ويرجع ذلك جزئيًا إلى عدم وجود أي مجموعات معرضة لخطر الإصابة بالجدري بشكل طبيعي. بالنسبة للقاحات الجديدة القائمة على معدل أخذ اللقاح وتطوير استجابات الأجسام المضادة المعادلة ، فمن المحتمل أن تشكل دراسات المناعة المقارنة المحورية للقاحات الجديدة مقارنة باللقاحات المرخصة أساس تقييم الفعالية. قد تكون الدراسات التي أجريت على البشر لتقييم قدرة اللقاح على الحماية من التحدي اللاحق بلقاح حي موهن من VACV مفيدة أيضًا.

هناك حاجة لإجراء تجارب على نطاق واسع لتوفير بيانات السلامة لدعم طلب الترخيص ، وخاصة لتقييم الأحداث السلبية الخطيرة الأقل شيوعًا. ستوفر التجارب المعشاة والمضبوطة جيدًا بيانات السلامة الأكثر إفادة.

يجب تحديد الخطط للحصول على بيانات السلامة الكافية. قد يكون استخدام الأطفال أمرًا بالغ الأهمية خلال حدث إرهابي بيولوجي ، ومع ذلك ، فإن تحديد مجموعة دراسة مناسبة للأطفال من أجل تقييم السلامة والمناعة يمثل تحديات. يجب مناقشة خطط التطوير السريري للأطفال مع إدارة الغذاء والدواء (40 ، 41). أخيرًا ، بالنظر إلى المعلومات التاريخية حول الأحداث الضائرة المرتبطة بالتطعيم ضد VACV ، من المتوقع التزام دراسة المرحلة الرابعة الصارم (42).

تطوير الغلوبولين المناعي VACV

الغلوبولين المناعي VACV (VIG) هو المنتج الوحيد المعتمد المتاح حاليًا لعلاج مضاعفات لقاح VACV. مشتق من جزء الغلوبولين المناعي في البلازما من الأشخاص الذين تم تحصينهم بـ VACV. حصل الصليب الأحمر في البداية على المنتج من أمصال المجندين الذين يعانون من فرط المناعة. الإمداد الحالي لـ VIG مملوك من قبل وزارة الدفاع ، والتي قدمت بعض هذه المواد إلى CDC لإصدارها استجابة لحالات الطوارئ. يمكن الحصول على VIG من CDC لعلاج التفاعلات العكسية لمتلقي لقاح VACV ، مثل عمال المختبر المعرضين لـ VACV أو Orthopoxviridae ذات الصلة.

يُعتقد أن VIG فعال ضد بعض مضاعفات لقاحات VACV ، يوصى به من قبل اللجنة الاستشارية لممارسات التحصين التابعة لـ CDC لاستخدامها في علاج لقاح الأكزيما ، ونخر اللقاح ، والتهابات VACV الشديدة المعممة ، والتهابات VACV في العين (ولكن ليس التهاب القرنية) أو الفم ، والتهابات VACV في وجود آفات جلدية أخرى مثل الحروق أو القوباء أو الحماق النطاقي أو اللبلاب السام (43). لم يتم إجراء أي تجارب سريرية معشاة ذات شواهد لتقييم الفعالية العلاجية في المرضى الذين يعانون من مضاعفات VACV. ومع ذلك ، فقد تم تطوير معيار للرعاية بناءً على البيانات التي تتكون من سلسلة الحالات والتقارير القصصية ، بالإضافة إلى البيانات الخاضعة للرقابة التي تشير إلى أن VIG قد يعدل عدوى VACV إذا تم إعطاؤه بالتزامن مع اللقاح.

تدعم البيانات المحدودة من الدراسات الخاضعة للرقابة غير المعماة فعالية VIG في مواقف معينة. في تجربة أجريت في مدراس بالهند ، تم اختيار 705 مخالطًا عائليًا من 208 مريضًا بالجدري عشوائياً لتلقي لقاح الجدري أو لقاح الجدري بالإضافة إلى VIG في أقرب وقت ممكن بعد دخول المريض المؤشر إلى المستشفى. تم تطوير الجدري في 5 من 326 جهة اتصال تلقوا VIG مقارنة بـ 21 من 379 مجموعة تحكم ، لفعالية نسبية 70٪ في الوقاية من الجدري الطبيعي (44) (p & lt0.05 ، محسوب من قبل المؤلف الأول).

تمت دراسة إمكانية VIG للوقاية من التهاب الدماغ التالي للقاح عند تناوله بشكل وقائي مع اللقاح بين المجندين العسكريين الهولنديين في تجربة عشوائية مزدوجة التعمية ومضبوطة بالغفل (45). تم اختيار أكثر من 106000 مجند عشوائيًا لتلقي لقاح VIG plus للجدري أو لقاح وهمي بالإضافة إلى لقاح الجدري. حدثت ثلاث حالات من التهاب الدماغ المرتبط بـ VACV في مجموعة VIG مقارنة بـ 13 حالة من حالات التهاب الدماغ في مجموعة الدواء الوهمي (p & lt0.05 ، حسب المؤلف).

تشير سلسلة الحالات المنشورة للمرضى الذين يعانون من مضاعفات التطعيم الوخيم لـ VACV الذين عولجوا بـ VIG إلى أن VIG خفض معدلات إماتة الحالات وقصر مسار المرض (20،46-52). استخدمت تجارب أخرى العوامل المضادة للفيروسات في محاولة لعلاج المضاعفات (52-54) ، ويبدو أن هذه العوامل لم يكن لها فائدة أكبر من VIG. لا يعتبر VIG فعالاً في علاج التهاب الدماغ التالي للقاح وهو موانع لعلاج التهاب القرنية اللقاحي (55).

الجرعة العلاجية الموصى بها من VIG هي 0.6 مل / كغ عضليًا ، أو 42 مل لشخص بالغ يبلغ وزنه 70 كجم ، ويمكن تكرار هذه الجرعة أسبوعيًا. يمكن أن يترافق هذا الحجم العضلي الكبير مع الصدمة وتلف الأعصاب المحتمل. قد يشمل التطوير المستقبلي لـ VIG تركيبات وريدية لتجنب هذه المشاكل المتعلقة بالجرعة.

المشكلة الأساسية لاستخدام VIG هي توفر المنتج المرخص. لا يمكن تصنيع كمية VIG اللازمة للاستجابة للأحداث الضائرة المرتبطة ببرنامج التطعيم على نطاق واسع من الأمصال البشرية المتوفرة حاليًا.

اعتبارات المستقبل

من الفوائد المهمة لاستئصال الجدري الذي يحدث بشكل طبيعي هو وقف التطعيم ضد الجدري والقضاء على الأحداث الضائرة للقاح علاجي المنشأ VACV. أدى القلق المتزايد بشأن تعرض سكان الولايات المتحدة لهجوم إرهابي محتمل بأسلحة بيولوجية إلى التزام سياسي قوي بتطوير وتخزين لقاحات جديدة وعوامل أخرى للاستجابة لمثل هذا الحدث (56). تتطلب هذه الاستجابة تطوير وتصنيع لقاح فعال ، بالإضافة إلى منتجات لعلاج المضاعفات المحتملة الناشئة عن برنامج التلقيح الواسع الانتشار.

قد يؤدي تقييم هذه المنتجات ، خاصة تلك التي لا تحفز أخذ لقاح وتحفز استجابة مناعية تختلف اختلافًا جوهريًا عن تلك التي يسببها اللقاح المرخص حاليًا ، إلى حدوث مشكلات. على وجه التحديد ، فإن التدابير المعتادة للفعالية التي تتطلب التعرض للأمراض الطبيعية غير ممكنة حاليًا لأن المرض قد تم القضاء عليه عالميًا. بالإضافة إلى ذلك ، لن يكون من الممكن إجراء دراسات نهائية حول التحدي البشري والحماية باستخدام Variola لأسباب أخلاقية.

بشكل عام ، فإن مسألة تقديم دليل جوهري على الفعالية عندما لا يمكن إجراء دراسات الفعالية التقليدية على البشر هي مصدر قلق لإدارة الغذاء والدواء. لمعالجة هذه المشكلة ، نشرت إدارة الغذاء والدواء الأمريكية وطلبت تعليقات على قاعدة مقترحة تهدف إلى معالجة بعض مشكلات الفعالية للعوامل الجديدة لاستخدامها ضد المواد السامة المميتة أو المسببة للعجز الدائم (57). تحاول القاعدة المقترحة تحديد المعايير بحيث يمكن الموافقة على تسويق الأدوية والمنتجات البيولوجية الجديدة التي تم تطويرها لمنع الظروف الخطيرة أو التي تهدد الحياة للتسويق على أساس أدلة الفعالية المستمدة من الدراسات المناسبة على الحيوانات ، دون دراسات فعالية كافية ومضبوطة جيدًا في البشر (21 CFR 314.126). على سبيل المثال ، يمكن أن يؤدي النطاق الواسع من فيروسات فيروس الجدري إلى استكشاف نموذج جدري القرود للحصول على البيانات الداعمة. بالنسبة للقاحات ، ستكون هناك حاجة أيضًا إلى بيانات السلامة والمناعة البشرية لدعم مثل هذه الموافقات. من المتوقع أن تسهل القاعدة النهائية ، عند نشرها ، تطوير وترخيص بعض المنتجات الجديدة للحماية من الحرب البيولوجية. لن يتم تطبيق هذا الاقتراح إذا كان من الممكن أن تستند الموافقة على معايير أخرى في لوائح إدارة الغذاء والدواء.

يمكن أن تستلزم الاستجابة المستقبلية للمضاعفات الكامنة في لقاح جديد للجدري أثناء برنامج التطعيم واسع النطاق نهجًا تركيبيًا يشمل VIG ، والأدوية المضادة للفيروسات ، والعلاج القائم على المناعة الذي يشمل الأجسام المضادة المتوافقة مع البشر أو أجزاء من الأجسام المضادة المنتجة في الحيوانات. يمكن إنتاج الأدوية المضادة للفيروسات بكميات كبيرة وتخزينها لفترات طويلة وتوزيعها بسرعة ، إذا لزم الأمر. تم العثور على Cidofovir ، وهو مثبط DNA بوليميريز تم تطويره من أجل التهاب الشبكية المضخم للخلايا ، نشطًا في الوقاية من عدوى Variola في الخلايا المستزرعة ويحمي الفئران من تحدي VACV المميت (58،59). على المدى الطويل ، يجب تطوير المزيد من المنتجات لحماية عامة السكان من الأحداث الضائرة بسبب عدوى VACV. سيطرح كل منتج قضايا علمية فريدة للتقييم والترخيص.


الحواشي

© 2013 المؤلفون. تم النشر بواسطة الجمعية الملكية بموجب شروط رخصة المشاع الإبداعي http://creativecommons.org/licenses/by/3.0/ ، والتي تسمح بالاستخدام غير المقيد ، بشرط ذكر المؤلف والمصدر الأصليين.

مراجع

لومبارد إم ، باستوريت بي بي ومولين إيه إم

. 2007 تاريخ موجز للقاحات والتحصين. القس علوم. تقنية. 26، 29-48. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2003 مداخل جديدة للقاحات السرطان العلاجية. القس خبير اللقاحات 2، 517-532.doi:

Fiore AE و Bridges CB و amp Cox NJ

. لقاحات الأنفلونزا الموسمية 2009. بالعملة. قمة. ميكروبيول. إمونول. 333، 43-82.

. لقاحات فيروس الحماق النطاقي لعام 2009: فعالة ، لكنها لا تزال قائمة. علبة. J. Ophthalmol. 44، 379–384.

Chang Y و Brewer NT و Rinas AC و Schmitt K و amp Smith JS

. 2009 تقييم تأثير لقاحات فيروس الورم الحليمي البشري. مصل 27، 4355-4362. دوى:

. 2003 هل يمكن أن ينجح التطعيم ضد الجدري بعد التعرض؟ كلين. تصيب. ديس. 36، 622-629.doi:

2010 استخدام جدول لقاح مخفض (4 جرعات) للوقاية بعد التعرض للوقاية من داء الكلب في البشر: توصيات اللجنة الاستشارية لممارسات التمنيع. موصى به MMWR. اعادة عد. 59، 1–9. PubMed ، الباحث العلمي من Google

نيومان إم جي ، ليفينجستون بي ، مكيني دي إم ، كستنائي آر دبليو وسيت إيه

. 2002 تحديد حاتمة اللمفاويات التائية واستخدامها في تطوير لقاح لفيروس نقص المناعة البشرية -1. أمام. بيوسكي. 7، d1503 – d1515.doi:

. 2001 تاريخ اللقاحات وتحديد الاتجاهات الحالية. بالعملة. أهداف المخدرات تصيب. ديسورد. 1، 241-247.

. 1999 نهج متعدد الأقطاب لتلقيح الحمض النووي. بالعملة. رأي. مول. هناك. 1، 10-15. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Szmuness W ، Stevens CE ، Harley EJ ، Zang EA ، Taylor PE & amp Alter HJ

. 1981 الاستجابة المناعية للبالغين الأصحاء لجرعة مخفضة من لقاح التهاب الكبد B. جيه ميد. فيرول. 8، 123 - 129. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Szmuness W ، Stevens CE ، Oleszko WR & amp Goodman A

. 1981 التحصين السلبي النشط ضد التهاب الكبد B: دراسات المناعة في الأمريكيين البالغين. لانسيت 1، 575-577.doi:

. 1976 تجميع فيروس نبات كروي. فيل. عبر. R. Soc. لوند. ب 276، 113-122. دوى:

Chromy LR و Pipas JM & amp Garcea RL

. 2003 بوساطة Chaperone في المختبر تجميع قفيصات الفيروسة الرئوية. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 100، 10477-10 482. دوى:

Bayer ME و Blumberg BS و Werner B.

. 1968 جزيئات مرتبطة بمستضد أستراليا في مصل مرضى سرطان الدم ومتلازمة داون والتهاب الكبد. طبيعة سجية 218، 1057-1059. دوى:

2010 لقاح جزيئي شبيه بالفيروس ضد فيروس شيكونغونيا الوبائي يحمي الرئيسيات غير البشرية من العدوى. نات. ميد. 16، 334 - 338. دوي:

. 2006 إنتاج جزيئات تشبه الفيروسات في النباتات الخضراء. أساليب 40، 66-76.doi:

Gurunathan S و Klinman DM و amp Seder RA

. 2000 لقاحات الحمض النووي: علم المناعة والتطبيق والتحسين. Annu. القس إمونول. 18، 927-974. دوى:

. لقاحات 2003 DNA: مراجعة. J. المتدرب. ميد. 253، 402-410.doi:

Darji A و Guzmán CA و Gerstel B و Wachholz P و Timmis KN و Wehland J و Chakraborty T & amp Weiss S

. 1997 التطعيم الفموي للجينات الجسدية المحورة باستخدام الموهن S. التيفيموريوم . زنزانة 91، 765-775.doi:

Paglia P و Medina E و Arioli I و Guzman CA و amp Colombo MP

. 1998 نقل الجينات في الخلايا المتغصنة ، الناجم عن التطعيم الفموي للحمض النووي السالمونيلا تيفيموريوم، ينتج عنه مناعة وقائية ضد الساركوما الليفية الفأرية. دم 92، 3172-3176. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Klinman DM و Takeno M و Ichino M و Gu M و Yamshchikov G و Mor G و amp Conover J

. لقاحات الحمض النووي 1997: قضايا السلامة والفعالية. سبرينغر سيمين. إمونوباثول. 19، 245-256. دوى:

Disis ML و Gooley TA و Rinn K و Davis D و Piepkorn M و Cheever MA و Knutson KL & amp Schiffman K

. 2002 توليد مناعة الخلايا التائية لبروتين HER-2 / neu بعد التحصين النشط بلقاحات HER-2 / neu القائمة على الببتيد. J. كلين. اونكول. 20، 2624-2632.doi:

2000 لقاحات DNA البلازميد: مقايسة للاندماج في الحمض النووي الجيني للمضيف. ديف. بيول. 104، 33-43. منحة جوجل

2000 لقاحات DNA البلازميد: توزيع الأنسجة وتأثيرات تسلسل الحمض النووي والمواد المساعدة وطريقة التوصيل على الاندماج في DNA المضيف. التدخل 43، 273-281.

جاكوب كو ، ليتنر إم ، زامير أ ، سالومون دي وأرنون آر

. 1985 التحصين التمهيدي ضد ذيفان الكوليرا و بكتريا قولونية سم قابل للحرارة بواسطة سم الكوليرا هجين قصير من الببتيد بيتا غالاكتوزيداز مركب في بكتريا قولونية . EMBO J. 4، 3339 - 3343. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Dermime S و Gilham DE و Shaw DM و Davidson EJ و Meziane el K و Armstrong A و Hawkins RE و amp Stern PL

. 2004 اللقاح والعلاج المناعي لورم الخلايا التائية الموجه بالأجسام المضادة. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1704، 11 - 35. PubMed ، الباحث العلمي من Google

ميلوين آر إتش ، لانجفيلد جي بي ، شابير دبليو إم وأمبير سلوتسترا جي دبليو

. 2001 لقاحات الببتيد الاصطناعية: تحقيق غير متوقع للأمل المهمل؟ بيولوجيات 29، 233-236.doi:

Sundaram R و Beebe M & amp Kaumaya PT

. 2004 التحليل الهيكلي والمناعة لتركيبات حاتمة الخلية B الوهمية المشتقة من الوحدات الفرعية gp46 و gp21 من البروتينات السكرية المغلف لـ HTLV-1. J. بيبت. الدقة. 63، 132-140. doi:

ماهلر إم ، بلوثنر إم & أمبير بولارد كم

. 2003 التطورات في تحليل حاتمة الخلايا البائية للمضادات الذاتية في أمراض النسيج الضام. كلين. إمونول. 107، 65-79. دوي:

Lehner T و Walker P و Smerdon R و Childerstone A و Bergmeier LA & amp Haron J

. 1990 تحديد حواتم الخلايا التائية والخلايا البائية في الببتيدات الاصطناعية المشتقة من أ العقدية الطافرة البروتين وتوصيف الأنتيجين والمناعة. قوس. عن طريق الفم بيول. 35، S39 – S45.doi:

. 2007 لقاحات الببتيد ضد السرطان والأمراض المعدية والحمل. أمام. بيوسكي. 12، ١٨٣٣-١٨٤٤. دوي:

. 2006 CED: قاعدة بيانات حاتمة مطابقة. BMC إمونول. 7، 7.دوى:

. 1995 التركيب ثلاثي الأبعاد لمجمعات الببتيد - معقد التوافق النسيجي الكبير. Annu. القس إمونول. 13، 587-622. دوي:

Jardetzky TS و Brown JH و Gorga JC و Stern LJ و Urban RG و Strominger JL و amp Wiley DC

. 1996 التحليل البلوري للببتيدات الذاتية المرتبطة بـ HLA-DR1 يشير إلى تشابه شبيه بالبولي برولين II للببتيدات المرتبطة. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 93، 734-738. دوى:

. 2001 البيولوجيا المناعية: جهاز المناعة في الصحة والمرض . نيويورك ، نيويورك: تشرشل ليفينجستون. منحة جوجل

. 2001 فيروس نقص المناعة البشرية مقابل جهاز المناعة: انتصار واضح آخر للفيروس. J. كلين. استثمار. 107، 273-275. دوي:

Sirskyj D و Diaz-Mitoma F و Golshani A و Kumar A و amp Azizi A

. 2011 نُهج المعلومات الحيوية المبتكرة لتطوير لقاحات قائمة على الببتيد ضد الفيروسات شديدة التغير. إمونول. خلية بيول. 89، 81-89. دوي:

روبنسون جيه ، ميستري ك ، ماكويليام إتش ، لوبيز آر ، بارهام بي وأمبير مارش إس جي إي

. 2011 قاعدة بيانات IMGT / HLA. الدقة الأحماض النووية. 39، D1171–1176.doi:

Liu W و Meng XS و Xu QQ و Flower DR & amp Li T

. 2006 التنبؤ الكمي لتقارب ربط الببتيد من الفئة الأولى من MHC باستخدام نماذج انحدار آلة المتجه (SVR). BMC Bioinform. 7، 182. دوى:

Wan J، Liu W، Xu QQ، Ren Y، Flower DR & amp Li T

. خادم التنبؤ 2006 SVRMHC للببتيدات المرتبطة بـ MHC. BMC Bioinform. 7، 463 دوى:

Zhang C و Bickis MG و Wu FX و Kusalik AJ

. 2006 نماذج ماركوف المخفية المتصلة بشكل مثالي للتنبؤ بالببتيدات المرتبطة بـ MHC. J. Bioinform. حاسوب. بيول. 4، 959-980. دوي:

Noguchi H و Kato R و Hanai T و Matsubara Y و Honda H و Brusic V و amp Kobayashi T

. 2002 التنبؤ المخفي القائم على نموذج ماركوف للببتيدات المستضدية التي تتفاعل مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. J. Biosci. بيونج. 94، 264-270. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1998 توقع الببتيدات التي ترتبط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير باستخدام التعلم الخاضع للإشراف لنماذج ماركوف المخفية. البروتينات 33، 460-474. دوى:

. 2003 الفكرة الفائقة HLA-A2: تعريف QSAR. منظمة. بيومول. تشيم. 1، 2648–2654.doi:

Doytchinova IA و Walshe V و Borrow P & amp Flower DR

. 2005 نحو التشريح الكيميائي لتقارب ربط الببتيد- HLA-A * 0201: مقارنة بين نماذج QSAR المحلية والعالمية. J. كومبوت. يساعد. مول. ديس. 19، 203-212. دوى:

Wan SZ و Coveney PV & amp Flower DR

. 2005 الأساس الجزيئي للتعرف على الببتيد بواسطة TCR: اختلافات التقارب المحسوبة باستخدام الحوسبة واسعة النطاق. J. إمونول. 175، 1715-1723. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2005 المعلوماتية المناعية وأهميتها لفهم أمراض المناعة البشرية. القس الخبير. كلين. إمونول. 1، 145-157. دوي:

. 2010 المعلومات المناعية: سيناريو متكامل. علم المناعة 113، 153 - 168.

Sette A و Buus S و Appella E و Smith JA و Chesnut R و Miles C و Colon SM و amp Gray HM

. 1989 التنبؤ بمناطق الارتباط المعقدة للتوافق النسيجي الرئيسي لمستضدات البروتين عن طريق تحليل نمط التسلسل. بروك. ناتل أكاد. علوم. الولايات المتحدة الأمريكية 86، 3296–3300.doi:

Pamer EG و Harty JT & amp Bevan MJ

. 1991 التنبؤ الدقيق للحلقة المهيمنة من الفئة الأولى MHC المقيدة الليسترية المستوحدة . طبيعة سجية 353، 852-855.doi:

Suhrbier A و Schmidt C و amp Fernan A

. 1993 توقع حاتمة إنفلونزا مقيدة HLA B8 بواسطة عزر. علم المناعة 79، 171 - 173. PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1994 طرق لدراسة الببتيدات المرتبطة بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الأولى. بالعملة. رأي. إمونول. 6، 24-31. دوي:

Rammensee H و Bachmann J و Emmerich NP و Bachor OA و amp Stevanovic S

. 1999 SYFPEITHI: قاعدة بيانات لروابط MHC والزخارف الببتيدية. علم الوراثة المناعية 50، 213-219. دوى:

Altuvia Y و Berzofsky JA و Rosenfeld R & amp Margalit H.

. 1994 ميزات التسلسل التي ترتبط بتقييد MHC. مول. إمونول. 31، 1–19. دوى:

1997 حاتمات الخلايا التائية المنحلة السامة للخلايا من المتصورة المنجلية مقيدة بأليلات من النوع الفائق HLA-A و HLA-B. حصانة 7، 97–112.doi:

Jung G و Fleckenstein B و von der Mulbe F و Wessels J و Niethammer D & amp Wiesmuller KH

. 2001 من المكتبات التوافقية إلى أشكال يجند معقد التوافق النسيجي الكبير ، المناهضات والخلايا التائية الخارقة. بيولوجيات 29، 179-181.

D'Amaro J و Houbiers JG و Drijfhout JW و Brandt RM و Schipper R و Bavinck JN و Melief CJ & amp Kast WM

. 1995 برنامج كمبيوتر للتنبؤ بحلقات الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا بناءً على أشكال ربط الببتيد من الفئة الأولى لـ HLA. همم. إمونول. 43، 13-18. دوي:

Meister GE ، و Roberts CG ، و Berzofsky JA & amp De Groot AS

. 1995 خوارزميتان جديدتان للتنبؤ بحلقة الخلايا التائية تعتمدان على نماذج ربط معقد التوافق النسيجي الكبير: مقارنة بين الحلقات المتوقعة والمنشورة من السل الفطري وتسلسل بروتين فيروس نقص المناعة البشرية. مصل 13، 581-591.

De Groot AS ، Bosma A ، Chinai N ، Frost J ، Jesdale BM ، Gonzalez MA ، Martin W & amp Saint-Aubin C

. 2001 من الجينوم إلى اللقاح: في السيليكو تنبؤات خارج الجسم الحي تحقق . مصل 19، 4385-4395. دوي:

ديك تي بي ، ستيفانوفيتش إس ، كيلهولز دبليو ، روبيرت تي ، كوسزينوفسكي يو ، شيلد إتش وأمبير رامينسي إتش جي

. 1998 صنع المركب المهيمن من الفئة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير SYFPEITHI. يورو. J. إمونول. 28، 2478-2486. دوي:

2002 تصميم قائم على الكمبيوتر لنمط فرداني HLA ومقايسة الخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا المستقلة لفيروس العوز المناعي البشري لرصد المناعة الخاصة بفيروس نقص المناعة البشرية. مول. ميد. 8، 798-807. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Dong HL و Sui YF و Ye J و Li ZS و Qu P و Zhang XM و Chen GS & amp Lu SY

. 2003 تخليق التنبؤ وتحديد HLA-A2 المقيدة للخلايا اللمفاوية التائية السامة للخلايا من مستضد الورم MAGE-n. Zhonghua Yi Xue Za Zhi 83، 1080-1083. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Hansson L و Rabbani H و Fagerberg J و Osterborg A و amp Mellstedt H

. 2003 حواتم الخلايا التائية داخل مناطق تحديد التكامل والإطار لسلسلة الغلوبولين المناعي الثقيلة المشتقة من الورم في المايلوما المتعددة. دم 101، 4930-4936.doi:

2003 تحديد الببتيد المناعي المقيد HLA-A * 02 المشتق من مستضد خصية السرطان HOM-MEL-40 / SSX2. مناعة السرطان. 3، 18. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Zehbe I و Mytilineos J و Wikstrom I و Henriksen R و Edler L & amp Tommasino M

. 2003 الرابطة بين متغيرات فيروس الورم الحليمي البشري 16 E6 ومستضد كريات الدم البيضاء البشرية من الدرجة الأولى تعدد الأشكال في سرطان عنق الرحم لدى النساء السويديات. همم. إمونول. 64، 538-542. دوى:

Liu Z و Dominy BN و amp Shakhnovich EI

. 2004 التعدين الهيكلي: تصميم متسق ذاتيًا لرسو مرن للبروتين والببتيد وإمكانية تقارب الربط القابلة للتحويل. جيه. تشيم. شركة 126، 8515-8528. دوى:

نيومان إف ، واجنر سي ، كوبوشوك ب ، ستيفانوفيتش إس ، رامينسي إتش جي وأمبير بفريوندشوه إم

. 2004 تحديد الببتيد المستضد المشتق من مستضد سرطان الخصية NY-ESO-1 المرتبط بمجموعة واسعة من الأنواع الفرعية لـ HLA-DR. السرطان المناعي. مناعي. 53، 589-599.doi:

Pelte C و Cherepnev G و Wang Y و Schoenemann C و Volk HD و amp Kern F

. 2004 لا يكفي الفحص العشوائي للبروتينات الخاصة بالببتيدات ذات الأحماض الأمينية التسعة المرتبطة بـ HLA-A * 0201 لتحديد حواتم الخلايا التائية CD8 المعترف بها في سياق HLA-A * 0201. J. إمونول. 172، 6783-6789. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

Ullenhag GJ و Fagerberg J و Strigard K و Frodin JE و amp Mellstedt H

. 2004 تم تحديد حواتم الخلايا الوظيفية HLA-DR T لـ CEA في المرضى الذين يعانون من سرطان القولون والمستقيم المحصنين بالبروتين المؤتلف CEA. السرطان المناعي. مناعي. 53، 331 - 337. دوي:

نوسباوم أيه كيه ، كوتلر سي ، تينزر إس أند شيلد إتش

. 2003 استخدام شبكة الويب العالمية للتنبؤ بحلقات CTL. بالعملة. رأي. إمونول. 15، 69-74.

Andersen MH و Tan L و Sondergaard I و Zeuthen J و Elliott T & amp Haurum JS

. 2000 تطابق ضعيف بين الارتباط المتوقع والتجريبي للببتيدات مع جزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى. مستضدات الأنسجة 55، 519-531. دوي:

. 1990 الحوسبة العصبية: مقدمة . بريستول ، المملكة المتحدة: آدم هيلجر. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Tomita Y و Tomida S و Hasegawa Y و Suzuki Y و Shirakawa T و Kobayashi T و amp Honda H

. 2004 نهج الشبكة العصبية الاصطناعية لاختيار تعدد أشكال النوكليوتيدات المفردة الحساسة وبناء نموذج تنبؤ على الربو التحسسي للأطفال. BMC Bioinform. 5، 120 دوى:

Stefaniak B و Cholewinski W & amp Tarkowska A

. 2004 توقع الكسر القذفي للبطين الأيسر في مرضى الشريان التاجي بناءً على تحليل أنماط التروية أثناء الراحة. التقييم بواسطة شبكة عصبية اصطناعية. نوكل. ميد. القس السنت. الشرق. يورو. 7، 7-12. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Jouyban A، Majidi MR، Jalilzadeh H & amp Asadpour-Zeynali K

. 2004 نمذجة قابلية ذوبان الدواء في مخاليط مذيبات الماء باستخدام شبكة عصبية اصطناعية. فارماكو 59، 505-512.doi:

Bellgard MI ، و Tay GK ، و Hiew HL ، و Witt CS ، و Ketheesan N ، و Christianen FT & amp Dawkins RL

. 1998 تحليل النمط الفرداني MHC بواسطة الشبكات العصبية الاصطناعية. همم. إمونول. 59، 56-62.

Nielsen M و Lundegaard C و Worning P و Hvid CS و Lamberth K و Buus S و Brunak S & amp Lund O

. 2004 تنبؤ محسّن عن حواتم الصنف الأول والثاني من معقد التوافق النسيجي الكبير باستخدام نهج جديد لأخذ عينات جيبس. المعلوماتية الحيوية 20، ١٣٨٨-١٣٩٧.doi:

Larsen MV و Lundegaard C و Lamberth K و Buus S و Brunak S و Lund O & amp Nielsen M

. 2005 نهج تكاملي لتنبؤ حاتمة CTL. خوارزمية مدمجة تدمج ربط MHC-I وكفاءة نقل TAP وتنبؤات الانقسام البدائي. يورو. J. إمونول. 35، 2295-2303. دوى:

Lundegaard C و Lamberth K و Harndahl M و Buus S و Lund O و amp Nielsen M

. 2008 NetMHC-3.0: تنبؤات دقيقة يمكن الوصول إليها عبر الويب من الصلات بين الإنسان والفأر والقرد MHC من الدرجة الأولى للببتيدات بطول 8-11. الدقة الأحماض النووية. 36((ملحق 2))، W509 – W512.doi:

. 1998 نظرية التعلم الإحصائي . نيويورك ، نيويورك: Wiley-Interscience. منحة جوجل

. 2001 التعرف على أضعاف البروتين متعدد الفئات باستخدام آلات ناقلات الدعم والشبكات العصبية. المعلوماتية الحيوية 17، 349-358.

Scholkopf S و Burges CJC و amp Smola AJ

. 1999 التطورات في طرق النواة: دعم التعلم المتجه . كامبريدج ، ماساتشوستس: مطبعة معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. منحة جوجل

. 2011 التعلم الآلي واستخراج البيانات في التعرف على الأنماط. بروك. السابع كثافة العمليات. أسيوط. MLDM 2011 , نيويورك، نيويورك , 30 أغسطس - 3 سبتمبر. ملاحظات المحاضرة فى مجلد علوم الكمبيوتر. 6871. نيويورك ، نيويورك: سبرينغر. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

. 2006 خوارزميات التعلم الآلي للتنبؤ بحلقات الخلايا التائية. الحوسبة العصبية 69، 866-868.doi:

. 2004 تحليل وتوقع تقارب ببتيدات ربط TAP باستخدام سلسلة SVM. علوم البروتين. 13، 596-607.

. 2005 Pcleavage: طريقة تعتمد على SVM للتنبؤ بمواقع انشقاق البروتوزوم التكويني ومواقع الانقسام المناعي في متواليات مستضدية. الدقة الأحماض النووية. 33((ملحق 2)) ، W202 – W207.doi:

. 1999 وضع علامة على التعلم الآلي المتجه للدعم على نطاق واسع عمليًا ، ص 169 - 84. كامبريدج ، ماساتشوستس: مطبعة معهد ماساتشوستس للتكنولوجيا. منحة جوجل

. 1993 خوارزمية مرجحة لأقرب جار للتعلم بسمات رمزية. ماخ. يتعلم. 10، 57-78. دوي:

. 1999 التنقيب عن البيانات: أدوات وتقنيات التعلم الآلي العملية مع تطبيقات Java ، الطبعة الثانية. سان فرانسيسكو ، كاليفورنيا: مورغان كوفمان. منحة جوجل

. 2009 COBEpro: نظام جديد للتنبؤ بحلقات الخلايا B المستمرة. هندسة البروتين. ديس. سيل. 22، 113-20. دوى:

Baum L و Petrie T و Soules G و Weiss N

. 1970 تقنية تعظيم تحدث في التحليل الإحصائي للوظائف الاحتمالية لسلاسل ماركوف. آن. رياضيات. ستات. 41، 164 - 171.

. 1989 درس تعليمي عن نماذج ماركوف المخفية والتطبيقات المختارة في التعرف على الكلام. بروك. IEEE 77، 257-286.

. 1990 نماذج ماركوف المخفية للتعرف على الكلام . ادنبره ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة ادنبره. منحة جوجل

. 1986 محاذاة الاحتمالية القصوى لتسلسل الحمض النووي. جيه مول. بيول. 190، 159–165. دوي:

دوربين آر ، إيدي إس آر ، كروغ إيه وأمبير ميتشيسون جي

. 1999 تحليل التسلسل البيولوجي: النماذج الاحتمالية للبروتينات والأحماض النووية . كامبريدج ، المملكة المتحدة: مطبعة جامعة كامبريدج. منحة جوجل

. 2002 نموذج HMM لمجالات الملف الملفوف ومقارنة مع التنبؤات المستندة إلى PSSM. المعلوماتية الحيوية 18، 617-625. دوى:

Martelli PL، Fariselli P، Krogh A & amp Casadio R

. 2002 HMM القائم على التسلسل الشخصي للتنبؤ والتمييز بين بروتينات غشاء بيتا البرميل. المعلوماتية الحيوية 18((ملحق 1))، S46 – S53.doi:

Liu Q و Zhu YS و Wang BH و amp Li YX

. 2003 طريقة تعتمد على HMM للتنبؤ بمناطق الغشاء لبروتينات غشاء بيتا. حاسوب. بيول. تشيم. 27، 69-76. دوى:

. 2004 أداء T-HMM المتكرر للكشف عن التماثل. المعلوماتية الحيوية 20، 2175-2180. دوى:

Krogh A و Brown M و Mian IS و Sjolander K و amp Haussler D

. 1994 نماذج ماركوف المخفية في علم الأحياء الحسابي. تطبيقات نمذجة البروتين. جيه مول. بيول. 235، 1501-1531. دوي:

. 2002 قواعد البيانات المستندة إلى HMM في InterPro. موجز Bioinform. 3، 236-245. دوي:

. 2003 أخذ عينات HMM والتطبيقات لإيجاد الجينات والربط البديل. المعلوماتية الحيوية 19((ملحق 2)) ، ii36 – ii41.doi:

Jojic V و Jojic N و Meek C و Geiger D و Siepel A و Haussler D و amp Heckerman D

. 2004 تقديرات تقريبية فعالة لتعلم نماذج HMM من البيانات. المعلوماتية الحيوية 20((ملحق 1))، i161 – i168.doi:

. 2004 الطرق الاحتمالية لتحديد الجينات في جينومات بدائية النواة: صلات بنظرية HMM. موجز Bioinform. 5، 118-130. دوي:

Zhang GL و Petrovsky N و Kwoh CK و August JT و Brusic V

. 2006 PredTAP: نظام للتنبؤ بربط الببتيد بالناقل البشري المرتبط بمعالجة المستضد. الدقة المناعية. 23. دوى:

Udaka K و Mamitsuka H و Nakaseko Y & amp Abe N

. 2002 التنبؤ بالببتيدات الملزمة من الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير من خلال خوارزمية تعلم الاستعلام بناءً على نماذج ماركوف المخفية. J. بيول. فيز. 28، 183–194. دوى:

Brusic V و Petrovsky N و Zhang G و Bajic VB

. 2002 توقع الببتيدات المختلطة التي تربط جزيئات الفئة الأولى من HLA. إمونول. خلية بيول. 80، 280-285. دوي:

Schonbach C و Koh JL و Sheng X و Wong L & amp ؛ Brusic V.

. 2000 FIMM ، قاعدة بيانات المناعة الجزيئية الوظيفية. الدقة الأحماض النووية. 28، 222-224.doi:

جولوكوتا K ، سيدني J ، سيت أ و أمبير ديليسي سي

. 1997 طريقتان متكاملتان للتنبؤ بربط الببتيدات بجزيئات معقدة التوافق النسيجي الرئيسية. جيه مول. بيول. 267، 1258-1267. دوي:

Hammer J و Bono E و Gallazzi F و Belunis C و Nagy Z و Sinigaglia F

. 1994 التنبؤ الدقيق بالتفاعل النسيجي الرئيسي من الدرجة الثانية - تفاعل الببتيد على أساس مسح السلسلة الجانبية للببتيد. J. إكسب. ميد. 180، 2353-2358. دوى:

مارشال كو ، ليو إيه إف ، كاناليس J ، بيراهيا ب ، جورجينسن ب ، جانتزوس آر دي ، أغيلار ب ، ديفو ب وأمبير روثبارد جي بي

. 1994 دور البقايا متعددة الأشكال في جزيئات HLA-DR في الارتباط الخاص بالأليل لروابط الببتيد. J. إمونول. 152، 4946-4957. PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1995 التقدم في علم المناعة , المجلد. 66. نيويورك ، نيويورك: الصحافة الأكاديمية. منحة جوجل

Hakenberg J، Nussbaum AK، Schild H، Rammensee HG، Kuttler C، Holzhutter HG، Kloetzel PM، Kaufmann SH & amp Mollenkopf HJ

. 2003 MAPPP: التنبؤ بمعالجة الببتيد المستضدي من الفئة الأولى من MHC. تطبيق بيوينفورم. 2، 155-158. PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 1999 تقدير تنبؤي للحلقات الخطية للبروتين باستخدام برنامج الناس. مصل 18، 311-314. دوى:

باركر كيه سي ، بيدناريك إم إيه ، وأمبير كوليجان جي إي

. 1994 مخطط لترتيب ببتيدات ربط HLA-A2 المحتملة بناءً على الارتباط المستقل للسلاسل الجانبية الببتيدية الفردية. J. إمونول. 152، 163 - 175. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Vonderheide RH، Hahn WC، Schultze JL & amp Nadler LM

. 1999 الوحدة الفرعية الحفزية للتيلوميراز عبارة عن مستضد مرتبط بالورم معبر عنه على نطاق واسع معترف به من قبل الخلايا الليمفاوية التائية السامة للخلايا. حصانة 10، 673 - 679 دوي:

. 2000 استخدام خوارزميتين تنبئيتين لشبكة الويب العالمية لتحديد حواتم الخلايا التائية المتفاعلة مع الورم. الدقة السرطان. 60، 5223-5227. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Schafer JR، Jesdale BM، George JA، Kouttab NM & amp De Groot AS

. 1998 التنبؤ بروابط HIV-1 المحفوظة جيدًا باستخدام خوارزمية قائمة على المصفوفة ، EpiMatrix. مصل 16، ١٨٨٠-١٨٨٤.

سباي إتش وميهتا إيه وأمبير ديجروت أس

. 2001 استخدام حواتم الخلايا التائية لتطوير اللقاح. بالعملة. أهداف المخدرات تصيب. ديسورد. 1، 303 - 313. دوي:

Reche PA و Glutting JP & amp Reinherz EL

. 2002 توقع معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى الببتيدات الملزمة باستخدام الزخارف الشخصية. همم. إمونول. 63، 701-709.

1999 إنشاء قواعد بيانات رابطة HLA الخاصة بالأنسجة والمختلطة باستخدام مصفوفات الحمض النووي الدقيقة ومصفوفات HLA الافتراضية من الدرجة الثانية. نات. التكنولوجيا الحيوية. 17، 555-561.doi:

1999 تقدم خلايا الميلانوما حاتمة MAGE-3 لخلايا T السامة للخلايا CD4 + بالاشتراك مع مستضد الكريات البيض للتوافق النسيجي DR11. J. إكسب. ميد. 189، 871 - 876.

Cochlovius B ، Stassar M ، Christ O ، Raddrizzani L ، Hammer J ، Mytilineos I & amp Zoller M

. 2000 في المختبر و في الجسم الحي تحريض استجابة الخلية Th تجاه ببتيدات بروتين سكري 100 المرتبط بسرطان الجلد المختار بواسطة برنامج TEPITOPE. J. إمونول. 165، 4731-4741. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2001 ProPred: التنبؤ بمواقع ربط HLA-DR. المعلوماتية الحيوية 17، 1236-1237. دوى:

Guan P و Doytchinova IA و Zygouri C و amp Flower DR

. 2003 MHCPred: خادم للتنبؤ الكمي بربط الببتيد- MHC. الدقة الأحماض النووية. 31، 3621–3624. دوى:

Doytchinova IA و Walshe VA و Jones NA و Gloster SE و Borrow P & amp Flower DR

. اقتران 2004 في السيليكو و في المختبر تحليل ربط الببتيد - معقد التوافق النسيجي الكبير: نهج معلوماتي بيولوجي يتيح التنبؤ بالببتيدات فائقة الترابط والحلقات غير المثبتة. J. إمونول. 172، ٧٤٩٥-٧٥٠٢. كروسريف ، PubMed ، الباحث العلمي من Google

2009 التكامل في السيليكو و في المختبر تحليل تقارب ربط الببتيد بـ HLA-Cw * 0102: نهج المعلوماتية الحيوية للتنبؤ بحلقات جديدة. بلوس واحد 4، e8095.doi:

Doytchinova IA و Guan P & amp Flower DR

. 2006 EpiJen: خادم للتنبؤ بحلقة الخلايا التائية متعددة الخطوات. BMC Bioinform. 7، 131-142.

. 2007 VaxiJen: خادم للتنبؤ بالمستضدات الوقائية ومستضدات الأورام ولقاحات الوحيدات. BMC Bioinform. 8، 4. doi:

ديميتروف الأول ، غارنيف ف ، فلاور DR وأمبير دويتشينوفا الأول

. 2010 EpiTOP: أداة قياس البروتينات للتنبؤ بربط معقد التوافق النسيجي الكبير من الدرجة الثانية. المعلوماتية الحيوية 26، 2066-2068. دوى:

Lapinsh M ، Prusis P ، Gutcaits A ، Lundstedt T & amp Wikberg JES

. 2001 تطوير القياسات الكيميائية البروتينية: تقنية جديدة لتحليل التفاعلات بين الأدوية والمستقبلات. بيوكيم. بيوفيز. اكتا 1525، 180–190. دوي:

Brusic V و Schonbach C و Takiguchi M و Ciesielski V و Harrison LC

. 1997 تطبيق البحث الجيني في اشتقاق نماذج مصفوفة لربط الببتيد بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير. بروك. كثافة العمليات أسيوط. انتل. النظام. مول. بيول. 5، 75-83. PubMed ، الباحث العلمي من Google

Kellam P و Holzerlandt R و Gramoustianou E و Jenner R & amp Kwan A.

. 2008 المعلوماتية المناعية المعلوماتية الحيوية الفيروسية: وجهات النظر الحسابية للمضيف ومسببات الأمراض. المعلوماتية المناعية: استراتيجيات المعلومات الحيوية لفهم أفضل لوظيفة المناعة: Novartis Foundation Symp.، 254 (eds

) ، الصفحات من 234 إلى 249. شيشستر ، المملكة المتحدة: John Wiley & amp Sons، Ltd. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

شونباخ سي ، رانجاناثان إس أند بروسيك الخامس

. 2008 المعلوماتية المناعية . نيويورك ، نيويورك: سبرينغر. كروسريف ، الباحث العلمي من Google

Davenport MP و Ho Shon IA و amp Hill AV

. 1995 طريقة تجريبية للتنبؤ بحلقات الخلايا التائية. علم الوراثة المناعية 42، 392-397.

Fleckenstein B، Kalbacher H، Muller CP، Stoll D، Halder T، Jung G & amp Wiesmuller KH

. 1996 روابط جديدة مرتبطة بجزيء الفئة الثانية من مستضد كريات الدم البيضاء البشرية DRB1 * 0101 بناءً على نمط نشاط مكتبة غير ببتيد. يورو. J. Biochem. 240، 71-77. دوي:

Stryhn A و Pederden LO و Romme T و Holm CB و Holm A و amp Buus S

. 1996 خصوصية ربط الببتيد لفئة معقدة التوافق النسيجي الأولى تم حلها في مجموعة من الأنواع الفرعية المستقلة ظاهريًا: الكميات بواسطة مكتبات الببتيد والتنبؤ المحسن للربط. يورو. J. إمونول. 26، 1811-1818. دوي:

Stevens J ، Wiesmulles KH ، Barker PJ ، Walden P ، Butcher GW & amp Joly E

. 1998 توليد فعال لمركب التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى - معقدات الببتيد باستخدام مكتبات الببتيد التركيبية. J. بيول. تشيم. 273، 2874-2884.

Udaka K ، Wiesmuller KH ، Kienle S ، Jung G & amp Walden P.

. 1995 التسامح مع اختلافات الأحماض الأمينية في الببتيدات المرتبطة ببروتين H-2Kb معقد التوافق النسيجي الرئيسي. J. بيول. تشيم. 270، 24130-24134.

2000 تنبؤ آلي للببتيدات المرتبطة بفئة معقد التوافق النسيجي الكبير (MHC) بناءً على المسح الموضعي باستخدام مكتبات الببتيد. علم الوراثة المناعية 51، 816-828. دوى:

Sung MH و Zhao Y و Martin R & amp Simon R.

. 2002 تنبؤ حاتمة الخلايا التائية مع مكتبات الببتيد التوافقية. J. كومبوت. بيول. 9، 527-539.doi:

نينو فاسكيز جي جي ، أليكوتي جي ، بوراس إي ، ويلسون دي بي ، فالموري دي ، سيمون آر ، مارتن آر أند بينيلا سي

. 2004 مزيج قوي: استخدام مكتبات المسح الموضعي والتحليل البيومتري لتحديد حواتم الخلايا التائية التفاعلية. مول. إمونول. 40، 1063-1074.

. 2004 إرساء البروتين والبروتين: هل الكوب نصف ممتلئ أم نصف فارغ؟ اتجاهات التكنولوجيا الحيوية. 22، 110-116. دوى:

سيزرمان يو ، فاجدا إس ، كورنيت جي وأمبير ديليسي سي

. 1993 نحو التحديد الحسابي لبنية مستقبلات الببتيد. علوم البروتين. 2، 1827-1843. دوي:

Rosenfeld R و Zheng Q و Vajda S & amp DeLisi C

. 1995 إرساء مرن للببتيدات إلى مستقبلات معقد التوافق النسيجي الرئيسي من الفئة الأولى. جينيه. شرجي. 12، 1–21. دوى:

Zeng J ، Treutlein HR & amp Rudy GB

. 2001 توقع تسلسل وهياكل الببتيدات المرتبطة بـ MHC: نهج اندماجي حسابي. J. كومبوت. يساعد. مول. ديس. 15، 573-586.doi:

ديل كاربيو كاليفورنيا ، هينيغ تي ، فيكل إس وأمبير يوشيموري أ

. 2002 نهج المعلومات الحيوية المركبة الموجه إلى تحليل وتصميم الببتيدات ذات التقارب العالي مع جزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير. إمونول. خلية بيول. 80، 286-299.doi:

Tzakos AG، Fuchs P، van Nuland NA، Troganis A، Tselios T، Deraos S، Matsoukas J، Gerothanassis IP & amp Bonvin AM

. 2004 دراسات الرنين المغناطيسي النووي والديناميكيات الجزيئية لببتيد بروتين المايلين الأساسي المناعي الذاتي ومضاد له: الآثار الهيكلية لمركب الببتيد MHC II (I-Au) من حسابات الالتحام. يورو. J. Biochem. 271، 3399–3413. دوي:

Wu LC و Tuot DS و Lyons DS و Garcia KC و amp Davis MM

. 2002 آلية ربط من خطوتين للتعرف على مستقبلات الخلايا التائية للببتيد معقد التوافق النسيجي الكبير. طبيعة سجية 418، 552-556. دوى:

Buslepp J و Wang H و Biddison WE و Appella E و amp Collins EJ

. 2003 علاقة بين الالتحام TCR Valpha على اعتماد MHC و CD8: الآثار المترتبة على اختيار الخلايا التائية. حصانة 19، 595-606. دوى:

تونغ جي سي ، تان تي دبليو وأمبير رانجاناثان إس

. 2004 نمذجة بنية روابط الببتيد المقيدة إلى معقد التوافق النسيجي الرئيسي. علوم البروتين. 13، 2523-2532.doi:

أتاناسوفا إم ، ديميتروف الأول ، فلاور DR وأمبير دويتشينوفا الأول

. 2011 توقع ربط MHC من الدرجة الثانية عن طريق الالتحام الجزيئي. مول. يخبر. 30، 368-375. دوى:

. 2003 رؤى من الببتيدات المرتبطة بـ MHC. وجدت نوفارتيس. سيمب. 254، 77-90. دوي:

Adrian PE و Rajaseger G و Mathura VS و Sakharkar MK و amp Kangueane P.

. 2002 أنواع التفاعلات بين الذرات في واجهة معقد التوافق النسيجي الكبير- الببتيد: تحديد القواسم المشتركة من البيانات المتراكمة. هيكل BMC. بيول. 22. دوى:

شويلر فورمان أو ، وإلبير آر ، وأمبير مارجاليت إتش

. 1998 التنبؤ بالهيكل القائم على المعرفة للببتيدات المرتبطة بالفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير: دراسة لـ 23 مجمعًا. قابلة للطي ديس. 3، 549-564.doi:

Schueler-Furman O ، Altuvia Y ، Sette A & amp Margalit H.

. 2000 التنبؤ المستند إلى الهيكل لببتيدات الربط بجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير من الفئة الأولى: التطبيق على نطاق واسع من أليلات معقد التوافق النسيجي الكبير. علوم البروتين. 9، 1838-1846. دوي:

Altuvia Y و Sette A و Sidney J و Southwood S & amp Margalit H.

. 1997 خوارزمية قائمة على الهيكل للتنبؤ بببتيدات الربط المحتملة لجزيئات معقد التوافق النسيجي الكبير مع جيوب ربط كارهة للماء. همم. إمونول. 58، 1-11. دوى:

Sezerman U و Vajda S & amp DeLisi C

. 1996 رسم خرائط الطاقة المجانية لجزيئات الفئة الأولى من معقد التوافق النسيجي الكبير وتحديد هيكلي للببتيدات المرتبطة. علوم البروتين. 5، 1272 - 1281. دوى:

Zhang C و Cornette JL & amp Delisi C

. 1997 الاتساق في الطاقة الهيكلية لطي البروتين والتعرف على الببتيد. علوم البروتين. 6، 1057-1064.doi:

Meng WS و von Grafenstein H & amp Haworth IS

. 2000 ديناميات المياه عند واجهة الربط لأربعة معقدات ببتيد HLA-A2 مختلفة. كثافة العمليات إمونول. 12، 949-957. دوى:

. 1995 الديناميات الجزيئية وتصميم الأدوية المعتمد على الهيكل للتنبؤ بربط nonapeptide غير الطبيعي ببروتين من الدرجة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير. اكتا Crystallogr. د بيول. بلوريلوجر. 51، 541-549.doi:

Rognan D و Scapozza L و Folkers G و amp Daser A.

. 1994 محاكاة الديناميات الجزيئية لمجمعات معقدات التوافق النسيجي الكبير- الببتيد كأداة للتنبؤ بحلقات الخلايا التائية المحتملة. الكيمياء الحيوية 33، 11476-11485. دوى:

ماتا م ، ترافرز بي جيه ، ليو كيو ، فرانكل فر ، باترسون واي

. 1998 - تحدد الاستجابة المناعية المقيدة لفئة معقد التوافق النسيجي الكبير I لفيروس HIV-gag في الفئران BALB / c حاتمة واحدة لا تحتوي على فكرة ربط MHC يمكن التنبؤ بها وترتبط بـ Kd من خلال التفاعلات بين الجلوتامين في P3 والجيب. د. J. إمونول. 161، 2985-2993. PubMed ، الباحث العلمي من Google

. 2004 ربط معقد التوافق النسيجي الكبير - الببتيد يساعده جزيئات الماء المرتبطة. جيه مول. بيول. 338، 419-435. دوي:

Pohlmann T ، Bockmann RA ، Grubmuller H ، Uchanska-Ziegler B ، Ziegler A & amp Alexiev U

. 2004 ترتبط ديناميكيات الببتيد التفاضلية بتعدد الأشكال المعقدة للتوافق النسيجي. J. بيول. تشيم. 279، 28197-28 201.

بينز إيه كيه ، رودريغيز آر سي ، بيديسون وي أند بيكر بي إم

. 2003 التحليل الديناميكي الحراري والحركي لتفاعل الببتيد من الدرجة الأولى معقد التوافق النسيجي الكبير يسلط الضوء على الطبيعة غير التساهمية والديناميكيات التوافقية للفئة الأولى غير المتجانسة. الكيمياء الحيوية 42، 4954–4961. دوي:

. 2002 ربط اختلافات الطاقة الحرة في مركب TCR – peptide – MHC الناجم عن طفرة الببتيد: تحليل محاكاة. جيه مول. بيول. 324، 547-569.doi:

Lim JS و Kim S و Lee HG و Lee KY و Kwon TJ و amp Kim K

. 1996 اختيار الببتيدات التي ترتبط بجزيء HLA-A2.1 عن طريق النمذجة الجزيئية. مول. إمونول. 33، 221-230. دوى:

Toh H و Savoie CJ و Kamikawaji N و Muta S و Sasazuki T & amp Kuhara S

. 2000 التغييرات في أرضية أخدود ربط الببتيد تؤدي إلى تفضيل قوي للبرولين في الموضع 3 من الببتيد المرتبط: محاكاة الديناميكيات الجزيئية لـ HLA-A * 0217. البوليمرات الحيوية 54، 318 - 327. دوى:

Androulakis IP و Nayak NN و Ierapetritou MG و Monos DS & amp Floudas CA

. 1997 طريقة تنبؤية لتقييم ارتباط الببتيد في الجيب 1 لـ HLA-DRB1 عبر التقليل العالمي لتفاعلات الطاقة. البروتينات 29، 87-102.

Davies MN ، Sansom CE ، Beazley C & amp Moss DS

. 2003 تقنية تنبؤية جديدة لتفاعل ربط الببتيد من الدرجة الثانية معقد التوافق النسيجي الكبير. مول. ميد. 9، 220-225. دوى:

شابيرا إم وتوتروف إم وأباجيان آر

. 1999 توقع طاقة الارتباط للجزيئات الصغيرة والببتيدات والبروتينات. جيه مول. الاعتراف. 12، 177–190. دوي:

Logean A و Sette A و amp Rognan D.

. 2001 وظائف مخصصة مقابل وظائف التسجيل الشاملة: التطبيق على تنبؤات الطاقة الحرة الملزمة للببتيد من الفئة الأولى. بيورج. ميد. تشيم. بادئة رسالة. 11، 675 - 679 دوي:

. 2002 استعادة حواتم الخلايا التائية المعروفة عن طريق المسح الحسابي للجينوم الفيروسي. J. كومبوت. يساعد. مول. ديس. 16، 229-243.

Froloff N و Windemuth A و amp Honig B.

. 1997 حول حساب الطاقات الحرة الملزمة باستخدام طرق الاستمرارية: التطبيق على تفاعلات البروتين - الببتيد من الصنف الأول من معقد التوافق النسيجي الكبير. علوم البروتين. 6، 1293-1301. دوى:

Rognan D و Lauemoller SL و Holm A و Buus S & amp Tschinke V

. 1999 توقع تقاربات الربط بين روابط البروتين من النماذج ثلاثية الأبعاد: التطبيق على ارتباط الببتيد ببروتينات التوافق النسيجي الرئيسية من الفئة الأولى. جيه ميد. تشيم. 42، 4650–4658.doi:


شاهد الفيديو: Şeker Hastalarının Kesinlikle Yememesi Gereken Şeyler! (ديسمبر 2022).